CN109020945B - 一种异藤黄酚衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种异藤黄酚衍生物、其制备方法及应用，其通式(I)如下，其中，R1选自炔丙基、苄基、5‑溴正戊基、6‑溴己酰基、烯丙酰基、2‑噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5‑(4‑吗啉基)‑1‑正戊基、5‑(二乙胺基)正戊基，R2为炔丙基、苄基、5‑溴正戊基、6‑溴己酰基、烯丙酰基、2‑噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5‑(4‑吗啉基)‑1‑正戊基、5‑(二乙胺基)正戊基。本发明对肿瘤有明显抑制作用。

Description

一种异藤黄酚衍生物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体来说涉及一种异藤黄酚衍生物，同时还涉及该异异藤黄酚衍生物的制备方法，以及该异藤黄酚衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
癌症严重威胁患者的身心健康，至今仍是世界上主要的致死性疾病之一。随着我国人口老龄化加剧，我国的癌症发病率呈上升趋势，因此癌症的控制已成为我国卫生战略的重点。癌症化学治疗是现今治疗恶性肿瘤最为有效的方法，大量的研究人员投入到新型的抗肿瘤药物的研究工作中。
目前临床应用的抗肿瘤药物中，大部分是化学合成药物和植物来源药物，以植物来源的约占三分之一，包括了植物天然产物及其改性衍生物。天然产物在药学发展中起着无法替代的重要作用，因此，从天然产物中寻找新药先导物，进而开发成为药物，是创新药物研制的突破口。
天然多环多异戊烯基间苯三酚类化合物(polycyclic polyprenylatedacylphloroglucinols，PPAP)是天然产物中一类结构较为特殊的化学成分，其分子复杂新颖，并且具有显著的生物活性，尤其在抗肿瘤方面具有较好的活性。许多PPAP化合物被报道对于人肿瘤细胞株具有生长抑制活性，多数化合物的IC50值都在20μM以下。
PPAP类化合物也是藤黄科植物所独有的一类特征性天然产物。近年来，随着人们对藤黄科植物研究的不断深入，从中分离出了大量的黄酮类化合物、呫吨类化合物和萜类化合物等。其中，异藤黄酚(isogarcinol)是多异戊烯基取代的苯甲酮类化合物，是藤黄酚(garcinol)的氧化同分异构体，具有多种生物活性。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种对肿瘤有明显抑制作用的异藤黄酚衍生物。
本发明的另一目的在于提供该异藤黄酚衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该异藤黄酚衍生物在抗肿瘤药物上的应用。
本发明的一种异藤黄酚衍生物，其通式(I)为：
Figure BDA0001807016830000021
其中，R1选自氢、甲基、烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、炔丙基、苄基、5-溴正戊基、6-溴己酰基、烯丙酰基、2-噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5-(4-吗啉基)-1-正戊基、5-(二乙胺基)正戊基，R2为氢、甲基、烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、炔丙基、苄基、5-溴正戊基、6-溴己酰基、烯丙酰基、2-噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5-(4-吗啉基)-1-正戊基、5-(二乙胺基)正戊基。
本发明的一种异藤黄酚的制备方法，包括以下步骤：(
(1)木竹子枝叶50.0kg通过甲醇回流提取、乙酸乙酯萃取、RP-C18反相柱梯度分离、硅胶柱层析分离纯化，可得到的藤黄酮E和大叶藤黄醇混合物(结构式II)。
Figure BDA0001807016830000022
(2)藤黄酮E和大叶藤黄醇混合物(结构式II)作为底物，以对甲苯磺酸为催化剂，环己烷为溶剂，85℃回流反应8小时，其中大叶藤黄醇△(36,37)末端双键转化成非末端双键，得到了一个新型骨架结构的PPAP分子化合物异藤黄酚(结构式III)。
Figure BDA0001807016830000023
(3)以异藤黄酚(结构式III)为目标母核结构，并对其两个酚羟基进行醚化反应或者酯化反应，得到式I化合物，具体反应式如下所示；
Figure BDA0001807016830000031
本发明的异藤黄酚衍生物在抗肿瘤药物上的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明的化合物对人红白细胞白血病细胞HEL有明显的抑制作用，特别是化合物19和化合物23(IC50均为4.66μM)抑制效果较好；对宫颈癌细胞Hela具有明显的抑制作用，特别是化合物15(IC50为5.00μM)；对人乳腺癌细胞MCF-7也具有明显的抑制作用，特别是化合物20和24(IC50分别为4.00和3.15μM)抑制效果显著；同时还对人淋巴瘤细胞Daudi有明显的抑制作用，尤其是化合物19(IC50为4.75μM)抑制效果较好。
具体实施方式
实施例1
一种异藤黄酚的制备方法，包括以下步骤：
(1)藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物(结构式II)的制备方法，木竹子干燥的枝叶50.0kg，粉碎，50L甲醇回流提取4次，每次的提取时间分别为5小时，3小时，3小时和2小时，提取液浓缩得到浸膏2kg，将所得浸膏用水悬浮后，用10L乙酸乙酯依次萃取4次，浓缩得到乙酸乙酯部分500g；
(2)乙酸乙酯部分500g经过200-300目硅胶层析柱粗分，经RP-C18反相柱梯度分离(甲醇/水，2:8→10:0)、硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)分离纯化，得到50g藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物。
藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物由NMR谱图鉴定。藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000032
(3)将4.5g的藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物加入到100ml反应瓶中，并加入环己烷40ml。随后加入对甲苯磺酸400mg，升高温度到85℃回流反应8小时，TLC检测反应。反应结束后，加入40ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，而后加入水50ml，所得混合体系用60ml乙酸乙酯进行萃取3次，随后依次对其用40ml水洗2次和100ml饱和氯化钠溶液脱水，所得乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，回收乙酸乙酯，得到黑色油状粗品。黑色油状粗品经硅胶柱层析法分离得到1.35g黄色固体粉末的异藤黄酚(化合物1，结构式III)，其收率30％。
Figure BDA0001807016830000041
异藤黄酚由NMR和ESI-MS谱图鉴定。异藤黄酚：ESI-MS：m/z 625(M+Na)+。异藤黄酚的NMR数据见表2。
实施例2
一种异异藤黄酚衍生物(化合物2)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例1得到异藤黄酚；
(2)藤黄酚溶解在无水丙酮中，加入10当量的碳酸钾，用注射器将1.5当量碘甲烷溶解于无水丙酮中的混合溶液缓慢注入反应瓶中，搅拌过夜。TLC检测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，所得混合体系用二氯甲烷进行萃取，并饱和氯化钠溶液脱水，所得二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，回收二氯甲烷，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物2(结构式IV)，产率22％。
化合物2由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物2：ESI-MS：m/z 639[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C39H52NaO6[M+Na]+639.3652found639.3662。化合物2的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000042
实施例3
一种异藤黄酚衍生物(化合物3)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例2，不同之处在于加入4当量碘甲烷，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物3(结构式V)，产率25％。
化合物3由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物3：ESI-MS：m/z 653[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C40H54NaO6[M+Na]+653.3809found653.3818。化合物3的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000051
实施例4
一种异藤黄酚衍生物(化合物4)的制备方法，包括以下步骤：
方法同实施例2，不同之处在于将碘甲烷替换为3-溴丙烯，得到目标化合物4(结构式VI)，产率33％。
化合物4由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物4：ESI-MS：m/z 665[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C41H54NaO6[M+Na]+665.3819found665.3818。化合物4的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000052
实施例5
一种异藤黄酚衍生物(化合物5)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例3，不同之处在于将碘甲烷替换为3-溴丙烯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物5(结构式VII)，产率29％。
化合物5由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物5：ESI-MS：m/z 705[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C44H58NaO6[M+Na]+705.4127found705.4131。化合物5的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000053
实施例6
一种异藤黄酚衍生物(化合物6)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例2，不同之处在于将碘甲烷替换为1-溴-3-甲基-2-丁烯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物6(结构式VIII)，产率46％。
化合物6由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物6：ESI-MS：m/z 693[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C43H58NaO6[M+Na]+693.4124found693.4131；化合物6的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000061
实施例7
一种异藤黄酚衍生物(化合物7)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例3，不同之处在于将碘甲烷替换为1-溴-3-甲基-2-丁烯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物7(结构式IX)，产率13％。
化合物7由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物7：ESI-MS：m/z 761[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C43H58NaO6[M+Na]+761.4747found761.4757；化合物7的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000062
实施例8
一种异藤黄酚衍生物(化合物8)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例2，不同之处在于将碘甲烷替换为3-溴丙炔，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物8(结构式X)，产率17％。
化合物8由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物8：ESI-MS：m/z 663[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C41H52NaO6[M+Na]+663.3656found663.3662；化合物8的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000063
实施例9
一种异藤黄酚衍生物(化合物9)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例3，不同之处在于将碘甲烷替换为3-溴丙炔，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物9(结构式XI)，产率17％。
化合物9由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物9：ESI-MS：m/z 701[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C44H54NaO6[M+Na]+701.3809found701.3818；化合物9的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000071
实施例10
一种异藤黄酚衍生物(化合物10)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例2，不同之处在于将碘甲烷替换为溴化苄，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物10(结构式XII)，产率29％。
化合物10由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物10：ESI-MS：m/z 715[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C44H54NaO6[M+Na]+715.3971found715.3975；化合物10的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000072
实施例11
一种异藤黄酚衍生物(化合物11)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例3，不同之处在于将碘甲烷替换为溴化苄，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物11(结构式XIII)，产率23％。
化合物11由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物11：ESI-MS：m/z 805[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C52H62NaO6[M+Na]+805.4436found805.4444；化合物11的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000073
实施例12
一种异藤黄酚衍生物(化合物12)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例2，不同之处在于将碘甲烷替换为1,5-二溴戊烷，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物12(结构式XIV)，产率29％。
化合物12由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物12：ESI-MS：m/z 773[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C43H59BrNaO6[M+Na]+773.3392found773.3393；化合物12的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000081
实施例13
一种异藤黄酚衍生物(化合物13)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例3，不同之处在于将碘甲烷替换为1,5-二溴戊烷，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物13(结构式XV)，产率30％。
化合物13由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物13：ESI-MS：m/z 921[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C48H68Br2NaO6[M+Na]+921.3277found921.3280；化合物13的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000082
实施例14
一种异藤黄酚衍生物(化合物14)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例12，得到化合物12；
(2)将30mg化合物12化合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入3当量碳酸钾，催化量的碘化钠，随后用注射器将溶解于DMF中的3当量吗啡啉混合溶液缓慢注入反应瓶中，室温25℃搅拌反应过夜。TLC检测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，所得混合体系用乙酸乙酯进行萃取，所得乙酸乙酯层用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液脱水，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，回收乙酸乙酯，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物14(结构式XVI)，产率31％。
化合物14由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物14：ESI-MS：m/z 758[M+H]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C47H68NO7[M+H]+758.4992found 758.4996；化合物14的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000091
实施例15
一种异藤黄酚衍生物(化合物15)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例13得到化合物13；
(2)将30mg化合物13化合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入3当量碳酸钾，催化量的碘化钠，随后用注射器将溶解于DMF中的3当量吗啡啉混合溶液缓慢注入反应瓶中，室温25℃搅拌反应过夜。TLC检测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，所得混合体系用乙酸乙酯进行萃取，所得乙酸乙酯层用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液脱水，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，回收乙酸乙酯，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物15(结构式XVII)，产率28％。
化合物15由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物15：ESI-MS：m/z 913[M+H]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C56H85N2O8[M+H]+913.6296found913.6288。化合物15的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000092
实施例16
一种异藤黄酚衍生物(化合物16)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例13得到化合物13；
(2)将30mg化合物13化合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入3当量碳酸钾，催化量的碘化钠，随后用注射器将溶解于DMF中的3当量二乙胺混合溶液缓慢注入反应瓶中，室温25℃搅拌反应过夜。TLC检测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，所得混合体系用乙酸乙酯进行萃取，所得乙酸乙酯层用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液脱水，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，回收乙酸乙酯，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物16(结构式XVIII)，产率30％。
化合物16由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物16：ESI-MS：m/z 885[M+H]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C56H89N2O6[M+H]+885.6691found885.6682。化合物16的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000101
实施例17
一种异藤黄酚衍生物(化合物17)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例1得到异藤黄酚；
(2)将50mg异藤黄酚溶解在二氯甲烷(DCM)中，依次加入3当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，0.2当量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，而后降温到0℃，体系用氮气保护，用注射器将溶解于二氯甲烷的1.5当量6-溴己酰氯混合溶液缓慢注入反应瓶中，随后让其缓慢升温至室温25℃，并搅拌反应过夜。TLC检测反应。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，所得混合体系用乙酸乙酯进行萃取，并饱和氯化钠溶液脱水，所得乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，回收乙酸乙酯，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物17(结构式XIX)，产率18％。
化合物17由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物17：ESI-MS：m/z 801[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C44H58BrO7[M–H]–777.3366found777.3377；化合物17的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000102
实施例18
一种异藤黄酚衍生物(化合物18)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例17，不同之处在于加入3.5当量6-溴己酰氯，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物18(结构式XX)，产率22％。
化合物18由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物18：ESI-MS：m/z 977[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C50H68Br2NaO8[M+Na]+977.3175found977.3179；化合物18的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000111
实施例19
一种异藤黄酚衍生物(化合物19)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例17，不同之处在于将6-溴己酰氯替换为烯丙酰氯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物19(结构式XXI)，产率21％。
化合物19由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物19：ESI-MS：m/z 679[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C41H52NaO7[M+Na]+679.3611found679.3604；化合物19的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000112
实施例20
一种异藤黄酚衍生物(化合物20)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例18，不同之处在于将6-溴己酰氯替换为烯丙酰氯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物20(结构式XXII)，产率15％。
化合物20由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物20：ESI-MS：m/z 733[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C44H54KO8[M+K]+749.3456found749.3470；化合物20的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000113
实施例21
一种异藤黄酚衍生物(化合物21)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例17，不同之处在于将6-溴己酰氯替换为2-噻吩甲酰氯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物21(结构式XXIII)，产率34％。
化合物21由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物21：ESI-MS：m/z 735[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C43H52NaO7S[M+Na]+735.3331found735.3319；化合物21的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000121
实施例22
一种异藤黄酚衍生物(化合物22)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例18，不同之处在于将6-溴己酰氯替换为2-噻吩甲酰氯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物22(结构式XXIV)，产率28％。
化合物22由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物22：ESI-MS：m/z 845[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C48H54NaO8S2[M+Na]+845.3159found845.3158；化合物22的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000122
实施例23
一种异藤黄酚衍生物(化合物23)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例17，不同之处在于将6-溴己酰氯替换为4-甲苯磺酰氯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物23(结构式XXV)，产率15％。
化合物23由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物23：ESI-MS：m/z 755[M-H]-，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C45H55NaO8S[M-H]-755.3627found755.3618；化合物23的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000123
实施例24
一种异藤黄酚衍生物(化合物24)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例18，不同之处在于将6-溴己酰氯替换为4-甲苯磺酰氯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物24(结构式XXVI)，产率18％。
化合物24由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物24：ESI-MS：m/z 933[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C52H62NaO10S2[M+Na]+933.3670found933.3682；化合物24的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000131
实施例25
一种异藤黄酚衍生物(化合物25)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例17，不同之处在于将6-溴己酰氯替换为苯甲酰氯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物25(结构式XXVII)，产率23％。
化合物25由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物25：ESI-MS：m/z 729[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C45H54NaO7[M+Na]+729.3762found729.3767；化合物25的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000132
实施例26
一种异藤黄酚衍生物(化合物26)的制备方法，包括以下步骤：
(1)方法同实施例18，不同之处在于将6-溴己酰氯替换为苯甲酰氯，经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物26(结构式XXVIII)，产率24％。
化合物26由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物26：ESI-MS：m/z 833[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/z calcd.for C52H58NaO8[M+Na]+833.4019found833.4029；化合物26的NMR数据见表2。
Figure BDA0001807016830000133
表1：实施例1-26制得的异藤黄酚及其衍生物
Figure BDA0001807016830000141
Figure BDA0001807016830000151
Figure BDA0001807016830000161
表2：表1化合物的核磁数据表征
Figure BDA0001807016830000162
Figure BDA0001807016830000171
Figure BDA0001807016830000181
Figure BDA0001807016830000191
Figure BDA0001807016830000201
Figure BDA0001807016830000211
Figure BDA0001807016830000221
Figure BDA0001807016830000231
Figure BDA0001807016830000241
Figure BDA0001807016830000251
Figure BDA0001807016830000261
Figure BDA0001807016830000271
Figure BDA0001807016830000281
Figure BDA0001807016830000291
Figure BDA0001807016830000301
对异藤黄酚及其衍生物进行体外抗肿瘤及抗氧化试验，结果表明部分化合物有明显的抗肿瘤活性。此外，异藤黄酚还表现出显著的抗氧化活性。因此本发明部分化合物可以用于制备抗肿瘤和抗氧化的药物或药剂。
以下通过体外活性试验进一步阐述本发明所述化合物的抗肿瘤活性。
本发明试验所用的肿瘤细胞株人宫颈癌细胞Hela-60，人乳腺癌细胞MCF-7，人肺癌细胞A549，人红白细胞白血病细胞HEL，人慢性髓系白血病细胞K562，人淋巴瘤细胞Daudi，小鼠红白血病细胞CB7，小鼠红白血病细胞CB3，小鼠红白血病细胞DP17，人前列腺癌细胞PC3为上海细胞库提供。
试验例：
采用MTT法测定异藤黄酚及其衍生物的抗肿瘤活性
具体方法如下：
细胞培养：细胞培养于DMEM培养基(含5％胎牛血清)，细胞置于37℃、5％CO2及95％湿度的CO2培养箱中培养，实验所用细胞至少复苏后传代3次。
取对数生长期的人宫颈癌细胞Hela-60，人乳腺癌细胞MCF-7，人肺癌细胞A549，人红白细胞白血病细胞HEL，人慢性髓系白血病细胞K562，分别以5×103至6×103个/孔接种于96孔板中。然后分别加入0.25、0.5、1、5、10和20μM待测化合物，同时设阳性对照组和空白对照组。培养72h后，每孔再加入10μLMTT，37℃继续培养4h，每孔再加入160μL DMSO，微振荡器上振荡10min，用酶标仪在490nm波长处测定各孔OD值。按以下公式计算化合物对不同肿瘤细胞的抑制率：
抑制率＝(1-药物组OD值/细胞对照组OD值)×100％
同时计算其IC50值。
化合物抗肿瘤活性如下表(表3)所示：
表3：异藤黄酚类化合物抗肿瘤活性
IC50:μM
Figure BDA0001807016830000311
Figure BDA0001807016830000321
将活性较好的化合物19和23进行人淋巴瘤细胞Daudi，小鼠红白血病细胞CB7，小鼠红白血病细胞CB3，小鼠红白血病细胞DP17，人前列腺癌细胞PC3的抗肿瘤活性测定，方法同前所述。
表4：异藤黄酚类化合物抗肿瘤活性
IC50:μM
Figure BDA0001807016830000322
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种异藤黄酚衍生物，具体化合物如下：
Figure FDA0002455379420000011
2.如权利要求1所述的一种异藤黄酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)木竹子枝叶50.0kg通过甲醇回流提取、乙酸乙酯萃取、RP-C18反相柱梯度分离、硅胶柱层析分离纯化，可得到的藤黄酮E和大叶藤黄醇混合物(结构式II)；
Figure FDA0002455379420000012
(2)藤黄酮E和大叶藤黄醇混合物(结构式II)作为底物，以对甲苯磺酸为催化剂，环己烷为溶剂，85℃回流反应8小时，其中大叶藤黄醇△(36,37)末端双键转化成非末端双键，得到了一个单一结构的PPAP分子化合物异藤黄酚(结构式III)；
Figure FDA0002455379420000021
(3)以异藤黄酚(结构式III)为目标母核结构，并对其酚羟基进行酯化或者醚化反应，得到式I化合物即权利要求1所述化合物，具体反应式如下所示；
Figure FDA0002455379420000022
3.如权利要求1所述化合物的用途，其中：
Figure FDA0002455379420000023
在制备人宫颈癌细胞Hela细胞株抑制剂中的应用；
Figure FDA0002455379420000024
在制备人红白细胞白血病HEL细胞株抑制剂中的应用；
Figure FDA0002455379420000025
在制备人乳腺癌细胞MCF-7细胞株抑制剂中的应用；
Figure FDA0002455379420000026
在制备人红白细胞白血病HEL细胞株抑制剂中的应用；
Figure FDA0002455379420000027
在制备人宫颈癌细胞Hela细胞株或人乳腺癌细胞MCF-7细胞株抑制剂中的应用；
Figure FDA0002455379420000028
在制备人宫颈癌细胞Hela细胞株抑制剂中的应用。
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