RU2306933C2 - Улучшенная схема применения противоопухолевого соединения в терапии рака - Google Patents
Улучшенная схема применения противоопухолевого соединения в терапии рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2306933C2 RU2306933C2 RU2004115110/14A RU2004115110A RU2306933C2 RU 2306933 C2 RU2306933 C2 RU 2306933C2 RU 2004115110/14 A RU2004115110/14 A RU 2004115110/14A RU 2004115110 A RU2004115110 A RU 2004115110A RU 2306933 C2 RU2306933 C2 RU 2306933C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dose
- infusion
- cancer
- phase
- week
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 title description 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims abstract description 28
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 26
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 33
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 33
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 24
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 19
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 15
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 15
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 6
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 4
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N (2r)-n-[(3s,6s,8s,12s,13r,16s,17r,20s,23s)-13-[(2s)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]-4-methyl-2-(m Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;6-amino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 206010068237 Hypertransaminasaemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000596402 Mus musculus Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000800539 Mus musculus Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 101000781972 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein wos2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030306 TBC1 domain family member 9 Human genes 0.000 description 1
- 101001009610 Toxoplasma gondii Dense granule protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100040250 Transcription elongation factor A protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229930189582 didemnin Natural products 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 108090000629 orphan nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004164 orphan nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 208000007631 thrombocytopenia 4 Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Accommodation For Nursing Or Treatment Tables (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине и касается медицинского набора, применения эктеинасцидина-743 (Et-743), а также способа лечения рака у людей, включающего внутривенную инфузию композиции, содержащей эктеинасцидин-743 (Et-743), человеку, страдающему от рака. При этом внутривенную инфузию проводят непрерывно в течение периода вплоть до 4 часов и повторяют еженедельно в дозе Et-743 менее 650 мкг/м2/неделю. Такие еженедельные инфузии составляют фазу инфузии цикла. Следующая за ней в указанном цикле фаза является фазой отдыха, которая не более продолжительна, чем фаза инфузии. Изобретение обеспечивает улучшенный режим введения Et-743 у пациентов при лечении рака с минимизацией токсичности без уменьшения желаемого противоопухолевого эффекта по сравнению с ранее использовавшимися режимами введения Et-743. 3 н. 15 з.п. ф-лы, 10 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению эктеинасцидина 743 и продуктов, содержащих данное соединение, в терапии рака, в частности к усовершенствованию применения эктеинасцидина 743 в лечении рака.
Предпосылки изобретения
Рак включает группу злокачественных новообразований, которые могут быть разделены на две категории: карциномы, включающие большинство случаев, наблюдающихся в клинике, и другие менее частые формы рака, которые включают лейкоз, лимфому, опухоли центральной нервной системы и саркому. Карциномы происходят из эпителиальных тканей, тогда как саркомы развиваются из соединительных тканей и тех структур, которые происходят из мезодермальных тканей. Саркомы могут поражать, например, мышечную или костную ткань и имеют место в костях, мочевом пузыре, почках, печени, легких, околоушной слюнной железе, селезенке и др.
Рак является инвазивным и имеет тенденцию к метастазированию в новые места. Он распространяется непосредственно в окружающие ткани, а также может диссеминировать через лимфатическую и кровеносную системы.
Различные виды лечения являются возможными при раке, включая хирургическое и лучевое лечения для локализованного заболевания, и лекарственные средства. Однако эффективность доступных методов лечения при многих видах рака ограничена, и необходимы новые, улучшенные формы лечения, имеющие клинический эффект. Это является особенно верным для тех пациентов, у которых имеются поздние стадии заболевания или метастазы. Также это является верным для пациентов с рецидивами прогрессирующего заболевания после проведенного ранее лечения общепринятыми методами, для которых последующее лечение теми же методами является по сути неэффективным из-за развития резистентности или ограничений проведения лечения из-за связанной с ним токсичности.
Химиотерапия играет важную роль в лечении рака, так как она необходима для лечения поздних стадий рака с отдаленными метастазами и часто является полезной для уменьшения опухоли перед хирургическим вмешательством, и было разработано множество противораковых лекарственных средств, основанных на различных типах действия.
Эктеинасцидины (здесь и далее сокращенные как Et) являются чрезвычайно эффективными противоопухолевыми агентами, выделенными из морских оболочников Ecteinascidia turbinata. О некоторых эктеинасцидинах сообщали ранее в патентной и научной литературе. Смотри, например, патент США №5256663, который описывает фармацевтические композиции, включающие вещество, выделенное из тропического морского беспозвоночного, Ecteinascidia turbinata, и обозначенное там как эктеинасцидины, и применение таких композиций в качестве антибактериальных, противовирусных и/или противоопухолевых агентов для млекопитающих; патент США №5089273, который описывает новые вещества, выделенные из тропического морского беспозвоночного, Ecteinascidia turbinata, и обозначенные как эктеинасцидины 729, 743, 745, 759А, 759 В и 770. Данные соединения являются полезными в качестве антибактериальных и/или противоопухолевых агентов у млекопитающих; патент США №5478932, который описывает эктеинасцидины, выделенные из Карибского беспозвоночного Ecteinascidia turbinata, которые обеспечивают защиту in vivo от лимфомы Р399, меланомы В16, саркомы яичников М5076, карциномы легких Льюиса и карциномы ксенотрансплантатов человеческого легкого LX-1 и человеческой молочной железы МХ-1.
Один из них, эктеинасцидин-743 (Et-743), представляет собой новый тетрагидроизохинолиновый алкалоид, выделенный из морской асцидии Ecteinascidia turbinata, который обладает значительной противоопухолевой активностью в мышиных и человеческих опухолях in vitro.
При исследовании клеточных линий человеческих раковых клеток Et-743 проявлял особенно высокую активность в отношении клеточных линий некоторых сарком мягких тканей с IC50s менее 1 пМ. Смотри, например, Li W., Jhanwar S., Elisseyeff Y., Bertino JR. "Potent antitumor activity of ET-743 against human soft tissue sarcoma cell lines", Clin Cancer Res 1999; 5: 305 и Izbicka E., Lawrence R., Raymond E., et al.: "In vitro antitumor activity of the novel marine agent, Ecteinascidin-743 against human tumors explanted from patients", Ann. Oncol. 1998; 9:981-7.
Значительная противоопухолевая активность была продемонстрирована на большом количестве опухолевых моделей in vivo, включая человеческие опухолевые ксенотрансплантаты у "голых" мышей. Это было проиллюстрировано в Valoti G., Nicoletti MI., Faircloth G, et al.: "Antitumor effect of ecteinascidin-743 (ET-743) on human ovarian carcinoma xenografts", Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1997; 38: 1477; Faircloth G., Hendriks HR, Giavazzi R, et al.: "In vivo antitumor activity of Ecteinascidin 743 (ET 743), a novel marine derived cytotoxic against human xenografts tumor models", Ann Oncol 1996; 7: 125; Hendriks HR, Fiebig HH, Giavazzi R, et al.: "High antitumor activity of ET 743 against human tumour xenografts from melanoma, non-small-cell lung and ovarian cancer" Ann. Oncol. 1999; 10: 1233-40.
Et-743 обладает новым комплексным механизмом действия на уровне транскрипции генов. Et-743 связывается с богатыми гуанинцитозином последовательностями в малой бороздке ДНК и алкилирует гуаниновые остатки в положении N2, смотри Pommier Y., Kohlhagen G., Bailly C, et al.: "DNA sequence and structure-selective alkylation of guanine N2 in DNA minor groove by Ecteinascidin 743, a potent antitumor compound from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata", Biochemistry 1996; 35:13303-9. В исследованиях клеточного цикла было продемонстрировано, что Et-743 снижает скорость прогрессирования опухолевых клеток через S-фазу и вызывает пролонгированную р-53-независимую блокаду в G2/M, способствуя выраженному апоптическому ответу, Erba W., Bergamaschi D., Ronzoni S., et al.: "Mode of action of Ecteinascidin 743, a natural marine compound with antitumor activity" Ann. Oncol. 1998; 9: 535. Клетки в G1 являются более чувствительными к цитотоксическим эффектам Et-743, чем клетки в S-фазе или G2/M. Видимо, данные эффекты опосредованы множественными механизмами. Et-743 значительно ингибирует активацию транскрипции определенных генов, включая р21, c-fos, c-jun и mdr1, не влияя на их базальные уровни транскрипции. Дополнительные предпосылки, подтверждающие данную точку зрения, обнаруживаются у Mantovani R., La Valle E., Bonfanti M, et al.: "Effect of ET-743 on the interaction between transcription factors and DNA", Ann. Oncol. 1998; 9: 534; Minuzzo M., Marchini S., Broggini M., et al.: "Interference of transcriptional activation by the antineoplastic drug ecteinascidin-743", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 6780-4; Jin S., Gorfajn B., Faircloth G., Scotto KW.: "Ecteinascidin 743, a transcriptiontargeted chemotherapeutic that inhibits MDR1 activation", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 6775-9; Synold T.W., Dussault I., Forman BM.: "The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux", Nat. Med. 2001; 7: 584-90.
Токсикологические исследования Et-743 в виде однократной или дробной дозы внутривенно у мышей, крыс и собак последовательно показали способность Et-743 индуцировать обратимую гематологическую токсичность и гепатотоксичность. Токсичность для печени проявлялась во временном повышении уровня ферментов печени, билирубина и желчных кислот в плазме и в гистопатологических изменениях в печени. Другие виды токсичности включали раны в месте инъекции, селезенке и повреждения тимуса, гиперплазию желчного протока, портальный фиброз, повреждения желчного пузыря, характеризующиеся холециститом с отеком и лимфоцитарной инфильтрацией, атрофию и апоптоз панкреатических ацинарных клеток и снижение массы семенников и яичников. Исследования на собаках показали наличие рвоты и диареи после введения Et-743. Исследование обезьян cynomolgus подтвердило способность однократных доз Et-743 вызывать гепатотоксичность и гематологическую токсичность, рвоту и диарею. Однако дробное дозирование у обезьян индуцировало только незначительную токсичность. Смотри Jimeno J., Faircloth G., Cameron L., et al.: "Progress in the acquisition of new marine derived anticancer compounds: development of ecteinascidin-743 (ET-743)", Drugs Future 1996; 21: 1155-65.
Анализ костного мозга in vitro с использованием человеческих, мышиных и собачьих клеток-предшественников показал одинаковую чувствительность эритроидных и миелоидных клеток к Et-743. Продолжительное или повторяющееся воздействие лекарственного средства оказывает более токсичное действие на гематопоэтические предшественники, чем однократное воздействие в течение 1 часа, смотри, например, Ghielmini M., Colli E., Erba E., et al.: "In vitro schedule-dependency of myelotoxicity and cytotoxity of Ecteinascidin 743 (ET-743)", Ann. Oncol. 1998; 9: 989-93. Терапевтические показатели Et-743 были лучше при продолжительном воздействии.
Программу клинического применения Et-743 у пациентов, больных раком, начали с исследований I фазы, изучающих режимы внутривенной инфузии в течение 1 часа, 3 часов, 24 часов и 72 часов и режима - 1 час ежедневно х 5 (дх5). О данных исследованиях сообщают в Taamma A., Misset JL., Riofro M., et al.: "Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin-743, a new marine compound, administered as a 24-hour continuous infusion in patients with solid tumors", J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1256-65; Van Kesteren C., Cvitkovic E., Taamma A, et al.: "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel marine-derived anticancer agent ecteinascidin 743 in a phase I dose-finding study", Clin. Cancer Res. 2000; 6: 4725-32; Ryan DP., Supko JG., Eder JP., et al.: "Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies" Clin. Cancer Res. 2001; 7: 231-42; Villalona-Calero MA, Eckhardt SG, Weiss G, et al.: "A phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin-743 on a daily x 5 schedule in patients with solid malignancies", Clin. Cancer Res. 2002; 8:75-85. Дополнительные детали использования Et-743 для лечения человека от рака даны в WO 0069441.
Краткие результаты каждого исследования фазы I представлены ниже.
Инфузия в течение 24 часов каждые 3 недели. Все 52 пациента получали лечение девятью различными дозами и получили суммарно 158 циклов. МПД (максимальная переносимая доза) и РД (рекомендуемая доза) были определены как 1800 мкг/м2 и 1500 мкг/м2. ТЛД (токсичность, лимитирующая дозу) представляет собой гематотоксичность (т.е. нейтропения и тромбоцитопения). При РД у большинства пациентов наблюдали преходящее и обратимое повышение трансаминаз. Степень повышения трансаминаз 3 или 4 развивалась у 68% пациентов и в 38% циклов. Степень 2 или более выраженная гипербилирубинемия наблюдалась в 30% курсов лечения при РД. Другие виды токсичности включали тошноту/рвоту и слабость.
Инфузия в течение 72 часов каждые 3 недели. В данном исследовании оценивали 21 взрослого пациента при четырех уровнях дозы Et-743. Негематологическая токсичность, лимитирующая дозу, при 1200 мкг/м2 (МПД) представляла собой обратимое повышение до 4 степени трансаминаз (у 2 из 9 пациентов), которое было расценено как ТЛД в данном исследовании. У третьего пациента при этом уровне дозы развился рабдомиолиз 4 степени, фебрильная нейтропения 4 степени и тромбоцитопения 4 степени. При РД (1050 мкг/м2) не наблюдалось появления гипертрансаминаземии 4 степени, 3 степень наблюдалась у 50% пациентов. Повышения билирубина и щелочной фосфатазы развивались менее часто и были ниже 2 степени. Также сообщали о тошноте/рвоте и утомляемости. Продолжительная инфузия Et-743 более 72 часов не позволяла вводить более высокую общую дозу на цикл, чем в течение 24 часов.
Инфузия в течение 1 часа на 1-5 день каждые 3 недели. 42 пациентам проводили лечение при 10 уровнях доз, колеблющихся от 6 до 380 мкг/м2/день. При уровне дозы 380 мкг/м2/день (МПД) у троих пациентов развилась ТЛД (продолжительная нейтропения), и один из них умер из-за токсичности. При уровне дозы 325 мкг/м2/день (РД) 59% циклов были отложены, большинство из них из-за токсичности, связанной с лечением. Более того, средний день выздоровления до 1 степени (при котором лечение может быть рекомендовано) для нейтропении составил 28 дней. Следовательно, у некоторых пациентов может быть необходимым введение РД 325 мкг/м2/день Et-743 с 4 недельным режимом. Не было отмечено никакой токсичности 4 степени даже при МПД. Обратимое повышение трансаминаз 3 степени развивалось в 14% циклов и у 31% пациентов при рекомендуемой дозе. Случай гипербилирубинемии 3 степени наблюдался при РД.
Инфузия в течение 1 и 3 часов каждые 3 недели. В первой части исследования 40 пациентов лечили Et-743, вводимым в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Была определена максимальная переносимая доза (МПД) 1100 мкг/м2. Токсичностью, лимитирующей дозу (ТЛД), оказались: усталость 4 степени, нейтропения 4 степени, продолжающаяся более чем 5 дней, и тромбоцитопения 4 степени. При уровне МПД наблюдали повышение рвоты, трансаминаз 3-4 степени, которое не восстанавливалось к 21 дню в тех же циклах. Было обнаружено, что МПД и рекомендуемая доза (РД) в данном исследовании были гораздо ниже, чем в подобном исследовании с введением Et-743 в виде продолжительной инфузии в течение 24 часов. Так как последний режим требует лечения пациента в стационаре, считают, что более короткое время инфузии является предпочтительным, если может быть достигнута та же доза. Следовательно, протокол был изменен для оценки применимости Et-743, вводимого в виде 3-часовой инфузии. Пролонгирование инфузии от 1 до 3 часов приводило к более высокой МПД и РД в исследованиях II фазы (1800 и 1650 мкг/м2) со сходным профилем токсичности. 32 пациента получали лечение во второй части исследования. ТЛД снова включала тромбоцитопению 4 ст. и утомляемость 3 ст. Другие токсические эффекты включали повышение трансаминаз и повышение билирубина 2 ст. или более в 9% курсов лечения при РД. Также наблюдали снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов, астению, тошноту/рвоту и флебит. Токсичность для печени определялась у многих пациентов по заметному увеличению уровня АлТ и АсТ в плазме и признакам холестаза, что подтверждалось повышением щелочной фосфатазы и билирубина, хотя это появлялось менее часто и было выражено в меньшей степени, чем повышение трансаминаз.
Два режима (24 часа каждые 3 недели и 3 часа каждые 3 недели) достигли программы II фазы. Программа II фазы подтвердила активность в отношении саркомы мягких тканей и рака яичников. Однако рекомендуемая начальная доза для 3-часового режима была уменьшена из-за выраженной токсичности. Рекомендуемая доза для 24-часового режима составила 1500 мкг/м2, и рекомендуемая доза для 3-часового режима в настоящее время составила 1300 мкг/м2.
Серьезные повышения трансаминаз (степень 3-4) были более частыми при 3-часовом режиме, чем при 24-часовом режиме. Повышение трансаминаз наблюдали у 83,4% пациентов в 58,3% циклов. Данная токсичность уменьшалась при коррекции таким образом, чтобы уменьшить начальную дозу до 1300 (степень 3 и 4 АлТ у 38% и 8,5% пациентов), хотя было желательно ее дальнейшее снижение. Холестаз был менее выраженным, и менее часто наблюдались степени 1, 2 и 3 повышения щелочной фосфатазы у 50,4%, 6,5% и 1,7% (что приводило к общему 58,6% по сравнению со сходными 57,7% в течение 24 часов) пациентов. Повышение билирубина 1-3 степени наблюдали у 45% пациентов (против 23,8% пациентов, получающих лекарственное средство через 24 часа). Редкой, но значительной токсичностью была почечная токсичность, представленная отклонениями креатинина, который также был выше, чем при 24-часовом режиме.
Режим 3-часового введения каждые 3 недели имеет значительное преимущество, так как является более удобным для пациентов, так как он уменьшает время пребывания в клинике для инфузии и мониторинга, в частности, избегая ночного пребывания. Однако данный режим имел большую токсичность, как упомянуто выше и как проиллюстрировано следующими таблицами (1-5)
| Таблица 1 | |||||
| Гематологическая токсичность. Наихудшая степень на пациента. Инфузия в течение 24 часов | |||||
| Число | НИР-ОКТ степень-число пациентов (%) | ||||
| 0-1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Нейтрофилы | 319 | 103 (32,3) | 54 (16,9) | 92 (28,8) | 70 (21,9) |
| Тромбоциты | 319 | 260 (81,5) | 17 (5,3) | 35 (11,0) | 7 (2,2) |
| Гемоглобин | 320 | 165 (51,6) | 111 (34,7) | 33 (10,3) | 11 (3,4) |
| Таблица 2 |
|||||
| Токсичность для печени. Наихудшая степень на пациента. Инфузия в течение 24 часов | |||||
| Число | НИР-ОКТ степень-число пациентов (%) | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Билирубин | 320 | 49 (15,3) | 23 (6,9) | 4 (1,3) | |
| Щелочная фосфатаза | 319 | 149(46,7) | 29 (9,1) | 6 (1,9) | |
| Гамма ГТ | 109 | 25 (22,9) | 29 (26,6) | 32 (29,4) | 2 (1,8) |
| ГОТП/АсТ | 319 | 74 (23,2) | 88 (27,6) | 120 (37,6) | 16 (5,0) |
| ГПТП/АлТ | 320 | 62 (19,4) | 83 (25,9) | 127 (39,7) | 30 (9,4) |
| Таблица 3 | |||||
| Гематологическая токсичность. Наихудшая степень на пациента. Инфузия в течение 3 часов | |||||
| Число | НИР-ОКТ степень-число пациентов (%) | ||||
| 0-1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Нейтрофилы | 243 | 59 (24,5) | 42 (17,4) | 57 (23,6) | 85 (35,2) |
| Тромбоциты | 241 | 170 (69,1) | 26 (10,6) | 31 (12,6) | 14 (5,6) |
| Гемоглобин | 239 | 132 (55) | 80 (33,4) | 23 (9,6) | 4 (1,6) |
| Таблица 4 |
|||||
| Токсичность для печени. Наихудшая степень на пациента. Инфузия в течение 3 часов | |||||
| Число | НИР-ОКТ степень-число пациентов (%) | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Билирубин | 228 | 59 (25,8) | 38 (16,6) | 6 (2,6) | 0 |
| Щелочная фосфатаза | 228 | 115 (50,4) | 15 (6,5) | 4 (1,7) | 2 (0,8) |
| ГОТП/АсТ | 232 | 17 (7,2) | 29 (12,3) | 117 (49,7) | 58 (24,6) |
| ГПТП/АлТ | 233 | 13 (5,5) | 19 (8,1) | 107 (45,7) | 87 (37,1) |
| Таблица 5 |
|||||
| Отклонения креатинина. Инфузия в течение 3 часов | |||||
| Число | НИР-ОКТ степень | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| На пациента (24 ч) | 218 | 76 (23,9) | 19 (6,0) | 3 (0,9) | 2 (0,6) |
| На пациента (3 ч) | 218 | 44 (20,1) | 10 (4,6) | 5 (2,3) | 0 |
Целью настоящего изобретения является обеспечение терапии рака с использованием Et-743, которая позволяет использовать короткое время инфузии, при этом минимизируя токсичность, индуцируемую введением Et-743, и без уменьшения желаемых антинеопластических эффектов.
Краткое описание изобретения
В настоящее время авторы неожиданно обнаружили, что различные типы режима и дозирования позволяют проводить эффективную терапию рака Et-743. Неожиданно наши результаты показали, что возможно вводить Et-743 с уменьшенным временем инфузии, при этом избегая токсичности и достигая желаемого антинеопластического эффекта. Существенным является то, что наиболее часто встречающиеся виды токсичности уменьшались более чем в 3 раза, трансаминазная токсичность уменьшалась вплоть до 8 раз меньше, чем при введении в режиме 3 часов каждые три недели, и не развивалась серьезная почечная токсичность.
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака у людей, включающему внутривенную инфузию композиции, включающей Et-743, человеку, страдающему от рака, при непрерывном дозировании в течение периода вплоть до 4 часов, где стадия инфузии повторяется еженедельно на циклической основе.
Стадия инфузии, как правило, повторяется на циклической основе. Циклическая основа включает две фазы, фазу еженедельной инфузии и фазу отсутствия инфузии, называемую фазой отдыха. В фазу отдыха пациенты могут прийти в себя. Обычно цикл составляет недели, и, следовательно, цикл включает одну или более неделю фазы инфузии и одну или более неделю фазы отдыха. Предпочтительно период отдыха не длиннее фазы инфузии. Следовательно, предпочтительно, чтобы фаза отдыха составляла то же число недель, что и фаза инфузии, или меньшее число недель. Особенно предпочтительным является то, чтобы фаза инфузии составляла большее количество недель, чем фаза отдыха, даже если предусматривается цикл из одной недели и одной недели отдыха. Предпочтительно фаза отдыха составляет одну неделю в каждом цикле. Предпочтительная длительность каждого цикла составляет 2-4 недели; при необходимости проводят множественные циклы. Цикл 4 недели является наиболее предпочтительным.
В отдельном варианте воплощения изобретения время инфузии составляет от 1 до 3 часов, предпочтительно от 2 до 3 часов. Особенно предпочтительным является время около 3 часов.
В другом варианте воплощения изобретения доза Et-743 составляет менее 650 мкг/м2/еженедельно, предпочтительно от 300 до 600 мкг/м2/еженедельно, более предпочтительно от 400 до 600 мкг/м2/еженедельно. Соответственно доза составляет от 525 до 600 мкг/м2/еженедельно, особенно предпочтительной является доза около 580 мкг/м2/еженедельно.
Вышеуказанные режимы и дозировки позволяют эффективно лечить рак у людей, при этом избегая токсичности. Это означает, что при данных дозировках и режимах терапевтический индекс улучшен. Авторы обнаружили, что Et-743 является эффективным в лечении некоторых типов рака, включая поздние стадии или наличие метастазов. Предпочтительно Et-743 применяют согласно вышеуказанным режимам и дозировкам для лечения саркомы, остеосаркомы, рака яичников, рака молочной железы, меланомы, колоректального рака, мезотелиомы, рака почки, рака эндометрия и рака легких.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей рекомендуемую дозу Et-743 для еженедельного введения и фармацевтически приемлемый носитель.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к медицинскому набору для введения Et-743, включающему печатную инструкцию для введения Et-743 в соответствии со схемами применения, установленными выше, и запас Et-743 в дозированных единицах на, по меньшей мере, один цикл, где каждая дозированная единица содержит соответствующее количество Et-743 для лечения, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Подробное описание изобретения
Et-743 представляет собой естественное соединение, представленное следующей формулой:
Et-743 поставляется и хранится в виде стерильного лиофилизированного продукта, состоящего из Et-743 и вспомогательного вещества в композиции, подходящей для терапевтического применения, в частности композиции, содержащей маннит и фосфатную соль, доведенной для подходящего рН.
Предпочтительная композиция, которая имеет улучшенную стабильность при высокой температуре хранения, представляет собой таковую, которая после разведения содержит на мл 0,05 мг Et-743, 50 мг маннита и 6,8 мг дигидрофосфата калия для доведения рН от 4,00 до 6,00 с предпочтительным уровнем рН 4,80. Продукт лиофилизирован и хранится в прохладном месте, от +4 до -20°С и защищен от света до применения.
Получение восстановленного раствора проводят в асептических условиях путем добавления дистиллированной воды в количестве 5 мл на каждые 0,25 мг Et-743 и встряхивания в течение короткого времени для растворения сухого вещества.
Получение раствора для инфузии также проводят в асептических условиях путем забора объема восстановленного раствора, соответствующего дозе, рассчитанной для каждого пациента, и медленного введения требуемого объема восстановленного раствора в инфузионный резервуар или бутылку, содержащую от 100 до 1000 мл 0,9% раствора хлорида натрия, после чего содержимое гомогенизируют путем медленного ручного встряхивания. Раствор Et-743 для инфузии должен вводиться внутривенно, так скоро, как только возможно, в течение 48 часов после приготовления. ПВХ и полиэтиленовые инфузионные системы так же, как и чистое стекло, являются предпочтительными материалами для контейнеров и трубок.
Введение проводят циклами, в заявленном способе по изобретению внутривенную инфузию Et-743 проводят пациенту каждую неделю при учете фазы отдыха в каждом цикле, во время которой пациент восстанавливается. Предпочтительно фаза отдыха составляет одну неделю в каждом цикле. Предпочтительная длительность каждого цикла составляет 2-4 недели; при необходимости можно проводить множественные циклы. Задержка дозы и/или уменьшение дозы и регулирование режима проводят при необходимости в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом, в частности снижение дозы рекомендовано для пациентов с более высокими, чем нормальные уровни в плазме печеночных трансаминаз, или щелочной фосфатазы, или билирубина.
В зависимости от типа опухоли и стадии развития заболевания лечение по данному изобретению является полезным для предотвращения риска развития опухолей, ускорения регрессии опухоли, остановки роста опухоли и/или предотвращения метастазирования.
Хотя руководство для выбора дозы дано выше, соответствующая дозировка соединения варьирует в соответствии с определенной композицией, способом введения и особенностями местоположения, организма-хозяина и опухоли, подвергающейся лечению. Принимаются во внимание другие факторы, такие как возраст, масса тела, пол, диета, время введения, скорость экскреции, состояние организма хозяина, комбинации лекарственных средств, реакции восприимчивости и тяжесть заболевания. Введение можно проводить непрерывно или периодически в пределах максимальной переносимой дозы.
Рекомендуемая доза (РД) представляет собой максимальную дозу, которая может безопасно вводиться пациенту, способствуя появлению переносимой, управляемой и обратимой токсичности в соответствии с Общими Критериями Токсичности (ОКТ), установленными, например, Национальным Институтом Рака, (США), как правило, с развитием не более чем у 2 пациентов из 6 любой токсичности, лимитирующей дозу (ТЛД). Руководства по лечению рака часто предусматривают введение химиотерапевтических агентов в максимальных безопасных дозах, при которых токсичность является управляемой, с целью достижения максимальной эффективности (DeVita, V.T.Jr., Hellman, S. and Rosenberg, S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia). Для Et-743 рекомендуемые дозы представляют собой такие, как определено выше и установлено в примерах.
Соединение Et-743 и композиции по настоящему изобретению могут применяться с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарственные препараты могут образовывать часть той же самой композиции или быть представлены в виде отдельной композиции для введения в то же самое время или в другое время. Природа других лекарственных средств особо не ограничена, и подходящие кандидаты включают:
а) лекарственные средства с антимитотическими эффектами, особенно таковые, которые действуют на элементы цитоскелета, включая модуляторы микротрубочек, такие как таксановые лекарственные средства (такие как таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофилотоксины или алкалоиды винка (винкристин, винбластин);
b) антиметаболические лекарственные средства (такие как 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин, пуриновые аналоги, такие как пентостатин, метотрексат);
с) алкилирующие агенты или азотистые иприты (такие как нитрозомочевины, циклофосфамид или ифосфамид);
d) лекарственные средства, которые действуют на ДНК, такие как антрациклиновые лекарственные средства адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;
е) лекарственные средства, которые действуют на топоизомеразы, такие как этопозид;
f) гормоны и агонисты или антагонисты гормонов, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, лейпропелин, госерелин, ципротерон или октреотид;
g) лекарственные средства, которые действуют на передачу сигнала в опухолевых клетках, включая производные антител, такие как герцептин;
h) алкилирующие лекарственные средства, такие как платиновые лекарственные препараты (цисплатин, карбонплатин, оксалиплатин, параплатин) или нитрозомочевины;
i) лекарственные средства, потенциально влияющие на метастазирование опухолей, такие как ингибиторы матриксных протеиназ;
j) агенты генной терапии и антисмысловые агенты;
k) терапевтические антитела;
l) другие биоактивные соединения морского происхождения, в особенности дидемнины, такие как аплидин;
m) аналоги стероидов, в частности дексаметазон;
n) противовоспалительные лекарственные средства, включая нестероидные агенты (такие как ацетаминофен или ибупрофен) или стероиды и их производные, в частности дексаметазон; и
о) противорвотные лекарственные средства, включая ингибиторы 5НТ-3 (такие как грамисетрон или ондасетрон), и стероиды и их производные, в частности дексаметазон.
Особенно предпочтительными для применения в комбинированной терапии являются дексаметазон, доксорубицин, цисплатин, паклитаксел и дексаметазон. Дальнейшее руководство по комбинированной терапии представлено в WO 0236135, включенной в данное описание полностью в качестве ссылки.
Примеры
Клинические исследования I фазы проводили по следующему протоколу.
Протокол.
Дозовый режим. Et-743 вводили каждую неделю в виде в/в инфузии в течение 3 часов в 3 последовательные недели каждые 4 недели.
Начальная доза и повышение дозы. Начальная доза составляла 300 мкг/м2 еженедельно Et-743, вводимые в виде внутривенной инфузии в течение 3 часов 3 последовательные недели каждые 4 недели. Пациентов последовательно включали в следующие дозовые группы, начиная с дозы уровня 1. Минимальный размер группы, получавшей лечение на каждом уровне дозы, составлял 3 пациента (табл.6).
| Таблица 6 | |
| Схема повышения дозы Et-743 | |
| Доза уровня -1 | 200 мкг/м2 еженедельно |
| Доза уровня 1 | 300 мкг/м2 еженедельно |
| Доза уровня 2 | 400 мкг/м2 еженедельно |
| Доза уровня 3 | 525 мкг/м2 еженедельно |
| Доза уровня 4 | 650 мкг/м2 еженедельно |
| Доза уровня 5 | 775 мкг/м2 еженедельно |
| Доза уровня 6 | 900 мкг/м2 еженедельно |
Увеличение до следующего более высокого уровня дозы. По меньшей мере, один пациент на каждом уровне дозы должен завершить 1 цикл лечения, и двое пациентов должны завершить лечение за 15 дней до того, как новый пациент сможет получать лечение следующей наиболее высокой дозой.
Условия повторного лечения. Пациенты подходят для повторного лечения Et-743, до тех пор пока они не имеют признаков прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности, пациент желает дальнейшего лечения и подходит по критериям включения.
Токсичность, лимитирующая дозу (ТЛД).
Токсичность, лимитирующая дозу (ТЛД), определяли как:
- АЧН<500/мкл в течение более чем 5 дней.
- АЧН<500/мкл, сопровождающаяся лихорадкой (по меньшей мере, 100,5°F).
- Тромбоциты<25000/мкл.
- Любая негематологическая токсичность 3-4 степени, кроме тошноты/рвоты (обеспечиваемая тем, что пациент получает оптимальное противорвотное лечение, состоящее из дексаметазона и антагонистов серотонина в оптимальном дозовом режиме для профилактики и лечения), алопеции. 3 или 4 степень повышения трансаминаз, что приводит к пропускам 2 предписанных введений в течение цикла или задержке начала последующего курса более, чем на 2 недели.
- Пропуск, по меньшей мере, двух предписанных введений во время одного курса из-за токсичности, индуцированной лекарственным препаратом (пропущенные дозы не должны вводиться).
- Задержка начала последующего курса лечения более чем на 2 недели.
Определение максимальной переносимой дозы (МПД).
Группу из 3 пациентов лечили на каждом уровне доз. Если не наблюдалось ТЛД во время первого цикла в группе пациентов при любом уровне вводимой дозы, новые пациенты могли получать лечение на следующем более высоком уровне.
Если у любого пациента встречалась ТЛД, индуцированная лекарственным препаратом во время цикла 1 или 2, максимум 6 пациентов могли получать лечение на этом уровне. Если ТЛД не наблюдали у дополнительных пациентов, новые пациенты могли получать лечение на следующем более высоком уровне доз.
Если, по меньшей мере, у 2 пациентов развивалась ТЛД при любом получаемом уровне доз, этот уровень доз рассматривали как Максимальную Переносимую Дозу (МПД). Однако допустимо, что дополнительные пациенты могли иметь ТЛД из-за времени включения пациентов в этот уровень доз.
Рекомендуемая доза для исследований фазы II (РД)
После того, как устанавливали МПД, следующие пациенты должны были получать лечение на следующем более низком уровне доз. В некоторых случаях могли применяться промежуточные дозы, и такая гибкость является существенной частью протокола. Если у двоих или более пациентов развивалась ТЛД при более низком уровне дозы, тогда вновь устанавливали МПД, и дополнительные пациенты получали лечение следующей более низкой дозой (кроме тех случаев, когда достаточное количество пациентов уже получало лечение на этом уровне дозы).
РД определяют как наивысший уровень дозы, при котором менее чем у 2 из 6 пациентов развивается ТЛД во время циклов 1 и 2. На уровне РД должно быть накоплено достаточное количество пациентов так, чтобы, по меньшей мере, 6 пациентов получили, по меньшей мере, 2 цикла лечения, и, по меньшей мере, 4 пациента получили, по меньшей мере, 4 курса лечения.
Результаты.
Данное исследование начали в мае 2000, и последний пациент был включен в марте 2002. Лечение получал 31 пациент (табл.7).
Опухоли включали: саркомы (19), UOT (1), легкое (1), яичник (4), молочная железа (2), матка (1), меланома (2), колоректальный (1)
| Таблица 7 | |
| Уровень дозы | Пациенты |
| 300 | 3 |
| 400 | 3 |
| 525 | 4 |
| 650 | 6 |
| 580 | 15 |
2 ТЛД определили МПД в данном исследовании: продолжительная нейтропения 3 степени и билирубиновая токсичность 3 ст. Обе ТЛД были обнаружены на 4-м уровне. Таким образом, МПД в данном исследовании составила 650 мкг/см еженедельно х 3/4 недели. Рекомендуемая доза составила 580 мкг/см х 3 каждые 4 недели.
Токсичность
После обследования 29 пациентов, нейтропения 3-4 степени составила 10,3% на пациента и 3 ст. повышения трансаминаз - 10%.
Следующие таблицы показывают главные показатели токсичности, наблюдаемые при данном режиме (табл.8-9).
| Таблица 8 | ||||
| Гематологическая токсичность на пациента. Инфузия 3 часа еженедельно х 3/4 недели | ||||
| Число пациентов | Ст. 2 (%) | Ст. 3 (%) | Ст. 4 (%) | |
| Гемоглобин | 29 | 9 (31) | 1 (3,4) | 0 |
| Тромбоциты | 29 | 1 (3,4) | 0 | 0 |
| Нейтрофилы | 29 | 1 (3,4) | 2 (6,9) | 1 (3,4) |
| Таблица 9 | ||||
| Негематологическая токсичность на пациента. Инфузия 3 часа еженедельно х 3/4 недели | ||||
| Число пациентов | Ст. 2 (%) | Ст. 3 (%) | Ст. 4 (%) | |
| Креатинин | 29 | 1 (3,4) | 0 | 0 |
| Креатинкиназа | 29 | 1 (3,4) | 0 | 1 (3,4) |
| Билирубин | 29 | 0 | 1 (3,4) | 0 |
| АлТ | 29 | 9 (31) | 3 (10,3) | 0 |
| Щел. Фосф. | 29 | 1 (3,4) | 2 (6,9) | 0 |
В соответствии с ранее описанной токсичностью, данный режим показал прекрасный профиль токсичности, улучшая предыдущий (полученный при режиме 24 и 3 часа каждые три недели). Может быть видно из таблицы, что нейтропения, тромбопения, повышение трансаминаз и креатинина (наиболее частые побочные эффекты) в настоящее время имеют гораздо меньшую частоту.
Видно, что уровень билирубина и креатинкиназы был выше, чем в предыдущих исследованиях. 3,4% в недельных исследованиях означает, что 1 пациент имел такую токсичность и мог быть нехарактерным. Необходимо подвергнуть лечению большее количество пациентов для подтверждения того, что это является достоверным процентом (табл.10).
| Таблица 10 | |||
| Степень 3-4 | 24 ч | 3 ч | еженедельно |
| Гемоглобин | 13,7 | 11,3 | 3,4 |
| Тромбоциты | 13,2 | 18,7 | 0 |
| Нейтрофилы | 50,7 | 58,3 | 10,3 |
| Креатинин | 0,7 | 2,3 | 0 |
| Креатинкиназа | 2,2 | 1,5 | 3,4 |
| Билирубин | 1,3 | 2,6 | 3,4 |
| АлТ | 49,1 | 82,8 | 10,3 |
Активность
Наблюдали некоторые указания на активность:
2 незначительных ответа у пациентов с саркомой и продолжительная стабилизация при саркоме (2) и раке яичников (2).
Заключение
С клинической точки зрения, еженедельный режим введения является действительно привлекательным в отношении токсичности. Наиболее частые виды токсичности снижаются более чем в 3 раза. И, например, трансаминазная токсичность составляет в 8 раз меньше, чем при 3 часовом режиме.
При данном режиме не наблюдалась серьезная почечная токсичность (ст. 3-4).
Данный режим хорошо переносится, и токсичность минимизирована подходящим образом. Хотя исследования фазы I не предназначены для оценки эффективности, наблюдались некоторые указания на активность.
Claims (18)
1. Способ лечения рака у людей, включающий внутривенную инфузию композиции, содержащей эктеинасцидин-743 (Et-743), человеку, страдающему от рака, в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение периода вплоть до 4 часов, которую повторяют еженедельно в дозе Et-743 менее 650 мкг/м /неделю, при этом такие еженедельные инфузии составляют фазу инфузии цикла, и следующая за ней в указанном цикле фаза является фазой отдыха, которая не более продолжительна, чем фаза инфузии.
2. Способ по п.1, где каждый цикл составляет 4 недели.
3. Способ по п.2, где фаза отдыха составляет одну неделю в каждом цикле.
4. Способ по п.1, где время инфузии составляет от 1 до 3 ч.
5. Способ по п.4, где время инфузии составляет от 2 до 3 ч.
6. Способ по п.3, где время инфузии составляет около 3 ч.
7. Способ по п.1, где доза составляет от 300 до 600 мкг/м2/неделю.
8. Способ по п.6, где доза составляет от 300 до 600 мкг/м2/неделю.
9. Способ по п.7, где доза составляет от 400 до 600 мкг/м2/неделю.
10. Способ по п.7, где доза составляет от 525 до 600 мкг/м2/неделю.
11. Способ по п.7, где доза составляет около 580 мкг/м2/неделю.
12. Способ по п.1, включающий внутривенную инфузию композиции, содержащей эктеинасцидин-743 (Et-743), непрерывной внутривенной инфузией в течение периода около 3 часов, где инфузию повторяют еженедельно циклами, где цикл включает 3 недели фазы инфузии и одну неделю фазы отдыха, и доза Et-743 составляет около 580 мкг/м2/неделю.
13. Способ по п.1, для лечения саркомы, остеосаркомы, рака яичников, рака молочной железы, меланомы, колоректального рака, мезотелиомы, рака почки, рака эндометрия или рака легких.
14. Способ по п.1, где другое лекарственное средство вводят для обеспечения комбинированной терапии.
15. Способ по п.14, где другое лекарственное средство выбирают из:
a) лекарственных средств с антимитотическими эффектами, особенно тех, которые действуют на элементы цитоскелета, включая модуляторы микротрубочек, такие как таксан;
b) антиметаболита;
c) алкилирующих агентов или азота;
d) нацеленных лекарственных средств;
e) лекарственных средств, нацеленных на топоизомеразы;
f) гормонов и агонистов или антагонистов гормонов;
g) лекарственных средств, нацеленных на трансдукцию сигнала в опухоли;
h) алкилирующих лекарственных средств;
i) лекарственных средств, потенциально влияющих на метастазирование опухоли;
j) агентов генной терапии и антисмысловых агентов;
k) терапевтических антител;
l) других биоактивных соединений морского происхождения;
m) аналогов стероидов;
n) противовоспалительных лекарственных средств; и
о) противорвотных лекарственных средств.
16. Способ по п.15, где другое лекарственное средство выбирают из доксорубицина, цисплатина, паклитаксела и дексаметазона.
17. Применение эктеинасцидина 743 (Et-743) для получения фармацевтической композиции для способа по любому из предшествующих пунктов.
18. Медицинский набор для введения эктеинасцидина-743 (Et-743), включающий печатные инструкции для введения Et-743, согласно способу по любому из пп.1-16, и Et-743 в виде дозированных единиц для, по меньшей мере, одного цикла, где каждая дозированная единица содержит соответствующее количество Et-743 для способа по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34841401P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
| US60/348,414 | 2001-10-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004115110A RU2004115110A (ru) | 2005-03-10 |
| RU2306933C2 true RU2306933C2 (ru) | 2007-09-27 |
Family
ID=23367939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004115110/14A RU2306933C2 (ru) | 2001-10-19 | 2002-10-21 | Улучшенная схема применения противоопухолевого соединения в терапии рака |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050004018A1 (ru) |
| EP (1) | EP1435988A4 (ru) |
| JP (1) | JP2005509650A (ru) |
| KR (1) | KR20050038578A (ru) |
| CN (1) | CN1606449A (ru) |
| AU (1) | AU2002343548B2 (ru) |
| BR (1) | BR0213424A (ru) |
| CA (1) | CA2462502A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0401903A3 (ru) |
| IL (1) | IL161430A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04003674A (ru) |
| NO (1) | NO20042035L (ru) |
| PL (1) | PL368458A1 (ru) |
| RU (1) | RU2306933C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003039571A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10076507B1 (en) | 2011-07-15 | 2018-09-18 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
| US10646489B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-05-12 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| NZ525730A (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-24 | Pharma Mar S | Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743 |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| PT1689404E (pt) * | 2003-11-13 | 2008-12-15 | Pharma Mar Sau | Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| AU2004291037A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer |
| EP1768671A2 (en) * | 2004-07-09 | 2007-04-04 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| CN101119750B (zh) * | 2004-10-26 | 2013-03-06 | 法马马私人股份有限公司 | 抗癌治疗 |
| PL1658848T3 (pl) * | 2004-10-29 | 2007-12-31 | Pharma Mar Sa | Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| JP2009536956A (ja) * | 2006-05-12 | 2009-10-22 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 抗癌治療法 |
| EP3248617A3 (en) * | 2007-02-16 | 2018-02-21 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies against erbb3 and uses thereof |
| US20100267732A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-10-21 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment |
| EP2318548B1 (en) * | 2008-08-15 | 2013-10-16 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for predicting response of cells to a therapeutic agent |
| SG183532A1 (en) | 2010-03-11 | 2012-09-27 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Use of erbb3 inhibitors in the treatment of triple negative and basal-like breast cancers |
| GB201217439D0 (en) * | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Topotarget As | Combination therapy |
| WO2015100459A2 (en) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies |
| US10184006B2 (en) | 2015-06-04 | 2019-01-22 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) * | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| PT1280809E (pt) * | 2000-04-12 | 2005-11-30 | Pharma Mar Sa | Derivados antitumorais de ecteinascidina |
| NZ525730A (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-24 | Pharma Mar S | Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743 |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| PL1658848T3 (pl) * | 2004-10-29 | 2007-12-31 | Pharma Mar Sa | Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd |
-
2002
- 2002-10-21 BR BR0213424-1A patent/BR0213424A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 HU HU0401903A patent/HUP0401903A3/hu unknown
- 2002-10-21 AU AU2002343548A patent/AU2002343548B2/en not_active Ceased
- 2002-10-21 IL IL16143002A patent/IL161430A0/xx unknown
- 2002-10-21 CN CNA028256662A patent/CN1606449A/zh active Pending
- 2002-10-21 JP JP2003541862A patent/JP2005509650A/ja active Pending
- 2002-10-21 KR KR1020047005765A patent/KR20050038578A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 US US10/492,320 patent/US20050004018A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-21 RU RU2004115110/14A patent/RU2306933C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 PL PL02368458A patent/PL368458A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 WO PCT/US2002/033548 patent/WO2003039571A1/en active Application Filing
- 2002-10-21 CA CA002462502A patent/CA2462502A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-21 EP EP02780496A patent/EP1435988A4/en not_active Withdrawn
- 2002-10-21 MX MXPA04003674A patent/MXPA04003674A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-18 NO NO20042035A patent/NO20042035L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ryan P.P. et al. Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies // Clin Cancer Res. 2001 Feb; 7(2): 231-42, реферат, он-лайн, найдено в Интернет на www.pubmed.com, найдено 23.06.2006, PMID: 11234874 [PubMed - indexed for MEDLINE]. * |
| описание. * |
| п.5 формулы, описание - с.5 кол.1, с.9 кол. 1, с.25 кол.1. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10076507B1 (en) | 2011-07-15 | 2018-09-18 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
| US10383837B2 (en) | 2011-07-15 | 2019-08-20 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
| US10646489B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-05-12 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1435988A4 (en) | 2008-01-09 |
| CA2462502A1 (en) | 2003-05-15 |
| RU2004115110A (ru) | 2005-03-10 |
| BR0213424A (pt) | 2004-12-14 |
| PL368458A1 (en) | 2005-03-21 |
| CN1606449A (zh) | 2005-04-13 |
| AU2002343548B8 (en) | 2003-05-19 |
| EP1435988A1 (en) | 2004-07-14 |
| US20050004018A1 (en) | 2005-01-06 |
| AU2002343548B2 (en) | 2007-11-08 |
| HUP0401903A3 (en) | 2008-07-28 |
| NO20042035L (no) | 2004-05-18 |
| JP2005509650A (ja) | 2005-04-14 |
| MXPA04003674A (es) | 2004-07-23 |
| KR20050038578A (ko) | 2005-04-27 |
| WO2003039571A1 (en) | 2003-05-15 |
| HUP0401903A2 (hu) | 2005-01-28 |
| IL161430A0 (en) | 2004-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2306933C2 (ru) | Улучшенная схема применения противоопухолевого соединения в терапии рака | |
| JP5777562B2 (ja) | ガンを治療するための組成物とｅｔ７４３の使用 | |
| ES2543383T3 (es) | Tratamiento de tumores de mama con un derivado de rapamicina en combinación con exemestano | |
| AU2002343548A1 (en) | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy | |
| RU2587013C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| US20090298752A1 (en) | Aplidine treatment of cancers | |
| BG107843A (bg) | Ефективно антитуморно лечение | |
| US20100009906A1 (en) | Anticancer Treatments | |
| JP2010031043A (ja) | ガンの治療 | |
| RU2266734C2 (ru) | Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| NZ529801A (en) | Compositions and uses of ET743 for treating cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091022 |