JP2005509650A - 癌治療における抗腫瘍化合物の改良した使用 - Google Patents
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Abstract
癌治療を目的とする、エクチナサイジン743の為の改良した投与スケジュールを提供する。
Description
本発明は癌治療のための、エクチナサイジン743及びその化合物を含む製品に関し、特に、癌治療におけるエクチナサイジン743の使用の改良に関する。
癌は、二つのカテゴリーに分類することができる悪性腫瘍群を含み、一方は臨床で観察される病例の大部分であるカルチノーマであり、他方は、その他の頻度が低い癌がであり、白血病、リンパ腫、中枢神経系の腫瘍及び肉腫が含まれる。カルチノーマは、上皮組織に起源を有するが、肉腫は結合組織及び中胚葉組織を起源とする構造から発達する。肉腫は、例えば、筋肉又は骨に影響を及ぼすことができ、骨、膀胱、腎臓、肝臓、肺、耳下腺、脾臓等で見出される。
癌は浸潤し、新しい部位に転移する傾向がある。それは周囲の組織に直接広がり、リンパ系及び循環系を通じて散在される。
局所的な疾患の為の放射線及び手術、及び薬物を含んで、多くの治療が癌に利用されている。しかしながら、多くの癌のタイプにおける利用可能な治療の効力は限定されており、臨床上の利益を示す、治療の新しく改良された形態が必要とされている。
このことは特に、進行性及び/又は転移性の疾患を有する患者にとっては事実である。確立された治療法で以前に治療した後に進行性の疾患を再発した患者であり、耐性獲得の為又は関連する毒性により治療が制限されている為に、同じ治療法による更なる治療ではほとんど効果がなく患者にとっても真実である。
化学療法は、遠くに転移する進行性の癌の治療に必要とされ、たびたび手術前の腫瘍の減少に役立ってきたように、癌治療において重要な役割を果たしている。そして、多くの抗がん剤は様々な作用様式を基礎として開発された。
エクチナサイジン(以下、Et又はEt’sと省略する)は海洋尾索類であるEcteinascidia turbinataから単離される極めて効能のある抗腫瘍剤である。いくつかのエクチナサイジンは、以前に特許や科学文献で報告されている。例えば、米国特許No.5,256,663には、熱帯海洋無脊椎動物であるEcteinascidia turbinataから抽出された物質を含む医薬品の組成物が示されており、エクチナサイジンと命名し、哺乳動物の抗菌、抗ウィルス及び/又は抗腫瘍薬剤のような組成物の使用を示している。米国特許No.5,089,273では、熱帯海洋無脊椎動物であるEcteinascidia turbinataから抽出された物質の新しい構造が示されており、エクチナサイジン729、743、745、759A、759B及び770と命名した。これらの化合物は、哺乳動物の抗菌及び/又は抗腫瘍薬剤として役立っている。米国特許No.5,478,932では、カリブ海の尾索類であるEcteinascidia turbinataから単離したエクチナサイジンについて示しており、これらはP388リンパ腫、B16メラノーマ、M5076卵巣肉腫、Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma)、及びLX-1ヒト肺及びMX-1ヒト哺乳動物癌異種移植に対してin vivoで保護する。
それらの一つである、エクチナサイジン-743(ET-743)は、海洋のホヤ類であるEcteinascidia turbinataから単離されたテトラヒドロイソキノリン アルカロイドであり、in vitroでマウス及びヒトに対して相当な抗腫瘍活性を示す。
ヒトの癌細胞系を用いた研究では、ET-743は、軟部組織肉腫の細胞系に対して非常に強力な活性を示し、IC50が1pM未満であった。例えば、Li W, Jhanwar S, Elisseyeff Y, Bertino JR.:“Potent antitumor activity of ET-743 against human soft tissue sarcoma cell lines”, Clin Cancer Res 1999; 5: 305及びIzbicka E, Lawrence R, Raymond E, et al.:“In vitro antitumor activity of the novel marine agent, Ecteinascidin-743 against human tumors explanted from patients”, Ann. Oncol. 1998; 9: 981-7を参照せよ。
強力な抗腫瘍活性は、ヌードマウスでのヒト組織異種移植を含む、広範囲のin vivo腫瘍モデルで試験されてきた。このことは、Valoti G, Nicoletti MI, Faircloth G, et al.:“Antitumor effect of ecteinascidin-743(ET-743) on human ovarian carcinoma xenografts”, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1997; 38: 1477、Faircloth G, Hendriks HR, Giavazzi R, et al.: “In vivo antitumor activity of Ecteinascidin 743(ET 743), a novel marine derived cytotoxic against human xenografts tumor models”, Ann Oncol 1996; 7: 125及びHendriks HR, Fiebig HH, Giavazzi R, et al.:“High antitumor activity of ET743 against human tumour xenografts from melanoma, non-small-cell lung and ovarian cancer”Ann. Oncol. 1999; 10:1233-40で示されている。
ET-743は、遺伝子転写のレベルで、新しい複合的な作用機構を示す。ET-743は、DNAのマイナーグローブにあるグアニン−シトシンリッチな配列及びN2位でアルキル化されているグアニン残基に結合する。Pommier Y, Kohlhagen G, Bailly C, et al.:“DNA sequence- and structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by Ecteinascidin 743, a potent antitumor compound from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinate”, Biochemistry 1996; 35: 13303-9を参照せよ。細胞周期の研究によって、ET-743はS期を通して腫瘍細胞の進行の割合を減少させ、G2/M期に長いp53非依存的な妨害が生じ、強力なアポトーシス反応が引き起こされる(Erba W, Bergamaschi D, Ronzoni S, et al.: “Mode of action of Ecteinascidin 743, a natural marine compound with antitumor activity”Ann. Oncol. 1998; 9: 535)。G1期の細胞は、S期又はG2/M期の細胞に比べて、ET-743の細胞毒性効果により反応しやすい。これらの効果は、複合的な機構によって媒介されているらしい。ET-743は、転写の基礎レベルに影響を与えることなしに、強力に、p21、c-fos、c-jun及びmdr1を含む一定の遺伝子の転写活性を阻害する。この事項に関する更なるバックグラウンドは、Mantovani R, La Valle E, Bonfanti M, et al.:“Effect of ET-743 on the interaction between transcription factors and DNA”, Ann. Oncol.1998; 9: 534; Minuzzo M, Marchini S, Broggini M, et al.:“Interference of transcriptional activation by the antineoplastic durg ecteinascidin-743”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97; 6780-4; Jin S, Gorfajn B, Faircloth G, Scotto KW.:“Ecteinascidin 743, a transcription-targeted chemotherapeutic that inhibits MDR1 activation”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 6775-9; Synold TW, Dussault I, Forman BM.:“The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux”, Nat. Med. 2001; 7: 584-90に示されている。
マウス、ラット及びイヌの静脈への単回投与又は分割投与によるET-743の毒物評価により、矛盾なく、ET-743が可逆的な血液毒性及び肝毒性を誘導する可能性を示してきた。肝毒性は、肝臓の酵素、ビリルビン及び胆汁酸の血清中濃度が一時的に増加すること、及び肝臓の組織病理学的な変化によって明らかになった。更なる毒性として、注射部位の外傷、脾臓及び胸腺の外傷、総胆管の肥大化、門脈の繊維増加、浮腫及びリンパ球浸潤による胆嚢炎によって特徴付けられる胆嚢の外傷、膵臓細葉細胞の萎縮及びアポトーシス、及び精巣及び卵巣の質量の減少が含まれていた。イヌを用いた研究により、ET-743の投与後に嘔吐及び下痢が引き起こされることが示された。カニクイザルを用いた研究により、ET-743の単回投与が肝毒性及び血液毒性、嘔吐及び下痢を引き起こす可能性があることが確認された。しかしながら、分割投与ではサルにおいて比較的重要でない毒性しか示さなかった。Jimeno J, Faircloth G, Cameron L, et al.: “Progress in the acquisition of new marine derived anticancer compounds: development of ecteinascidin-743(ET-743)”, Drugs Future 1996; 21: 1155-65を参照せよ。
ヒト、マウス及びイヌの前駆細胞を用いたin vitroの骨髄試験では、ET-743に対してエリスロポイド(erythropoid)及び骨髄性細胞は同じ感受性を示した。長期間又は反復して薬物へ曝すことは、1時間1回だけ曝す場合に比べて、造血前駆細胞へ高い毒性を示すことが証明された。例えば、Ghielmini M, Colli E, Erba E, et al.:“In vitro schedule-dependency of myelotoxicity and cytotoxicity of Ecteinascidin 743(ET-743)”, Ann. Oncol. 1998; 9; 989-93を参照せよ。ET-743の治療指数は、長期間曝露する方がより都合のよいものであった。
癌患者へのET-743の臨床開発プログラムは、1時間、3時間、24時間及び72時間静脈点滴及び1日1時間を5回繰り返す静脈点滴スケジュールを調べるフェーズI試験をもって開始した。これらの研究は、Taamma A, Misset JL, Riofro M, et al.:“Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin-743, a new marine compound, administered as a 24-hour continuous infusion in patients with solid tumors”, J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1256-65; Van Kesteren C, Cvitkovic E, Taamma A, et al.:“Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel marine-derived anticancer agent ecteinascidin 743 in a phase I dose-finding study”, Clin. Cancer Res. 2000; 6: 4725-32; Ryan DP, Supko JG, Eder JP, et al.:“Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies”, Clin. Cancer Res. 2001; 7:231-42; Villalona-Calero MA, Eckhardt SG, Weiss G, et al.:“A phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin-743 on a daily x 5 schedule in patients with solid malignancies”, Clin. Cancer Res. 2002; 8: 75-85で報告されている。人体の治療の為のET-743の使用についての
更なる詳細は、WO 0069441に示されている。
更なる詳細は、WO 0069441に示されている。
各フェイズI試験のまとめの結果を以下に詳しく述べる。
3週間おきの24時間点滴:
52人の患者を9つの異なる投与レベルで治療し、治療サイクル数はトータルで158とした。MTD(maximum tolerated dose)及びRD(recommended dose)は、1800μg/m2及び1500μg/m2であった。DLT(dose limiting toxicity)は血液毒性(i.e.,好中球減少及び血小板減少)であった。RDでは、大部分の患者に、一過性及び可逆性のトランスアミナーゼの増加が観察された。grade3又は4のトランスアミナーゼが、68%の患者及び38%のサイクルで生じた。grade2又はより重篤の高ビリルビン血症が、RDでの治療過程の30%で報告された。他の毒性としては、吐き気/嘔吐及び無力感が含まれていた。
52人の患者を9つの異なる投与レベルで治療し、治療サイクル数はトータルで158とした。MTD(maximum tolerated dose)及びRD(recommended dose)は、1800μg/m2及び1500μg/m2であった。DLT(dose limiting toxicity)は血液毒性(i.e.,好中球減少及び血小板減少)であった。RDでは、大部分の患者に、一過性及び可逆性のトランスアミナーゼの増加が観察された。grade3又は4のトランスアミナーゼが、68%の患者及び38%のサイクルで生じた。grade2又はより重篤の高ビリルビン血症が、RDでの治療過程の30%で報告された。他の毒性としては、吐き気/嘔吐及び無力感が含まれていた。
3週間おきの72時間点滴:
この研究では、21人の成人患者が、4つの投与レベルのET-743で評価を行った。1200μg/m2(MTD)で非血液的な投与量制限毒性は、grade4トランスアミナーゼ上昇(9人の患者中の2人)だったので、これを本研究ではDLTとみなした。この投与レベルで三番目の患者は、grade4横紋筋融解症、grade4熱性好中球減少症、及びgrade4血小板減少症を体験した。RD(1050μg/m2)では、いかなるgrade4ハイパートランスアミナーゼが発生せず、grade3は50%の患者で報告された。ビリルビン及びアルカリフォスファターゼの増加は頻度が少なく、grade2未満であった。吐き気/嘔吐及び倦怠感も報告された。72時間にわたる長時間のET-743の点滴は、24時間にわたる点滴より、サイクル当たりの総投与量を高くできなかった。
この研究では、21人の成人患者が、4つの投与レベルのET-743で評価を行った。1200μg/m2(MTD)で非血液的な投与量制限毒性は、grade4トランスアミナーゼ上昇(9人の患者中の2人)だったので、これを本研究ではDLTとみなした。この投与レベルで三番目の患者は、grade4横紋筋融解症、grade4熱性好中球減少症、及びgrade4血小板減少症を体験した。RD(1050μg/m2)では、いかなるgrade4ハイパートランスアミナーゼが発生せず、grade3は50%の患者で報告された。ビリルビン及びアルカリフォスファターゼの増加は頻度が少なく、grade2未満であった。吐き気/嘔吐及び倦怠感も報告された。72時間にわたる長時間のET-743の点滴は、24時間にわたる点滴より、サイクル当たりの総投与量を高くできなかった。
3週間おきの1−5日間の1時間点滴:
42人の患者を6から380μg/m2/dayの範囲で、10の投与レベルで治療した。380μg/m2/day投与レベル(MTD)では、3人の患者がDLT(長期間の好中球減少症)になり、彼らのうちの一人が毒性の為死去した。325μg/m2/day投与レベル(RD)では、毒性に関連する治療の為に、サイクルの59%を延長した。更に、(治療を勧める)grade1への回復の中央値は28日であった。その為、幾人かの患者においては、4週間スケジュールで、RDである325μg/m2/dayのET-743投与が必要であるかもしれない。可逆的grade3トランスアミナーゼは、推奨用量で、サイクルの14%及び患者の31%で生じた。Grade3高ビリルビン血症が、RDで生じた。
42人の患者を6から380μg/m2/dayの範囲で、10の投与レベルで治療した。380μg/m2/day投与レベル(MTD)では、3人の患者がDLT(長期間の好中球減少症)になり、彼らのうちの一人が毒性の為死去した。325μg/m2/day投与レベル(RD)では、毒性に関連する治療の為に、サイクルの59%を延長した。更に、(治療を勧める)grade1への回復の中央値は28日であった。その為、幾人かの患者においては、4週間スケジュールで、RDである325μg/m2/dayのET-743投与が必要であるかもしれない。可逆的grade3トランスアミナーゼは、推奨用量で、サイクルの14%及び患者の31%で生じた。Grade3高ビリルビン血症が、RDで生じた。
3週間おきの1時間及び3時間点滴:
研究の最初のパートでは、40人の患者は3週間おきに1時間静脈注射としてET-743を投与して治療を行った。最大耐用量(MTD)を1100μg/m2とした。投与量制限毒性(DLT)は、grade4倦怠感、5日間以上続くgrade4好中球減少症及びgrade4血小板減少症であった。MTDレベルでは、いくつかのサイクルでは21日たっても回復しないような、嘔吐及びgrade3−4トランスアミナーゼ上昇も観察された。この研究のMTD及び推奨用量(RD)は、24時間連続点滴でET-743を投与する、並行して行っていた研究よりもかなり低いことがわかった。スケジュール後半では入院治療が必要だったので、同じ投与レベルに達することができるならば、より短い点滴の時間がむしろ望ましいと思われる。それ故、3時間点滴でET-743を投与する可能性を評価する為に、プロトコールを修正した。1時間から3時間へ点滴時間を延長することにより、同様の毒性プロファイルを示しながら、フェーズII試験の為のMTD及びRDより高くなった(1800及び1650μg/m2)。32人の患者を研究の次のパートで治療した。DLTには、再びG4血小板減少症及びG3倦怠感が含まれていた。他の毒性には、RDでの治療過程の9%においてG2又はそれよりひどいトランスアミナーゼ上昇及びビリルビン増加が含まれていた。白血球数及び好中球数の減少、無力症、吐き気/嘔吐及び静脈炎も観察された。血清ALT及びASTの顕著な増加及びアルカリフォスファターゼ及びビリルビンの増加により明らかである胆汁うっ滞の兆候から、肝毒性も多くの患者で明らかであった。しかしながら、これらは頻度がより低く、トランスアミナーゼ増加より低いgradeであった。
研究の最初のパートでは、40人の患者は3週間おきに1時間静脈注射としてET-743を投与して治療を行った。最大耐用量(MTD)を1100μg/m2とした。投与量制限毒性(DLT)は、grade4倦怠感、5日間以上続くgrade4好中球減少症及びgrade4血小板減少症であった。MTDレベルでは、いくつかのサイクルでは21日たっても回復しないような、嘔吐及びgrade3−4トランスアミナーゼ上昇も観察された。この研究のMTD及び推奨用量(RD)は、24時間連続点滴でET-743を投与する、並行して行っていた研究よりもかなり低いことがわかった。スケジュール後半では入院治療が必要だったので、同じ投与レベルに達することができるならば、より短い点滴の時間がむしろ望ましいと思われる。それ故、3時間点滴でET-743を投与する可能性を評価する為に、プロトコールを修正した。1時間から3時間へ点滴時間を延長することにより、同様の毒性プロファイルを示しながら、フェーズII試験の為のMTD及びRDより高くなった(1800及び1650μg/m2)。32人の患者を研究の次のパートで治療した。DLTには、再びG4血小板減少症及びG3倦怠感が含まれていた。他の毒性には、RDでの治療過程の9%においてG2又はそれよりひどいトランスアミナーゼ上昇及びビリルビン増加が含まれていた。白血球数及び好中球数の減少、無力症、吐き気/嘔吐及び静脈炎も観察された。血清ALT及びASTの顕著な増加及びアルカリフォスファターゼ及びビリルビンの増加により明らかである胆汁うっ滞の兆候から、肝毒性も多くの患者で明らかであった。しかしながら、これらは頻度がより低く、トランスアミナーゼ増加より低いgradeであった。
二つのスケジュール(3週間おきの24時間及び3週間おきの3時間)は、フェーズIIプラグラムに進んだ。フェーズIIプログラムでは、軟部組織肉腫及び卵巣癌に対する活性を確かめた。しかしながら、深刻な毒性の為、3時間スケジュールでの推奨開始用量を減らす必要があった。24時間スケジュールでの推奨用量は1500μg/m2であり、3時間スケジュールでの推奨用量は、現在1300μg/m2である。
深刻なトランスアミナーゼ増加(garade3−4)は、24時間スケジュールよりも3時間スケジュールの方が頻度が高かった。トランスアミナーゼ増加は、患者の83.4%及びサイクルの58.3%で見られた。この毒性は、開始投与量を1300に減ずる修正により改良された(grade3及び4ALTは38%及び8.5%の患者に見られた)。しかしながら、更に減少させることが望ましいであろう。grade1、2及び3アルカリフォスファターゼは、50.4%、6.5%及び1.7%の患者(24時間での57.7%に匹敵する、全体で58.6%となった)に観察され、胆汁うっ滞は以前ほど重篤ではなく、以前ほど頻度も高くなくなった。(24時間での薬剤投与した患者では、23.8%であるのに対して)45%の患者ではgrade1−3ビリルビンが観察された。まれではあるが重要な毒性は、クレアチニン異常によって代表される腎臓毒性であり、これは、24時間スケジュールよりも高かった。
3週間おきの3時間スケジュールは、点滴及びモニタリングの為に病院で過ごす時間を減らすことができることから、特に、終夜にわたる逗留を避けることができるという点において、患者にとってより快適であるという重要な優位性を有している。しかしながら、このスケジュールは、上述及び以下の表に示すように、より深刻な毒性を示した。
本発明の目的は、望ましい抗腫瘍性の効果を犠牲にすることなく、ET-743の投与によって引き起こされる毒性を極小化し、短い点滴時間で可能なET-743を用いた癌治療法をもたらすことである。
我々は、今や、スケジュール及び投与量の異なるタイプがET-743を用いた効果的な癌治療を提供することを、思いがけなく発見した。驚くべきことに、我々の結果は、毒性を回避し、望ましい抗腫瘍効果を維持したまま点滴時間を短くしてET-743を投与することが可能であることを示した。最も頻度が高くあらわれる毒性を3倍より大きく減じ、トランスアミナーゼ毒性を3週間おきの3時間スケジュールに比べて8倍まで減じ、深刻な腎臓毒性を回避していることは重要である。
本発明は、ヒトへの癌治療方法を提供するものであり、この治療方法は、4時間までの期間にわたって、連続投与によって、ET-743を含む組成物をヒトへ静脈点滴することを含み、点滴のステップが周期的に週間単位で繰り返される方法である。
点滴のステップは、例によって、周期的に繰り返される。その周期は、毎週点滴を行うフェーズ及び点滴を行わないフェーズ(休止フェーズと呼ぶ)2つのフェーズから成る。休止フェーズでは、患者を回復させる。一般的には、そのサイクルは複数の週にわたって実行され、それ故に、そのサイクルは、1週間以上の点滴フェーズ及び1週間以上の休止フェーズを含む。好ましくは、休止フェーズは点滴フェーズより長くならないようにする。それ故、好ましくは、休止フェーズは点滴フェーズと同じ週数、又はより少ない週数にする。1週間の点滴及び1週間の休止のサイクルが予想されるが、特に、点滴フェーズは、休止フェーズよりも週数を多くすることが好ましい。好ましくは、休止フェーズは各サイクル中で1週間となるようにする。各サイクルの好ましい持続期間は2から4週間であり、必要であるならば、複数のサイクルを施すことができる。4週間のサイクルが最も好ましい。
特に具体的には、点滴時間は1から3時間であり、好ましくは、2から3時間である。特に好ましくは、約3時間である。
発明の他の具体的な事項としては、Et-743の投与量は650μg/m2/週未満であり、好ましくは300から600μg/m2/週、更に好ましいのは400から600μg/m2/週の間である。適した投与量は525から600μg/m2/週、特に約580μg/m2/週が好ましい。
上記スケジュール及び投与量により、毒性を回避した、効果的なヒトの癌治療が可能となった。このことは、これらの投与量及びスケジュールを用いて治療係数が改良されることを意味する。我々は、ET-743が進行性又は転移性を含む、複数のタイプの癌の治療に効果的であることを発見した。肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、中皮腫、腎臓癌、子宮内膜癌及び肺がんの治療の為に上述のスケジュール及び投与量に従って、ET-743は使用されるのが好ましい。
本発明はまた、週投与用のET-743の推奨用量及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の更なる側面として、ET-743投与の為の医薬キットを提供する。その医薬キットには、上述した投与スケジュールに従ってET-743を投与するためのプリントされた使用説明書、及び少なくとも1サイクルに相当する投与ユニットのET-743を含む。この投与ユニットは、これまでに決定した、治療のための適切な量のET-743及び製薬上許容しうる担体を含む。
ET-743は以下の式で表される天然物である。
ET-743は、無菌の凍結乾燥物として得られ、保存される。この凍結乾燥物は、治療用に適した配合、特に、マンニトール及び適切なpHに合わせる為のリン酸塩を含有する配合で、ET-743及び賦形剤を含む。
より高い温度でも安定性を示すような、好ましい配合は、希釈後、ml当たり、0.05mgのET-743、50mgのマンニトール及び6.8mgのリン酸二水素カリウム(pHを4.00から6.00の間に合わせる為の)を含む配合である。その際の好ましいpHは4.80である。これを凍結乾燥し、+4℃及び−20℃の間の寒冷な条件で保存し、使用するまで遮光する。
再懸濁液の調製は、0.25mgのET-743に5mlの蒸留水を加えて、塊が解けるまで短時間さっと振って、無菌下で行う。
点滴液の調製も、以下の手順に従って、無菌下で行う。各患者毎に算出した投与量に相当する用量の再懸濁液を取り出し、必要な用量の再懸濁液を、100から1000mlの0.9%塩化ナトリウム溶液が入った点滴バッグ又はボトルにゆっくりと注入する。そして、ゆっくりと手で振ることによってホモゲナイズし、点滴液を調製する。ET-743点滴溶液は、できるだけ早く、調製後48時間以内に静脈に投与するべきである。透明なガラスと同様に、PCV及びポリエチレン点滴システムも、好ましい容器や導管である。
投与は、本発明の方法である、患者が回復する期間である各サイクルの停止フェーズを考慮に入れて患者にET-743の静脈点滴を毎週行うという、サイクルに従って行う。好ましくは、停止フェーズは各サイクル中に1週間である。各サイクルの好ましい存続期間は2から4週間であり、必要に応じて複数のサイクルも可能である。投与の延期及び/又は投与量の削減及びスケジュールの修正は、治療に対する患者個人の耐性に基づいて、必要に応じて行う。特に、投与量の削減は、肝臓のトランスアミナーゼ又はアルカリフォスファターゼ、又はビリルビンの血清レベルが通常より高い患者に推奨される。
腫瘍の種類及び病気の発達段階に基づいて、本発明による治療は、腫瘍の発達のリスクを防ぐこと、腫瘍の退縮を促すこと、腫瘍の生育を停止すること及び/又は転移を防ぐことに役立つ。
上述した投与に関するガイドラインにも関わらず、この化合物の正確な投与量は、処方自体、使用方式、及び治療に供される各自の部位、ホスト及び腫瘍によって変化するであろう。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄量、ホストのコンディション、薬の組み合わせ、反応感受性及び病気の重篤程度のような他の要因も考慮に入れるべきであろう。投与は連続的に又は定期的に、最大耐性量の範囲で行うことができる。
推奨用量(RD)は、National Cancer Institute(USA)によって確立されたCommon Toxixity Criteria(CTC)に従って、寛容である制御可能な可逆的毒性を生産するように患者に対して安全に投与できる最高投与量である。この用量では、一般的には、6人の患者のうち2人しか、いずれかの投与量制限毒性(DLT)を示さない。癌治療の為のガイドラインでは、最大の効能が発揮できるように、毒性を管理しやすい最も高い安全投与量での化学療法の薬の投与を必要とする(DeVita, V. T. Jr.,Hellman, S. and Rosenberg, S. A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia)。ET-743の推奨用量は上述のように定義し、実施例に従って求めた。
化合物ET-743及び本発明の組成物は、併用療法に用いる為に他の薬と供に使用してもさしつかえない。他の薬は同じ組成物の要素としてもよいし、同じ時又は異なる時に投与する為の異なる組成物にとしてもよい。他の薬をどういうものにするかは特に制限されておらず、適切な候補として以下のものを含む;
a) 抗有糸分裂効能を有する薬 (タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセルのような)タキサン系抗癌剤、ポドフィロトキシン類又はビンカアルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン)のような微小管修飾物質を含む、特に、細胞骨格成分をターゲットとする薬;
b) 代謝拮抗薬 (5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、ペントスタチンのようなプリンアナログ、メトトレキサート等);
c) アルキル化剤若しくはナイトロジェンマスタード類 (ニトロソ尿素類、シクロホスファミド又はイフォスファミド等);
d) アントラサイクリン系抗癌剤アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン又はエピルビシンのようなDNAをターゲットとする薬;
e) エトポシドのようにトポイソメラーゼをターゲットとする薬;
f) エストロゲン類、アンチエストロゲン類(タモキシフェン及び関連する化合物)及びアンドレゲン類、フルタミド、リュプロレリン、ゴセレリン、シプロテロン又はオクトレオチドのようなホルモン及びホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト;
g) ハーセプチンのような抗体誘導体を含む、腫瘍細胞のシグナル伝達をターゲットとする薬;
h) プラチナ系剤(シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン)又はニトロソ尿素類のようなアルキル化薬;
i) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤のように腫瘍の転移に強力に影響を及ぼす薬;
j) 遺伝子治療及びアンチセンス薬;
k) 抗体治療薬;
l) 海洋由来の他の生理活性化合物、特にアプリジンのようなダイデムニン類;
m) ステロイド類似物 特にデキサメタゾン;
n) (アセトアミノフェン又はイブプロフェンのような)非ステロイド系抗炎症剤又はステロイド類及び、特にデキサメタゾンようなそれらの誘導体を含む、抗炎症剤
o) (グラニセトロン又はオンダンセトロンのような)5HT−3拮抗薬、ステロイド類及び、特にデキサメタゾンのようなそれらの誘導体を含む嘔吐抑制剤。
a) 抗有糸分裂効能を有する薬 (タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセルのような)タキサン系抗癌剤、ポドフィロトキシン類又はビンカアルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン)のような微小管修飾物質を含む、特に、細胞骨格成分をターゲットとする薬;
b) 代謝拮抗薬 (5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、ペントスタチンのようなプリンアナログ、メトトレキサート等);
c) アルキル化剤若しくはナイトロジェンマスタード類 (ニトロソ尿素類、シクロホスファミド又はイフォスファミド等);
d) アントラサイクリン系抗癌剤アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン又はエピルビシンのようなDNAをターゲットとする薬;
e) エトポシドのようにトポイソメラーゼをターゲットとする薬;
f) エストロゲン類、アンチエストロゲン類(タモキシフェン及び関連する化合物)及びアンドレゲン類、フルタミド、リュプロレリン、ゴセレリン、シプロテロン又はオクトレオチドのようなホルモン及びホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト;
g) ハーセプチンのような抗体誘導体を含む、腫瘍細胞のシグナル伝達をターゲットとする薬;
h) プラチナ系剤(シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン)又はニトロソ尿素類のようなアルキル化薬;
i) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤のように腫瘍の転移に強力に影響を及ぼす薬;
j) 遺伝子治療及びアンチセンス薬;
k) 抗体治療薬;
l) 海洋由来の他の生理活性化合物、特にアプリジンのようなダイデムニン類;
m) ステロイド類似物 特にデキサメタゾン;
n) (アセトアミノフェン又はイブプロフェンのような)非ステロイド系抗炎症剤又はステロイド類及び、特にデキサメタゾンようなそれらの誘導体を含む、抗炎症剤
o) (グラニセトロン又はオンダンセトロンのような)5HT−3拮抗薬、ステロイド類及び、特にデキサメタゾンのようなそれらの誘導体を含む嘔吐抑制剤。
特に、併用療法に用いるのに好ましいのは、デキサメタゾン、ドキソルビシン、シスプラチン、パクリタキセル及びデキサメタゾンである。併用療法の更なるガイドラインは、WO 0236135に示されている。ここでは、そのまま参考文献によって取り入れた。
フェーズI治験は以下のプロトコールに従って行った。
投与スケジュール:ET-743を、4週間ごとに、3週間連続して毎週、3時間静脈点滴する。
開始投与量及び投与量の増加:開始投与量は、4週間ごとに、3週間連続して3時間にわたる静脈点滴として、300μg/m2 /週のET-743とする。続いて、患者は、投与レベル1で始まる以下に示す投与量の集団に属することとなる。最小の集団を構成する3人の患者を、各投与レベルで治療した。
次の高濃度の投与レベルへの増加:各投与レベルで少なくとも一人の患者は治療の1サイクルを終えなければならず、次の高濃度の投与量で新しい患者を治療する前に、二人の患者は15日間治療を終えていなければならない。
再治療の為の条件:患者は、病気の進展、耐えられない毒性の痕跡がなく、患者が更なる治療を要望し、基準適格を満たしている限り、ET-743を用いた再治療を受ける資格を有する。
投与量制限毒性(DLT):投与量制限毒性は、以下のように規定する。
・ 5日より多い日数で、ANC<500/μl。
・ 熱(少なくても100.5°F)に伴って、ANC<500/μl。
・ 血小板<25,000/μl。
・ (もし患者が予防及び管理の為に、最適な投与スケジュールに従ったデキサメタゾン及びセロトニンアンタゴニストから成る最適な抗嘔吐治療を受けているならば)吐き気/嘔吐、脱毛症を除く、grade3-4非血液毒性。
1サイクル中、2回の投与の省略又は2週間を超える次のコースの開始の遅れのいずれか一方をもたらす、grade 3又は4トランスアミナーゼ上昇。
・ (回避された投与量を補うことができない)薬剤由来毒性による、1回の治療コース中の少なくとも二回の投与回避。
・ 2週間を超える、投与の次のコースの開始の遅れ。
・ 5日より多い日数で、ANC<500/μl。
・ 熱(少なくても100.5°F)に伴って、ANC<500/μl。
・ 血小板<25,000/μl。
・ (もし患者が予防及び管理の為に、最適な投与スケジュールに従ったデキサメタゾン及びセロトニンアンタゴニストから成る最適な抗嘔吐治療を受けているならば)吐き気/嘔吐、脱毛症を除く、grade3-4非血液毒性。
1サイクル中、2回の投与の省略又は2週間を超える次のコースの開始の遅れのいずれか一方をもたらす、grade 3又は4トランスアミナーゼ上昇。
・ (回避された投与量を補うことができない)薬剤由来毒性による、1回の治療コース中の少なくとも二回の投与回避。
・ 2週間を超える、投与の次のコースの開始の遅れ。
最大耐用量(MTD)の決定:3人の患者の集団を各投与レベルで治療する。もしも、いずれの投与レベルでも、その集団の患者に、はじめのサイクルでいかなるDLTも観察されないならば、新たな患者を次に濃度が高いレベルで治療する。
いずれかの患者が、1又は2サイクルいずれかの間に薬剤由来によるDLTを経験したならば、最大6人の患者をその濃度で治療する。もしも、DLTが、その加わった患者に観察されないならば、新たな患者を次に高濃度の投与レベルで治療する。
もしも、いずれかの投与レベルで、少なくとも2人の患者がDLTを経験するならば、この投与レベルを最大耐用量(MTD)とみなす。しかしながら、新たに加わった患者は、その投与レベルへの参加のタイミングによって、DLTを経験する可能性がある。
フェーズII試験の為の推奨用量(RD):いったんMTDレベルが規定されれば、次の患者は次に濃度の低い投与レベルで治療されるべきである。いくつかの場合には中間の投与量を用い、フレキシビリティーはプロトコールの不可欠な部分である。もしも、3人以上の患者が、より低い濃度の投与レベルでDLTを経験したならば、MTDを再び規定しなおし、(もしも十分な数の患者を、まだその投与レベルで治療していないならば)新たに患者をより低い濃度の投与で治療する。
RDは、1又は2サイクルの間に、患者6人のうち2人より少ない患者がDLTを経験する、最も高い濃度の投与レベルとして規定する。RDで、少なくとも6人の患者が4サイクルの治療を受け、少なくとも4人の患者が少なくとも4コースの治療を受けるので、十分な数の患者が生ずることとなる。
結果:この治験は、2000年5月から始まり、最後の患者は2002年3月に治療された。31人の患者が治療された。
腫瘍には、肉腫(19)、UOT(1)、肺癌(1)、卵巣癌(4)、乳癌(2)、子宮癌(1)、メラノーマ(1)、結腸直腸癌(1)を含んでいた。
この治験で、2つのDLTがMTDを定義した:長期間のgrade3好中球減少症およびgarde3ビリルビン毒性。両DLTは第4レベルで見られた。その為、この治験でのMTDは650mcg/sm weekly x3/4 weeksとした。推奨用量は580mcg/sm x 3 every 4 weeksとした。
毒性:29人の患者を評価したところ、grade3−4好中球減少症は10.3%であり、grade3トランスアミナーゼは10%であった。
以下の表は、このスケジュールで見られた毒性の主な特徴を示す。
上述した毒性によれば、このスケジュールは、上述した(3週間おきの24時間及び3時間スケジュールで得られた)毒性を改良する優れた毒性のプロファイルを示す。この表により、好中球減少症、血小板減少症、トランスアミナーゼ上昇及びクレアチニン(最も頻度が高い有害事象)の頻度がかなり低くなっていることがわかる。
ビリルビン及びクレアチニン−キナーゼは、上述した結果よりも高い。毎週投与で見られる3.4%は、1人の患者がこの毒性を示し、標本になりえないことを意味している。
これが真の発生頻度であるかを確認するには、より多い患者を治療する必要がある。
これが真の発生頻度であるかを確認するには、より多い患者を治療する必要がある。
いくつかの活性の兆候が見られた:肉腫を有する患者及び長期間安定な肉腫(2)及び卵巣癌(2)を有する患者で、2つのマイナーレスポンス。
結論:臨床の観点から、毎週スケジュールは毒性に関して実に魅力的である。最も頻度が高い毒性を3倍より多く減少する。そして、例えばトランスアミナーゼ毒性は、3時間スケジュールよりも8倍少ない。
深刻な腎臓毒性(G3-4)はこのスケジュールで見られなかった。
このスケジュールは大変良好な許容性を示し、有益な方法で毒性を最小にした。フェーズI試験は効能を評価する為に計画したものではないが、いくつかの活性兆候が見られた。
Claims (19)
- ヒトにおける癌の治療方法であり、4時間までの期間にわたる、連続的な投与によって、ヒトへET-743を含む組成物を静脈点滴することを含む、点滴のステップが周期的に週間単位で繰り返される方法。
- 周期が、1週間以上の点滴フェーズ及び1週間以上の停止フェーズから成り、停止フェーズは点滴フェーズよりも長くならない、請求項1記載の方法。
- 点滴時間が1から3時間である、請求項1記載の方法。
- 点滴時間が2から3時間である、請求項1記載の方法。
- 点滴時間が約3時間である、請求項1記載の方法。
- ET-743の投与量が650μg/m2/週である、請求項1から5のいずれか一項記載の方法。
- 投与量が300から600μg/m2/週である、請求項6記載の方法。
- 投与量が400から600μg/m2/週である、請求項6記載の方法。
- 投与量が525から600μg/m2/週である、請求項6記載の方法。
- 投与量が約580μg/m2/週である、請求項6記載の方法。
- 周期が、各サイクル中の毎週投与及び停止フェーズから成る、請求項1から10のいずれか一項記載の方法。
- 停止期間が各サイクル中の1週間である、請求項11記載の方法。
- 各サイクルが2から4週間である、請求項1から12のいずれか一項記載の方法。
- 肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、中皮腫、腎臓癌、子宮体癌又は肺癌の治療の為の、請求項1から13のいずれか一項記載の方法。
- 併用療法に供する為に他の薬を投与する、請求項1から14のいずれか一項記載の方法。
- 他の薬が、:
a) 抗有糸分裂効能を有する薬、特に、タキサンのような微小管修飾物質を含む、細胞骨格成分をターゲットとする薬;
b) 代謝拮抗薬;
c) アルキル化剤又はナイトロジェン;
d) ターゲットとする薬;
e) トポイソメラーゼをターゲットとする薬;
f) ホルモン及びホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト;
g) 腫瘍のシグナル伝達をターゲットとする薬;
h) アルキル化薬;
i) 腫瘍の転移に影響を及ぼす薬;
j) 遺伝子治療及びアンチセンス薬;
k) 抗体治療薬;
l) 海洋由来の他の生理活性化合物;
m) ステロイド類似物;
n) 抗炎症剤;及び
o) 嘔吐抑制剤
から選択される、請求項15記載の方法。 - 他の薬が、ドキソルビシン、シスプラチン、パクリタキセル及びデキサメタゾンから選択される、請求項16記載の方法。
- 請求項1から17のいずれか一項記載の方法の為の製薬上の組成物の調製における、エクチナサイシジン743の使用。
- ET-743投与用医薬キットであり、請求項1から18のいずれか一項記載の方法に従ってET-743を投与するためのプリントされた使用説明書、及び少なくとも1サイクルに相当する投与ユニットのET-743を含み、各投与ユニットには本方法の為のET-743及び製薬上許容しうる担体を適切な量含むキット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2007511509A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Et−743およびパクリタキセルの使用を含むガンの併用療法 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
CA2428160C (en) * | 2000-11-06 | 2009-10-13 | Pharma Mar, S.A. | Compositions for antitumor treatment containing ecteinascidin 743 |
GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
CA2544320A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil |
GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
WO2006005602A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
PL1827500T3 (pl) * | 2004-10-26 | 2009-09-30 | Pharma Mar Sa | Pegylowana liposomalna doksorubicyna w kombinacji z ekteinascydyną 743 |
ES2290844T3 (es) * | 2004-10-29 | 2008-02-16 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Composiciones que comprenden ecteinascidinas y un disacarido. |
GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
US20100009906A1 (en) * | 2006-05-12 | 2010-01-14 | Pharma Mar, S.A. | Anticancer Treatments |
EP2647388A1 (en) * | 2007-02-16 | 2013-10-09 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies Against ERBB3 and Uses Thereof |
AU2008313634A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic molecular markers for ET-743 treatment |
PE20120015A1 (es) * | 2008-08-15 | 2012-01-26 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Metodos y sistemas para predecir la respuesta de las celulas tumorales a un agente terapeutico |
DK2544680T3 (en) | 2010-03-11 | 2015-04-27 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | USE OF ErbB3 INHIBITORS IN TREATMENT OF TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER |
US8623924B2 (en) | 2011-07-15 | 2014-01-07 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
GB201217439D0 (en) * | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Topotarget As | Combination therapy |
AU2013344753B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-09-27 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
WO2015100459A2 (en) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies |
US10184006B2 (en) | 2015-06-04 | 2019-01-22 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors |
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Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
AR035842A1 (es) * | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
SI1280809T1 (sl) * | 2000-04-12 | 2005-12-31 | Pharma Mar Sa | Antitumorski ekteinascidin derivati |
CA2428160C (en) * | 2000-11-06 | 2009-10-13 | Pharma Mar, S.A. | Compositions for antitumor treatment containing ecteinascidin 743 |
GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
ES2290844T3 (es) * | 2004-10-29 | 2008-02-16 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Composiciones que comprenden ecteinascidinas y un disacarido. |
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Cited By (1)
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JP2007511509A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Et−743およびパクリタキセルの使用を含むガンの併用療法 |
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