ES2240563T3 - Derivados de estreptogramina, su preparacion y composiciones que los contienen. - Google Patents
Derivados de estreptogramina, su preparacion y composiciones que los contienen.Info
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Abstract
Un derivado del grupo A de las estreptograminas de fórmula general: **(Fórmula)** en la que: - R1 representa radicales ciano o etinilo, - R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y - el enlace ---¿ representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble.
Description
Derivados de estreptogramina, su preparación y
composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a los derivados
del grupo A de las estreptograminas de fórmula general:
que presentan una actividad
antibacteriana particularmente
interesante.
Entre las estreptograminas conocidas, la
pristinamicina (RP 7293), antibacteriano de origen natural
producido por Streptomyces pristinaespiralis, fue aislada
por primera vez en 1955. La pristinamicina comercializada con el
nombre de Pyostacine® está constituida principalmente por
pristinamicina IIA asociada a la pristinamicina IA.
Otro antibacteriano de la clase de las
estreptograminas, la virginiamicina, fue aislada a partir de
Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and
Chemotherapy, 5, 632 (1995)]. La virginiamicina (Staphylomycine®)
está constituida principalmente por el factor M_{1} (VM1)
asociado al factor S (VS).
Actualmente se ha descubierto que los derivados
de estreptogramina del grupo A de fórmula general (I) en la
que:
- -
- R_{1} representa radicales ciano o etinilo,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y
- -
- el enlace \quimic representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
presentan una actividad
antibacteriana particularmente interesante, solos o asociados a un
derivado de estreptogramina del grupo
B.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) se pueden preparar a partir de un derivado
sulfoniloxi-16 de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} tiene la misma
definición que antes, R_{3} es un radical alcohilo perfluorado
que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y el enlace \quimic
representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
bien por acción de un cianuro alcalino, seguida de la reducción del
producto obtenido, o bien por carbonilación, seguida de la
reducción de la lactona formada en lactol y seguida de la acción del
diazometil fosfonato de dimetilo o del
1-diazo-2-oxopropil
fosfonato de dimetilo, y dado el caso, de la separación de los
isómeros 16R y 16S
obtenidos.
Preferentemente, el resto fluorado de un radical
sulfonilo representado por R_{3} se escoge entre el
trifluorometilo o el nonafluorobutilo.
El cianuro alcalino se puede escoger
ventajosamente entre el cianuro de potasio, de sodio o de cesio. La
reacción de cianación se efectúa en presencia de un derivado del
paladio (por ejemplo el paladio tetrakistrifenilfosfina) y de yoduro
de cobre. Se trabaja en un disolvente orgánico como un nitrilo (por
ejemplo el acetonitrilo), un éter (por ejemplo el tetrahidrofurano)
o una amida (por ejemplo la dimetilformamida o la
N-metilpirrolidinona) a una temperatura comprendida
entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla reactiva.
Preferentemente, se trabaja bajo atmósfera inerte (argón o
nitrógeno por ejemplo).
La reducción subsiguiente se puede realizar por
vía electroquímica, bajo atmósfera inerte, a una temperatura cercana
a 20ºC, trabajando en una solución tampón, principalmente una
solución desgasificada con argón, de tetrafluoroborato de
tetraetilamonio, de acetato de tetraetilamonio y de ácido acético,
con una diferencia de potencial de aproximadamente -1,5V (l=250mA).
El ejemplo 2 que figura más abajo ofrece un resumen más detallado de
las condiciones operatorias que se pueden utilizar.
La reacción da lugar a la mezcla de los isómeros
16R y 16S, que se pueden separar según los métodos habituales que no
alteran el resto de la molécula, por ejemplo por cromatografía
[Cromatografía Líquida de Alta Resolución (CLAR) en fase normal o
inversa, en fase quiral o no o por cromatografía flash] o por
cristalización.
La reacción de carbonilación se puede llevar a
cabo bajo atmósfera de monóxido de carbono (preferentemente bajo 1
atmósfera) en presencia de un derivado del paladio, por ejemplo el
paladio tetrakistrifenilfosfina, de cloruro de litio anhidro y de
una base como un carbonato alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo el
carbonato de potasio de sodio o de cesio), en un disolvente
orgánico inerte como un éter (por ejemplo el tetrahidrofurano), un
nitrilo (por ejemplo el acetonitrilo), una amida (por ejemplo la
dimetilformamida o la N-metilpirrolidinona) a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la
mezcla reactiva. Preferentemente se trabaja en torno a 20ºC.
La reacción de carbonilación da lugar a la
formación de la lactona de fórmula general:
en la que la definición de R_{2}
es la misma que antes y el enlace \quimic representa un enlace
simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble. Esta lactona se
reduce en lactol saturado en 16,17 y posteriormente se somete a la
reacción del diazometil fosfonato de dimetilo o del
1-diazo-2-oxopropil
fosfonato de dimetilo para formar el derivado
etinilo.
La reducción de la lactona obtenida en lactol se
puede efectuar en presencia de un hidruro como por ejemplo el
tri-sec-butil borohidruro de litio o
de potasio (L o K Selectride), en un disolvente orgánico inerte
como un éter (por ejemplo el tetrahidrofurano) a una temperatura
comprendida entre -60 y 20ºC, preferentemente en torno a -20ºC, y
bajo atmósfera inerte (nitrógeno o argón).
La reacción del diazometil fosfonato de dimetilo
o del
1-diazo-2-oxopropil
fosfonato de dimetilo se efectúa aplicando los métodos descritos por
H.J. Bestmann y col., Synlett, 521 (1996) o por K.C. Nicolaou
Tetrahedron , 50(39), 11391 (1994) incorporados aquí a modo
de referencia; trabajando principalmente en un disolvente inerte
como un éter (por ejemplo el tetrahidrofurano), un alcohol (metanol
por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -78 y 40ºC,
preferentemente a unos 20ºC. Ventajosamente, se trabaja bajo
atmósfera inerte (argón o nitrógeno por ejemplo).
La reacción también da lugar a la mezcla de los
isómeros 16R y 16S, que se pueden separar según los métodos
habituales que no alteran el resto de la molécula, por ejemplo por
cromatografía [Cromatografía Líquida de Alta Resolución (CLAR) en
fase normal o inversa, en fase quiral o no o por cromatografía
flash] o por cristalización.
El derivado de la estreptogramina de fórmula
general (II), se puede obtener por acción del fluoruro o del
anhídrido correspondiente sobre un derivado de la estreptogramina de
fórmula general:
en la que la definición de R_{2}
es la misma que antes y el enlace \quimic representa un enlace
simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble, trabajando en
presencia de una base como una amina terciaria (por ejemplo la
diisopropiletilamina, la trietilamina), en un disolvente orgánico
inerte como por ejemplo un disolvente clorado (el diclorometano por
ejemplo ), un éter (por ejemplo el tetrahidrofurano) o una amida
(por ejemplo la dimetilformamida) a una temperatura comprendida
entre -78 y 20ºC, preferentemente en torno a -70ºC, y bajo
atmósfera inerte (argón o nitrógeno por
ejemplo).
Ventajosamente, se hace actuar el anhídrido
sulfónico (anhídrido tríflico por ejemplo) o el fluoruro de
sulfonilo (por ejemplo fluoruro de
perfluoro-1-butanosulfonilo)
correspondientes al radical R_{3} escogido.
Los derivados de pristinamicina de fórmula
general (IV) se corresponden respectivamente con la pristinamicina
IIA (PIIA), la pristinamicina IIB (PIIB), la pristinamicina IIC
(PIIC), la pristinamicina IID (PIID), la pristinamicina IIF (PIIF)
y la pristinamicina IIG (PIIG) que son componentes conocidos de la
pristinamicina natural. Los componentes PIIF y PIIG han sido
descritos en la patente europea EP 614910. La pristinamicina IIC
(PIIC) y la pristinamicina IID (PIID) se pueden obtener como
describe J.C. Barri\thetare y col., Expert. Opin. Invest. Drugs,
3(2), 115-31 (1994).
La preparación y la separación de los componentes
de las estreptograminas naturales del grupo A [estreptograminas de
fórmula general (IV)] se efectúa por fermentación y aislamiento de
los constituyentes a partir del mosto de fermentación según o por
analogía con el método descrito por J. Preud'homme y col., Bull.
Soc. Chim. Fr., vol. 2, 585 (1968) o en la patente europea EP
614910. Alternativamente, la preparación de los componentes
naturales del grupo A se puede efectuar por fermentación específica,
como se describe en la solicitud de patente FR 2 689 518.
Los derivados de estreptogramina del grupo A, de
fórmula general (II) y (III) son productos novedosos útiles para la
preparación de derivados de estreptogramina según la invención.
Dado el caso, los derivados de estreptogramina de
fórmula general (I) se pueden purificar por métodos físicos como la
cristalización, la cromatografía o la CPC.
Los derivados de estreptogramina según la
presente invención presentan propiedades antibacterianas y
propiedades sinergizantes de la actividad antibacteriana de los
derivados de estreptogramina del grupo B. Dichos derivados son
particularmente interesantes por su potente actividad, ya sea solos
o asociados.
Cuando se asocian con un componente o con un
derivado del grupo B de las estreptograminas, estos últimos se
pueden escoger según se desee obtener una forma administrable por
vía oral o parenteral, entre los componentes naturales:
pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC,
pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF,
pristinamicina IG, virginiamicina S1, S3 o S4, vernamicina B o C y
etamicina, o entre los derivados de semisíntesis como los descritos
en las patentes o solicitudes de patente US 4618599, US 4798827, US
5326782, EP 772630 o EP 770132, principalmente de los derivados de
estreptograminas de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que,
- 1.
- Rb, Rc, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino, y Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a en el que R'a es pirrolidinil-3tio o piperidil-3(o -4)tio que pueden ser sustituidos por alcohilo, alcohiltio sustituido por 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alcohilamino, dialcohilamino (a su vez eventualmente sustituido por mercapto o dialcohilamino), o sustituido por 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituidos, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 o -4, o pirrolidinilo -2 o -3 (que pueden ser sustituidos por alcohilo), o bien Ra es un radical de estructura =CHR'a en el que R'a es pirrolidinil-3amino, piperidil-3(o -4)amino, pirrolidinil-3oxi, piperidil-3(o -4)oxi, pirrolidinil-3tio o piperidil-3(o -4)tio que pueden ser sustituidos por alcohilo, o R'a es alcohilamino, alcohiloxi o alcohiltio sustituidos por 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alcohilamino, dialcohilamino (a su vez eventualmente sustituido por dialcohilamino), o por trialcohilamonio, imidazolil-4 o -5 o por 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituidos, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo -2, -3 o -4, o pirrolidinilo -2 o -3 (que pueden ser sustituidos por alcohilo), o Ra es un radical quinuclidinil-3 (o -4)tiometilo o bien
- 2.
- Ra es un átomo de hidrógeno y
- a)
- o bien Rb, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alcenilo que contiene de 3 a 5 átomos de carbono [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- b)
- o bien Rb, Rd, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical aminomonoalquilo, aminodialquilo, alcohiloxi, trifluorometiloxi, tioalcohilo, alcohilo en C_{1} a C_{3} o trihalogenometilo,
- c)
- o bien Rb, Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rd es un halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alcohiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alcohilo en C_{1} a C_{6}, arilo o trihalogenometilo,
- d)
- o bien Rb, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno o un radical aminomonoalquilo o aminodialquilo, alcohiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alcohilo en C_{1} a C_{3}, y Rd es halógeno o un radical amino, aminomonoalquilo o aminodialquilo, alcohiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alcohilo en C_{1} a C_{6} o trihalogenometilo,
- e)
- o bien Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo;
o también entre los derivados de semisíntesis del
grupo B de las estreptograminas de fórmula general:
en la
que
Y es un átomo de nitrógeno o un radical
=CR_{3}-,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical
alcohilo (1 a 8 carbonos), alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcohilo
(3 a 8 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (3 a 8
eslabones), fenilo, fenilo sustituido [por uno o varios átomos de
halógeno o radicales hidroxi, alcohilo, alcohiloxi, alcohiltio,
alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, amino, alcohilamino o
dialcohilamino] o un radical NR'R'', R' y R'' idénticos o diferentes
pudiendo ser átomos de hidrógeno o radicales alcohilo (1 a 3
carbonos), o pudiendo formar junto con el átomo de nitrógeno al que
van unidos, un heterociclo de 3 a 8 eslabones que dado el caso
contiene otro heteroátomo escogido entre el oxígeno, el azufre o el
nitrógeno eventualmente sustituido [por un radical alcohilo,
alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcohilo (3 a 6 carbonos),
heterociclilo saturado
o insaturado (4 a 6 eslabones), bencilo, fenilo o
fenilo sustituido como se especificó anteriormente para la
definición de R_{1}] o bien cuando Y es un radical =CR_{3}-,
R_{1} también puede ser halogenometilo, hidroximetilo,
alcohiloximetilo, alcohiltiometilo cuya parte alcohilo está
eventualmente sustituida por NR'R'', alcohilsulfmilmetilo,
alcohilsulfonilmetilo, aciloximetilo, benzoiloximetilo,
ciclopropilaminometilo o -(CH_{2})_{n}NR'R'' (siendo n
un entero de 1 a 4 y R' y R'' teniendo la misma definición que
antes), o bien si R_{3} es un átomo de hidrógeno, R_{1} también
puede ser formilo, carboxi, alcohiloxicarbonilo,
o -CONR'R'' en el que R' y R'' se definen igual
que antes,
o bien cuando Y es un átomo de nitrógeno, R_{1}
también puede ser un radical -XRº en el que X es un átomo de
oxígeno o de azufre, un radical sulfinilo o sulfonilo, o un radical
NH y Rº es un radical alcohilo (1 a 8 carbonos), cicloalcohilo (3 a
6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones),
heterociclilmetilo (3 a 8 eslabones) cuya parte heterociclilo está
unida al radical metilo por un átomo de carbono, fenilo, fenilo
sustituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi,
alcohilo, alcohiloxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo,
alcohilsulfonilo, amino, alcohilamino o dialcohilamino] o un
radical -(CH_{2})_{n}NR'R'' en el que R' y R'' presentan
la misma definición que antes y n es un entero de 2 a 4, o bien, si
X representa NH, Rº también puede representar el átomo de
hidrógeno,
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical
alcohilo (1 a 3 carbonos),
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical
alcohilo, carboxi, alcohiloxicarbonilo o carbamoilo de estructura
-CO-NR'R'' en la que R' y R'' se definen igual que
antes,
Ra es un radical metilo o etilo, y
Rb, Rc y Rd presentan las siguientes
definiciones:
- 1)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,
- 2)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o representa un radical alcenilo (3 a 5C) y Rd es un radical -Nme-R''' en el que R''' representa un radical alcohilo, hidroxialcohilo (2 a 4C) o alcenilo (2 a 8C) eventualmente sustituido por fenilo, cicloalcohil(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alcohilo, alcohiloxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, amino, alcohilamino o dialcohilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada y contiene de 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos escogidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno eventualmente sustituido [por un radical alcohilo, alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcohilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), fenilo, fenilo sustituido como se especificó anteriormente para la definición de R_{1} o bencilo], o bien R''' representa un radical cianometilo, o -CH_{2}CORe en el que bien Re es -OR'e, siendo R'e hidrógeno, alcohilo (1 a 6 carbonos), alcenilo (2 a 6 carbonos), bencilo o heterociclilmetilo cuya parte heterociclilo contiene de 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos escogidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, o bien Re es un radical alcohilamino, alcohil metil amino, heterociclilamino o heterociclilmetil amino cuya parte heterociclilo está saturada y contiene de 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos escogidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno eventualmente sustituido por un radical alcohilo, bencilo o alcohiloxicarbonilo.
- 3)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alcenilo (3 a 5C), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi, trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno o un radical etilamino, dietilamino o metil etil amino, alcohiloxi o trifluorometoxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, alcohilo (1 a 6C), fenilo o trihalogenometilo,
- 6)
- Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno o un radical alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 3C), y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 7)
- Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo, así como sus sales,
o también entre los derivados de semisíntesis del
grupo B de las estreptograminas de fórmula general:
en la que R representa un radical
-NR_{1}R_{2} o -SR_{3} [en el que R_{1} y R_{2} idénticos
o diferentes representan H, alcohilo (1 a 8C) eventualmente
sustituido por OH, alcenilo (3 a 8C), cicloalcohilo (3 a 8C),
alcohiloxi (1 a 8C), dialcohilamino, fenilalcohilo eventualmente
sustituido [por uno o varios halógeno o alcohilo, hidroxialcohilo,
alcohiloxi o dialcohilamino], heterociclilalcohilo saturado o
insaturado (3 a 8 eslabones) que contiene 1 o varios heteroátomos
escogidos entre N, S, u O, o bien R_{1} y R_{2} forman junto
con el átomo de nitrógeno, un heterociclo mono o policíclico,
saturado, parcialmente saturado o insaturado (3 a 12 eslabones)
que, dado el caso, contiene otro heteroátomo escogido entre N, S u
O y eventualmente sustituido [por uno o varios OH, alcohilo, fenilo
eventualmente sustituido por un átomo de halógeno, fenilalcohilo,
fenilalcenilo (alcenilo que contiene de 2 a 4C), hidroxialcohilo,
acilo, alcohiloxicarbonilo, o heterociclilo o heterociclilcarbonilo
cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada (4 a 6
eslabones) y contiene 1 o varios heteroátomos escogidos entre N, S u
O], R_{3} es alcohilo (1 a 8C) o cicloalcohilo (3 a 8C)
sustituidos por -NR_{1}R_{2} en el que R_{1} y R_{2}
idénticos o diferentes son H o alcohilo, o forman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos un heterociclo como el
anteriormente definido, o bien R_{3} es heterociclilo o
heterociclilmetilo saturado o insaturado (3 a 7 eslabones) y dado el
caso otro heteroátomo escogido entre el oxígeno, el azufre o el
nitrógeno y eventualmente sustituido por un radical
alcohilo;
representa el resto de un ciclo
insaturado no sustituido en
5\gamma:
o el resto de un ciclo saturado
sustituido en 5\gamma por un radical
fluoro:
Ra es un radical Me o Et, y Rb, Rc y Rd se
definen a continuación:
- 1)
- Rb y Rc son H y Rd es H o un radical MeNH o NMe_{2},
- 2)
- Rb es H, Rc es H, Cl o Br, o alcenilo (3 a 5C) y Rd es -NMe-R''', siendo R''' alcohilo, hidroxialcohilo (2 a 4C) o alcenilo (2 a 8C), fenilalcenilo, cicloalcohil(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido, heterociclilmetilo, heterocicliletilo, o bien R''' es -CH_{2}CN, -CH_{2}COOH o -CORe o -CH_{2}CORe en los que bien Re es -OR'e, o bien Re es alcohilamino, alcohil metil amino, heterociclilamino o heterociclil metil ami-no,
- 3)
- Rb es H, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es Cl o Br, o alcenilo (3 a 5C) [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son H y Rc es halógeno, o alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi, trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son H y Rd es halógeno, o etilamino, dietilamino o metil etil amino, alcohiloxi o trifluorometoxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, alcohilo (1 a 6C), fenilo o trihalogenometilo,
- 6)
- Rb es H y Rc es halógeno o alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 3C) y Rd es halógeno o un radical amino, alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 7)
- Rc es H y Rb y Rd son CH_{3}
así como sus sales en caso de que
existan.
Se entiende que las asociaciones formadas por
medio de los derivados según la invención y de las estreptograminas
del grupo B también entran en el marco de la presente invención.
Los derivados del grupo B de las estreptograminas
de estructura (B) se pueden preparar según los métodos descritos en
la solicitud internacional PCT/FR 99/00409. Los derivados del grupo
B de las estreptograminas de estructura (C) se pueden preparar
según los métodos descritos en la solicitud internacional PCT/FR
00/02146.
In vitro en Staphylococcus aureus
IP8203, los derivados de estreptogramina según la invención se
mostraron activos a concentraciones comprendidas entre 0,015 y 32
\mug/ml solos o asociados a un derivado del grupo B como la
pristinamicina IB; in vivo, dichos derivados sinergizan la
actividad antimicrobiana de la pristinamicina I_{B} o de los
derivados de semisíntesis de fórmula general (C) en las infecciones
experimentales de la rata con Staphylococcus aureus IP8203 a
dosis comprendidas entre 72 y 150 mg/Kg por vía oral
(DC_{50}).
Por último, los productos según la invención son
particularmente interesantes debido a su baja toxicidad. Ninguno de
los productos ha manifestado toxicidad a dosis de 150mg/kg en
Staphylococcus aureus IP8203, 2 veces al día, por vía
subcutánea o por vía oral en las ratas.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) en los que:
- -
- R_{1} representa un radical ciano o etinilo,
- -
- R_{2} representa un radical metilo, y
- -
- el enlace \quimic representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
son particularmente
interesantes.
Y entre esos productos, más especialmente los que
se describen a continuación en los ejemplos.
Entre los derivados del grupo A de las
estreptograminas según la invención, también cabe citar los
productos de fórmula general (I) siguientes:
- -
- (16R)-16-Desoxo-16-etinil pristinamicina II_{A}
- -
- (16S)-16-Desoxo-16-etinil pristinamicina II_{A}
- -
- (16R)-16-ciano-16-Desoxo-pristinamicina II_{A}
- -
- (16S)-16-ciano-16-Desoxo-pristinamicina II_{A}
Los ejemplos siguientes, ofrecidos a título no
limitativo, ilustran la presente invención.
En los ejemplos que figuran más abajo, la
nomenclatura
16-desoxo-pristinamicina IIA (o ITB)
significa la sustitución de la función cetona en posición 16 por 2
átomos de hidrógeno. A medida que se realiza la cromatografía, se
analizan todas las fracciones por cromatografía en capa fina (CCF),
sobre placas de sílice Merck 60F254. Las fracciones
correspondientes a una misma mancha en CCF se agrupan y
posteriormente se concentran en seco, bajo presión reducida (30ºC;
2,7 kPa). Los residuos obtenidos de este modo se analizan mediante
las técnicas espectroscópicas habituales (RMN; IR; MS) lo que
permite identificar el producto esperado.
A 0,8 g de
(16R)-16-desoxo-14,16
butirolactol pristinamicina II_{B} en solución en 40 cm^{3} de
metanol, se añaden a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,415 g de
carbonato de potasio y 0,35 g de
1-diazo-2-oxopropil
fosfonato de dimetilo. Después de una noche de agitación, la mezcla
reactiva se diluye con 100 cm^{3} de diclorometano y luego se
lava con 70 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio. La fase orgánica se decanta, se concentra bajo presión
reducida (2,7 kPa) hasta 30 cm^{3} y el residuo se diluye
añadiendo 70 cm^{3} de diclorometano. La solución obtenida se lava
con 40 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida
en seco (2,7 kPa) para dar 0,8 g de un merengue amarillo pálido que
se purifica por cromatografía flash sobre sílice [eluyente:
diclorometano / acetonitrilo / metanol (95 / 2,5 / 2,5 en
volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones que contienen
el producto esperado, se obtiene un sólido que se agita en 15
cm^{3} de diisopropil óxido, luego se filtra y se seca bajo
presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,27 g de
16-desoxo-16-etinil
pristinamicina II_{B} (mezcla de los isómeros 16R y
16S en una proporción de 70 / 30), en forma de un sólido
blanco que funde en torno a los 128ºC con descomposición.
Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). Se respeta la mezcla de los isómeros (16R) y
16(S) en la proporción 70/30.
0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H), 1,00 (mt: 3H); 1,09
(mt: 3H); de 1,45 a 1,60 y de 1,70 a 2,30 (2 series de mt: 7H);
1,82 y 1,87 (2 s: 3H en totalidad); 2,14 y 2,24 (2 d, J = 2 Hz: 1H
en totalidad); 2,75 (mt: 1H); de 2,75 a 2,90 y de 2,95 a 3,15 (2
series de mt: 3H en totalidad); de 3,35 a 3,65 (mt: 1H en
totalidad); de 3,75 a 3,95 y 4,08 (2 series de mt: 2H en
totalidad); 4,50 (mt: 1H); de 4,70 a 4,90 (mt: 3H); 5,35 y 5,52 (2
de anchos, J = 9 Hz: 1H en totalidad); de 5,60 a 5,85 (mt: 1H);
5,83 (dd, J = 16,5 y 1,5 Hz: 1H); 5,90 y 5,99 (2 mts: 1H en
totalidad); 6,18 y 6,20 (2 d, J = 16 Hz: 1H en totalidad); 6,48 y
6,51 (2 dd, J = 16,5 y 5 Hz: 1H en totalidad); 8,09 y 8,11 (2 s: 1H
en totalidad).
Los isómeros 16R y 16S se pueden
separar por cromatografía líquida de alta resolución sobre fase
estacionaria de sílice (columna preparativa: 80 x 350 mm; fase
estacionaria: Sílice Hypersil 8 \mum; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}
46% + heptano 50% + MeOH 2% + CH_{3}CN 2%; caudal 100 ml/min;
detección: UV 265 nm). En la columna preparativa se inyecta una
solución de 1,1 g de
16-desoxo-16-etinil
pristinamicina II_{B} (mezcla de los isómeros 16R y
16S en una proporción de 70 / 30) en 100 cm^{3} de
diclorometano. La operación completa se renueva una segunda vez con
una solución idéntica. Tras la concentración de las fracciones que
contienen el isómero A, se obtienen 0,99 g del isómero A de la
16-desoxo-16-etinil
pristinamicina II_{B} en forma de un polvo blanco.
Isómero
A
Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,56 (mt: 1H); de 1,75 a 2,05 (mt:
5H); 1,87 (s: 3H); de 2,05 a 2,15 (mt: 1H); 2,15 (d, J = 2 Hz: 1H);
2,77 (mt: 1H); 2,81 (dd, J = 16 y 8 Hz: 1H); 3,04 (mt: 1H); 3,10
(dd, J = 16 y 6,5 Hz: 1H); 3,54 (mt: 1H); 3,88 (mt: 1H); 4,09 (mt:
1H); 4,52 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 3H); 5,36 (d ancho, J = 9
Hz: 1H); 5,76 (ddd, J = 16 - 8 y 4 Hz: 1H); 5,83 (d ancho, J = 16,5
Hz: 1H); 6,02 (mt: 1H); 6,21 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16,5
y 5 Hz: 1H); 8,10 (s: 1H).
Tras la concentración de las fracciones que
contienen el isómero B, se obtienen 0,5 g del isómero B de la
16-desoxo-16-etinil
pristinamicina II_{B} en forma de un polvo blanco.
Isómero
B
Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,83 (s:
3H); de 2,05 a 2,20 (mt: 2H); 2,25 (d, J = 2 Hz: 1H); 2,76 (mt: 1H);
de 3,00 a 3,15 (mt: 3H); 3,40 (mt: 1H); de 3,80 a 4,00 (mt: 2H);
4,51 (mt: 1H) de 4,70 a 4,85 (mt: 2H); 4,87 (mt: 1H); 5,54 (d
ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,67 (mt: 1H); 5,79 (d ancho, J = 16,5 Hz:
1H); 5,91 (mt: 1H); 6,19 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,49 (dd, J = 16,5 y 5
Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El
1-diazo-2-oxopropil
fosfonato de dimetilo se puede preparar según Callan et al,
Synth. Comm. (1984) p155.
La
(16R)-16-desoxo-14,16-butirolactol
pristinamicina II_{B}, se puede obtener de la manera
siguiente.
A 4,18 g de
16,17-dehidro-16-desoxo-14,16
butirolactona pristinamicina II_{B} en suspensión en 84 cm^{3}
de tetrahidrofurano, se añaden lentamente a 20ºC, bajo atmósfera de
argón, 15,5 cm^{3} de L-Selectride®. Después de 1
hora de agitación, se añaden 1,7 cm^{3} de ácido acético seguidos
de 450 cm^{3} de agua. La mezcla reactiva se extrae con acetato
de etilo (3 x 120 cm^{3}). Las fases orgánicas se agrupan, se
lavan con 150 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y luego se
concentran bajo presión reducida en seco (2,7 kPa) para dar, tras
agitación en 150 cm^{3} de dietil óxido, un merengue blanco. Tras
purificación por cromatografía flash sobre sílice [eluyente:
diclorometano / acetonitrilo / metanol (96 / 2 / 2 / en volúmenes)]
y concentración de las fracciones que contienen el producto
esperado, se obtienen 1,8 g de
(16R)-16-desoxo-14,16-butirolactol
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,07 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,25 (mt: 6H); 1,73 (s:
3H); 2,47 (mt: 1H); 2,66 (mt: 1H); 2,79 (mt: 1H); 2,84 (dd, J = 16 y
4 Hz: 1H); 3,01 (dd, J = 16 y 7 Hz: 1H); 3,56 (mt: 1H); 4,03 (mt:
1H); 4,10 (mt: 1H); 4,56 (mt: 1H); 4,70 (dd, J = 8 y 3 Hz: 1H);
4,74 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); 5,08 (mt: 1H); de 5,35 a 5,45 (mt:
2H); 5,74 ( ddd, J = 16 - 5 y 4 Hz: 1H); 5,83 (dd, J = 16,5 y 1,5
Hz: 1H); 6,10 (mt: 1H); 6,19 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16,5
y 5 Hz: 1H); 8,17 (s: 1H).
La
16,17-dehidro-16-desoxo-14,16-butirolactona
pristinamicina II_{B}, se puede preparar de la manera
siguiente:
A 21 g de
16,17-dehidro-16-trifluorometanosulfoniloxi
pristinamicina II_{B} en solución en 250 cm^{3} de
tetrahidrofurano, se añaden a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,47 g
de paladio tetrakistrifenilfosfina, 3,37 g de cloruro de litio y 8,8
g de carbonato de potasio. Se hace burbujear monóxido de carbono en
el seno de la mezcla reactiva durante 27 horas antes de añadir 4,4
g de carbonato de potasio y se continúa con el burbujeo del
monóxido de carbono en la mezcla reactiva durante 68 horas. La
mezcla reactiva se filtra sobre Célite®, se diluye con 250 cm^{3}
de diclorometano y se agita con 200 cm^{3} de una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Tras filtración sobre Célite®, la
fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio (2 x 200 cm^{3}), se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra bajo presión reducida en seco (2,7 kPa) para
dar 13,5 g de
16,17-dehidro-16-desoxo-14,16-butirolactona
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,12 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 4H); 1,77 (s:
3H); 2,17 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); de 3,30 a 3,45 (mt: 2H); 3,99 (d
ancho, J = 17 Hz: 1H); de 4,00 a 4,15 (mt: 2H); 4,46 (mt: 1H); 4,81
(dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,93 (dd, J = 8 y 3 Hz: 1H); de 5,50 a
5,65 (mt: 2H); de 5,65 a 5,80 (mt: 2H); 5,81 (dd, J = 16 - 5 y 1,5
Hz: 1H); 6,11 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16,5 y 5 Hz: 1H);
7,23 (mt: 1H); 8,42 (s: 1H).
La
16,17-dehidro-16-trifluorometanosulfoniloxi
pristinamicina II_{B}, se puede preparar de la manera
siguiente:
A 5 g de pristinamicina II_{B}, en solución en
210 cm^{3} de diclorometano, se añaden a -70ºC, bajo atmósfera de
argón, 5 cm^{3} de diisopropiletilamina y 2,3 cm^{3} de
anhídrido tríflico. Al cabo de 2,5 horas de agitación a -74ºC, la
mezcla reactiva se vierte sobre 200 cm^{3} de una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta y
luego se lava con 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida en seco
(2,7 kPa) para dar 6,2 g de un residuo que se purifica por
cromatografía flash sobre sílice [eluyente: diclorometano / acetato
de etilo (1 / 1 en volúmenes)]. Tras la concentración de las
fracciones que contienen el producto esperado, se obtiene un sólido
que se agita en 60 cm^{3} de una mezcla pentano / éter etílico (1
/ 1 en volúmenes) y luego se filtra y se seca bajo presión reducida
(2,7 kPa) para dar 2,1 g de
16,17-dehidro-16-trifluorometanosulfoniloxi
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que funde en
torno a los 140ºC con descomposición.
Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 4H); 1,80 (s:
3H); 2,17 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,13 (dd, J = 15 y 5,5 Hz: 1H);
3,46 (mt: 1H); 3,60 (dd, J = 15 y 6,5 Hz: 1H); 3,72 (mt: 1H); 3,96
(mt: 1H); 4,38 (mt: 1H); 4,73 (dd, J = 10 y 2 Hz: 1H); 4,80 (dd, J
= 8,5 y 4 Hz: 1H); 4,90 (mt: 1H); 5,61 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); de
5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,78 (dd, J = 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,05 (mt:
1H); 6,09 (d, J = 16,5 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16 y 5,5 Hz: 1H);
6,56 (s: 1H); 8,19 (s: 1H).
Una solución de 2,5 g de
16-ciano-16,17-dehidro-16-desoxo
pristinamicina II_{B} en 375 cm^{3} de una solución tampón
previamente preparada mediante desgasificación, bajo argón durante
15 minutos, de una solución de 21,7 g de tetrafluoroborato de
tetraetilamonio, 26,2 g de acetato de tetraetilamonio tetrahidratado
y de 5,7 cm^{3} de ácido acético, se trasvasa bajo atmósfera de
argón a una cuba de electrólisis de 1000 cm^{3}
(potenciostato-galvanostato: 555A Amel; Integrador:
731 Amel; milivoltímetro: minisis 6000 Tacussel; electrodo de
trabajo: capa de mercurio de aproximadamente 5 cm^{2}, contacto
mediante hilo de platino sumergido en el mercurio por una tubuladura
lateral cerrada por una junta esmerilada esférica; electrodo de
referencia (Ag / AgCl): ECS; contraelectrodo: hilo de platino
enrollado en espiral que se sumerge en el electrolito separado del
compartimento catódico por una membrana catiónica Nafion 125 no
tramada, la membrana va dispuesta en el extremo de un tubo roscado
que se fija por medio de un tapón Teflón roscado, una junta Teflón
garantiza la estanqueidad; célula Metrohm de vidrio modificado (el
volumen útil varía de 10 cm^{3} a 60 cm^{3} según los ensayos)
y desgasificación bajo argón durante 15 minutos. Se aplica una
diferencia de potencial de -1,5 V (l = 250 mA) durante 3 horas
(consumo de 906 Culombios). La mezcla reactiva se extrae de la cuba
de electrólisis y se concentra bajo presión reducida en seco (2,7
kPa). El residuo, al que se añade otro residuo obtenido de un ensayo
idéntico a partir de 2 g de
16-ciano-16,17-dehidro-16-desoxo-pristinamicina
II_{B}, se retoma con 500 cm^{3} de acetato de etilo. Esta fase
orgánica se lava sucesivamente con 200 cm^{3} de una solución
tampón pH7, 150 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de una solución
tampón pH7, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra bajo presión reducida en seco (2,7 kPa) para dar 4,25 g
de un sólido amarillo anaranjado al que se añaden 2,6 g de un
sólido amarillo obtenido de un ensayo idéntico (a partir de 2,79 g
de 16-ciano-
16,17-dehidro-16-desoxo
pristinamicina II_{B}). Tras purificación por cromatografía flash
sobre sílice [eluyente: diclorometano / acetonitrilo / metanol (92 /
4 / 4 en volúmenes)] y concentración de las fracciones que
contienen los productos esperados, se obtienen 2 sólidos que se
agitan en 10 cm^{3} de dietil óxido, se filtran y se secan bajo
presión reducida para dar respectivamente 0,73 g del isómero A de la
16-ciano-16-desoxo
pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo amarillo pálido que
funde en torno a los 130ºC (desc.) y 0,725 g del isómero B de la
16-ciano-16-desoxo
pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo amarillo que funde en
torno a los 130ºC con descomposición.
Isómero
A
Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,82 (s:
3H); 2,13 (mt: 1H); 2,22 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 2,43 (ddd, J = 16 -
10 y 4 Hz: 1H); 2,75 (mt: 1H); 3,08 (dd, J = 16 y 5 Hz: 1H); 3,21
(dd, J = 16 y 6 Hz: 1H); 3,30 (mt: 1H); 3,49 (ddd, J = 15 - 10 y 4
Hz: 1H); 3,92 (mt: 2H); 4,36 (ddd, J = 15 - 8 y 4 Hz: 1H); de 4,70
a 4,85 (mt: 2H); 4,96 (mt: 1H); 5,55 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,68
(ddd, J = 16 - 10 y 4 Hz: 1H); 5,78 (dd, J = 16 y 1,5 Hz: 1H); 5,94
(dd ancho, J = 8 y 4 Hz: 1H); 6,19 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,54
(dd, J = 16 y 5 Hz: 1H); 8,14 (s: 1H).
Isómero
B
Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,61 (ddd, J = 15 - 10 y 4 Hz: 1H);
de 1,75 a 2,05 (mt: 4H); 1,91 (s: 3H); 2,09 (d, J = 4 Hz: 1H); de
2,05 a 2,30 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1H); 2,92 (dd, J = 16 y 5,5 Hz: 1H);
de 3,20 a 3,35 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,86 (mt: 1H); 4,10 (mt:
1H); 4,56 (mt: 1H); de 4,75 a 4,90 (mt: 1H); 4,79 (dd, J = 10 y 1,5
Hz: 1H); 4,84 (dd, J = 9 y 4 Hz: 1H); 5,36 (d ancho, J = 9 Hz: 1H);
5,77 (ddd, J = 16 - 8,5 y 4 Hz: 1H); 5,83 (dd, J = 16 y 1,5 Hz: 1H);
6,02 (dd ancho, J = 9 y 3 Hz: 1H); 6,21 (d ancho, J = 16 Hz: 1H);
6,53 (dd, J = 16 y 5 Hz: 1H); 8,16 (s: 1H).
La
16-ciano-16,17-dehidro-16-desoxo
pristinamicina II_{B} se puede preparar de la manera
siguiente:
Una solución de 2,3 g de
16,17-dehidro-16-trifluorometanosulfoniloxi
pristinamicina II_{B} (preparada como se describe en el ejemplo
1), 0,36 g de cianuro de potasio, 0,16 g de paladio
tetrakistrifenilfosfina y 0,53 g de yoduro de cobre en 25 cm^{3}
de acetonitrilo, se calienta a reflujo bajo atmósfera de argón. Al
cabo de 4 horas de agitación, la mezcla reactiva se filtra sobre
Célite® y el filtrado se concentra bajo presión reducida en seco
(2,7 kPa). El residuo se retoma con 50 cm^{3} de diclorometano y
se lava con agua (2 x 40 cm^{3}). La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida
en seco (2,7 kPa) para dar 2 g de un merengue ocre que se purifica
por medio de dos cromatografías flash sobre sílice sucesivas
[eluyente: diclorometano / acetonitrilo / metanol (96 / 2 / 2 en
volúmenes) y gradiente diclorometano / acetonitrilo / metanol (100 /
0 / 0 a 96 / 2 / 2 en volúmenes)]. Tras la concentración de las
fracciones que contienen el producto esperado, se obtiene un sólido
que se agita en 10 cm^{3} de dietil óxido, se filtra y se seca
bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,19 g de
16-ciano-
16,17-dehidro-16-desoxo
pristinamicina II_{B} en forma de un sólido amarillo pálido que
funde en torno a los 142ºC con descomposición.
Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 4H); 1,78 (d, J
= 5 Hz: 1H); 1,82 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,78 (mt: 1H); 3,03 (dd, J
= 14 y 5 Hz: 1H); de 3,40 a 3,50 (mt: 1H); 3,50 (dd, J = 14 y 6,5
Hz: 1H); 3,72 (mt: 1H); 3,96 (mt: 1H); 4,36 (ddd, J = 16 - 9 y 4
Hz: 1H); 4,72 (dd, J = 10 y 2 Hz: 1H); 4,80 (dd, J = 9 y 4,5 Hz:
1H); 4,91 (mt: 1H); 5,58 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,77 (dd, J = 16 y
1,5 Hz: 1H); 5,79 (ddd, J = 16 - 9 y 4 Hz: 1H); 6,00 (dd ancho, J =
9 y 5 Hz: 1H); 6,10 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16 y 5
Hz: 1H); 7,08 (s: 1H); 8,26 (s: 1H).
La presente invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado de
estreptogramina según la invención, en estado puro, asociado a al
menos un derivado de estreptogramina del grupo B, dado el caso en
forma de sal, y/o en forma de una asociación con uno o varios
diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones según la invención se pueden
utilizar por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en
aerosoles.
Como composiciones sólidas para administración
oral, se pueden utilizar comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos o
granulados. En estas composiciones, el producto activo según la
invención, generalmente en forma de asociación, se mezcla con uno o
varios diluyentes o adyuvantes inertes, como la sacarosa, la lactosa
o el almidón. Estas composiciones pueden comprender otras
sustancias aparte de los diluyentes, por ejemplo un lubricante como
el estearato de magnesio o un revestimiento destinado a una
liberación controlada.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar soluciones farmacéuticamente aceptables,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen
diluyentes inertes como el agua o el aceite de parafina. Estas
composiciones también pueden comprender otras sustancias aparte de
los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes o
aromatizantes.
Las composiciones para administración parenteral,
pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como disolvente o
vehículo, se puede utilizar el propilenglicol, un polietilenglicol,
aceites vegetales, principalmente de oliva, y ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo el oleato de etilo. Estas composiciones
también pueden contener adyuvantes, principalmente agentes
humectantes, isotonizantes, emulgentes, dispersantes y
estabilizantes.
La esterilización se puede realizar de varias
maneras, por ejemplo, utilizando un filtro bacteriológico, por
irradiación o por calentamiento. Dichas composiciones también se
pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se
pueden disolver en el momento de su empleo en agua estéril o en
cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser por ejemplo cremas, pomadas, lociones o aerosoles.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales, que además del principio
activo, contienen excipientes como la manteca de cacao, glicéridos
semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones también pueden ser aerosoles.
Para el uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden
ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas
en el momento de su empleo en agua estéril apirógena, en suero o en
cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el uso en
forma de aerosoles secos destinados a ser directamente inhalados, el
principio activo se divide finamente y se asocia a un diluyente o
vehículo sólido hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80
\mum, por ejemplo el dextrano, el manitol o la
lacto-
sa.
sa.
En terapéutica humana, los nuevos derivados de
estreptogramina según la invención son particularmente útiles en el
tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen
del efecto buscado y de la duración del tratamiento. El médico
determinará la posología que estime más conveniente en función del
tratamiento, la edad, el peso y el grado de la infección, así como
de los demás factores específicos del sujeto a tratar.
Generalmente, las dosis están comprendidas entre 0,5 y 3 g de
producto activo en 2 ó 3 administraciones al día, por vía oral o
parenteral para un adulto.
El ejemplo siguiente ilustra una composición
según la invención.
\newpage
Siguiendo la técnica habitual, se preparan
comprimidos dosificados a 250 mg de producto activo, que presentan
la siguiente composición:
| - | (16R)-16-ciano-16-desoxo pristinamicina II_{B} | 175 mg |
| - | pristinamicina I_{B} | 75 mg |
| - | excipiente: almidón, sílice hidratada, dextrina, gelatina, estearato de magnesio: csp | 500 mg |
Siguiendo la técnica habitual, se preparan
comprimidos dosificados a 250 mg de producto activo, que presentan
la siguiente composición:
| - | (16S)-16-ciano-16-desoxo pristinamicina II_{B} | 175 mg |
| - | pristinamicina I_{B} | 75 mg |
| - | excipiente: almidón, sílice hidratada, dextrina, gelatina, estearato de magnesio: csp | 500 mg |
Claims (9)
1. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas de fórmula general:
en la
que:
- -
- R_{1} representa radicales ciano o etinilo,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y
- -
- el enlace \quimic representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble.
2. Un derivado de estreptogramina según la
reivindicación 1, caracterizado porque:
- -
- R_{1} representa radical ciano o etinilo,
- -
- R_{2} representa un radical metilo, y
- -
- el enlace \quimic representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble.
3. Un procedimiento de preparación de un derivado
del grupo A de las estreptograminas según la reivindicación 1,
caracterizado porque se trabaja a partir de un derivado
sulfoniloxi-16 de fórmula general:
en la que R_{2} se define como en
la reivindicación 1, R_{3} es un radical alcohilo perfluorado que
contiene de 1 a 10 átomos de carbono y el enlace \quimic
representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
bien por acción de un cianuro alcalino, seguida de la reducción del
producto obtenido, o bien por carbonilación, seguida de la reducción
de la lactona formada en lactol y seguida de la acción del
diazometil fosfonato de dimetilo o del
1-diazo-2-oxopropil
fosfonato de dimetilo, y dado el caso, de la separación de los
isómeros 16R y 16S
obtenidos.
4. Un procedimiento de preparación según la
reivindicación 2, caracterizado porque el radical R_{3} es
un radical trifluorometilo o el nonafluorobutilo.
5. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas caracterizado por responder a la fórmula
general:
en la que R_{2} se define como en
la reivindicación 1, R_{3} es un radical alcohilo prefluorado que
contiene de 1 a 10 átomos de carbono y el enlace \quimic
representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace
doble.
6. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 4, caracterizado
porque el radical R_{3} es un radical trifluorometilo o
nonafluorobutilo.
7. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas caracterizado por responder a la fórmula
general:
en la que R_{2} se define como en
la reivindicación 1 y el enlace \quimic representa un enlace
simple (estereoquímica 27R) o un enlace
doble.
8. Composición farmacéutica que comprende un
derivado de estreptogramina del grupo A según la reivindicación 1,
en estado puro o en forma de asociación con al menos un derivado de
estreptogramina del grupo B, y/o en forma de asociación con uno o
varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, caracterizada porque el derivado de la
estreptogramina del grupo B se escoge entre los compuestos
naturales: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC,
pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF,
pristinamicina IG, virginiamicina S1, S3 o S4, vernamicina B o C y
etamicina, o entre los derivados de semisíntesis de fórmula
general:
en la
que,
- 1)
- Rb, Rc, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino, y Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a en el que R'a es pirrolidinil-3tio o piperidil-3(o -4)tio que pueden ser sustituidos por alcohilo, alcohiltio sustituido por 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alcohilamino, dialcohilamino (a su vez eventualmente sustituido por mercapto o dialcohilamino), o sustituido por 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituidos, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 o -4, o pirrolidinilo-2 ó -3 (que pueden ser sustituidos por alcohilo), o bien Ra es un radical de estructura =CHR'a en el que R'a es pirrolidinil-3amino, piperidil-3(ó -4)amino, pirrolidinil-3oxi, piperidil-3(ó -4)oxi, pirrolidinil-3tio o piperidil-3(ó -4)tio que pueden ser sustituidos por alcohilo, o R'a es alcohilamino, alcohiloxi o alcohiltio sustituidos por 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alcohilamino, dialcohilamino (a su vez eventualmente sustituido por dialcohilamino), o por trialcohilamonio, imidazolil-4 ó -5 o por 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituidos, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 ó -4, o pirrolidinilo-2 o -3 (que pueden ser sustituidos por alcohilo), o Ra es un radical quinuclidinil-3 (o -4)tiometilo o bien
- 2)
- Ra es un átomo de hidrógeno y
- a)
- o bien Rb, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alcenilo que contiene de 3 a 5 átomos de carbono [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- b)
- o bien Rb, Rd, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical aminomonoalquilo, aminodialquilo, alcohiloxi, trifluorometiloxi, tioalcohilo, alcohilo en C_{1} a C_{3} o trihalogenometilo,
- c)
- o bien Rb, Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rd es un halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alcohiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alcohilo en C1 a C6, arilo o trihalogenometilo,
- d)
- o bien Rb, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno o un radical aminomonoalquilo o aminodialquilo, alcohiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, o alcohilo en C_{1} a C_{3}, y Rd es halógeno o un radical amino, aminomonoalquilo o aminodialquilo, alcohiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alcohilo en C_{1} a C_{6} o trihalogenometilo,
- e)
- o bien Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo;
o también entre los derivados de semisíntesis de
fórmula general:
en la
que
Y es un átomo de nitrógeno o un radical
=CR_{3}-,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical
alcohilo (1 a 8 carbonos), alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcohilo
(3 a 8 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (3 a 8
eslabones), fenilo, fenilo sustituido [por uno o varios átomos de
halógeno o radicales hidroxi, alcohilo, alcohiloxi, alcohiltio,
alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, amino, alcohilamino o
dialcohilamino] o un radical NR'R'', R' y R'' idénticos o diferentes
pudiendo ser átomos de hidrógeno o radicales alcohilo (1 a 3
carbonos), o pudiendo formar junto con el átomo de nitrógeno al que
van unidos, un heterociclo de 3 a 8 eslabones que dado el caso
contiene otro heteroátomo escogido entre el oxígeno, el azufre o el
nitrógeno eventualmente sustituido [por un radical alcohilo,
alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcohilo (3 a 6 carbonos),
heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), bencilo,
fenilo o fenilo sustituido como se especificó anteriormente para la
definición de R_{1}]
o bien cuando Y es un radical =CR_{3}-, R_{1}
también puede ser halogenometilo, hidroximetilo, alcohiloximetilo,
alcohiltiometilo cuya parte alcohilo está eventualmente sustituida
por NR'R'', alcohilsulfinilmetilo, alcohilsulfonilmetilo,
aciloximetilo, benzoiloximetilo, ciclopropilaminometilo o
-(CH_{2})_{n}NR'R'' (siendo n un entero de 1 a 4 y R' y
R'' presentando la misma definición que antes), o bien si R_{3}
es un átomo de hidrógeno, R_{1} también puede ser formilo,
carboxi, alcohiloxicarbonilo, o -CONR'R'' en el que R' y R'' se
definen igual que antes,
o bien cuando Y es un átomo de nitrógeno, R_{1}
también puede ser un radical -XRº en el que X es un átomo de oxígeno
o de azufre, un radical sulfinilo o sulfonilo,
o un radical NH y Rº es un radical alcohilo (1 a
8 carbonos), cicloalcohilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado
o insaturado (3 a 8 eslabones), heterociclilmetilo (3 a 8 eslabones)
cuya parte heterociclilo está unida al radical metilo por un átomo
de carbono, fenilo, fenilo sustituido [por uno o varios átomos de
halógeno o radicales hidroxi, alcohilo, alcohiloxi, alcohiltio,
alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, amino, alcohilamino o
dialcohilamino] o un radical -(CH_{2})_{n}
NR'R'' en el que R' y R'' presentan la misma definición que antes y n es un entero de 2 a 4, o bien, si X representa NH, Rº también puede representar el átomo de hidrógeno,
NR'R'' en el que R' y R'' presentan la misma definición que antes y n es un entero de 2 a 4, o bien, si X representa NH, Rº también puede representar el átomo de hidrógeno,
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical
alcohilo (1 a 3 carbonos),
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical
alcohilo, carboxi, alcohiloxicarbonilo o carbamoilo de estructura
-CO-NR'R'' en la que R' y R'' se definen igual que
antes,
Ra es un radical metilo o etilo, y
Rb, Rc y Rd presentan las siguientes
definiciones:
- 1)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,
- 2)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o representa un radical alcenilo (3 a 5C) y Rd es un radical -Nme-R''' en el que R''' representa un radical alcohilo, hidroxialcohilo (2 a 4C) o alcenilo (2 a 8C) eventualmente sustituido por fenilo, cicloalcohil(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alcohilo, alcohiloxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, amino, alcohilamino o dialcohilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada y contiene de 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos escogidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno eventualmente sustituido [por un radical alcohilo, alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcohilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), fenilo, fenilo sustituido como se especificó anteriormente para la definición de R_{1} o bencilo], o bien R''' representa un radical cianometilo, o -CH_{2}CORe en el que bien Re es -OR'e, siendo R'e hidrógeno, alcohilo (1 a 6 carbonos), alcenilo (2 a 6 carbonos), bencilo o heterociclilmetilo cuya parte heterociclilo contiene de 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos escogidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, o bien Re es un radical alcohilamino, alcohil metil amino, heterociclilamino o heterociclil metil amino cuya parte heterociclilo está saturada y contiene de 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos escogidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno eventualmente sustituido por un radical alcohilo, bencilo o alcohiloxicarbonilo.
- 3)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alcenilo (3 a 5C), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi, trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno o un radical etilamino, dietilamino o metil etil amino, alcohiloxi o trifluorometoxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, alcohilo (1 a 6C), fenilo o trihalogenometilo,
- 6)
- Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno o un radical alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 3C), y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 7)
- Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo,
así como sus
sales,
o también entre los derivados de semisíntesis de
fórmula general:
en la que R representa un radical
-NR_{1}R_{2} o -SR_{3} [en el que R_{1} y R_{2} idénticos
o diferentes representan H, alcohilo (1 a 8C) eventualmente
sustituido por OH, alcenilo (3 a 8C), cicloalcohilo (3 a 8C),
alcohiloxi (1 a 8C), dialcohilamino, fenilalcohilo eventualmente
sustituido [por uno o varios halógeno o alcohilo, hidroxialcohilo,
alcohiloxi o dialcohilamino], heterociclilalcohilo saturado o
insaturado (3 a 8 eslabones) que contiene 1 o varios heteroátomos
escogidos entre N, S, u O, o bien R_{1} y R_{2} forman junto con
el átomo de nitrógeno, un heterociclo mono o policíclico, saturado,
parcialmente saturado o insaturado (3 a 12 eslabones) que, dado el
caso, contiene otro heteroátomo escogido entre N, S u O y
eventualmente sustituido [por uno o varios OH, alcohilo, fenilo
eventualmente sustituido por un átomo de halógeno, fenilalcohilo,
fenilalcenilo (alcenilo que contiene de 2 a 4C), hidroxialcohilo,
acilo, alcohiloxicarbonilo, o heterociclilo o heterociclilcarbonilo
cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada (4 a 6
eslabones) y contiene 1 o varios heteroátomos escogidos entre N, S u
O], R_{3} es alcohilo (1 a 8C) o cicloalcohilo (3 a 8C)
sustituidos por -NR_{1}R_{2} en el que R_{1} y R_{2}
idénticos o diferentes son H o alcohilo, o forman junto con el
átomo de nitrógeno al que van unidos, un heterociclo como el
anteriormente
definido,
o bien R_{3} es heterociclilo o
heterociclilmetilo saturado o insaturado (3 a 7 eslabones) y dado
el caso otro heteroátomo escogido entre el oxígeno, el azufre o el
nitrógeno y eventualmente sustituido por un radical alcohilo;
representa el resto de un ciclo
insaturado no sustituido en
5\gamma:
o el resto de un ciclo saturado
sustituido en 5\gamma por un radical
fluoro:
Ra es un radical Me o Et, y Rb, Rc y Rd se
definen a continuación:
- 1)
- Rb y Rc son H y Rd es H o un radical MeNH o NMe_{2},
- 2)
- Rb es H, Rc es H, Cl o Br, o alcenilo (3 a 5C) y Rd es -NMe-R''', siendo R''' alcohilo, hidroxialcohilo (2 a 4C) o alcenilo (2 a 8C), fenilalcenilo, cicloalcohil(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido, heterociclilmetilo, heterocicliletilo, o bien R''' es -CH_{2}CN, -CH_{2}COOH o -CORe o -CH_{2}CORe en los que bien Re es -OR'e, o bien Re es alcohilamino, alcohil metil amino, heterociclilamino o heterociclil metil amino,
- 3)
- Rb es H, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es Cl o Br, o alcenilo (3 a 5C) [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son H y Rc es halógeno, o alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi, trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son H y Rd es halógeno, o etilamino, dietilamino o metil etil amino, alcohiloxi o trifluorometoxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, alcohilo (1 a 6C), fenilo o trihalogenometilo,
- 6)
- Rb es H y Rc es halógeno o alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 3C) y Rd es halógeno o un radical amino, alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 7)
- Rc es H y Rb y Rd son CH_{3}
así como sus sales en caso de que
existan.
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