JP5289662B2

JP5289662B2 - アプリジンおよび新規抗腫瘍性誘導体の合成方法、これを製造および使用する方法。

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Publication number: JP5289662B2
Application number: JP2002507848A
Authority: JP
Inventors: ロドリゲス、イグナシオ; ポランコ、コンセプシオン; クエバス、フェリックス; マンデス、パロマ; クエバス、カルメン; ガレゴ、ピラール; ムント、サイモン; マンザナレス、イグナシオ
Original assignee: ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2021-07-02
Also published as: ES2305083T3; EP1294747B1; BRPI0112375B8; SI1294747T1; US7678765B2; HUP0301387A3; KR20030013477A; CN1449408A; DE60133817D1; DK1294747T3; WO2002002596A2; NO334096B1; NO20026242D0; CN104650177A; MXPA03000202A; BR0112375A; HUP0301387A2; IL153680A0; HK1052940B; DE60133817T2

Description

本発明は、抗腫瘍性1,5-ジアザアントラキノン類に関する。

本発明はアプリジンおよび新規な抗腫瘍性誘導体の合成方法、これを製造および使用する方法に関する。

発明の背景

アプリジンは、下記のような側鎖を備えた環状構造を有する：

ジデムニンは、強力な抗腫瘍活性および抗ウイルス活性をもった、トリジデナム（Trididemnum）属の種々の腫から単離された環状デプシペプチド類を形成する（Rinehart, Jr. et al. J. Am. Chem. Soc, 103, 1857-59 (1981);Rinehart、Jr. et al. Science, 212,933-935 (1981)）。それらの中で、アプリジンは最良の抗腫瘍活性をもった天然のジデムミン類の一つである。アプリジンの単離および抗腫瘍活性は、米国特許第5,834,586号に記載されている。

合成または天然の多くのアプリジン類縁体が記載されており（Rinehart, Jr. et al. J. Med. Chem, 1996, 39, 2819-2834）、これらは側鎖に異なった修飾を含んでいるが、同じマクロ環構造を維持している。

最近、ジデムニダエ（didemnidae）科の未確認のホヤ類から単離された、タマンダリン（Tamandarins）と称するジデムニンの関連構造が報告された（Fenical、W. et al.、J. Org. Chem.、2000、65,782-792）。これらの分子は、ヒドロキシイソバレリルプロパン酸（Hip³）の代りに、ヒドロキシイソ吉草酸（Hiv³）が存在することのみが異なることが見出された。それらは高度に活性な抗ウイルス性、抗腫瘍性および免疫抑制性のペプチドとして報告されている。

本発明は、医薬、特に腫瘍の治療に使用するための、ここに記載するアプリジン誘導体と称される化合物に関する。本発明はまた、腫瘍、例えば固形腫瘍の治療のための、該化合物を含有する薬学的製剤に関し、また腫瘍を治療するための医薬の調製における該化合物の使用に関する。膀胱、乳房、結腸、胃、肝臓、ｎｓｃｌ、卵巣、膵臓、咽頭、前立腺、腎臓、ｓｃｌ、網膜芽細胞の腫瘍、メラノーマ、繊維肉腫、軟骨肉腫、または骨肉腫のような腫瘍の治療、並びに白血病／リンパ腫、例えばALL（前骨髄球性白血病）、ALL（急性リンパ芽球性）、CML（慢性骨髄性）、ALL（Ｂ細胞性）、白血病（毛様Ｂ細胞）、白血病（プラズマ細胞）、リンパ腫（Ｔ細胞）、リンパ腫（皮膚Ｔ細胞）、リンパ腫（未分化）、リンパ腫（バーキットＢ細胞）、リンパ腫（組織球性）、リンパ腫（Ｂ細胞）、リンパ腫（バーキット腹水性）が特に好ましい。

本発明の薬学的組成物の例には、経口、局所または非経腸的投与のための適切な組成をもった如何なる固形剤（例えば錠剤、丸薬、カプセル、顆粒）または液剤（溶液、懸濁液またはエマルジョン）も含まれ、それらは純粋な化合物を含有してもよく、または何れかのキャリアもしくは他の薬理学的に活性な化合物と組み合わされてもよい。これらの組成物は、非経腸的に投与されるときには滅菌することが必要であろう。

適切には、該化合物は、動物またはヒトの身体内にデリバリーするためのキャリア蛋白質または別の適切な物質と結合することができる。この結合は、キャリアと該化合物との間で直接生じてもよく、または適切なリンカーを介して間接的に生じてもよい。

本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内輸液、経口製剤、腹腔内および静脈内投与のような、如何なる適切な方法によるものであってもよい。輸液時間は24時間以下が好ましく、より好ましくは2〜12時間であり、最も好ましくは2〜6時間である。入院せずに治療が行われるのを可能にするために、短時間の輸液が特に望まれる。しかし必要であれば、輸液は12〜24時間、更にはそれ以上になることもあり得る。輸液は、例えば2〜4週間の適切な間隔で行えばよい。本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、持続放出処方のリポソームまたはナノ球封入体によって、または他の標準のデリバリー手段によって送達してもよい。

前記化合物の正確な投与量は特定の処方、適用モード、および治療される特定の位置、ホストおよび癌もしくは腫瘍に従って変化するであろう。年齢、体重、性別、食事、投与の時間、排泄速度、ホストの状態、薬物の組合せ、反応感受性および疾患の重篤度のような他の因子を考慮に入れるべきである。投与は、最大許容投与量内において連続的または周期的に行うことができる。

本発明の化合物は、併用療法を提供するために、他の薬物と共に使用してもよい。この他の薬物は同じ組成物の一部を形成してもよく、または同時または異なる時点で投与するための別の組成物として提供してもよい。他の薬物の個性は特に制限されず、適切な候補には下記のものが含まれる：
ａ）有糸分裂阻害効果をもった薬物、特に、タキサン薬（例えばタキソール、パクリタキセル、タキソテア(taxotere)、ドセタキセル(docetaxel)）、ポドフィォトキシン類（podophylotoxins）、またはビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン）のような、微小管調節剤を含む細胞骨格要素を標的とするもの；
ｂ）代謝拮抗剤、例えば5-フルオロウラシル、シタラビン（cytarabine）、ジェムシタラビン（gemcitabine）、プリン類縁体（ペントスタチン、メソトレキセート）；
ｃ）ナイトロジェンマスタード類（例えばシクロホスファミドまたはイフォスファミド(ifosphamide)）のようなアルキル化剤；
ｄ）ＤＮＡを標的とする薬物、例えばアントラサイクリン薬、アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン、またはエピルビシン；
ｅ）エトポシドのような、トポイソメラーゼを標的とする薬物；
ｆ）ホルモン、およびホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばエストロゲン、抗エストロゲン（タモキシフェンおよび関連化合物）、並びにアンドロゲン、フルタミド、ロイプロレリン（leuprorelin）、ゴセレリン（goserelin）、シプロトロン（cyprotrone）、またはオクトレオチド（octreotide）；
ｇ）ヘルセプチン（herceptin）のような抗体誘導体を含む、腫瘍細胞における信号伝達を標的とする薬物；
ｈ）プラチナ薬物（シスプラチン、カーボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）またはニトロソ尿素のような、アルキル化剤
ｉ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤のような、腫瘍の転移に潜在的に影響する薬物；
ｊ）遺伝子療法剤およびアンチセンス剤；
ｋ）抗体療法剤；および
ｌ）海洋起源の他の生体活性化合物、特に、ET-743のようなエクテイナシジン類（ecteinascidins）。

一つの側面において、本発明は次式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する：

ここで、
Xは独立に-C(R) ₂ -、-O-、-S-、または-NR-であり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
X₂は独立にCR、O（R₂は存在しない）、S（R₂は存在しない）、または_Nであり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
Yは-(COR')_nCO-であり、ここでnは0または1であり、またR'はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
X₁はOまたはSであり；
R₁、R₂およびR₄は夫々独立にH、またはアミド基RCONHもしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは、定義したようにアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり、またR₁またはR₂（X₂がNであるとき）およびR₄は更に-SO₂Rであることができ（ここでRは定義した通りである）；
またはR₁およびR₂はX₂と共に、任意にN-置換されたプロリンを形成してもよく、このN-置換されたプロリンは次式で表され、

ここで、R₃は独立にH、またはRSO₂-またはアシル基RCO-から選択される有機基であり（Rは定義した通り）であるか、またはR₃はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、ドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体であり；
またはR₁およびR₂はX₂と共に、任意に一以上の基R₃で置換されたシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を形成し；
またはR₁、R₂、X₂、R₄、およびR₄を有する窒素は、R₅でN-置換されたオキサジアザスピロアルカンを形成してもよく、ここでR₅は独立にH、またはRSO₂-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは定義した通り、アルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体であり；
またはaa8は、RSO₂-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基で置きかえられてもよく、ここでR定義した通り、アルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体である。

好ましい化合物には、Xが-NR-であるもの（Rは先に定義した通り）が含まれる。より好ましくは、Xは-NH-または-NMe-であり、最も好ましくは、Xは-NH-である。

更に好ましい化合物には、Xが-O-であるものが含まれる。

基Yは、好ましくは-COR'CO-であり、ここでR'はアルキル基、特にR'は-CHCH₃-である。

更に好ましい化合物には、Yが-CO-であるものが含まれる。

これらの好ましさを考慮すると、好ましい種類の化合物は、Xが-NH-または-O-であり、Yが-COCHCH₃CO-または-CO-である化合物である。

好ましくは、R₄はメチルである。

好ましくは、X₁は=0である。

好ましくは、X₂R₁は、ベンジルオキシ基のような任意に置換されたアラルコキシ基である。

他の好ましい化合物には、X₂R₁が任意に置換されたアミノ基である化合物、より好ましくは、X₂R₁が-NHR₁基であり、R₁は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基、特にアルキル基またはアリール基、例えばフェニル基またはブチル基である化合物である。

更に好ましい化合物は、X₂R₁が任意に置換されたアルキル基、特に、X₂R₁がプロピル基、イソプロピル基、フェニル基、またはビオチン基である化合物である。

一群の好ましい化合物は、-C(=X₂)R₁R₂が任意に置換されたアミノ酸アシル基である化合物である。適切には、この任意に置換されたアミノ酸アシル基は、任意に置換されたプロリン、任意に置換されたグリシン、または任意に置換されたバリンであり、特に、任意に置換されたプロリンは任意に置換されたノルバリン-プロリン、任意に置換されたアラニン-プロリン、Boc-プロリン、任意に置換されたアルキル-プロリンであり、任意に置換されたグリシンはヘテロ環-置換されたグリシンであり、任意に置換されたバリンはバリン、Boc-バリン、またはアルキル-バリンである。好ましくは、任意に置換されたプロリンはノルバリン-プロリン、Z-ノルバリン-プロリン、アラニン-プロリン、Z-アラニン-プロリン、Boc-アラニン-プロリン、イソブチリルプロリン、または任意に保護されたD-ラクチルプロリンであり、ヘテロ環-置換されたグリシンはクマリニル-グリシンであり、任意に置換されたバリンはバリン、Boc-バリン、またはイソブチリルバリンである。

更なる一群の好ましい化合物には、X₁がSであり、またX₂R₁が-NHR₁基であり、ここでR₁は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基である化合物が含まれる。R₁は、好ましくはアルキル基またはアリール基であり、更に好ましくは、フェニル基またはブチル基である。

R₁およびR₂は、X₂と共に、１以上の基R₃で任意に置換されたヘテロ環基を形成することができる。例えば、該ヘテロ環基はクマリンであることができる。

好ましい化合物には、aa8が有機基RSO₂-で置換えられた化合物が含まれ、ここでRは先に定義した通りであり、例えばメチルである。

R₁、R₂、X₂、R₄、およびR₄を有する窒素は、R₅でN-置換されたオキサジアザスピロアルカンを形成することができ、ここでR₅はHである。このN-置換されたオキサジアザスピロアルアンは、好ましくは、6-オキサ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノナンである。

本発明による化合物の例には、下記のものが含まれる：
3-[Aip]-Z-ジデムニンA、
8-[フェニル尿素]-ジデムニンA、
8-[ブチル尿素]-ジデムニンA、
3-[val]-8-[イソブチリル]-アプリジン、
9-[ノルバリン]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Val]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[hiv]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Nva]-アプリジン、
8-[フェニルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ブチルチオ尿素]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[D-Lac]-アプリジン、
8-[メチルスルホニル]-ジデムニンA、
3-[val]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[Val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[ブチリル]-アプリジン、
3-[val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-ジデムニンA、
Z-ジデムニンA、
9-[Z-Nva]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-アプリジン、
8-[Gly]-9-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ビオチン]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
3-[Hiv]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[pyr]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-アプリジン、
8-[Val]-9-[イソブチル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[ヘキサノイル]-ジデムニンA、
3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-アプリジン、
3-[Aip]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[Pyr]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[アクリロイル]-アプリジン、または [Aip]³-アプリジン。

関連した側面において、本発明は以下の式および関連構造を有する化合物に向けられている：

一つの特に好ましい実施例において、本発明は、充分な量が利用可能になったときには臨床試験の予定が計画されている一連の非常に強力かつ稀な抗腫瘍剤、およびアミノ酸残基が置換されたその単純な異性体の一部としての、aa3=[Hiv]³または[Val]³または[Aip]³の形成のための合成経路を提供する。このプロセスは、鏡像的または立体的に制御され且つ迅速であり、溶液相合成法の標準的方法を利用する。

本発明の好ましい実施例は式Iに表されており、ここでaa3は独立に、L-もしくはD-コンフィギュレーションのαアミノ酸である。適用するときは、Xは独立にC(R) ₂、O、S、またはNRであり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であって、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基である。ここで、最も好ましくは、Rは1〜約12の炭素原子、より好ましくは1〜約8の炭素原子、更に好ましくは1〜約6の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4の炭素原子を有する。メチル、エチル、およびプロピル（イソプロピルを含む）は、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。ここで、aa3は最も好ましくはα-(α'-ヒドロキシイソバレリル)プロピオニル（Hip）、（X=O、Y=-COCHCH₃CO-）-シリーズＡ、またはα-(α'-アミノイソバレリル)プロピオニル（Aip）（X=NH、Y=-COCHCH₃CO-）-シリーズＮ、またはバリン（X=NH、Y=-CO-）-シリーズＶ、またはα-ヒドロキシイソバレリル（X=-O-、Y=CO-）-シリーズＨ、またはN-メチルバリン（X=NMe、Y=-CO-）-シリーズＭである。ここで、aa8は、適用されるときは独立に、LもしくはD-コンフィギュレーションのα-アミノ酸であり；ここでX₂は独立に、CR、O、S、またはNであり、Rは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基による置換誘導体から選択される有機基であり、ここでR₁、R₂、R₃およびR₄は夫々独立にH、アルキル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらのヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、ハロゲン基による置換誘導体からなる群から選択される有機基である。また、式IIに示すように、aa8はプロリン残基であることができる。ここで、R₃は独立にH、またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、ハロゲン基での置換誘導体からなる群から選択される有機基である。
ここで、R₃は、最も好ましくはピルビン酸、アラルキルオキシカルボニル基、もしくはアミノ酸、またはペプチドである。アルキル基は、好ましくは1〜約12の炭素原子、より好ましくは1〜約8の炭素原子、更に好ましくは1〜約6の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4の炭素原子を有する。メチル、エチルおよびプロピル（イソプロピルを含む）は、本発明の化合物における特に好ましいアルキル基である。ここで使用するアルキルの用語は、特に変更しない限り、環状基および非環状基の両方の基を意味するが、環状基は少なくとも三つの炭素環メンバーを含むであろう。好ましいアミノ酸は保護された、または保護されないDもしくはL型のグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、プロリン、セリン、スレオニン、ヒスチジン、およびヒドロキシプロリンである。好ましいペプチドは、上記で述べたアミノ酸を用いて形成することができる。

その他、aa8およびR₄は、下記の6-オキソ-1,7-ジアザスピロ-[4,4]-ノナン構造の誘導体を介して連結することができる：

ここで、R₅は、最も好ましくはピルビン酸、アラルキコキシカルボニル基、またはアミノ酸もしくはペプチドである。アルキル基は、好ましくは1〜約12の炭素原子、より好ましくは1〜約8の炭素原子、更に好ましくは1〜約6の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4の炭素原子を有する。メチル、エチルおよびプロピル（イソプロピルを含む）は、本発明の化合物における特に好ましいアルキル基である。ここで使用するアルキルの用語は、特に変更しない限り、環状基および非環状基の両方の基を意味するが、環状基は少なくとも三つの炭素環メンバーを含むであろう。好ましいアミノ酸は保護された、または保護されないD型もしくはL型のグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、プロリン、セリン、スレオニン、ヒスチジン、およびヒドロキシプロリンである。好ましいペプチドは、上記で述べたアミノ酸を用いて形成することができる。

ここで使用する「有機基」の用語は、脂肪族基、環式基、または脂肪族および環式基の組合せ（例えばアラルキル基）として分類される炭化水素機を意味する。本発明の内容において、「脂肪族基」の用語は、飽和または不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素を意味する。この用語は、例えばアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を包含するように使用される。「アルキル基」の用語は、直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ-ブチル、ヘプチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシル、2-メチルブチル、5-メチルヘキシル等を含む。「アルケニル基」の用語は、ビニル基のような、一以上の炭素-炭素二重結合をもった直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。「アルキニル」の用語は、一以上の炭素-炭素三重結合をもつた直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。「環式基」の用語は、閉環した炭化水素基を意味し、これは脂環式基、芳香族基、またはヘテロ環基に分類される。「脂環式基」の用語は、脂肪族基に類似した性質を有する環状の炭化水素基を意味する。「芳香族基」または「アリール基」の用語は、単環式または多環式の芳香族炭化水素基を意味する。「ヘテロ環基」の用語は、環を構成する一以上の原子が炭素以外の元素（例えば窒素、酸素、硫黄など）である閉環した炭化水素を意味する。

本発明の化合物における好ましいアルコキシ基には、一以上の酸素結合と、1〜約12の炭素原子、より好ましくは1〜約8の炭素原子、更に好ましくは1〜約6の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4個の炭素原子とを有する基が含まれる。

本発明の化合物における適切なヘテロ芳香族基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含んでおり、例えば、クマリニル（8-クマリニルを含む）、キノリニル（8-キノリニルを含む）、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチアゾールが含まれる。本発明の化合物における適切なヘテロ脂環式基は、N、OまたはS原子から選択される1、2、または3個のヘテロ原始を含んでおり、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、およびピロリジニル基が含まれる。

本発明の化合物における適切な炭素環式アリール基には、単環式、並びに分離および／または融合されたアリール基を含んだ多環を含む、多環式化合物が含まれる。典型的な炭素環式アリール基は、1〜3の分離または有合された環、および6〜約18の炭素環原子を含む。特に好ましい炭素環式アリール基には、2-置換フェニル、3-置換フェニル、2,3-置換フェニル、2,5-置換フェニル、2,3,5-置換フェニル、2,4,5-置換フェニルのような置換フェニル（ここで一以上のフェニル置換基はハロゲン、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニル等のような電子吸引性基である）；ナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む）；ビフェニル；フェナントリル；およびアントラシルが含まれる。

任意に保護されたアミノ基は、その目的のために知られた基を用いて保護することができる。アミノ基のための適切な保護基には、カルバメート、アミド、および他の保護基、例えばアルキル、アリールアルキル、スルホ-もしくはハロ-アリールアルキル、ハロアルキル、アルキルシリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロアリールアルキル、アシルアミノアルキル、ニトロアリールジチオアリールアルキル、ジシクロアルキルカルボキシアミドアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ニトロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルジチオ、アルコキシ-もしくはハロ-もしくはアルキルスルフィニルアリールアルキル、ヘテロシクリルアシル、および他のカルバメート、並びにアルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、ヘテロシクリルアシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、および他のアミド、並びにアルキル、アルケニル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアリールアルキル、シクロアルキル、ニトロアリール、アリールアルキル、アルコキシ-もしくはヒドロキシアリールアルキル、および他の多くの基が含まれる。このような基は、先に述べた置換基で任意に置換されてもよい。

ここでの本発明の化合物における置換される基について言及は、一以上の利用可能な位置において下記の適切な基により置換され得る特定の部分を指すものである：例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨードのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル、例えばアシル等のようなC_1-6アルカノイル；カルボキシアミド；1〜約12の炭素原子、または1〜約6の炭素原子、より好ましくは1〜3の炭素原子を有するものを含むアルキル基；一以上の不飽和結合、および2〜約12の炭素原子または2〜約6の炭素原子を有するものを含むアルケニル基およびアルキニル基；一以上の酸素結合、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有するものを含むアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ基；一以上のチオエーテル結合、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基；一以上のスルフィニル結合、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基；一以上のスルホニル結合、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基；一以上のＮ原子、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有する基のようなアミノアルキル基；6以上の炭素を有する炭素環アリール基、特にフェニル（例えばＲは置換もしくは非置換のビフェニル部分である）；およびベンジルのようなアラルキル基。

この技術領域で周知のように、極めて大きな置換度は、許容され得るだけでなく推奨されることが多い。本発明の化合物に関しては置換が予想される。この出願の全体を通しての議論および使用される一定の用語の記載を単純化するために、「基」または「部分」の用語は、置換を許容し、または置換され得る化学種と、置換を許容せず、従って置換され得ない化学種とを区別するために使用される。従って、化学的置換基を記述するために「基」の用語が使用されるときは、記述された化学物質は置換されていない基、および例えば鎖の中にＯ、Ｎ、またはＳ原子をもった基、ならびにカルボニル基または他の慣用的な置換を含む。

化学的化合物または置換基を記述するために「部分」の用語を使用するときは、置換されていない化学物質のみを含めることを意図するものである。例えば、「アルキル基」の語句は、メチル、エチル、プロピル、イソブチル等のような純粋な開いた飽和炭化水素鎖だけでなく、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル等のような当該技術で公知の更なる置換基をもったアルキル置換基をも含めることを意図するものである。従って、「アルキル基」には、エーテル基、ハロアルキル、アルコール、チオール、カルボキシル、アミン、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル等が含まれる。一方、「アルキル部分」の語句は、メチル、エチル、プロピル、イソブチルなどのような、純粋な開いた飽和炭化水素鎖のアルキル置換基のみを含めることに限定される。

本発明の更なる側面においては、合成方法が提供される。

下記構造を有するジデムニン断片を製造する方法が提供され、

この方法は、Boc-D-allo-Ileu-OHを、酢酸ベンジルのリチウムエノレートとカップリングさせることを含む。

次式のジデムニン断片のカルボニル基を還元して、

下記構造を有するジデムニン断片

を得ることができる。

次式の化合物のヒドロキシ基を保護して、

下記構造を有するジデムニン断片

を得ることができる。

上記ベンジルエステル基の脱保護により、下記構造

を有するジデムニン断片が得られる。

ジデムニン断片を製造するための本発明の更なる方法は、下記構造を有する第一の反応体と、

下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ここで、Ｘは-O-および-NH-からなる群から選択され、ここでRはアミン保護基であり、またRはヒドロキシ保護基である。適切には、Xは-O-であり、Rはtert-ブチルジメチルシリルであるか；またはXは-NHであり、RはBocである。

ジデムニン断片を製造するための本発明のもう−つの方法は、下記構造を有する第一の反応体と、

下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ここで、Xは-O-、-NMe、および-NH-からなる群から選択され、Rはアミノ保護基であり、またRはHである。適切には、Xが-O-でRがHであるか；またはXが-NH-でRがBocであるか；またはXが-NMe-でRがBocである。

本発明の方法は、次式のジデムニン断片を加水分解して、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ここで、Xは-OHおよび-NH₂からなる群から選択される。

もう一つの方法は、下記のジデムニン断片を加水分解して、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ここで、Xは-NH₂および-NHMeからなる群から選択される。

ジデムニン断片を製造する更なる方法が提供され、該方法は、下記構造を有する第一の反応体と、

下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ここで、Xは-O-、-NMe、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH₃)_nCO-であり；nは0または1である。

一つの方法は、下記ジデムニン断片を加水分解して、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH₃)_nCO-であり；nは0または1である。

本発明により、ジデムニン断片を製造するもう一つの方法が提供され、この方法は、下記構造を有する第一の反応体と、

下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む。

本発明の一つの方法は、次式のジデムニン断片のベンジルエステル基を脱保護して、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む。

本発明によれば、ジデムニン断片を製造する方法は、下記構造を有する第一の反応体と、

下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

一つの方法は、次式のジデムニン断片を脱保護して、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ジデムニン断片を製造するための本発明の更なる方法は、次式の断片を環化して、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：

一つの方法は、次式のジデムニン類縁体を加水分解して、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：

ジデムニン類縁体を製造する更なる方法が提供され、この方法は、下記構造を有する第一の反応体と、

下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：

もう一つの方法は、次式のジデムニン断片を脱保護して、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ジデムニン断片を製造する一つの方法は、下記構造を有する断片と、

下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む。

更なる方法は、次式のジデムニン断片を脱保護して、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む。

ジデムニン類縁体を製造するための本発明の方法は、次式のジデムニン類縁体と、

次式の断片とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：

ジデムニン類縁体を製造する一つの方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：

ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、且つRはi-プロピルであり；ここでXは-O-であり、且つRはn-プロピルであり、Rはnペンチルである。

ジデムニン類縁体を製造するための本発明の方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：

ここで、

である。

本発明の方法は、下記のジデムニン類縁体を脱保護して、

下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：

ここで、

である。

ジデムニン類縁体を製造する方法が提供され、この方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む。

一つの方法は更に、下記のジデムニン類縁体を脱保護して、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む。

ジデムニン類縁体を製造する方法が提供され、該方法は、下記のジデムニン類縁体と、

塩化イソブチリルとをカップリングさせて、下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む。

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：

ここで、RはBoc、イソブチリル、ピルビル、またはアクリロイルである。

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む：

ここで、
RはSO₂Me、およびZ-Nvaである。

本発明によれば、下記ジデムニン類縁体類縁体を脱保護して、

下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む方法が提供される：

ここで、R₂はNvaである。

ジデムニン類縁体を製造する方法は本発明の一部であり、下記構造を有するジデムニン類縁体と、

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

ここで、RはBoc、イソブチリル、またはピルビルである。

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

ジデムニン類縁体を製造する方法が提供され、該方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む。

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、

塩化メチルスルホニルとをカップリングさせて、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む。

下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む：

ここで、XはOおよびSであり、Rはブチルおよびフェニルである。

これらの方法は全て本発明を例示するものであり、所望により変更し得ることが理解されるであろう。特に、アミノ基またはヒドロキシ基の保護のために、異なる保護基を採用することができる。目的の基を導入するために、異なる試薬を用いることができる。特に本発明の化合物の一般式、および好ましい意味の例に関して、置換基は所望により変更してもよい。これらの改変された方法は本発明の一部である。

ここでの記述が我々の優先権出願に開示された全てを含むことを確認し、また全範囲が優先日を享受する資格を有することを確認するために必要な範囲において、我々は、GB 0016148.9およびGB 0103750.6の内容を本明細書の一部として援用する。

好ましい態様の詳細な説明

本発明の化合物は合成により製造することができる。アプリジンおよびその誘導体についてここに記載する方法は、広範なジデムニン類の合成のためにも使用することができる。

幾つかの化合物の構造を下記に示す。

aa3-アプリジン誘導体類は、ホヤ類のアプリジウム・アルビカンス（Aplidium albicans）から単離された天然のジデムニンであるアプリジン（化合物II）（aa3 = Hip、デヒドロジデムニンBとしても知られる）（図１）に構造的に類似した、合成の環状デプシペプチド類である。調製された分子は、天然に存在する他の全てのジデムニン同属体に存在するヒドロキシイソバレリルプロピオン酸（Hip）（II）ユニットの代りに、ヒドロキシイソ吉草酸（Hiv）（化合物I）、またはバリン（化合物Ｖ）、またはメチルバリン（化合物VI）、またはα-(α'-アミノイソバレリル)プロピオニル（Aip）（化合物VII）が存在することによって異なっている。これら二つの構造間の類似性は、この分類のデプシペプチドの最も良く知られた一員であるジデムニンB（化合物III）と、ジデムニダエ（didemnidae）科の未同定のブラジル・ホヤ類から新たに単離された環状デプシペプチド：タマンダリンA（Tamandarine A）（化合物IV）との間にも見出されている。化合物I、V、VIおよびVIIは、非天然のジデムニン誘導体である。

IIIおよびIVの間の構造的相同性は、それらの夫々の生物学的活性にも反映されている。両者の化合物を比較すると、IVは、同レベルのクローン原性試験におけるインビトロ抗腫瘍活性ならびに生合成阻害特性を保持していおり、また膵臓癌に対してIIIよりもインビトロで幾らか活性であることが示されている。しかし、NCI 60細胞パネルにおいてさえ、化合物IVは如何なる腫瘍タイプ特異性も示さない。ジデムニンBは、治療的適用に必要とされる量に近い投与量において毒性であることが示されており、またIVは選択的薬物ではなく、広スペクトルの毒素である可能性が高い。

[Hiv]³-アプリジン（I）は、その他の点では、MTS試験において結腸、軟骨肉腫および骨肉種のような固形腫瘍に対してより特異的である点で、ジデムニンB（III）に関してアプリジン（II）に見られるのと同じ有益性を示す。

[Val]³-アプリジン（V）および[MeVal]³-アプリジン（VI）は、その他の点では高レベルのインビトロ抗腫瘍活性を示す。最終的に、化合物V、VIおよびVIIは、親アプリジンに関して、活性部位での増大した水素結合をもたらし、従って、より活性な化合物を提供する。加えて、エステル結合を置換しているアミド結合の存在により、シクロデプシペプチド核の安定性が改善される。

我々はここに、異なる一連のアプリジン誘導体ついての最初の全合成を報告する。例として、逆合成分析を図２に示す。

重要なステップは、線形前駆体６の効率的なマクロ環状化と、Ist-aa3-Leu-Proユニット（A1）および右側の断片（D1）の実際的な立体特異的合成を含んでいる。マクロ環４と異なる側鎖との最後のカップリングにより、aa3〜aa8-アプリジンおよび誘導体が与えられる。この合成法の確実さは、アプリジンII（aa3 = Hip）の実際の合成法の開発において首尾よく立証された。

マクロ環コアの形成は、全てのシリーズにおいて本質的に重要なステップである。先のジデムニン類の合成では、四つの可能なアミド結合の全てにおいて、環化が首尾よく達成された。しかし、今回の研究では、アプリジンIIの全合成の際の先の研究（G. Jou, I. Gonzalez, F. Albericio, P. LLoyd-Williams, E. Giralt., J. Org. Chem. 1997,62,354-366 および特許ES-2102322）に基づいて、マクロ環化点として結合N(Me)-O(Me)-TyrおよびProを選択した。

標的分子のマクロ環コアは、Ist-aa3-Leu-Proテトラペプチド左ユニット（A1）およびジペプチドBoc-Thr-(Z-NMe-OMe-Tyr)-OH（D1）に分離される。

ジペプチド右断片D1は既に報告されている。しかし、スキーム１に概説された合成は、この中間体のキログラム規模での調製を可能にする。Boc-Thr(OH)-OHの酸官能基は臭化フェナシルで保護されて、アルコールD3を直接生じ、これはDMAPの存在下でDCCを使用することにより、Z-N(Me)-O(Me)-Tyr-OHでエステル化されてD2を生じた。酢酸中のZnでフェナシル基を除去し、きれいな断片D1を得た。

前駆体A1の形成は、異なるシリーズについてスキーム２に概説されている。SHPL、SVPLおよびSMPLシリーズについて、Leu-Pro-OBzl（A5）と商業的に入手可能な（B1）との間の最初のカップリングステップは、イソスタチン（C1）との次の反応に使用できるアルコールA3を直接生じる。SAPLおよびSNPLシリーズの合成について、その経路は、B1がα-(α'-ヒドロキシイソバレリル)プロピオン酸およびα-(α'-アミノイソバレリル)プロピオン酸から夫々合成されたβケトエステルである点において、先に記載された経路とは異なる。断片B2（SAPLおよびSNPLシリーズ）の合成はスキーム３に概説されている。B2からB1への水素添加は、A5との（１ポット）カップリング反応の直前に達成される。

全体の断片A1の調製は、非タンパク質生成性のアミノ保護されたBoc-D-アロイソロイシン（C5）から調製された、イソスタチン部分の大量入手可能性に依存する。C1の調製のための合成経路はスキーム４に概説されている。

カルボニルイミダゾールでのBoc-D-allo-Ileのカルボン酸官能基の活性化に続く酢酸ベンジルのリチウムエノレートとの縮合は、β-ケトエステル（C4）を与える。メタノール中でのKBH₄での立体選択的還元はC3を与える。TBDMSエーテル（C2）としての二級水酸基の保護、および得られたベンジルエステルの水素添加分解により、イソスタチン（C1）が得られる。

化合物I、II、V、およびVIIを生じるその後のステップは、スキーム５に描かれている。

断片A1およびD1とHBTU/HOBtとのカップリングは、線形の前駆体タイプ７を生じる。Cbzおよびベンジル保護基の水素添加分解は、Pd(OH)₂を用いてきれいに且つ円滑に進行して６を与える。HATU/HOAtを用いたマクロ環化ステップにより、良好な収率で中間体５が生じた（75％）。ジオキサン中の塩化水素を使用してBoc保護基を開裂し、アミン４を得た。この化合物をZ-NMe-D-Leu-OHとカップリングさせて３を得、これをPd-Cでの水素添加分解にかけた。DIPCDIを用いて、得られた化合物２をPyr-Pro-OH側鎖とカップリングさせることにより、対応する化合物を得た。

興味深いことに、先に述べた全ての点でジデムニンAに類似するタイプ２の前駆体は、N末端の遊離二級アミノ基が種々のアシル基を環状デプシペプチドに結合させるための部位を提供するので、幾つかの興味深い同族体の合成のための出発構築ブロックとして働く。

先の研究（Rinehart et al J. Med. Chem.,1996,39,2819-2834）では、ジデムニンA（dA）のアシル誘導体３はまた、親化合物２と同様に活性であることが分かった。aa3シリーズについて、我々は化合物３における活性も見出した。

表１および表２は化合物１に見出されたIC₅₀値を示している。

表１： [aa3]-アプリジン同族体の毒性、IC₅₀値（モル）

方法：Berjeron et al., Biochem and Bioph Res. Comm.,1984, 121,3, 848-854に従った。

P388 = マウスリンパ腫、A549 = ヒト肺癌、HT29 = ヒト結腸癌、
MEL-28 = ヒトメラノーマ。

表２：アプリジン科のIC₅₀値（モル）

ここで調製された化合物は、スキーム５および６に示されている。

これら化合物にはN^α-プロピオニル-[aa]³-dA、N^α-ブチリル-[aa]³-dA、N^α-イソブチリル-[aa]³-dA、およびN^α-ペンタノイル-[aa]³-dAが含まれる。

aa3-dAコアのＮ末端の後に二つのアシルサブユニットを有する類縁体を調製し、一定の腫瘍に対する特異性に寄与する構造的因子を試験した。ジアシル化合物であるイソブチリルPro-OH、O-イソブチリル-Lac-Pro-OH、N-ベンジル-Ala-Pro-OHを調製し、DIPCDI法によりタイプ２化合物と縮合させて、脱保護および精製の後に、[aa]-³[イソブチリル]⁹アプリジン、[O-イソブチリル-Lac]⁹-アプリジン、[Ala]⁹-アプリジンを得た。

また、スピロ化合物を結合させて活性化合物を形成した。

これらのスピロ環断片合成はスキーム７に概説されている。合成は先に報告された化合物８から出発した。参照文献：a) Seebach、D. et al. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5390-5398；b) Genin, M. J. et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 2334-2337。

また、先のシリーズと同様にスピロ化合物も結合されて、活性化合物を生じた。

表３：アプリジン誘導体の細胞毒性IC₅₀（モル）

スピロ = [(5R)-1-(9における置換基)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]^7-9
（１）この化合物は文献（Joe Org. Chem. 2000, 65, 782-792）に記載されている。その合成は、その発見(i)の前に発表された：Org. Lett., 2000, vol 0, No. 0、A-D
方法：Berjeron et al., Biochem and Bioph Res. Comm., 1984, 121, 3, 848-854に従った。

388 = マウスリンパ腫、A549 = ヒト肺癌、HT-29 = ヒト結腸癌、
MEL-28 = ヒトメラノーマ、DU145 = ヒト前立腺癌。

略語のリスト
＜一般＞
AA アミノ酸
Ist イソスタチン
Hip ヒドロキシイソバレリルプロピオン酸
Hiv ヒドロキシイソ吉草酸
Aip アミノイソバレリルプロピオン酸
Lac 乳酸
LC 液体クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
TLC 薄層クロマトグラフィー
M.p. 融点
Rt 室温
Quant. 定量的収率
ESI-MS 電子スプレーイオン化質量スペクトル
＜保護基＞
Bn ベンジル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
Z ベンジルオキシカルボニル
Pac フェニルアセチック
＜溶媒＞
THF テトラヒドロフラン
Hex ヘキサン
ACN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
ＤＭＦジメチルホルムアミド
MTBE メチル-tertブチルエーテル
Et2O ジエチルエーテル
t-BuOH tert-ブタノール
TFA トリフルオロ酢酸
MeOH メタノール
EtOH エタノール
IPA イソプロパノール
＜試薬＞
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU N-[1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]
-N-メタナミニウムヘキサフルオロホスフェート・N-オキシド
BOP-C1 塩化ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン
HATU N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3,-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン
-1-イルメチレン]-N-メチル-メタナミニウム・ヘキサフルオロ
ホスフェートN-オキシド
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPCDI N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
AcOH 酢酸
p-TsOH p-トルエンスルホン酸
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
NMM N-メチル-モルホリン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸。

一般的手順：
全ての操作はアルゴンの不活性雰囲気下で行った。全ての溶媒は試薬等級（ワークアップで使用した)またはHPLC等級（反応溶媒または精製溶媒として使用した）であった。無水溶媒は製造業者から供給されたまま直接使用した。テトラヒドロフランは、安定剤を除去するために使用前に新たに蒸留した。他の全ての試薬は、入手し得る最高純度の商業的化合物であった。分析用の薄層クロマトグラフィー（TLC）は、蛍光指示薬で予めコートされたメルク社のシリカゲルアルミニウムシート（60、F254）上で行った。可視化は、紫外光（254 nm）、95％エタノール中のホスホモリブデン酸（5% w/v）、またはバイニリン（vainilline）を使用して行った。プロトン磁気共鳴スペクトルおよび炭素磁気共鳴スペクトル（¹H、¹³C-NMR）は、Varian-300（300 MHz）フーリエ変換分光機上で記録し、ケミカルシフトは内部標準としてのCHCl₃（^１Hについては7.26 ppm、および¹³Cについては77.0）に対する百万分の1（ppm）で表した。多重度は、一重線（s）、二重線（d）、二重線の二重線（dd）、三重線（t）、四重線（q）、多重線（m）および広い一重線（bs）で指定し、またカップリング定数（J）はHzで表した。光学的回転（度）は、Jasco P1020 偏光計で測定した。電子スプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS）は、Hewlett Packard Series 1100 MSDで得た。基本的なフラッシュカラムクロマトグラフィーは、下記の個々の実験について挙げた溶媒系を用いて、E．Merck silica gel 60（240-400メッシュ）またはRP C18（40-63μm）上で行った
以下の方法は、アプリジン（SAPL）、［Aiv]³-アプリジン（SNPL）、[Hiv]³-アプリジン（SHPL）、[Val]³-アプリジン（SVPL）、および[McVal]³-アプリジン（SMPL）に至るために得られた中間体の合成を記載するものである。

例１ベンジル(4R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-メチル-3-オキソヘプタノエート(C4)の合成

Boc-D-alloIle-OH(15.26g，65.9mmol)の、乾燥THF(200mL)中の０℃でアルゴン下の溶液に、CDI(16.04g，98.96mmol)を添加した。15分後、混合物を室温にまで加温し、16hにわたり撹拌した。得られた溶液を−78℃にまで冷却し、−78℃に冷却された良く撹拌したベンジルリチウムエノラート(625mL，0.37M)の溶液［THF(165mL)中の酢酸ベンジル(33.34mL)の溶液を、THF/hex 3:1(642mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(0.36M)の溶液に−78℃で滴下添加することにより調製した］にカニューレを介して添加した。温度は−75℃未満に維持すべきである。反応混合物を−78℃で60分撹拌した。次いでこれを−10℃(30分)にし、再び−78℃にまで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(200mL)を用いて反応を停止させ、次いでDCM(3×500MLを用いて室温で抽出した。合体した抽出物を、NaHCO₃飽和水溶液(500mL)および塩水(200mL)を連続的に用いて洗浄した。乾燥(Na₂SO₄)に続き溶媒の除去を経て油状物を得、これをシリカC18にコーティングし、LC-RPC18［Lichroprep RPC-18(40-60ミクロン)カラム。ACN-H₂O(60乃至100％ACN)の勾配を用いる溶出］の頂部に装填し、生成物C4を無色の油状物で得た(16.7g，70％)。[α]²⁰ _D-20.0(c 1，CHCl₃)，TLC：Rf=0.32(Merck，RP-C18，ACN-H₂O 7:3)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.77(d，3H)，0.94(t，3H)，1.25(s，9H)，1.60(m，1H)，1.90(m，2H)，3.58(s，2H)，4.47(dd，1H)，5.00(d，1H)，5.18(s，2H)，7.35(bs，5H)。

例２ (3S,4R,5S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)イソスタチンベンジルエステル(C3)の合成

C4(16.7g，45.9mmol)をメタノール(690mL)中に０℃で溶解した。水素化ホウ素カリウム(Potassium Borohydride)(7.43g，137.8mmol)をこの撹拌溶液に添加し、30分後、HCl水溶液(0.1N)を用いて反応を停止させ、pH４にし、DCM(300mL)を用いて抽出した。この抽出物をNaHCO₃水溶液(100mL，飽和)および塩水(100mL)を連続的に用いて洗浄した。乾燥(Na₂SO₄)に次いで溶媒を除去し、アルコールC3(15.7g，93％)を無色の油状物で得た。Rf＝0.45(hex-EtOAc 2:1)；[α]_D＝-9.5(c 0.76，CHCl₃)；Rf＝0.45(EtOAc-Hex1:2)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.81(d，3H)，0.90(t，3H)，1.20(m，1H)，1.36(m，1H)，1.40(s，9H)，1.90(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.70(dd，1H)，3.20(d，1H)，3.61(m，1H)，3.90(m，1H)，4.40(d，1H)，5.18(s，2H)，7.40(bs，5H)。

例３ Boc-(3S,4R,5S)-Ist(TBDMS)-OBn(C2)の合成

乾燥DMF(65mL)中のC3(15.7g，42.9mmol)の溶液に、０℃でイミダゾール(8.77g，128.8mmol)、DMAP(1.57g，12.81mmol)、およびTBDMS-Cl(19.42g，128.8mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで一晩加温し、次いでこれを、Et₂O(200mL)の間で、HCl水溶液(100mL，0.1N)、NaHCO₃水溶液(100mL，飽和)および塩水(50mL)を連続的に用いて分配した。乾燥(Na₂SO₄)および溶媒除去後、残渣をフラッシュLC(シリカゲル，hex)により精製しC2(19.96g，97％)を得た。

[α]_D＝10.6(c 1.01，CHCl₃)；Rf＝0.73(EtOAc-Hex1:2)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.15(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.18(m，1H)，1.35(m，1H)，1.41(s，9H)，1.77(m，1H)，2.45(dd，1H)，2.60(dd，1H)，3.62(m，1H)，4.20(m，1H)，4.40(d，1H)，5.05(d，1H)，5.15(d，1H)，7.40(bs，5H)。

例４ Boc-(3S,4R,5S)-Ist(TBDMS)-OH(C1)の合成

脱気し且つアルゴンを用いてパージしたTHF(110mL)中のC2(10.48g，21.8mmol)の溶液に、Pd/C 10％(2.096g，20重量％)を添加した。この混合物をH₂(1atm)下で16時間撹拌し、次いで0.45mmテフロンフィルタで濾過し、減圧下で濃縮し、7.8gの無色の油状物で得た。−20℃のACNにおける結晶化の後、無色の結晶(6g，70％)を得た。[α]²⁰ _D 1.8(c 0.594，DCM)[Lit．[α]_D 1.74(C 2.64，CHCl₃)．Synthesis，1991，294]；Rf＝0.45(Merck HPTLC，RP-C18，ACN-H₂O 8：2)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.18(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.10-1.20(m，2H)，1.42(s，9H)，1.80(m，1H)，2.50(m，2H)，3.58(m，1H)，4.11(m，1H)。

例５ (2S)-2-tert-ブチル(ジメチル)シリルオキシ-3-メチル酪酸(SAPLB4)の合成

DMF(91mL)中の(S)-2-ヒドロキシ-3-メチル絡酸(21.12g，181.9mmol)の、０℃でアルゴン下の撹拌溶液に、イミダゾール(27.24g，400.11mmol)、およびDMAP(6.94g，54.56mmol)を添加した。５分後、tert-ブチルジメチルクロロシラン(60.31g，400.11mmol)を添加した。混合物を23℃にまで加温し、一晩撹拌した。粗製の反応混合物を、Et₂O(250MmL)およびHCl水溶液(250mL，0.1N)の間で分配した。有機相をNaHCO₃水溶液(250mL，飽和)および塩水(250mL)を用いて連続的に洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮し、ビスシリル化された生成物を薄い黄色の油状物で得た。この生成物のTHF(100mL)中の溶液を、THF/H₂O(543mL：181mL)中のKOH(30.47g，543mmol)の冷却した(０℃)溶液に滴下添加した(10分)。40分後、反応混合物を、H₂O(300mL)およびEt₂O(500mL)の間で分配した。水相を、低温の(０℃)HCl水溶液(200mL，3N)およびEtOAc(5×250mL)の間で分配した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮してSAPLB4を薄い黄色の油状物で得た(38.38g，91％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.02(m，6H)，0.90(m，15H)，2.08(m，1H)，4.06(d，1H)。

例６ベンジル(4S)-4-tert-ブチル(ジメチル)シリルオキシ-5-メチル-3-オキソヘキサノエート(SAPLB3)の合成

乾燥THF(200mL)中の(S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸(15.31g，65.9mmol)の、０℃でアルゴン下の溶液に、CDI(16.04g，98.96mmol)を添加した。15分後、混合物を室温にまで加温し、16時間に亘り撹拌した。得られた溶液を−78℃にまで冷却し、−78℃にまで冷却されたよく撹拌したベンジルリチウムエノラート(625mL，0.37M)［THF(165mL)中の酢酸ベンジル(33.34mL)の溶液を、THF/hex3:1(642mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(0.36M)の溶液に−78℃で滴下添加することにより調製した］を添加した。温度は−75℃未満に維持するべきである。反応混合物を−78℃で60分撹拌した。次いで、−10℃にし(30分)、−78℃にまで再び冷却し、塩化アンモニウム水溶液(200mL，飽和)を用いて反応を停止させ、次いでDCM(3×500mL）を用いて室温で抽出した。合体した抽出物を、NaHCO₃水溶液(500mL，飽和)および塩水(200mL)を連続的に用いて洗浄した。乾燥(Na₂SO₄)に次いで溶媒除去を経て油状物を得、これをシリカC18上に塗布し、LC-RPC18の頂部に装填し[Lichroprep RPC-18(40-60ミクロン)，カラム。ACN-H₂O(60乃至100％ACN)の勾配を用いる溶出]、SAPLB3を無色の油状物で得た(16.1g，70％)。

[α]_D -25(c O.5，MeOH)；Rf＝0.32(Merck，RP-C18，ACN-H₂O 7：3)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.02(m，6H)，0.92(m，15H)，1.92(m，1H)，3.63(s，2H)，3.80(s，2H)，3.38(d，1H)，5.17(d，1H)，5.20(d，1H)，7.35(bs，5H)。

例７ベンジル(4S)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-3-オキソヘキサノエート(SNPLB3)の合成

Boc-Val-OH(10g，46.0mmol)からのSAPLB3の合成について得られた手順に従って、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 10:1乃至5：1)による精製の後、標題化合物を油状物で得た(6.9g，43％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.77(d，J＝7，3H)，0.98(d，J＝7，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.58(s，2H)，4.31(m，1H)，5.03(m，1H)，5.18(s，2H)，7.34(bs，5H)。

ESI-MS C₁₉H₂₇NO₅についての計算値：349.19実測値(m/z)：372.1(M+Nａ)⁺。

例８ベンジル(2RS,4S)-4-tert-ブチル(ジメチル)シリルオキシ-2,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート(SAPLB2)の合成

乾燥THF(43mL)中のエステル SAPLB3(15.12g，41.49mmol)を、リチウムジイソプロピルアミンの溶液［ブチルリチウム(hex中の1.6M 溶液；31.12mL，49.79mmol)を、乾燥THF(83mL)中のジイソプロピルアミン(7.26mL，51.86mmol)に、Ar下で−78℃にて30分滴下添加することにより調製］に、−78℃で滴下添加した。この混合物を0.5時間撹拌し、次いで、ヨードメタンを添加した(52.11mL，829.8mmol)。この混合物を23℃にまで加温し、次いで24時間撹拌を続けた。さらなるヨードメタンを添加し(2.67mL，42mmol)、この混合物をさらに24時間、又は出発物質が消滅するまで撹拌した。次いでこの混合物をNH₄Cl水溶液(50mL，飽和)およびEtOAc(2×200mL)との間で分配した。有機層をNaHCO₃水溶液(100mL，飽和)、塩水(100mL)を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た(12g)。LC-シリカ勾配 hex-Et₂O 100:0乃至100:2による精製を経て純粋な生成物(SAPLB2)を、C2でのエピ異性体のジアステレオマー混合物(10g，63％)として得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.91(m，15H)，1.30(d，3H)，2.01(m，H)，4.01(m，1H)，5.10(d，1H)，5.15(d，1H)，7.34(bs，5H)。

例９ベンジル(2RS,4S)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート(SNPLB2)の合成

SAPLB2の合成について得られた手順に従い、SNPLB3(10g，46.0mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 10:1乃至5:1)による精製後、標題化合物を、C2でのエピ異性体のジアステレオマー混合物(1:1)として得た(4.4g，62％)。Rf＝0.4および0.37(シリカ，Hex/EtOAc 3:1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.72(m，3H)，0.86(m，3H)，1.37(m，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.79(m，1H)，4.43(m，1H)，5.02(m，1H)，5.16(m，2H)，7.34(m，5H)。

ESI-MS C₂₀H₂₉NO₅についての計算値：363.20。実測値(m/z)：364.1(M+H)⁺。

例10 塩酸塩(chlorhydrate salt)としてのLeu-Pro-OBn(A5)の合成

Boc-Leu-Pro-OBn(113.8g，272mmol)を含むフラスコに、ジオキサン中の塩化水素の溶液(209mL，5.3N)を添加し、撹拌を５時間、またはTLCによる完全な変換まで撹拌した（出発物質の消滅:Rf＝O.47(hex-EtOAc 2:1，シリカ)。溶液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を、CHCl₃(3×50mL)、CHCl₃-MTBE(30mL-50mL)、MTBE(50mL)およびhex(50mL)を用いて回収した。残渣を真空下で乾燥させ(16h)、残余のHClを除去し、標題化合物を白色の固体で得た。A5(96.4g，100％)を、さらなる精製をすることなく次の工程で用いた。[α]_D ²²-85.21(c＝1，CHCl₃)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.92(d，J＝7.1，3H)，0.96(d，J＝7.1，3H)，1.55(m，1H)，1.82-2.14(m，5H)，2.26(m，1H)，3.42(m，1H)，3.90(m，1H)，4.32(bs，1H)，4.64(m，1H)，5.01(d，J＝11.5，1H)，5.16(d，J＝11.5，1H)，7.34(m，5H)，8.40(bs，3H)。

ESI-MS C₁₈H₂₆N₂O₃についての計算値：318.19。実測値(m/z)：319.2(M+H)⁺。

例11 TBDMS-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA4)の合成

無水THF(158mL)中のSAPLB2(20g，52.88mmol)の脱気した溶液を含む、ガス出入管（gas inlet-outlet tubes)を備えたフラスコに、10％Pd/C(6.0g，30重量％)をAr下で添加した。次いで水素流を、８時間、またはTLCにより完全な変換（出発物質の消滅）が示されるまで通過させた。得られた混合物をArでバブリングして水素を置換し、Ar下にて焼結ガラス製漏斗でセライトのソートパッド(sort pad)を介して濾過し、HOBt(7.17g，52.88mmol)、およびHBTU(21.0g，55.53mmol)を含む冷却したフラスコ(−５℃)に滴下した。さらなるTHF(158mL)を添加してセライトを洗浄した。混合物に(−５℃)、NMM(5.8mL，52.88mmol)を添加し、５分後、A5(31.96g，89.81mmol)、NMM(16mL，145mmol)、およびDMF(120mL)を含む調製したばかりの冷却溶液(−５℃)を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、14時間撹拌した。粗製の反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余のDMFの溶液に、EtOAc(300mL)を添加し、HCl水溶液(200mL，0.1N)、NaHCO₃水溶液(200mL，飽和)を連続的に用いて洗浄し、塩水(300mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカを用いて被覆し(溶媒としてEtOAc)、EtOAc：hex1：5乃至1:1の勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、SAPLA4(26.8g，78％)を濃厚な(thick)無色の油状物で得た。この生成物は、ジアステレオマーの1:1 混合物である。Rf＝0.5(シリカ，Hex/EtOAc1:1，紺青色／バニリン。

IR(フィルム，DCM) 3295，3060 および3040，2957，2934，2880，2858，1736，1634，1528，1454，1387，1252，1171，1070cm-¹。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.85-0.97(m，12H)，0.92(s，9H)，0.93(s，9H)，1.33(d，J＝7.0，3H)，1.37(d，J＝7.0，3H)，2.40-2.65(m，3H)，1.92-2.28(m，4H)，3.64-3.76(m，1H)，4.69-4.82(m，1H)，5.05(d，J＝11.8，1H)，5.20(d，J＝11.8，2H)，6.73(d，J＝8.9，1H)，6.98(d，J＝9.0，1H)，7.34(bs，5H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ-5.24，-4.81，15.70，17.43，17.57，18.84，21.48，21.61，18.05，23.28，24.43，24.55，24.76，25.68，28.87，31.36，31.77，41.27，41.67，48.68，48.55，48.89，58.71，66.84，83.84，83.29，128.09，128.47，135.40，169.24，170.67，170.89，171.16，171.20，209.11，211.62。

m/z(FAB) 611.5[(M+Na)⁺，15]，589.5[(M+H)⁺，100]；m/z(FABHRMS) 589.369 045，C₃₂H₅₂N₂O₆Siは(M+H)⁺，589.367 291を要求する。

例12 Boc-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA4)の合成

乾燥THF(30mL)中のSNPLB2(2.3g，6.32mmol)の脱気した溶液に、10％Pd/C(0.74g，16重量％)を添加し、次いで大気圧で５時間30分またはTLCにより完全な変換(出発物質の消滅)が示されるまで水素化した。得られた混合物をセライトのソートパッドを介して濾過し、さらなるTHF(20mL)を添加してセライトを洗浄した。
濾過した溶液(−５℃で)に、BOP-C1(1.77g，6.96mmol)、およびNMM(765μL，6.91mmol)を、および30分後に、A5(3.15g，8.85mmol)、NMM(1.88mL，8.84mmol)、およびDMF(14mL)を含む10分前に調製した冷却溶液(−５℃)を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、17時間撹拌した。粗製の反応物を濾過し、固体をEtOAc(100mL)を用いて洗浄した。合体した有機溶液を、KHSO₄水溶液(50mL，10％)、NaHCO₃水溶液(50mL，飽和)、および塩水(50mL)を用いて連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、真空下で濃縮し、得られた物質を、EtOAc：hex 1:4乃至1:1の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、SNPLA4(750mg，20％)を白色の固体で得た。この生成物はジアステレオマーの混合物である。Rf＝0.26および0.17(シリカ，Hex/EtOAc 1:1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.74-1.04(m，12H)，1.31-1.70(m，6H)，1.43(s，9H)，2.01(m，3H)，2.22(m，2H)，3.60(m，2H)，3.77(m，1H)，4.40(m，1H)，4.58(m，1H)，4.69(m，1H)，5.14(m，2H)，6.75(d，J＝8.7，1H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.34(bs，5H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ16.74，16.91，20.22，21.94，23.53，24.80，25.06，28.48，29.14，41.29，41.41，46.98，49.45，49.64，51.26，59.06，63.70，64.27，67.08，79.86，80.10，128.32，128.48，128.74，135.74，156.28，169.15，169.32，171.18，171.91。

ESI-MS C₃₁H₄₇N₃O₇についての計算値：573.34。実測値(m/z)：574.4[(M+H)]⁺。

例13 Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA4)の合成

０℃のDCM(5mL)中のA5(2.06g，4.78mmol)を含むフラスコに、NMM(506mg，5.01mmol)を撹拌しながら添加した。15分後、(2S)-2ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(ヒドロキシイソ吉草酸)(487mg，4.78mmol)、およびDCC(986mg，4.78mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を23℃にまで加温し、14時間撹拌した。この懸濁物をCHCl₃(25mL)で希釈し、HCl水溶液(10mL，1N)、NaHCO₃水溶液(10mL，飽和)、および塩水(10mL)の間で分配し、乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1:1乃至1:3)により精製し、SHPLA4(1.13g，80％)を白色の固体で得た。Rf＝0.46(hex-EtOAc 1:2)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.81(d，J＝7.0，3H)，0.92(m，6H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，1.42(m，1H)，1.63(m，2H)，2.00(m，3H)，2.19(m，2H)，3.60(m，1H)，3.85(m，1H)，3.88(d，J＝4.8，1H)，4.46(m，1H)，4.80(m，1H)，5.06(d，J＝12.3，1H)，5.14(d，J＝12.3，1H)，7.32(m，5H)，7.41(d，J＝8.4，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ15.32，19.08，21.38，23.11，24.41，24.69，28.77，31.31，40.54，46.81，48.20，58.82，66.69，75.76，127.93，128.14，128.37，135.28，171.39，171.95，173.94。

例14 Boc-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA4)の合成

０℃のDCM(6mL)中のBoc-バリン-OH(652mg，3mmol)を含むフラスコに、NMM(0.35mL，3.15mmol)を添加した。15分撹拌した後、A5(1.065g，3mmol)、HOBt(405mg，3.0mmol)、およびDCC(650mg，3.15mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を23℃にまで加温し、14時間撹拌した。この懸濁物をDCM(25mL)で希釈し、KHSO₄水溶液(2×100mL，10％)、NaHCO₃水溶液(2×10mL，飽和)、および塩水(10mL)を連続的に用いて洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュLC(シリカ，勾配hex-EtOAc 2:1乃至1:1)により精製し、SVPLA4(1.48g，93％)を白色の固体で得た。Rf＝0.57(hex-EtOAc 1:2)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.83-0.95(m，12H)，1.2-1.4(m，1H)，1.42(s，9H)，1-40-1.51(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-2.20(m，5H)，3.50-3.60(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.91 3.96(m，1H)，4.52-4.57(s，1H)，4.75-4.77(m，1H)，5.04(bs，1H)，5.05(d，J＝12.3，1H)，5.17(d，J＝12.3，1H)，6.60(d，J＝8.4，1H)，7.26-7.35(m，5H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ7.61，19.19，21.66，23.23，24.43，24.78，24.87，25.55，28.20，28.87，30.91，33.86，41.68，46.73，48.86，58.77，59.74，66.82，79.66，128.08，128.21，128.46，135.47，155.66，170.83，171.33，171.60。

ESI-MS C₂₈H₄₃N₃O₆についての計算値：517.32。実測値(m/z)：518.2[(M+H)]⁺。

例15 Boc-Me-Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA4)の合成

前記SVPLA4の合成について記載された手順に従い、A5(1.07mg，3.00mmol)、およびBoc-(Me)Val-OH(694mg，3.00mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 2:1乃至1:1)による精製の後に標題化合物を白色の固体で得た(1.39g，87％)。Rf＝0.51(Hex-EtOAc 1:2)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.83-0.91(m，12H)，1.45(s，9H)，1.932.03(m，4H)，2.18-2.22(m，2H)，2.76(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.704.82(m，1H)，5.07(d，J＝11.2，1H)，5.24(d，J＝11.2，1H)，6.20(m，0.5H)，6.50(m，0.5H)，7.26-7.35(m，5H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ18.43，19.77，21.53，23.23，24.47，24.77，25.89，25.30，28.85，41.25，46.67，48.51，58.75，64.05，66.79，128.06，128.18，128.44，135.49，170.12，170.80，171.66。

ESI-MS C₂₉H₄₅N₃O₆についての計算値：531.33。実測値(m/z)：532.3(M+H)⁺。

例16 Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA3)の合成

SAPLA4(15.86g，26.97mmol)を含むフラスコに、THF(80.9mL，80.9mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウム 1Mの透明な無色の溶液を添加し、この混合物を室温で15分激しく撹拌した(またはTLCによる完全な変換まで)。反応を、H₂O(4mL)およびシリカゲル(50g)を添加することにより停止させた。粗製物質を濃縮し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex:EtOAc 2:1乃至1:1)により精製し、SAPLA3(12.2g，95％)を白色の固体で得た(ジアステレオマーの混合物)。Rf＝0.36および0.29(シリカ，hex：CHCl₃：IPA；1：5：1)。

IR(フィルム，DCM)ν3450-3293，3060および3040，2961，2946，2883，2852，1746，1632，1533，1454，1357，1387，1265，1173，1095，1045，1018cm-¹。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ0.71(d，J＝6.8，3H)，0.81(d，J＝6.6，3H)，0.88(d，J＝6.5，3H)，0.91(d，J＝6.5，3H)，0.94(d，J＝6.5，3H)，0.99(d，J＝7.1，3H)，1.07(d，J＝6.5，3H)，1.36(d，6.5，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.60-1.66(m，1H)，1.93-2.10(m，3H)，2.12-2.23(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.65(q，J＝7.1，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.89(q，J＝7.1，1H)，3.96(d，J＝4.2，1H)，4.22(d，J＝4.1，1H)，4.54-4.56(m，1H)，4.58-4.62(m，1)，4.69-4.73(m，1H)，5.1(d，J＝12.1，1H)，5.18(d，J＝12.1，1H)，6.57(d，J＝8.5，1H)，6.63(d，J＝8.5，1H)，7.28-7.38(m，5H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.06，14.26，15.85，16.48，20.07，20.53，22.02，22.25，25.37，25.46，29.45，29.53，31.59，32.09，41.13，42.29，49.93，50.91，51.02，59.52，67.60，81.02，128.78，1.29.2，169.48，171.58，172.17，209.76。

m/z(FAB) 497.4[(M+Na)⁺，12]，475.5[(M+H)⁺，100]。

H/z(FABHRMS) 497.263 162，C₂₆H₃₈N₂O₆は(M+Na)+497.262 757を要求する。

元素分析 C₂₆H₃₈N₂O₆についての計算値：C，65.82；H，8.02；N，5.91。実測値：C，65.97；H，8.18；N，5.76。

例17 Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA3)の合成

ジオキサン(15mL，無水)中のSNPLA4(750mg，1.30mmol)の溶液に、ジオキサン(39mL，5.3N)中の塩化水素の溶液を添加し、この混合物を５時間、またはＴＣＬによる完全な変換（出発物質の消滅）まで撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して得られた油状物をCHCl₃(15mL)、MTBE(15mL)およびhex(15mL)を用いて回収した。残渣を真空下で乾燥させ、残余のHClを除去し、泡状の固体を得た。SNPLA3(660mg，quant.)を、さらに生成することなく次の工程に直接用いた。

ESI-MS C₂₆H₃₉N₃O₅についての計算値：473.29。実測値474.2(M+H)⁺。

例18 Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA3)の合成

ジオキサン(1.5mL，5.3N)中のSVPLA4(215mg，0.41mmol)の溶液を含むフラスコに、ジオキサン(39mL，5.3N)中の塩化水素を添加し、この混合物を５時間又はTLCによる完全な変換まで撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して得られた油状物をCHCl₃(5mL)、MTBE(5mL)、およびhex(5mL)を用いて回収した。残渣を真空下で乾燥させ、残余のHClを除去し、泡状の固体SVPLA3(185mg，quant.)を得、これをさらに生成することなく次の工程に直接用いた。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.86-0.90(m，6H)，1.04(d，J＝6.3，3H)，1.12(d，J＝6.3，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1-60-1.80(m，2H)，1.82-2.11(m，2H)，2.11-2.25(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，4.52-4.57(s，1H)，4.70-4.85(m，1H)，5.05(d，J＝12，1H)，5.20(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.91(m，1H)，8.62(bs，2H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ18.57，18.79，21.83，23.11，24.50，24.67，24.90，25.34，28.92，30.23，33.25，40.40，47.04，49.46，49.94，59.26，60.02，66.88，128.16，128.27，128.51，135.48，167.54，170.80，171.94。

例19 (Me)Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA3)の合成

前記SVPLA3の合成のために記載された手順に従い、SMPLA4(940mg，1.94mmol)から出発し、標題化合物(828mg，quant.)を白色の固体で得た。この生成物をさらに生成することなく次の工程に直接用いた。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.93(d，J＝6.3，6H)，1.07(d，J＝6.3，3H)，1.21(d，J＝6.3，3H)，1.47(m，1H)，1.73(m，2H)，2.00(m，3H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.83(bs，3H)，3.56-3.65(m，2H)，3.77(m，1H)，4.59(m，1H)，4.66(m，1H)，5.07(d，J＝12.3，1H)，5.19(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.38(m，5H)，7.90(m，1H)，9.11(m，0.5H)，9.61(m，0.5H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ13.98，18.37，19.57，21.33，22.52，23.16，24.74，28.77，29.78，31.54，32.54，39.87，46.75，50.09，58.91，66.85，122.12，128.06，128.24，128.47，135.43，166.22，170.73，171.54。

ESI-MS C₂₄H₃₈ClN₃O₄についての計算値：431.2。実測値(m/z)：432.2(M+H)⁺。

例20 Boc-Ist(TBDMS)-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA2)の合成

無水DCM(75mL)中のSAPLA3(12.2g，25.44mmol)の溶液に、−５℃でAr下にて、温度を−５℃未満に維持しながら(氷-塩浴)、DMAP(0.932g，7.6mmol)、C1(11.89g，30.53mmol)、およびDCC(6.613g，32.05mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を14時間−５℃で撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。粗製物質をACNを用いて回収し、冷却し(−10℃)、濾過し、再び濃縮した。得られた物質をEtOAc(400mL)中に溶解させ、KHSO₄水溶液(2×200mL，10％)、塩水(200mL)、NaHCO₃水溶液(200mL，飽和)を連続的に用いて洗浄し、塩水(200mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物を得、これをHex-EtOAc 3:1乃至2:1の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、SAPLA2(19.35g，90％)を白色の泡状物で得た(ジアステレオマーの混合物)。

IR(フィルム，DCM)ν3365-3200，3069，3038，2959，2930，2882，2857，1746，1688，1640，1533，1456，1389，1258，1171，1086cm-¹。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.07(s，3H)，0.77-1.03(m，18H)，0.84(s，9H)，0.85(s，9H)，1.33(d，J＝7.4，3H)，1.32-1.36(m，2H)，1.49(d，J＝7.5，3H)，1.38-1.62(m，3H)，1.42(s，9H)，1.44(s，9H)，1.51-1.77(m，1H)，1.88-2.37(m，3H)，2.17-2.33(m，2H)，2.47-2.74(m，2H)，3.34-3.72(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.99-4.40(m，1H)，4.03-4.16(m，1H)，4.49(d，J＝10.3，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.63-4.70(m，2H)，4.75(d，J＝4.5，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.95-5.19(m，2H)，5.22(d，J＝5.2，1H)，5.32(d，J＝10.5，1H)，6.38(d，J＝10.9，1H)，6.71(d，J＝7.4，1H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，8.60(d，J＝9.5，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ-5.05，-4.49，11.83，12.03，13.01，13.51，13.83，14.08，16.92，17.10，17.85，19.14，19.65，21.57，22.09，22.96，23.28，24.36，24.60，24.85，25.73，26.97，27.33，28.35，28.46，28.93，29.09，29.65，34.12，34.16，40.45，40.85，41.18，42.20，46.74，46.16，47.99，48.34，48.90，49.42，57.62，58.81，58.96，60.46，66.62，66.88，68.18，69.69，78.98，79.24，79.84，82.95，128.08-128.49，135.48，135，61，155.85，158.27，157.44，168.40，169.07，170.65，170.86，171.42，171，79，203.09，205.97。

m/z(FAB) 846.6[(M+H)⁺，15]，746.6(100)；m/z(FABHRMS) 868.516 630，C₄₅H₇₅N₃O₁₀Siは(M+Na)+868.511 930を要求する。

例21 Boc-Ist(TBDMS)-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA2)の合成

DCM(15mL，無水)中のSNPLA3(塩酸塩(chlorhydrate))(660mg，1.12mmol)を含むフラスコに、０℃でNMM(0.19mL)を添加した。15分後、C1(632mg，1.62mmol)、HOBt(266mg，1.73mmol)、およびDCC(331mg，1.60mmol)を数回に分けて添加した。フラスコを室温にまで加温し、撹拌を一晩続けた。粗製反応混合物を、DCM(50mL)およびKHSO₄水溶液(2×20mL，10％)の間で分配した。有機相をNaHCO₃水溶液(2×20mL，飽和)、および塩水(20mL)を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をフラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 4：1乃至1:1)により精製し、標題化合物を白色の固体で得た(700mg，73％，ジアステレオマーの混合物)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.05(s，3H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.68-1.05(18H，m)，0.87(9H，s)，1.05-1.85(12H，m)，1.42(9H，s)，1.85-2.10(3H，m)，2.11-2.31(2H，m)，2.32-2.46(2H，m)，2.47-2.60(m，2H)，3.34-3.90(2H，m)，3.93-4.30(2H，m)，4.50-4.89(6H，m)，4.90-5.12(2H，m)，5.07(d，J＝12.2，2H)，5.18(d，J＝12.2，2H)，5.60(1H，d，J＝9.7)，5.67(1H，d，J＝10.2)，5.89(1H，d，J＝11.2)，6.56(1H，d，J＝7.3)，6.70(1H，d，J＝8.3)，6.76(1H，d，J＝6.8)，6.94(d，J＝6.8，1H)，7.01-7.19(m，1H)，7.32(bs，5H)，8.17(1H，d，J＝7.8)，8.28(d，J＝7.8，1H)。

ESI-MS C₄₅H₇₉N₄O₉Siについての計算値：844.54。実測値(m/z)：845.5(M+H)⁺。

例22 Boc-Ist(TBDMS)-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA2)の合成

SAPLA2の合成について記載された手順に従い、SHPLA4(850mg，2.0mmol)、およびC1(935mg，2.4mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカ，勾配hex-EtOAc 3:1乃至2:1)による精製の後、標題化合物を得た(1.53g，97％)。Rf＝0.63(hex-EtOAc 2:1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)BocNH 回転異性体の混合物:δ0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.88(s，9H)，0.78-1.04(m，18H)，1.10-2.80(m，11H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，3.57(m，2H)，3.74(m，1H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.23(d，J＝4.8，1H)，4.48(m，1H)，4.85(m，1H)，4.90(d，J＝10，1H)，5.05(m，1H)，5.20(d，J＝10，1H)，5.23(d，J＝10，1H)，6.64(d，J＝6.4，1H)，6.88(d，J＝8.6，1H)，7.32(m，5H)，8.54(d，J＝8.3，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ-5.14，-4.58，11.84，12.97，17.78，17.92，18.98，21.05，23.11，23.49，25.61，26.92，28.36，28.70，30.12，33.68，38.72，42.86，46.51，48.18，58.67，60.24，66.52，71.14，79.40，82.66，127.96，128.01，128.33，135.36，157.30，169.92，171.10，171.69，171.97。

ESI-MS：C₄₂H₇₁N₃O₉についての計算値：789.50。実測値790.5(M+H)⁺。

例23 Boc-Ist(TBDMS)-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA2)の合成

SNPLA2の合成について記載された手順に従い、SVPLA3(塩酸塩(chlorhydrate))(1.2g，2.64mmol)、C1(1.23g，3.17mmol)、DCC(654mg，3.17mmol)、HOBt(464mg，3.43mmol)、NMM(0.35mL)およびDCM(6mL)から出発した。フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 3:1乃至2:1)による精製後、標題化合物を白色の固体で得た(1.87g，89％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ0.07(bs，6H)，0.81-0.96(m，27H)，1.11-1.38(m，3H)，1.39-1.47(bs，7H)，1.51(bs，3H)，1.58-1.70(m，3H)，1.70-1.84(m，1H)，1.86-2.60(m，4H)，2.28-2.58(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，3.73-3.90(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，4.19-4.23(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.77-5.06(m，2H)，5.18(d，J＝12.3，1H)，5.55(bs，1H)，6.44-6.61(m，2H)，7.30-7.35(m，5H)，7.947.98(m，1H)。

ESI-MS C₄₂H₇₂N₄O₈Siについての計算値：788.51。実測値(m/z)：789.5(M+H)⁺。

例24 Boc-Ist(TBDMS)-(Me) Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA2)の合成

DCM(2mL，無水)中のSMPLA3(塩酸塩(chlorhydrate))(176mg，0.38mmol)を含むフラスコに、０℃で、NMM(41μL，0.38mmol)を添加した。15分後、C1(176mg，0.46mmol)、およびDCC(93mg，0.46mmol)を数回に分けて添加した。このフラスコを室温にまで加温し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を、DCM(10mL)およびKHSO₄水溶液(2×5mL，10％)の間で分配した。有機相をNaHCO₃水溶液(2×5mL，飽和)、塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄た、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を、フラッシュLC(シリカ，勾配Hex-EtOAc 3:1乃至2:1)により精製し、SMPLA2(127mg，42％)を白色の固体で得た。Rf＝0.51(Hex-EtOAc 1:1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ-0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.75-0.86(m，27H)，1.00-1.43(m，11H)，1.52-1.65(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.832.01(m，3H)，2.08-2.24(m，2H)，2.40(m，2H)，2.87(s，3H)，3.50-3.57(m，3H)，3.71-3.76(m，1H)，4.29(m，1H)，4.47-4.63(m，4H)，5.01(d，J＝12.9，1H)，5.11(d，J＝12.9，1H)，6.41(d，J＝7.8，0.5H)，6.62(d，J＝7.8，1H)，7.01(d，J＝7.8，0.5H)，7.23-7.28(m，5H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.56，13.57，13.98，17.83，18.87，19.46，21.77，22.94，23.11，24.50，24.71，24.80，25.64，25.76，25.97，27.29，28.18，28.75，30.40，34.18，39.28，40.85，46.58，48.61，57.03，58.65，62.26，66.63，69.21，78.72，127.92，128.05，128.11，128.33，135.42，155.91，169.76，170.48，171.56，172.01。

ESI-MS C₄₃H₇₄N₄O₈Siについての計算値：802.53。実測値(m/z)：825.5(M+Na)⁺。

例25 Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA1)の合成

無水ジオキサン(78mL)中のSAPLA2(19.32g，22.8mmol)を含む溶液に、無水ジオキサン(4.2N，220mL，924mmol)中の塩酸の溶液を添加した。得られた溶液を21℃で4.30時間、又は出発物質が完全消滅するまで(TLC)撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(25mL)中に溶解させ、濃縮し、残余のHClを除去した。得られた残渣を、遊離HCl(3H)が完全に除去されるまで真空下で乾燥させ、17.3gのSAPLA1(15.1g，quant)を白色の泡状物(ジアステレオマーの混合物)で得た。

例26 Ist-Aip-Leu-Pro-0Bn(SNPLA1)の合成

SAPLA1の合成について記載された手順に従い、SNPLA2(700mg，0.82mmol)から出発し、Et₂Oを用いた沈澱の後に、標題化合物を白色の固体で得た(545mg，quant.)(ジアステレオマーの混合物)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.86-1.04(m，18H)，1.02-1.22(m，3H)，1.23-1.58(m，5H)，1.60-1.80(m，2H)，1.82-2.01(m，3H)，2.24(m，2H)，2.40-2.85(m，2H)，3.24(m，1H)，3.45(m，1H)，3.60(m，1H)，3.70-4.05(m，2H)，4.46(m，2H)，4.47-4.75(m，2H)，5.10(bs，2H)，7.34(bs，5H)，7.98(bs，1H)，8.10(bs，1H)。

ESI-MS C₃₄H₅₄N₄O₇についての計算値：630.40。実測値(m/z)：631.4(M+H)⁺。

例27 Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA1)の合成

SAPLA1の合成について記載された手順に従い、SHPLA2(1.53g，1.94mmol)から出発し、Et₂Oを用いた沈澱の後に、標題化合物(1.12g，quant.)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.86-1.04(m，18H)，1.10-1.22(m，3H)，1.42(m，2H)，1.70(m，2H)，1.97(m，3H)，2.24(m，2H)，2.83(m，1H)，2.97(m，1H)，3.34(m，1H)，3.61(m，1H)，3.75(m，1H)，3.90(m，1H)，4.56(m，2H)，4.75(m，1H)，5.04(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝11，1H)，7.34(bs，5H)，8.21(bs，3H)。

ESI-MS C₃₁H₄₉N₃O₇についての計算値：575.36。実測値(m/z)：576.3(M+H)⁺。

例28 Ist-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA1)の合成

SAPLA1の合成について記載された手順に従い、SVPLA2(1.87g，2.36mmol)から出発し、Et₂Oを用いた沈澱の後に標題化合物(1.40g，quant.)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.01(m，15H)，1.01-1.10(m，3H)，1.20-1.79(m，5H)，1.81-2.05(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50-2.68(m，2H)，2.82-3.1(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.18-4.30(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.604.70(m，1H)，5.02(d，J＝12.3，1H)，5.15(d，J＝12.3，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.5(bs，1H)，7.9(bs，3H)，8.15(bs，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ10.81，14.67，18.29，19.32，21.48，23.14，24.48，24.76，25.81，30.29，33.41，40.31，46.96，49.35，59.14，59.94，60.67，66.94，128.11，128.32，128.54，135.32，171.58，171.74，171.80，172.57。

ESI-MS C₃₁H₅₀N₄O₆についての計算値：574.35。実測値(m/z)：575.3(M+H)⁺。

例29 N-tert-ブチルオキシカルボニルトレオニンフェナシルエステル(D3)の合成

EtOAc(200mL)中のBoc-Thr-OH(21.91g，0.1mol)の撹拌懸濁液に０℃で、TEA(14mL，0.1mol)、およびブロモアセトフェノン(19.0g，0.1mol)を添加した。この反応混合物を20℃にまで加温し、２日間撹拌し、次いでEtOAc(500mL)を用いて希釈した。HCl水溶液(200mL，0.1N)、H₂O(100mL)、NaHCO₃水溶液(200mL，1N)、および塩水(200mL)を連続的に用いて洗浄した後、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をEt₂Oを用いて粉砕し、濾過した。得られた固体を暗所で乾燥させ、D3(28.6g，85％)を得た。Rf＝0.55(hex-EtOAc 1:1，シリカ)；M.p.＝114.2℃；[α]_D ²²＝-29.4(c 2，EtOAc)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.31(d，J＝6.6，3H)，1.46(s，9H)，3.77(br d，OH)，4.44(dd，J＝9.6，1H)，4.6(q，1H)，5.34(d，J＝16.5，1H)，5.37(br d，OH)，5.68(d，J＝16.8，1H)，7.51(t，2H)，7.65(t，1H)，7.92(dd，2H)。

例30 N-ベンジルオキシカルボニル-N,O-ジメチル-L-チロシン(E1)の合成

THF(900mL)中のZ-Tyr-0H(63.24g，200mmol)の撹拌溶液に、０℃で、微細に粉末化したKOH(112.72g，2mol)を数回に分けて添加し、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム(6.36g，10重量％)を添加した。次いで、この反応混合物に、４℃未満を維持しながら硫酸ジメチル(127.2mL，1.33mol)を30分に亘り滴下添加した。反応物をさらに30分撹拌し、H₂O(950mL)を添加した。０℃で５時間撹拌した後、反応物をエーテル(1500mL)を用いて希釈し、水層を分離し、有機層をNaHCO₃水溶液(2×500mL，飽和)を用いて抽出した。合体した水相をKHSO₄水溶液1Mを用いてpH１にまで酸性にし、EtOAc(5×500mL)を用いて抽出した。有機層を合体させ、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。残渣をエチルエーテルを用いて抽出し、濾過してE1を白色の固体で得た(53.85g，78％)。

[a]_D ²² -57.16(c 2.23 CHCl₃)(lit[α]_D-48(c＝2,23 CHCl₃)。JACS，112，21，1990)。

例31 O-(ベンジルオキシカルボニル-N,O-ジメチル-L-チロシル)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-トレオニンフェナシルエステル(D2)の合成

DCM中のD3(33.72g，100mmol)の溶液に、０℃で、DMAP(3.66g，30mmol)、およびE1(34.33g，100mmol)を添加した。10分０℃で撹拌した後、DCC(22.7g，110mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、一晩撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をACN(100mL)を用いて回収し、再び濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解させ、連続的にKHSO₄水溶液(100mL，10％)、NaHCO₃水溶液(100mL，飽和)、および塩水(100mL)の間で連続的に分配した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュLC(シリカゲル，勾配EtOAc-Hex1：4乃至1:2)により精製しD2を得た(65.5g，98％)。

[α]_D ²² -39.56(c 1.06 CHCl₃)，Rf＝0.55(EtOAc:Hex 1:1)。

例32 O-(ベンジルオキシカルボニル-N,O-ジメチル-L-チロシル)-N-tertブチルオキシカルボニル-L-トレオニン(D1)の合成

AcOH水溶液(211mL，90％)中のD2(24.49g，38.4mmol)の均一な溶液に、０℃で、粉末化したZnを添加した(18.65g，288.3mmol)。得られた混合物を０℃で、出発物質が消滅するまで（ＴＬＣによる）、３時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、EtOAc(200mL)を用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEt₂O(200mL)を用いて回収し、濾過した。濾液を連続的にKHSO₄水溶液(100mL，10％)、および塩水(100mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮し、油状物を得、これをフラッシュLC(Lichroprep RP_C18，ACN：H₂O 1:1(800mL，次いで7：3(600mL)]により精製し、D1(15.53g，74％)を白色の固体で得た。

[α]_D ²⁴ -27.6(c 2.187，DCM)；lit[α]_D-20.5(c 2，DCM)。JOC，62，2，1997。Rf＝0.58[ACN/H₂O(7:3)]。

IR(フィルム，DCM)ν3400，3050，2900，1715，1613，1514，1456，1402，1368，1248，1165，1061，1036cm-¹。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ1.29(d，J＝6.5，3H)，1.45(s，9H)，2.74(s，3H)，2.75(s，3H)，2.76-3.31(m，2H)，3.77(s，3H)，4.42-4.52(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，5.01-5.16(m，2H)，5.30-5.53(m，2H)，6.72-6.81(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.35(bs，5H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ16.44，16.82，28.23，31.71，31.97，33.82，33.68，55.14，56.87，56.75，60.39，60.58，67.51，67.76，71.83，72.47，80.40，113.91，127.59，128.69，129.77，136.42，156.00，156.19，156.71，158.31，159.47，169.78。

m/z(FAB) 567.1[(M+Na)⁺，46]，545.1[(M+H)⁺，7]，445.1(100)；m/z(FABHRMS)567.233 280，C₂₈H₃₅N₂O₉は(M+Na)⁺ 567.231 851を要求する。

例33 Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPL7)の合成

HBTU(9.079g，23.9mmol)、HOBt(3.490g，22.8mmol)、SAPLA1(15.258g，22.8mmol)、およびD1(12.417g，22.8mmol)を含むフラスコに、無水DCM(296mL)および無水DMF(148mL)の溶液をAr下にて−５℃でカニューレを用いて加えた。５分撹拌した後、温度を−５℃未満に保ちながらDIPEA(15.9mL，91.2mmol)をシリンジにより滴下添加した。得られた反応混合物を21時間、−５℃で撹拌した。MTBE(300mL)およびKHSO₄(200mL，10％)を添加し、得られた混合物を濾過除去し、300mLになるまで濃縮した。さらなるMTBE(200mL)を添加し、層を分離させ、有機相を、KHSO₄水溶液(200mL，10％)、塩水(200mL)、水溶液NaHSO₄(200mL，飽和)を連続的に用いて処理し、塩水(200mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た(30g)。この油状物をMTBE中に溶解させ、撹拌しながらhexを用いて処理した。固体が沈澱し、さらにhexを添加した。この固体を濾過し、SAPL7(18.33g，69％収率)を白色の固体で得た。この生成物は２つのジアステレオマーの混合物である。Rf＝0.80および0.59(hex：EtOAc 1:2)。

IR(フィルム，DCM)ν3350，2961，2927，2893，1744，1688，1638，1514，1454，1368，1304，1248，1171，1067，1036cm-¹。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ0.74-0.92(m，18H)，1.05-1.15(m，2H)，1.18-1.20(m，2H)，1.23(d，J＝6.8，3H)，1.25(d，J＝6.8，3H)，1.29(d，J＝6.9，3H)，1.42(s，9H)，1.45(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.89-2.02(m，4H)，2.17-2.25(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.81(s，3H)，2.88(s，3H)，2.91(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.17-3.25(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.75(s，3H)，3.88-3.98(m，4H)，4.49(d，J＝3.1，1H)，4.51(d，J＝3.1，1H)，4.53-4.57(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，4.96-4.99(m，1H)，5.025.33(m，4H)，5.02(d，J＝3.2，1H)，5.23(d，J＝3.1，1H)，5.26-5.33(m，1H)，5.47(1d，J＝9.5，1H)，6.74(d，J＝7.8，2H)，6.77(d，J＝7.7，2H)，7.08(d，J＝7.7，2H)，7.17(d，J＝7.5，1H)，7.21(d，J＝9.5，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.75(d，J＝7.9，1H)，7.79(d，J＝8.2，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.95，13。27，15.16，16.47，17.33，18.79，21.28，23.65，24.65，24.72，27.09，28.08，28.93，31.20，31.32，33.62，33.98，38.38，41.01，47.12，49.38，54.96，55.17，57.89，58.83，60.01，60.16，67.18，71.05，71.32，80.34，81.24，113.89，127.51，128.59，129.69，129.77，135.52，136.77，156.93，158.27，169.87，170.62，171.15，171.85，172.39，204.88。

m/z(FAB) 1181.2[(M+Na)⁺，20]，1159.2[(M+H)⁺，80]，1059.2(100)。

元素分析 C₆₂H₈₇N₅O₁₆についての計算値：C，64.30；H，7.52；N，6.05。実測値：C，64.14；H，7.66；N，5.95。

例34 Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPL7)の合成

SAPL7の合成について記載された手順に従い、SNPLA1(150mg，0.22mmol)、およびD1(122mg，0.22mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 2:1乃至1:3)による精製後、標題化合物を白色の固体で得た(130mg，51％)(ジアステレオマーの混合物)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.74-1.03(m，18H)，1.16-1.37(m，10H)，1.45(s，9H)，1.68(m，3H)，1.99(m，4H)，2.22(m，2H)，2.48(m，1H)，2.82(s，3H)，2.84-3.10(m，2H)，3.19(m，1H)，3.51-3.69(m，2H)，3.75(s，3H)，3.72-4.02(m，3H)，4.18(m，1H)，4.50-4.73(m，4H)，5.00-5.27(m，5H)，5.49(m，2H)，6.54(d，J＝9.2，1H)，6.78(d，J＝6.8，2H)，7.02(d，J＝6.8，2H)，7.18(m，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.52(d，J＝6.8，1H)。

ESI-MS C₆₂H₈₈N₆O₁₅についての計算値：1156.63。実測値1158.3(M+H)⁺。

例35 Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPL7)の合成

SAPL7の合成について記載された手順に従い、SHPLA1(1.12g，1.94mmol)、およびSAPLD1(544.6mg，1.94mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1:1乃至1:2)による精製後、標題化合物(1.045g，61％)を白色の固体で得た。Rf＝0.46(hex-EtOAc 1:2)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.74-1.02(m，18H)，1.20(m，5H)，1.40(m，3H)，1.46(s，9H)，1.62(m，2H)，1.82-2.20(m，3H)，2.20(m，2H)，2.50(m，1H)，2.78(s，3H)，2.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.58(m，1H)，3.67(s，3H)，3.79(m，1H)，3.88(m，1H)，4.06(m，2H)，4.40(m，2H)，4.82(m，2H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.08(m，1H)，5.28(m，3H)，5.56(d，J＝6.2，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.98(d，J＝6.5，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，10H)，7.52(d，J＝6.2，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.27，13.77，13.95，16.75，17.46，18.31，20.78，20.96，23.09，24.35，24.53，26.74，27.93，28.63，30.17，33.76，39.06，40.01，46.69，48.17，54.89，57.04，57.68，58.65，60.20，60.60，66.74，67.08，68.31，70.30，78.49，79.90，113.62，127.36，127.70，128.14，128.18，128.31，129.64，135.19，136.31，155.86，156.61，158.09，169.77，170.70，171.06，171.17，171.78。

ESI-MS C₅₉H₈₃N₅O₁₅についての計算値：1101.59。実測値1102.7(M+H)⁺。

例36 Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-Bn(SVPL7)の合成

SAPL7の合成について記載された手順に従い、SVPLA1(1.44g，2.37mmol)、およびD1(1.29g，2.37mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 2:1乃至1:3)による精製後、標題化合物(1.96g，75％)を白色の固体で得た。Rf＝0.56(EtOAc)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.83-0.95(m，15H)，1.0-1.22(m，4H)，1.23-1.44(m，9H)，1.60-1.65(m，1H)，1.87-2.01(m，4H)，2.09-2.20(m，3H)，2.77(bs，8H)，2.84-3.01(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.51-3.60(m，1H)，3.73(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，4.03-4.15(m，1H)，4.25-4.40(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，4.70-4.80(m，2H)，5.00-5.26(m，4H)，5.34-5.36(m，1H)，5.58(m，1H)，6.75(d，2H，J＝7.8)，6.96-7.09(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.1)，7.04-7.12(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.18-7.30(m，10H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.43，13.63，17.17，18.35，19.21，21.40，23.23，24.49，24.67，26.87，28.10，28.79，30.48，32.11，33.84，38.47，40.37，41.22，46.80，48.61，55.04，56.88，57.95，58.75，59.25，60.82，66.87，67.33，69.40，70.50，76.44，80.45，113.58，127.51，127.74，127.88，128.10，128.25，128.33，128.46，128.72，129.64，129.77，135.35，136.37，156.77，158.29，169.83，170.57，171.3，171.4，172.81。

ESI-MS C₅₉H₈₄N₆O₁₄についての計算値：1100.60。実測値(m/z)：1101.7(M+H)⁺。

例37 Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OH(SAPL6)の合成

脱気し且つアルゴンでパージしたTHF(安定剤なし，500mL)中のSAPL7(18.33g，15.8mmol)の溶液に、Pd(OH)₂-C(20％Pd，7.33g，40％w/w)。この混合物をH₂(1atm)下で20時間撹拌し、次いで0.45μテフロンフィルタ上で濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。トルエン(30mL)を添加し、減圧下および高真空(high vacuo)下で再び濃縮し、SAPL6(14.78g，quant)を白色の固体で得た。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ0.79-1.08(m，18H)，1.09-1.18(m，3H)，1.26(bs，3H)，1.29(d，J＝7.1，3H)，1.47(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.84-1.94(m，1H)，1.90-2.28(m，4H)，2.35-2.50(m，4H)，2.30-2.35(m，1H)，2.44-3.18(m，4H)，2.60(m，3H)，3.53-3.61(m，1H)，3.77(s，3H)，3.88-4.07(m，4H)，4.12-4.72(m，4H)，5.18-5.24(m，1H)，5.24(bs，1H)，6.84(d，J＝7.9，2H)，7.08(d，J＝8.0，2H)，7.13(d，J＝8.2，1H)，7.18(d，J＝8.2，1H)，7.62-7.68(bs，1H)。

m/z(FAB) 972.7[(M+K)⁺，33]，934.9(M)⁺，100]。

例38 Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OH(SNPL6)の合成

IPA：H₂O混合物(2:1，4mL:2mL)中のSNPL7(130mg，0.11mmol)の、脱気し且つアルゴンでパージした溶液に、Pd(OH)₂-C(20％Pd，45mg，35％w/w)。この混合物をH₂(1atm)下で20時間撹拌し、次いで0.45μテフロンフィルタ上で濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。IPA(10mL)を添加し、減圧下および高真空下で再び濃縮し、SNPL6(100mg，quant)を白色の固体で得た。

ESI-MS C₄₇H₇₆N₆O₁₃についての計算値：932.55。実測値934.0(M+H)⁺。

例39 Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OH(SHPL6)の合成

SAPL6の合成について記載された手順に従い、SHPL7(1.045g，0.95mmol)から出発した。標題化合物(825g，99％)を白色の固体で得た。

ESI-MS C₄₄H₇₁N₅O₁₃についての計算値：877.50。実測値878.5(M+H)⁺。

例40 Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-OH(SVPL6)の合成

SAPL6の合成について記載された手順に従い、SVPL7(250mg，0.23mmol)から出発した。標題化合物(195mg，97％)を白色の固体で得た。

ESI-MS C₄₄H₇₂N₆O₁₂についての計算値：876.56。実測値(m/z)：877.5(M+H)⁺。

例41 シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL5)の合成

ACN(3.2L)を含む機械的撹拌器が取り付けられ、冷却された(−５℃)5L反応器に、HATU(14.436g，37.9mmol)およびHOAt(5.254g，38.6mmol)を撹拌しながらAr下で添加した。ACN(500mL)中に溶解したSAPL6(14.77g，15.8mmol)を添加した。温度を−５℃未満に維持しながら、NMM(3.65mL，33.18mmol)をシリンジにより滴下添加した。得られた反応混合物を室温にまで昇温させ20時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗成物をEtOAc(500mL)を用いて回収し、この溶液を濾過除去して沈殿物を除去した。溶液を、水溶液KHSO₄(2×500mL)、塩水(500mL)、NaHCO₃水溶液(500mL，飽和)を用いて連続的に洗浄し、塩水(500mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮し、黄色の固体(17.52g)を得、これをフラッシュ(シリカゲル，勾配hex：EtOAc 3:1乃至1:1)により精製し、SAPL5(9.83g，68％)を白色の固体で得た。Rf＝0.60(Hex：EtOAc 1：3)。[α]_D -209.4(c 0.3，CHCl₃)。

IR(フィルム，DCM)ν3343，2961，2927，2893，1734，1640，1514，1454，1368，1302，1248，1167，1018cm-¹。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ0.78(d，J＝7.1，3H)，0.85(d，J＝7.0，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H)，0.89-0.93(m，9H)，1.10-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，1.30(d，J＝6.9，3H)，1.36(m，2H)，1.40(m，2H)，1.44(s，9H)，1.48-1.72(m，2H)，1.72-1.78(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，2.01-2.17(m，3H)，2.27-2.29(m，1H)，2.47-2.53(m，1H)，2.53(s，3H)，2.93(bs，1H)，3.14-3.19(m，2H)，3.34-3.37(dd，J₁＝14.8，J₂＝4.1，1H)，3.54-3.56(dd，J₁＝10.5，J₂＝4.1，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.94-3.98(m，1H)，3.98(q，J＝7.5，1H)，4.07-4.11(3d，J＝3.8，1H)，4.57-4.61(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，4.97-4.98(q，J＝3.5，1H)，5.02(d，J＝10.5，1H)，5.18(d，J＝4.2，1H)，6.81(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.64(d，J＝10.1，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.56，14.68，14.97，15.27，16.61，18.45，20.64，23.50，24.71，24.78，26.92，27.73，27.94，31.55，33.94，33.94，38.27，38.52，40.64，46.86，49.54，49.65，55.16，55.19，55.84，57.12，65.96，67.30，71.00，80.27，81.41，114.02，130.22，158.53，168.30，169.31，170.12，170.29，171.20，172.38，204.51。

m/z(FAB) 938.9[(M+Na)⁺，55]，916.9[(M+H)⁺，100]；m/z(FABHRMS) 916.532 120，C₄₇H₇₃N₅O₁₃は(M+H)⁺＝916.528 300を要求する。

例42 シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL5)の合成

SAPL5の合成について記載された手順に従い、SNPL6(100mg，0.11mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，EtOAc：hex4：1乃至EtOAc ニート)の後、標題化合物(40mg，57％)を白色の固体で得た。Rf＝0.4(EtOAc)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.76(d，J＝6.8，3H)，0.83-0.96(m，15H)，1.10-1.20(m，1H)，1.25(d，J＝6.4，3H)，1.27(d，J＝6.3，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.41(m，2H)，1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.99-2.31(m，5H)，2.61(s，3H)，2.91-3.04(m，1H)，3.11-3.37(m，2H)，3.48-3.64(m，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，4.18(m，2H)，4.46-4.67(m，3H)，4.81(t，J＝10.7，1H)，5.01(m，1H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.65(d，J＝9.2，1H)，7.86(d，J＝10.7，1H)。

ESI-MS C₄₇H₇₄N₆O₁₂についての計算値914.54。実測値m/z 915.5(M+H)⁺。

例43 シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL5)の合成

SAPL5の合成について記載された手順に従い、SHPL6(2.45g，2.78mmol)から出発し、DCM/n-ヘプタン(1：3)の結晶化の後、標題化合物(2.1g，88％)を白色の固体で得た。Rf＝0.33(hex-EtOAc 1：3)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.04(m，18H)，1.19(m，5H)，1.41(s，9H)，1.42(m，2H)，1.63(m，1H)，1.77(m，1H)，1.90(m，1H)，2.00-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，2.58(s，3H)，2.95(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，1H)，3.68(m，2H)，3.78(s，3H)，3.96(m，1H)，4.12(m，1H)，4.30(m，1H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.94(m，1H)，5.03(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，J＝7.3，1H)，7.69(d，J＝6.4，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.38，14.57，15.15，18.11，18.45，20.67，23.40，24.70，26.91，27.89，30.20，33.57，33.90，38.51，39.07，46.62，48.13，55.16，56.05，56.23，56.94，65.67，68.60，71.13，79.41，80.01，113.97，129.69，130.25，155.75，158.49，168，51，169.57，170.24，170.94，171.06，173.59。

ESI-MS：C₄₄H₆₉N₅O₁₂についての計算値859.49。実測値m/z 860.4(M+H)⁺。

例44 シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL5)の合成

SAPL5の合成について記載された手順に従い、SVPL6(90mg，0.1mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカ，勾配hex-EtOAc 1：4乃至1:10)による精製後、30mg(35％)の標題化合物を白色の固体で得た。Rf＝0.35(EtOAc)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.85-1.00(m，18H)，1.14-1.38(m，8H)，1.44(s，9H)，1.57(m，2H)，1.76-1.95(m，2H)，2.01-2.21(m，2H)，2.33(dd，J₁＝7.3，J₂＝14.7，1H)，2.53(m，1H)，2.57(s，3H)，3.17(dd，J₁＝10.7，J₂＝14.7，1H)，3.35(dd，J₁＝4.4，J₂＝14.2，1H)，3.56(dd，J₁＝3.9，J₂＝10.3，1H)，3.59-3.77(m，4H)，3.78(s，3H)，4.06(dt，J₁＝3.9，J₂＝9.3，1H)，4.33(dd，J₁＝2.9，J₂＝9.3，1H)，4.38(dd，J₁＝6.8，J₂＝10.3，1H)，4.58(dd，J₁＝5.4，J₂＝7.3，1H)，4.79(t，J＝10.3，1H)，4.98(d，J＝9.3，1H)，5.03(dd，J₁＝2.4，J₂＝6.3，1H)，6.81(bs，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.24(d，J＝9.8，1H)，7.54(d，J＝9.8，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.48，14.50，15.20，18.86，19.44，21.03，23.64，24.83，24.96，26.97，28.01，28.135，30.21，33.53，33.96，38.56，38.61，41.05，41.66，46.84，48.53，55.24，55.51，56.31，57.14，59.75，65.85，70.60，80.52，114.11，129.75，130.33，156.77，158.67，168.53，170.21，170.29，170.73，171.02，174.34。

ESI-MS C₄₄H₇₀N₆O₁₁についての計算値：858.51。実測値(m/z)：859.5(M+H)⁺。

例45 シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL4)の合成

無水ジオキサン(93mL)中にSAPL5(8.79g，9.6mmol)を含むフラスコに、無水ジオキサン(5.3N，122mL，647mmol)中の塩酸の溶液を添加した。得られた溶液を室温で８時間、又は出発物質が完全に消滅するまで撹拌した。反応が完了した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCHCl₃(100mL)を用いて希釈し、再び濃縮した。白色の泡状の粗製物を、CHCl₃/hexを用いて共蒸発させ、SAPL4(8.17g，100％収率)を白色の固体で得た。

m/z(FAB) 838.3[(M+Na)⁺，28]，816.3[(M+H)⁺，100]。

例46 シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL4)の合成

SAPL4の合成について記載された手順に従い、SNPL5(40mg，43μmol)から出発し、Et₂Oを用いた沈澱の後に、標題化合物(36mg，quant.)を白色の固体で得た。

ESI-MS：C₄₂H₆₅N₅O₁₁についての計算値815.47。実測値m/z 815.5(M)⁺

例47 シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL4)の合成

SAPL4の合成について記載された手順に従い、SHPL5(500mg，0.58mmolから出発した。Et₂Oを用いた沈澱の後に、標題化合物(440mg，quant.)を白色の固体で得た。

ESI-MS：C₃₉H₆₁N₅O₁₀についての計算値759.44。実測値m/z 760.4(M+H)⁺。

例48 シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL4)の合成

SAPL4の合成について記載された手順に従い、SVPL5(25mg，29μmmol)から出発した。MTBEを用いた共蒸発の後、標題化合物(22mg，quant.)を白色の固体で得た。

ESI-MS C₃₉H₆₂N₆O₉についての計算値：758.5。実測値(m/z)：759.5[(M+H)]⁺。

例49 Z-N-メチル-D-ロイシン(HI)の合成
Ref：Coggins，J．R．；Benoiton，N．L．Can．J．Chem 1971，49，1968

無水THF(120mL)中のZ-D-Leu-OH(10.32g，38.9mmol)の撹拌溶液に、０℃にてAr下で、ヨードメタン(8.55mL，136.1mmol)をシリンジにより滴下添加した。次いで、温度を０℃に保ちながら水酸化ナトリウム(4.80g，120.6mmol，鉱物油中に60％分散)を数回に分けて添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(120mL)中に溶解させ、NaHCO₃水溶液(300mL，飽和)を用いて抽出した。水相をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。この水相を冷却し、固体のクエン酸を添加してpH1〜2にし、溶液をEtOAc(4×250mL)用いて抽出、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。生成物をEtOAc-ヘプタン(1:3)中で結晶化させ、H1(7.84g，72％)を白色の結晶状の固体で得た。Mp：71-72℃。[α]_D25+23(c 1，EtOH)。

例50 Z-ジデムニンA(SAPL3)の合成

HATU(8.76g，23.0mmol)、HOAt(3.17g，23.1mmol)、SAPL4(7.09g，15.8mmol)、およびH1(3.486g，12.5mmol)を含むフラスコに、無水DCM(100mL)および無水DMF(50mL)をAr下で添加し、この溶液を−５℃で撹拌した(氷槽)。温度を−５℃に保ちながらNMM(2.3mL，21.0mmol)をシリンジにより滴下添加した。得られた反応混合物を−５℃で２時間撹拌し、次いでさらに14時間室温にまで昇温した。溶媒を減圧下で蒸発させた。組成物をEtOAc(100mL)を用いて回収し、溶液を濾過除去して沈殿物の一部を除去した。溶液をKHSO₄水溶液(2×100mL，10％)、塩水(100mL)、NaHCO₃水溶液(100mL，飽和)を連続的に用いて洗浄し、塩水(100mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得、これをフラッシュLC(シリカゲル，勾配hex：EtOAc 2:1乃至1:1)により精製し、SAPL3(7.98g，89％収率)を白色の固体で得た。Rf＝0.18(hex/EtOAc 1:1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.79-1.00(m，24H)，1.10-2.25(m，10H)，1.18(d，J＝6.3，3H)，1.25(s，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49(dd，J₁＝10.7，J₂＝17.0，1H)，2.54(s，3H)，2.83(s，3H)，2.95(m，1H)，3.02-3.24(m，2H)，3.31-3.40(dd，J₁＝3.9，J₂＝14.1，1H)，3.53-3.64(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，3.92-4.20(m，3H)，4.58(t，J＝4.8，1H)，4.75-4.85(m，3H)，5.00(m，1H)，5.12-5.26(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(bs，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.44(m，6H)，7.92(d，J＝8.3，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.57，14.05，15.18，16.73，18.52，20.83，22.62，22.96，23.66，24.55，24.81，25.03，25.28，26.90，27.86，28.95，31.28，31.81，33.91，34.02，38.51，38.61，47.03，49.61，55.21，55.38，55.50，57.28，66.10，67.65，67.93，70.47，81.44，114.09，127.83，128.46，129.74，130.29，158.60，168.36，169.59，170.28，171.20，172.22，204.80。

ESI-MS C₅₇H₈₄N₆O₁₄についての計算値1076.60。実測値m/z 1077.6(M+H)⁺。

例51 [Aip]³ Z-ジデムニン A(SNPL3)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SNPL4(35mg，41μmol)およびH1(17mg，61μmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1：4乃至ニートのEtOAc)による精製後、標題化合物(36mg，81％)を白色の固体で得た。Rf＝0.30(EtOAc)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.74(d，J＝6.3，3H)，0.80-1.00(m，21H)，1.10-2.25(m，10H)，1.21(d，J＝5.8，3H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，2.61(s，3H)，2.86(s，3H)，3.12-3.25(dd，J₁＝11.2，J₂＝14.1，1H)，3.27-3.36(dd，J₁＝4.3，J₂＝14.1，1H)，3.52-3.63(m，3H)，3.69-3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，4.09(m，3H)，4.47-4.63(m，3H)，4.76-4.92(m，2H)，5.00(m，1H)，5.08(m，1H)，5.18(s，2H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，6.97(d，J＝6.97，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.35(bs，5H)，7.48(d，J＝8.3，1H)，7.67(d，J＝8.3，1H)，7.87(d，J＝10.2，1H)。

ESI-MS C₅₇H₈₅N₇O₁₃についての計算値：1075.62。実測値m/z：1076.6(M+H)⁺。

例52 [Hiv]³ Z-ジデムニン A(SHPL3)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(116mg，0.15mmol)、およびH1(63mg，0.23mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1:1乃至1:2)による精製後、標題化合物(86mg，52％)を白色の固体で得た。Rf＝0.27(hex-EtOAc 1:2)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.80-1.08(m，24H)，1.18(m，3H)，1.21(m，4H)，1.58(m，2H)，1.74(m，1H)，1.80-2.42(m，6H)，2.56(s，3H)，2.80(s，3H)，2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.32(m，1H)，3.60(m，3H)，3.78(s，3H)，3.83(m，1H)，3.98(m，1H)，4.42(m，1H)，4.58(m，1H)，4.75(m，1H)，4.84(m，1H)，4.92(d，J＝3.8，1H)，5.00(m，1H)，5.20(m，2H)，6.65(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，5H)，7.50(d，J＝6.7，1H)，7.75(d，J＝7.2，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.58，14.21，15.39，17.64，18.63，20.74，21.88，22.84，23.48，24.22，24.75，27.05，27.84，29.34，29.99，33.42，33.86，35.81，38.52，39.37，46.63，48.14，55.13，55.47，55.53，55.87，56.92，65.68，67.72，68.60，70.61，79.09，113.95，127.71，127.86，128.35，129.63，130.22，158.48，168.46，169.36，169.84，170.29，170.93，171.00，173.73。

ESI-MS：C₅₄H₈₀N₆O₁₃についての計算値1020.58。実測値m/z 1021.5(M+H)⁺。

例53 [Val]³ Z-ジデムニン A(SVPL3)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SVPL4およびSAPLH1(11mg，37.5μmol)から(20mg，25μmol)出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1:1乃至1:5)による精製後、標題化合物(19mg，72％)を白色の固体で得た。Rf＝0.44(EtOAc)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.85-1.06(m，21H)，1.10-1.4(m，5H)，1.16(d，J＝6.6，3H)，1.50-1.63(m，6H)，1.72-1.87(m，2H)，1.88-2.40(m，6H)，2.58(s，3H)，2.86(s，3H)，3.17(dd，J₁＝10.5，J₂＝14.2，1H)，3.36(dd，J₁＝3.9，J₂＝14.2，1H)，3.43(bs，1H)，3.51-3.72(m，4H)，3.79(s，3H)，3.98-4.16(m，1H)，4.40-4.47(m，2H)，4.58(dd，J₁＝5.7，J₂＝7.8，1H)，4.67-4.85(m，2H)，4.80-5.09(m，1H)，5.16(d，J＝12.4，1H)，5.24(d，J＝12.4，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.90-6.94(bs，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.28-7.50(m，6H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.99，14.37，15.70，18.55，19.82，21.40，21.99，22.81，23.17，23.98，24.62，25.00，25.24，27.28，28.26，29.93，30.23，33.58，34.10，36.16，38.78，41.98，47.10，48.79，54.73，55.45，56.62，57.40，59.51，66.02，68.18，70.37，71.03，114.30，128.00，128.27，128.72，129.86，130.56，136.49，158.28，158.85，168.75，169.27，170.40，170.75，171.04，173.91，175.03。

ESI-MS：C₅₄H₈₁N₇O₁₂についての計算値：1019.59。実測値(m/z)：1020.5(M+H)⁺。

例54 ジデムニン A(SAPL2)の合成

THF(安定剤なし，262mL)中のSAPL3(6.59g，6.1mmol)の溶液を脱気し、アルゴンでパージしたものに、Pd(OH)₂-C(20％，3.29g，50％w/w)を添加した。この混合物をH₂(1atm)下で20時間撹拌し、次いで0.45μmテフロンフィルタ上で濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。CHCl₃(2×25mL)を添加し、この混合物を減圧下で再び濃縮し、SAPL2(5.51g，96％)を白色の固体で得た。Rf＝0.22(CHCl₃：tBuOH 90:10)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ0.82-0.92(m，24H)，1.11-1.19(m，1H)，1.22(d，J＝6.9，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.30-1.35(m，1H)，1.35-1.63(m，6H)，1.71-1.81(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.07-2.18(m，2H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49-2.52(dd，J₁＝11，J₂＝10.5，1H)，2.54(s，3H)，2.72(bs，3H)，2.79(bs，3H)，2.86-2.94(bs，1H)，2.72-2.79(bd，J＝10.5，1H)，3.153.18(dd，J₁＝14.5，J₂＝10.5，1H)，3.33-3.36(dd，J₁＝14.5，J₂＝4.5，1H)，3.54-3.57(dd，J₁＝10.5，J₂＝4.5，1H)，3.56-3.61(m，1H)，3.78(s，3H)，3.96-4.00(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.11-4.80(bs，1H)，4.56-4.62(m，1H)，4.68-4.81(m，3H)，4.99-5.01(q，J＝3.5，1H)，5.16(bs，1H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，6.95(bs，1H)，7.07(d，J＝8.5，2H)，7.21-7.25(bs，1H)，7.95(bs，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.55，14.95，15.26，16.82，18.56，20.89，22.00，23.08，23.76，24.58，24.85，25.10，27.12，29.35，29.35，29.65，29.69，31.36，33.96，34.14，38.51，38.64，40.14，55.38，55.56，57.31，66.17，67.85，70.58，80.96，80.98，81.57，114.12，130.33，158.63，168.41，169.33，169.70，170.38，171.24，172.28，172.28，172.93，204.83。

m/z(FAB) 944.2[(M+H)⁺，100]。

例55 [Aip]³-ジデムニン A(SNPL2)の合成

脱気しアルゴンでパージしたIPA/H₂O(2mL：1mL)の混合物中の、SNPL3(33mg，35μmol)の溶液に，Pd(OH)₂-C(20％，20mg，60％w/w)を添加した。この混合物をH₂(1atm)下で20時間撹拌し、次いで0.45μmテフロンフィルタ上で濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。IPA(2×5mL)を添加し、溶液を減圧下で再び濃縮し、SNPL2(32mg，97％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.78(d，J＝6.8，3H)，0.82-0.92(m，21H)，1.11-2.58(m，21H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，2.75-3.00(m，4H)，3.15-3.18(dd，J₁＝10.7，J₂＝14.7，1H)，3.33-3.36(dd，J₁＝14.5，Ja＝4.2，1H)，3.51-3.78(m，3H)，3.78(s，3H)，3.92(m，1H)，4.01-4.20(m，2H)，4.50(t，J＝4.8，1H)，4.59(t，J＝6.3，1H)，4.75-4.91(m，2H)，5.05(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.70(d，J＝5.8，1H)，7.78(d，J＝9.7，1H)，7.89(d，J＝6.3，1H)，8.14(d，J＝7.8，1H)。

ESI-MS C₄₉H₇₉N₇O₁₁についての計算値941.58。実測値m/z 942.7(M+H)⁺。

例56 [Hiv]³-ジデムニン A(SHPL2)の合成

SAPL2の合成について記載された手順に従い、SHPL3(86mg，0.08mmol)から出発し、標題化合物(73mg，97％)を白色の固体で得た。Rf＝0.36(CHCl₃/MeOH 95：5)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.02(m，24H)，1.12-2.42(m，16H)，2.54(s，3H)，2.64(s，3H)，2.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(m，1H)，3.52-3.90(m，5H)，3.78(s，3H)，4.04(m，1H)，4.38(m，1H)，4.48(m，1H)，4.57(m，1H)，4.88(m，1H)，4.91(d，J＝5.3，1H)，5.22(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，J＝9.2，1H)，7.60(d，J＝9.4，1H)，8.68(d，J＝6.2，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.78，14.07，16.13，17.90，18.56，20.98，21.74，22.94，23.60，24.44，24.78，25.06，27.17，27.92，30.09，33.34，33.89，38.71，40.30，46.86，48.22，54.99，55.23，56.97，57.21，65.81，68.53，70.37，79.47，114.03，129.76，130.29，158.57，168.18，169.40，169.86，170.20，170.92，174.16。

ESI-MS C₄₆H₇₄N₆O₁₁についての計算値886.54。実測値m/z 887.2(M+H)⁺。

例57 [Val]³-ジデムニン A(SVPL2)の合成

SAPL2の合成について記載された手順に従い、SVPL3(19mg，18μmol)から出発し、標題化合物(16mg，97％)を白色の固体で得た。Rf＝0.36(CHCl₃/MeOH 95:5)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.82-1.02(m，21H)，1.85-1.32(m，9H)，1.42-1.83(m，7H)，1.87-2.23(m，8H)，2.34(bs，3H)，2.60(b s，1H)，2.85(dd，J₁＝5.7，J₂＝7.8，1H)，3.16(dd，J₁＝10.8，J₂＝14.2，1H)，3.37(dd，J₁＝4.2，J₂＝14.2，1H)，3.48(bs，1H)，3.57-3.68(m，4H)，3.79(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，4.61(dd，J₁＝4.8，J₂＝7.8，1H)，4.77(t，J＝9.9，1H)，5.02-5.15(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.98，14.46，16.14，18.50，19.83，21.50，22.55，22.81，22.95，23.46，23.98，27.33，28.27，28.33，29.94，33.71，34.16，38.94，41.93，42.11，45.72，47.18，48.94，53.64，55.03，55.50，56.72，57.55，59.22，59.56，66.16，70.71，114.36，118.53，120.85，130.02，130.58，168.71，169.74，170.23，171.18，175.10。

ESI-MS C₄₆H₇₅N₇O₁₀についての計算値：885.56。実測値(m/z)：856.5(M+H)⁺。

例58 Pyr-Pro-OBn(F2)の合成

無水DMF(50mL)中のH-Pro-OBn HCl(10.0g，41.3mmol)の溶液に、０℃にてAr下で、温度を０℃に維持しながらNMM(4.55mL，43.8mmol)をシリンジにより滴下添加した。次いでHOBt(18.98g，124mmol)を数回に分けて添加した。15分後、温度を３℃未満に維持しながら、無水DCM(10mL)中に溶解させたピルビン酸(8.61g，97.79mmol)をシリンジにより滴下添加した。最後に、DCM(80mL)中に溶解させたDCC(22.17g，107.46mmol)を、補償型漏斗（compensated funnel）を用いて滴下添加した。この混合物を室温にまで昇温させ（２時間）、さらに12時間撹拌した。反応混合物を溶かして沈殿物を除去し、溶液を減圧下で濃縮した。EtOAc(500mL)中に溶解させ、KHSO₄水溶液(100mL，10％)、NaHCO₃水溶液(400mL，飽和)、塩水(400mL)を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をACN(100mL)を用いて回収し、−30℃で２時間冷却し、過剰なN,N-ジシクロヘキシルウレアを除去した。得られた茶色の油状物(15.82g)をフラッシュLC(シリカゲル，勾配hexからhex：EtOAc 2:1)により精製し、F2(9.06g，66％収率)を白色の固体で得た。Rf＝0.25(hex：EtOAc 2:1)。

IR(フィルム，DCM)ν3035，2956，2884，1744，1717，1645，1499，1443，1383，1352，1273，1175，1092cm-¹。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ1.75-2.40(m，4H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，3.45-3.82(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，5.14-5.15(m，2H)，5.17-5.20(m，2H)，7.34(bs，5H)。

¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ22.11，25.22，26.5，27.10，28.53，31.48，47.53，44.81，59.76，67.02，67.31，128.11，128.64，135.24，170.1，170.2，198.0。

m/z(CI) 293[(M+NH₄)⁺，100]。元素分析 C₁₅H₁₇NO₄についての計算値：C，65.44；H，6.22；N，5.08。実測値：C，65.04；H，6.01；N，5.11。

例59 Pyr-Pro-OH(F1)の合成

脱気したMeOH(125mL)中の、F2(8.63g，31.34mmol)および活性炭上のパラジウム(10％，86mg，10％w/w)の溶液を、高圧のParr反応器内に配し、窒素ガスを用いてパージした(2×30psi)。この反応混合物を水素下で密閉し(30psi)、23℃で4.5時間撹拌した。この混合物を0.45□mテフロンフィルタを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣(6.29g)をSiO₂でコーティングし、カラム(LC 5.5×10.0cm)の頂部に装填し、hex:EtOAc 1:2を用いて溶出し、F1(4.64g，80％)を白色の固体で得た。

Rf＝0.22(hex：EtOAc 1:1)。[α]_D20 -92.4(c 0.12，CHCl₃)。M.p.67-69℃。

IR(フィルム，DCM)ν3450-3000，2961-2870，1719，1643，1615，1452，1354，1205，1175，1094，1018cm-¹。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ1.85-2.45(m，4H)，2.43 and 2.47(s，3H)，3.42-3.85(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，7.21-7.40(bs，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ22.03，25.23，26.48，27.00，28.23，31.44，47.57，48.37，59.61，59.39，162.47，162.52，175.04，176.29，197.18。

m/z(CI) 220[(M+N₂H₇)⁺，15]，203[(M+NH₄)⁺，100]，186[(M+H)⁺，16]。元素分析 C₈H₁₁NO₄についての計算値：C，51.88；H，5.99；N，7.56。実測値：C，52.13；H，5.85；N，7.65
例60 アプリジン(SAPL1)の合成

無水DCM(40mL)中のF1(4.908g，26.5mmol)の低温の(３℃)溶液に、窒素下にて、DCM(10mL)中のDIPCDI(1.806mg，14.3mmol)溶液を添加し、この溶液を３℃で60分撹拌した。次いでこの溶液中に、窒素下でDCM(50mL)中のSAPL2(5.0g，5.3mmol)溶液を、カニューレを介して移送した。この温度で90時間（４日）後、HCl水溶液(50mL，0.1N)を添加し、反応混合物を15分撹拌した。次いで、有機層を静かに注ぎ(decanted)、KHSO₄水溶液(50mL，5％)、NaHCO₃水溶液(50mL，5％)、および塩水(25mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた薄い黄色の固体をフラッシュLC(Lichroprep RP-18，40-63μm，勾配MeOH:H₂O:TFA 70:30:0.1乃至90:10:0.1)により精製し、SAPL1(5.4g，93％)（回転異性体の混合物）を得た。Rf＝0.40および0.28(DCM：AcOEt，2:3)，0.52および0.45(CHCl₃-MeOH，9.5:0.5)；[α]_D -95.9(c 1.8，CHCl₃)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ0.84-0.93(m，24H)，1.16-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.49(s，3H)，2.51(s，3H)，2.55(s，3H)，2.52-2.64(m，1H)，2.85(bs，1H)，2.94(bs，1H)，3.09(s，3H)，3.13(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.21-3.26(dd，J₁＝15.8，J₂＝6.1，1H)，3.32-3.36(dd，J₁＝14.5，J₂＝4.1，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80-3.87(m，1H)，3.96-3.99(m，1H)，4.03-4.11(m，2H)，4.15-4.23(2q，J＝7.5，1H)，4.55-4.57(2d，J₁＝5.5，J₂＝2.2，1H)，4.59-4.62(t，1H)，4.56-4.64(dd，J，＝6.5，J₂＝2.5，1H)，4.68-4.71(t，1H)，4.76-4.81(t，1H)，5.10-5.18(m，1H)，5.17(d，J＝3.5，1H)，5.18(d，J＝3.5，1H)，5.27-5.31(m，2H)，6.82(d，J＝8.5，2H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.06(d，J＝8.5，2H)，7.02(d，J -7.1，1H)，7.16(d，J＝9.5，1H)，7.17(d，J＝9.5，1H)，7.59(d，J＝5.5，1H)，7.77(d，J＝9.5，1H)，7.83(d，J＝9.4，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.63，11.68，14.11，14.70，15.26，15.30，16.00，16.20，16.88，16.93，18.62，18.85，20.89，20.94，21.62，21.36，23.44，23.57，23.84，23.93，24.66，24.77，24.85，25.02，26.22，26.34，27.09，27.6，27.06，27.30，27.95，27.99，29.33，29.69，31.3131.37，33.97，34.06，36.02，36.45，38.68，38.76，41.01，41.15，47.00，48.42，48.48，48.86，49.20，49.51，54.65，54.75，55.26，55.58，55.61，57.14，57.27，57.47，57.79，66.24，67.80，67.99，70.34，70.67，81.0，81.52，114.10，130.31，156.0，158.65，161.1，161.60，168.20，169.53，169.59，170.45，171.25，171.80，171.95，172.26，172.33，197.5，204.80，204.85。

m/z(FAB) 1132.6[(M+Na)⁺，421，1110.8[(M+H)⁺，100]。

例61 [Aip]³-アプリジン(SNPL1)の合成

SAPL1の合成について記載された手順に従い、SNPL2(10mg，10.6μmol)、およびF1(10mg，54μmol)から出発した。HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝10.5および12.0分)による精製後、標題化合物(8mg，68％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.80-1.03(m，24H)，1.11-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.53(s，3H)，2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52-2.66(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07(s，3H)，3.11(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.22-3.31(dd，J₁＝4.3，J₂＝15.1，1H)，3.54-3.60(m，2H)，3.67-3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.98(m，1H)，4.13-4.29(m，3H)，4.45-4.75(m，4H)，4.81(t，J＝9.7，1H)，5.09(m，1H)，5.18(m，1H)，5.26-5.44(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝9.7，1H)，7.87(d，J＝4.3，1H)，8.09(d，J＝9.7，1H)，8.28(d，J＝10.2，1H)。

ESI-MS C₅₇H₈₈N₈O₁₄についての計算値：1108.64。実測値(m/z)：1110.3(M+H)⁺。

例62 [Hiv]³-アプリジン(SHPL1)の合成

SAPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(72mg，0.081mmol)、およびF1(75mg，0.405mmol)から出発した。フラッシュLC(Lichroprep RP_C18，勾配 ACN/H₂O/TFA 70:30:0.5乃至90:10:0.5)。Rf＝0.49(ACN/H₂O/TFA 90:10:1)による精製後、標題化合物(68mg，79％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.80-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.50-2.30(m，6H)，2.42(m，1H)，2.53(s，3H)，2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，2.96-3.40(m，3H)，3.05(s，3H)，3.10(s，3H)，3.63(m，5H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.30(m，1H)，4.63(m，1H)，4.69(m，1H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.09(m 1H)，5.20(m，1H)，5.30(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，6.89(d，J＝6.3，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.34(m，2H)，7.43(d，J＝5.3，1H)，7.74(d，J＝9.7，1H)，7.80(d，J＝10.2，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.06，14.22，14.30，16.49，16.76，17.84，19.17，21.08，21.41，21.54，22.54，23.79，23.94，24.05，24.16，24.82，24.96，25.05，25.98，26.45，27.37，27.57，28.21，28.59，30.31，30.83，31.56，31.62，33.74，34.24，36.02，36.25，38.91，38.96，39.46，39.86，46.92，48.44，48.71，49.06，54.95，55.49，57.16，57.68，58.23，59.13，66.16，66.28，69.10，70.83，71.14，79.12，114.31，129.96，130.12，130.59，158.86，168.69，168.81，169.75，169.82，170.18，170.45，170.52，170.69，170.84，171.21，171.28，172.47，173.17，174.66，174.82，197.63，201.38。

ESI-MS C₅₄H₈₃N₇O₁₄についての計算値：1053,60。実測値(m/z)：1054.9(M+H)⁺。

例63 [Val]³-アプリジン(SVPL1)の合成

SAPL1の合成について記載された手順に従い、SVPL2(10mg，11μmol)、およびF1(10.5mg，57μmol)から出発した。HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝10.9および12.3分)による精製後、標題化合物(8mg，69％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.02(m，24H)，1.13-1.38(m，9H)，1.55(m，2H)，1.67-1.81(m，4H)，1.95-2.02(m，3H)，2.10-2.17(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.56(s，3H)，2.57(s，3H)，2.58(s，3H)，2.74-2.92(m，1H)，3.10(s，3H)，3.15(s，3H)，3.20(m，1H)，3.36(dd，J₁＝4.4，J₂＝14.2，1H)，3.49-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.97-4.13(m，2H)，4.38(dd，J₁＝4.6，J₂＝14.2，1H)，4.49(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68-4.81(m，2H)，5.11(m，1H)，5.26-5.30(m，1H)，5.33-5.40(m，1H)，6.84(d，J＝7.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.36-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝9.6，1H)，7.61(d，J＝6.8，1H)。

ESI-MS C₅₄H₈₄N₈O₁₃についての計算値1052.62。実測値(m/z)：1053.6(M+H)⁺。

例64 [Hiv]³-[イソブチリル]⁸-ジデムニン A(8ISHPL1)の合成

DCM(200μL)中のSHPL2(10mg，11.2μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、DIPEA(3μL，16.8μmol)、および塩化イソブチリル(1.4μL，13.4μmol)を添加した。３時間後、22℃でDCM(3mL)を添加し、この混合物をHCl水溶液(2mL，0.1N)、NaHCO₃水溶液(2mL，飽和)、および塩水(2mL)を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、真空下で濃縮した。HPLCによる残渣の精製(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝19分)を経て標題化合物(10mg，94％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(24H，m)，1.13-1.65(18H，m)，1.72-2.58(6H，m)，2.56(s，3H)，2.89(s，3H)，2.92(m，2H)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J₁＝4.6，J₂＝15.6，1H)，3.54-3.73(m，3H)，3.78(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.99(d，J＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.20(m，1H)，6.73(d，J＝9.3，1H)，6.84(d，J＝9.6，2H)，7.08(d，J＝9.6，2H)，7.55(d，J＝8.6，1H)，7.82(d，J＝11，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.78，14.63，15.69，17.92，19.03，19.31，19.66，21.03，22.29，23.19，23.85，24.71，25.14，27.27，28.22，30.39，30.51，31.15，33.80，34.25，35.61，38.85，39.63，46.98，48.51，53.29，53.65，55.49，56.01，56.35，57.26，66.07，69.07，70.94，79.33，114.31，130.08，130.60，158.84，168.79，169.75，170.34，170.68，171.36，171.73，174.02，179.84。

ESI-MS C₅₀H₈₀N₆O₁₂についての計算値，956.58。実測値(m/z)：957.5(M+H)⁺。

例65 [Val]³-[イソブチリル]⁸-ジデムニン A(8ISVPL1)の合成

8ISHPL1について記載された手順に従い、SVPL2(20mg，22.6μmol)から出発した。HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H₂O 85:15，流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝19分)による精製後に、標題化合物(19mg，88％)を得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.81-1.02(m，24H)，1.14-1-38(m，5H)，1.15(d，J＝6.6，3H)，1.19(d，J＝6.6，3H)，1.38-1.80(m，7H)，1.802.40(m，6H)，2.57(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.93(s，3H)，3.16(dd，J₁＝10.5，J₂＝14.4，1H)，3.36(dd，J₁＝4.5，J₂＝14.4，1H)，3.39(bs，1H)，3.56(dd，1H，J＝4.5，10.8)，3.59-3.72(m，3H)，3.78(s，3H)，4.01(td，J₁＝3.3，J₂＝10.2，1H)，4.39-4.47(m，2H)，4.58(dd，J₁＝5.7，J₂＝7.5，1H)，4.79(t，J＝9.9，1H)，5.03-5.14(m，2H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.36(d，J＝9.0，1H)，7.45(d，J＝10.2，1H)，7.51(d，J＝10.2，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ180.24，175.10，173.18，171.14，170.72，170.42，169.38，168.73，158.87，130.60，130.02，114.33，71.31，70.50，66.11，59.47，57.42，56.56，55.51，54.93，53.84，48.83，47.13，41.94，38.94，35.67，34.17，33.63，31.32，31.10，29.96，28.32，27.25，25.30，25.05，24.82，24.01，23。22，21.42，19.88，19.72，11.25，18.51，15.60，14.32，11.96。

ESI-MS C₅₀H₈₁N₇O₁₁についての計算値：955.60。実測値956.8(M+H)⁺。

例66 [Hiv]³-[ブチリル]⁸-ジデムニン A(8BSHPL1)の合成

8ISHPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(l0mg，11.2μmol)から出発した。HPLC(HyperPrepPEP 100 C18，アイソクラチックACN/H₂O 85:15，流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝18.6分)による精製後、標題化合物(9mg，84％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.92(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(dd，J₁＝5.0，J₂＝15.6，1H)，3.54-3.77(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.98(d，J₁＝6.0，1H)，5.04(m，1H)，5.20(m，1H)，6.78(d，J₁＝9.6，1H)，6.84(d，J₁＝9.6，2H)，7，08(d，J₁＝9.6，2H)，7.54(d，J₁＝9.6，1H)，7.82(d，J₁＝10.6，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.82，14.15，14.55，15.72，17.96，18.67，19.01，21.05，22.37，23.13，23.84，24.71，25.14，27.30，28.21，29.92，30.38，30.63，33.78，34.25，35.69，35.97，38.85，39.61，46.98，48.52，53.27，55.49，55.99，56.25，57.27，66.07，69.07，70.96，79.40，114.31，130.08，130.59，158.85，168.78，169.73，170.42，170.64，171.36，171.65，174.07，175.79。

ESI-MS C₅₀H₈₀N₆O₁₂についての計算値：956,60。実測値(m/z)：957.8(M+H)⁺。

例67 [Hiv]³-[ヘキサノイル]⁸-ジデムニン A(8HSHPL1)の合成

8ISHPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)から出発し、HPLCによる精製後(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H₂O 85:15，流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝27.8分)、標題化合物(9mg，82％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，22H)，1.80-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.93(m，2H)，3.14(m，2H)，3.35(dd，J₁＝4.4，J₂＝14.1，1H)，3.54-3.76(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.41(m，1H)，4.60(m，1H)，4.88(m，1H)，4.98(d，J₁＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.19(m，1H)，6.76(d，J₁＝8.7，1H)，6.84(d，J₁＝8.7，2H)，7.08(d，J₁＝8.7，2H)，7.51(d，J₁＝8.8，1H)，7.81(d，J₁＝9.7，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.59，13.94，14.34，15.49，17.73，18.77，20.81，22.14，22.46，22.90，23.60，24.47，24.69，24.90，27.08，27.97，30.14，30.40，31.54，33.53，33.76，34.02，35.47，38.62，39.40，46.76，48.28，53.04，55.26，55.78，55.90，57.04，65.84，68.82，70.72，79.17，114.07，129.84，130.36，158.61，168.54，169.51，170.15，170.41，171.12，171.42，173.86，175.75。

ESI-MS C₅₂H₈₄N₆O₁₂についての計算値：984,61。実測値(m/z)：985.8(M+H)⁺。

例68 イソブチリル-Pro-OBn

DCM(10mL)中のHCl(500mg，2.07mmol)の溶液に、０℃にて、NMM(68μL，6.21mmol)をアルゴン下で添加した。10分後、塩化イソブチリル(240μL，2.27mmol)を添加し、反応混合物を20℃にまで加温し、５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をHCl水溶液(15mL，1N)、NaHCO₃水溶液(10mL，飽和)、塩水(10mL)を用いて連続的に洗浄し、次いで乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮し、560mg(98％)の標題化合物を得た。Rf＝0.42(hex：EtOAc 1:1)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.20-1.40(2d，6H)，1.90-2.35(m，4H)，2.35(q，1H)，3.40-3.80(m，2H)，4.30[m，1H)，5.20(m，2H)，7.40(m，5H)。

例69 イソブチリル-Pro-OHの合成

脱気したMeOH中のイソブチリル-Pro-OBn(430mg，1.56mmol)の溶液に、Pd/C(10％)(43mg，10％w/w)を添加し、次いでArを連続的に用いてフラッシュし、水素を用いてバブリングした。この混合物をH₂下で14時間撹拌し、次いで脱気し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をMTBE/hexを用いて結晶化させ、140mg(48％)の標題化合物白色の固体で得た。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.20(m，6H)，1.90-2.10(m，3H)，2.50(m，1H)，2.70(q，1H)，3.40-3.70(m，2H)，4.60(dd，1H)。

ESI-MS C₉H₁₅NO₃についての計算値：185.11。実測値(m/z)：186.1(M+H)⁺。

例70 [Hiv]³-[イソブチリル]⁹-アプリジン(9ISHPL1)の合成

DCM(150μL)中のイソブチリル-Pro-OH(10mg，54μmol)の溶液に、０℃で、DIPCDI(5μL，32μmol)を添加した。撹拌を60分継続し、次いでこの混合物を、DCM(150μL)中のSHPL2(10mg，11.2μmol)を含んだフラスコに移送した。２〜４℃で４日後、この混合物をDCM(2mL)を用いて希釈し、HCl水溶液(1mL，0.1N)、NaHCO₃水溶液(1mL，飽和)、および塩水(1mL)を連続的に用いて洗浄し、有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速:7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝13および14分)により精製し、9ISHPL1(9mg，72％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，10H)，2.56(s，3H)，3.00-3.44(m，4H)，3.08(s，3H)，3.55-3.72(m，5H)，3.78(s，3H)，4.00(m，3H)，4.26(m，1H)，4.62(m，2H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.30(m，2H)，6.84(d，J＝9.0，2H)，7.07(d，J＝9.0，2H)，7.29(d，J＝11.0，1H)，7.80(d，J＝9.0，1H)，7.88(d，J＝11，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.04，14.44，16.91，17.94，18.96，19.03，19.15，21.07，21.59，23.87，24.10，24.89，25.08，26.04，27.54，28.21，28.87，30.33，31.61，32.64，33.77，34.24，36.19，39.07，39.33，39.81，46.87，47.52，48.45，54.74，55.49，56.20，57.08，58.50，66.41，69.13，71.48，79.16，114.27，130.30，130.59，158.80，168.55，169.88，170.86，171.06，171.22，173.63，174.92，176.19。

ESI-MS C₅₅H₈₇N₇O₁₃についての計算値：1053.64。実測値(m/z)：1054.6(M+H)⁺。

例71 [Val)³-[イソブチリル]⁹-アプリジン(9ISVPL1)の合成

9ISHPL1の合成について記載された手順に従い、SVPL2(10mg，11.2μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝15.3分)による精製後、標題化合物(9mg，77％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.82-1.01(m，24H)，1.14-1.37(m，12H)，1.148-2.35(m 8H)，2.55(s，3H)，2.57-2.68(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，3.12(s，3H)，3.19-3.23(m，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.52-3.56(m，1H)，3.58-3.70(m，3H)，3.78(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.55-4.66(m，2H)，4.70-4.83(m，1H)，5.35-5.39(m，2H)，6.82(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.25(bs，2H)，7.37(d，10.5，1H)，7.46(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝9.3，1H)，8.07(bs，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.10，14.44，16.84，18.63，18.95，19.92，21.31，21.61，23.91，24.05，24.86，25.00，25.30，26.06，27.41，28.33，28.93，30.00，31.76，32.65，33.59，31.16，36.21，39.17，41.71，42.19，47.08，47.57，48.88，54.37，54.65，55.50，56.15，57.33，58.70，59.33，66.45，70.92，71.54，114.29，130.28，130.59，158.82，168.41，170.08，170.52，170.69，171.03，172.65，173.80，175.68，176.42。

ESI-MS C₅₅H₈₈N₈O₁₂についての計算値：1052.65。実測値(m/z)：1053.8(M+H)⁺。

例72 Z-NVa-Pro-OMeの合成

F2の合成について記載された手順に従い、ZNVa-OH(261mg，1.04mmol)、H-Pro-OMe.HCl(156.6mg，0.94mmol)から、LC-シリカ(hex-EtOAc，勾配 3:1乃至1:1)。Rf＝0.42(hex-EtOAc 1:1)による精製後、標題化合物(315mg，87％)を無色の油状物で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.97(t，J＝6.9，2H)，1.44(six，J＝7.5，2H)，1.53-1.65(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.82-2.09(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.43-3.80(m，2H)，3.71(s，3H)，4.45-4.55(m，2H)，5.07(s，2H)，5.51(d，J＝8.4，1H)，7.32-7.35(m，5H)。

例73 NVa-Pro-OHの合成

THFおよびMeOH(130μL：130μL)の混合物中のZ-NVa-Pro-OMe(36mg，99μmol)の溶液に、０℃で、LiOH水溶液(130μL，15％w/w)を添加した。６時間の撹拌後、反応混合物をH₂O(3mL)およびジエチルエーテル(3×2mL)の間で分配した。次いで有機相をNaHCO₃を用いて抽出した(3×2mL)。合体した水相を、HCl水溶液(0.1N)を用いて中和し(pH＝5)、Et₂O(3×3mL)を用いて分配した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮し、標題化合物(36mg，quant)を無色の油状物で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.96(t，J＝6.9，2H)，1.41(six，J＝7.4，2H)，1.53-1.65-1.77(m，2H)，1.82-2.10(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.523.81(m，2H)，4.45-4.58(m，2H)，5.07(bs，2H)，5.81(d，J＝8.4，1H)，7.307.35(m，5H)，7.41(bs，1H)。

ESI-MS C₁₈H₂₄N₂O₅についての計算値：348.17。実測値(m/z)：349.2(M+H)⁺。

例74 [ZNVa-Pro]⁹-アプリジン(9NVSAPL2)の合成

SAPL1の合成について記載された手順に従い、SAPL2(18mg，19μmol)、およびZ-NVa-Pro-OH(34mg，97μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝29分)による精製後、標題化合物(16mg，66％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.84-0.96(m，27H)，1.12-1.85(m，19H)，2.00-2.25(m，7H)，2.30-2.40(m，1H)，2.54(s，3H)，2.62(dd，J₁＝10.5，J₂＝17.7，1H)，2.93(d，4.2，1H)，3.14(s，3H)，3.14-3.20(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，3.50-3.67(m，4H)，3.77-3.80(m，1H)，3.79(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.00-4.17(m，2H)，4.27(dd，J₁＝6.3，J₂＝13.2，1H)，4.43-4.51(m，2H)，4.58-4.63(m，1H)，4.69-4.75(m，1H)，4.77-4.82(m，1H)，5.07(d，1H，J＝12.9，2H)，5.13(d，J＝12.9，1H)，5.32-5.41(m，2H)，6.07(d，J＝8.7，1H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.17(d，J＝9.9，1H)，7.32(m，5H)，7.83(d，J＝9.0，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.68，13.74，14.56，15.24，16.39，16.85，18.61，20.94，21.26，23.34，23.70，24.76，24.90，25.02，26.00，27.17，27.81，28.54，31.29，31.40，33.30，33.85，33.86，36.19，38.62，38.84，41.31，46.91，47.21，49.38，49.49，52.50，54.96，55.24，55.25，56.50，57.17，57.96，62.53，66.40，67.93，70.64，81.37114.04，127.89，127.77，128.32，129.97，130.29，136.84，156.72，158.55，168.48，169.36，169.58，170.52，171.27，171.71，172.54，173.22，205.08。

ESI-MS C₆₇H₁₀₀N₈O₁₆についての計算値：127.73。実測値(m/z)：1273.7(M+H)⁺。

例75 [Hiv]³-[Z-NVa-Pro]⁹-アプリジン(9NVSHPL2)の合成

SAPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)、Z-NVa-Pro-OH(20mg，56μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL/分，250×21mm，270nmで，t_R＝26.7分)による精製後、標題化合物(8mg，60％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.80(m，22H)，1.82-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.48-3.72(m，5H)，3.78(s，3H)，3.88(m，1H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.47(m，1H)，4.68(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J₁＝5.3，1H)，5.08(m，2H)，5.28(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.72(d，J＝4.3，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.06，13.88，14.22，16.85，17.76，18.89，19.18，21.12，21.47，23.72，23.98，25.08，26.25，27.57，28.15，28.79，30.32，31.61，33.45，33.72，34.07，35.95，38.92，39.59，39.90，46.87，47.44，48.46，52.76，55.21，55.49，56.77，57.17，58.37，66.41，66.65，69.22，71.14，79.07，114.24，127.87，128.00，128.56，130.25，130.55，157.00，158.79，168.82，169.86，170.36，170.58，170.77，171.30，171.86，173.28，174.94。

ESI-MS C₆₄H₉₆N₈O₁₅についての計算値1216.7。実測値m/z：1217.5(M+H)⁺。

例76 [NVa-Pro]⁹-アプリジン(9NVSAPL1)の合成

IPA：H₂O(0.2mL：0.1mL)中の9NVSAPL2(10mg，7.8μmol)およびPd/C(10％，5mg)の脱気した混合物を、14時間撹拌しながら、水素を用いて飽和した（および1atmに維持した）。次いでこの混合物を濾過し(テフロン0.45μm)、真空下で濃縮し、標題化合物(8.8mg，quant)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.85-0.95(m，27H)，1.18-1.51(m，18H)，1.50-2.45(m，7H)，2.59-2.83(m，1H)，2.57(s，3H)，2.57-2.80(m，3H)，2.81-2.95(m，1H)，3.14(s，3H)，3.15-3.40(m，3H)，3.52-3.79(m，4H)，3.79(s，3H)，4.45-4.52(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，4.70-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.3，1H)，5.36-5.39(m，2H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.86(d，J＝8.7，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.82(d，J＝9.0，1H)，7.80-7.85(m，1H)。

ESI-MS C₅₉ H ₄₀N₈O₁₄についての計算値：1138.69。実測値(m/z)：1139.7[(M+H)]⁺。

例77 [Hiv]³-[NVa-Pro]⁹-アプリジン(9NVSHPL1)の合成

9NVSAPL1の合成について記載された手順に従い、9NVSHPL2(10mg，8.2μmol)から出発し、標題化合物(8mg，quant)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.85(m，22H)，1.92-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，3.10-3.45(m，4H)，3.10(s，3H)，3.50-3.70(m，5H)，3.78(s，3H)，3.82(m，1H)，4.01(m，1H)，4.26(m，1H)，4.65(m，1H)，4.64(m，1H)，4.88(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.32(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝4.3，1H)，7.80(d，J＝9.3，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.03，14.13，14.30，16.80，17.81，18.72，19.15，21.09，21.55，23.73，23.96，25.07，26.16，27.55，28.17，28.72，29.91，30.33，31.52，33.80，34.17，36.00，38.94，39.51，39.84，46.88，47.51，48.45，55.01，55.49，56.91，57.15，58.10，66.37，69.17，71.10，79.12，114.29，130.21，130.57，158.82，163.66，168.91，169.86，170.38，170.75，170.82，171.30，173.22，174.79。

ESI-MS C₅₆H₉₀N₈O₁₃についての計算値1082.66。実測値m/z：1083.7(M+H)⁺。

例78 [Hiv]³-[L-Lac(OTBDMS)]⁹-アプリジン[9LSHPL2(L)]の合成

SAPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)および(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，勾配10分でACN/H₂O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝30.1分)による精製後、標題化合物(9mg，68％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCL₃)δ0.08(s，3H)，0.10(s，3H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.11(s，3H)，3.53-3.82(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.02(m，1H)，4.27(m，1H)，4.50(m，1H)，4.63(m，2H)，4.87(m，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.27(m，2H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.63(d，J＝5.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ-4.26，-4.12，12.04，14.40，16.91，17.97，19.14，20.60，21.11，21.66，23.82，24.11，24.96，25.08，26.11，26.37，27.53，28.18，28.37，30.33，31.69，33.75，34.19，36.23，39.00，39.36，39.81，46.87，47.64，48.45，54.91，55.37，55.48，56.81，57.08，58.37，66.38，69.14，69.89，71.42，79.19，82.66，114.23，130.36，130.59，158.77，168.43，469.86，170.72，171.01，171.21，172.03，173.62，174.91。

ESI-MS C₆₀H₉₉N₇O₁₄Siについての計算値：1169.7。実測値m/z：1170.9(M+H)⁺。

例79 [Hiv]³-[D-Lac(OTBDMS)]⁹-アプリジン[9LSHPL2(D)]の合成

SAPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)および(D)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100℃ 18，勾配 10分でACN/H₂O 85:15〜100:0(流速：7mL/分，250×21mm，270nmで，t_R＝30.4分)による精製後、標題化合物(9mg，68％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.03(m，3H)，0.06(m，3H)，0.87(s，9H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.30(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.06(s，3H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.17(m，1H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.61(m，2H)，4.86(m，1H)，5.00(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.74(d，J＝5.3，1H)，7.87(d，J＝9.7，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ-4.87，-4.84，12.04，14.38，16.89，17.94，19.14，20.24，21.08，21.60，23.85，24.12，24.90，25.06，25.13，26.01，26.53，27.53，27.83，28.20，30.33，31.51，33.76，34.20，36.16，38.99，39.35，39.82，46.87，47.02，48.46，54.79，55.42，55.48，57.08，57.18，58.28，66.39，69.11，71.43，72.61，79.18，114.25，130.29，130.59，158.79，168.45，169.86，170.77，170.81，170.97，171.20，172.53，173.67，174.84。

ESI-MS C₆₀H₉₉N₇O₁₄Siについての計算値：1169.7。実測値m/z：1170.8(M+H)⁺。

例80 [Val]³-[L-Lac(OTBDMS)]⁹-アプリジン[9LSVPL2(L)]の合成

SAPL1の合成について記載された手順に従い、SVPL2(10mg，11.2.μmol)および(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝17.8分)による精製後、標題化合物(9mg，68％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.14(s，6H)，0.71-1.06(m，27H)，1.101.42(m，10H)，1.43-1.84(m，8H)，1.85-2.40(m，11H)，2.57(s，3H)，2.80(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.54(dd，J₁＝4.2，J₂＝10.8，1H)，3.58-3.69(m，3H)，3.79(s，3H)，3.88-3.90(m，1H)，4.05-4.12(bt，1H)，4.32(bs，IH)，4.43-4.68(m，4H)，4.77(t，J＝10.5，1H)，5.31-5.35(m，2H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.39(d，J＝9.9，1H)，7.45(d，J＝9.0，1H)，7.60(d，J＝10.5，1H)，7.83(d，J＝4.5，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ-4.67，-4.49，11.84，14.13，16。67，18.19，18.41，19.68，20.48，21.15，21.40，23.61，23.92，24.72，24.80，25.06，25.88，26.24，27.17，28.04，28.13，29.78，31.57，33.33，33.81，35.99，38.84，41.56，41.95，46.83，47.52，48.68，54.09，54.64，55.26，56.63，57.13，58.36，59.12，66.20，70.10，70.57，71.27，77.20，114.01，130.13，130.36，158.55，168.09，169.76，170.07，170.48，170.77，172.21，172.33，173.58，175.45。

ESI-MS C₅₉ H ₄₀N₈O₁₄についての計算値：1168.72。実測値(m/z)：1169.8(M+H)⁺。

例81 [Hiv]³-[L-Lac]⁹-アプリジン[9LSHPL1(L)]：タマンダリン Aの合成

THF(500μmL，無水)中の9LSHPL2(L)(16mg，14μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、TBAF(50μL，THF中に1M)を添加した。１時間、22℃でこの混合物を真空下で濃縮し、粗成物をフラッシュLC(シリカゲル，勾配 DCM：MeOH 1％乃至5％)により精製し、標題化合物(813mg，88％)を白色の固体で得た。実験データは公開された：Fenical，W. et al．，J．Org．Chem．2000，65，782-792。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.82-0.96(m，18H)，1.02(d，J＝3.4，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.14-2.28(m，14H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.8，3H)，1.43(d，J＝6.8，3H)，2.44(dd，J₁＝7.8，J₂＝17.1，1H)，2.58(s，3H)，3.00(bs，1H)，3.10(s，3H)，3.14-3.31(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.56-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，4.02(dt，Je＝3.4，J₂＝9.8，1H)，4.25(d，J＝3.9，1H)，4.30(t，J＝6.8，1H)，4.37(dd，J₁＝7.3，J₂＝8.3，1H)，4.65(m，1H)，4.71(t，J＝7.4，1H)，4.87(t，J＝11.2，1H)，5.03(d，J＝4.9，1H)，5.29(dd，Je＝3.4，J₂＝11.7，1H)，5.42(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7，34(d，J＝9.8，1H)，7.48(d，J＝5.4，1H)，7.76(d，J＝9.8，1H)。

ESI-MS C₅₄H₈₅N₇O₁₄についての計算値：1055.6。実測値：1056.7(M+H)⁺。

例82 [Hiv]³-[D-Lac]⁹-アプリジン[9LSHPL1(D)]の合成

9LSHPL1(L)の合成について記載された手順に従い、9LSHPL2(D)(20mg，17μmol)、およびTBAF(50μL，THF中に1M)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配DCM：MeOH 1％乃至5％)による精製後、標題化合物(14mg，78％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.78-1.08(m，18H)，1.02(d，J＝3.9，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.10-2.36(m，14H)，1.20(d，J＝6.3，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，1.37(d，J＝6.3，3H)，2.38-2.50(dd，J₁＝7.8，J₂＝17.5，1H)，2.56(s，3H)，3.10(s，3H)，3.13-3.20(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.37-3.42(dd，J₁＝3.9，J₂＝4.3，1H)，4.61-4.68(m，3H)，3.69-3.76(m，3H)，3.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，3.97-4.07(m，1H)，4.26(m，1H)，4.41(q，J＝6.3，1H)，4.63(m，1H)，4.71(m，1H)，4.86(t，J＝10.7，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.21-5.37(m，2H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.06(d，J＝8.3，2H)，7.41(m，2H)，7.77(d，J＝9.2，1H)。

ESI-MS C₅₄H₈₅N₇O₁₄についての計算値：1055.62。実測値：1056.6(M+H)⁺。

例83 [Val]³-[L-Lac)⁹-アプリジン[9LSVPL1(L)]の合成

9LSHPL1の合成について記載された方法に従い、9LSVPL2(5mg，4.3μmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配 DCM：MeOH 1％乃至5％)による精製後、標題化合物(4mg，88％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.82-1.02(m，18H)，1.16-1.42(m，4H)，1.32(d，J＝3.0，3H)，1.40(d，J＝6.6，3H)，1.56-1.83(m，8H)，1.95-2.34(m，11H)，2.58(s，3H)，2.84(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.55(dd，J₁＝9.0，J₂＝10.5，2H)，3.64-3.66(m，3H)，3.95(dd，J₁＝3.3，J₂＝9.9，1H)，4.08(td，J₁＝7.5，J₂＝17.1，1H)，4.32(bs，1H)，4.41(dd，J₁＝6.6，J₂＝9.9，IH)，4.48(dd，J₁＝5.1，J₂＝10.5，1H)，4.61(dd，J₁＝6.0，J₂＝6.6，1H)，4.69-4.80(m，2H)，5.29-5.35(m，1H)，5.57(m，1H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.37(d，J＝3.9，1H)，7.40(d，J＝5.4，1H)，7.60(d，J＝10.8，1H)，7.72(d，J＝3.9，1H)。

ESI-MS C₅₄H₈₆N₈O₁₃についての計算値：1054.63。実測値：1055.8(M+H)⁺。

スピロ[4,4]ノナン単位の合成：
例84 N-[(2R)-2-アリル-N-(tert-ブトキシカルボニル)プロリル]D-ロイシン(9)の合成

無水DCM(33mL)中の、8(1.53g，6mmol)の冷却した(０℃)溶液にアルゴン下で、HOAt(980mg，7.2mmol)、D-Leu-OBn.pTsOH(2.65g，12mmol)、NMM(1.21g，12mmol)、およびDCC(1.48g，7.2mmol)を添加した。この混合物を２時間０℃で、次いで12時間室温で撹拌し；さらなるD-Leu-OBn.pTsOH(0.66g，3mmol)、およびNMM(0.30g，3mmol)を添加し、この混合物を３時間以上撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)中に溶解させ、NaHCO₃(2×25mL，飽和)、クエン酸(2×25mL，10％)、および塩水(25mL)を連続的に用いて洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。残渣をLC-シリカ(hex-EtOAc，6：1)により精製し、9(2.63g，96％)を無色の油状物で得た。[α]_D ²⁰ 12.4°(c 1，MeOH)。HPLC［Column□Bondapack C₁₈(Waters)，10m，3.9×300mm，流速：1mL／分，214nmで，溶出剤ACN/0.05％TFA(40:60)］t_R＝9.08分］。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.86(m，6H)，1.37(s，9H)，1.551.72(m，5H)，2.00(m，2H)，2.64(m，1H)，2.86(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.41(m，1H)，5.05-5.11(m，4H)，5.63-5.72(m，1H)，7.28-7.35(m，5H)。

¹³C-NMR(75MHz，アセトン-d₆)δ21.6，22.8，24.6，28.3，34.7，38.2，41.3，49.38，51.0，66.9，69.7，80.1，119.1，128.3，132.7，153.9，172.8。

参照：8の合成：a) Seebach，D．et al．J．Am．Chem．Soc．1983，105，5390-5398。b) Genin，M．J．et al．J．Org．Chem．1993，58，2334-2337。

例85 (5R,8RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-8-ヒドロキシ-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(10)の合成

MeOH/H₂O(2:1，108mL)中の9(1.56g，3.42mmol)の溶液に、アルゴン下で、tert-ブタノール中のOsO₄(2.5％w/w，2.9mL)の溶液を添加した。撹拌を10分続け、NaIO₄(2.195g，10.3mmol)を添加した。24時間の撹拌後、反応混合物をH₂O(100mL)を用いて希釈し、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。合体した有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。残渣をLCシリカ(hex-EtOAc，勾配 80:20乃至0:100％)により精製し、ジアステレオマー10aおよび10b(合体された：1.17g，76％)を白色の固体で得た。

10a：HPLC［Column Novapack C₁₈(Waters)，3.9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：CH₃CN／0,05％TFA，(40/60)］t_R＝14.45分。M.p.：140-141℃。[α]²⁰ _D＝-4°(c 1，MeOH)。

¹H-NMR(300MHz，アセトン-d₆)δ0.90(m，6H)，1.29(s，9H)，1.64-2.30(m，9H)；2.68(dd，1H，J₁＝6，J₂＝13.1H)，3.37(m，2H)，4.51(dd，1H)，5.13(d，J＝15.2H)，5.79(t，J＝5.2H)，7.40(m，5H)。

¹³C-NMR(75MHz，アセトン-d₆)δ21.8，23.8，24.1，24.9，28.5，39.6，40.8，41.5，48.5，66.8，79.4，79.8，81.2，129.1，129.3，128.6，171.7，172.0。

ESI-MS：C₂₅H₃₆N₂O₆についての計算値：460.26。実測値m/z：483,4(M+Na)⁺。

10b：HPLC［Column Novapack C₁₈(Waters)，3.9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：CH₃CN／0,05％TFA，(40/60)］t_R＝18.75分。M.p.：134-135℃。[α]²⁰ _D +26(c 1.2，MeOH)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.90(6H，m)，1.40(9H，s)，1.50-2.60(9H，m)，3.40(2H，m)，4.20-5.40(5H，m)，7.40(5H，m)。

¹³C-NMR(75MHz，アセトン-d₆)δ21.3，23.2，24.1，24.9，28.3，38.9，40.2，42.5，47.9，53.2，66.8，77.5，79.4，80.6，129.1，171.2，174.1。

ESI-MS C₂₅H₃₆N₂O₆についての計算値：460.26。実測値m/z：483,5(M+Na)⁺。

例86 (5R)-7-[(1R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンの、トリフルオロ酢酸塩としての合成(11)

TFA(10mL)中の10(430mg，0.93mmol)の溶液に、NaBH₄(106mg，2.8mmol)を添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いでこの反応物を減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(5mL)およびDCM(20mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空下で濃縮し、11を橙色の油状物で得た(318mg，quant.)。[α]²⁰ _D +15(c 1，MeOH)。

¹H-NMR(300MHz，アセトン-d₆)δ0.91(m，6H)，1.50(m，1H)，1.66-1.94(m，2H)，2.11-2.72(m，6H)，3.48-3.72(m，4H)，4.74(dd，J₁＝6，J₂＝15，1H)，5.18(s，2H)，7.37(m，5H)。

¹³C-NMR(75MHz，アセトン-d₆)δ21.2，23.2，23.9，25.5，30.2，34.6，38.0，42.2，46.6，53.9，67.6，69.6，129.3，161.1，161.6，170.9，172.6。

ESI-MS C₂₀H₂₈N₂O₃についての計算値：344.21。実測値m/z：345,3(M+H)⁺。

例87 (5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(12)の合成

ACN(5mL)中の11(150mg，0.44mmol)の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物(158mg，0.87mmol)、およびBoc₂O(144mg，0.66mmol)を、撹拌しながら添加した。６時間後、さらなるTMAH．5 H₂O(158mg)、およびBoc₂O(192mg)を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いでこれをH₂O(10mL)およびDCM(25mL)の間で分配した。水相を凍結乾燥させ、LC-シリカ(DCM-MeOH，勾配92:8乃至60:40)により精製し、12(100mg，64％)を白色の固体で得た。

例88 (5R)-1-(イソブチリル)-7-[(1R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(13)の合成

無水DCM(10mL)中の11(169mg，0.49mmol)の溶液に、０℃にてアルゴン下で、TEA(199mg，1.96mmol)、DMAP(6mg，0.049mmol)、および滴下で塩化イソブチリル(104mg，0.98mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、24時間撹拌した。粗成物をH₂O(10mL)およびDCM(10mL)の間で分配した。有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空下で濃縮した。LC-シリカ(hex-EtOAc，勾配 60:40乃至0:100)の後、純粋な化合物13(150mg，74％)を白色の固体で得た。

HPLC［Column Novapack C₁₈(Waters)，3.9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：CH₃CN/0.05％TFA，(50/50)]t_R＝4.50分。M.p.：87℃。[α]²⁰ _D+ 9,6(c 1.4，MeOH)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.90(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.37(七重鎖，J＝6.1H)，1.61-2.10(m，7H)，2.64(m，2H)，3.14(dd，J₁＝9，J₂＝17，1H)，3.64(m，3H)，4.85(dd，J₁＝5，J₂＝10，1H)，5.14(d，J＝6.2H)，7.32(m，5H)。

¹³C-NMR(300MHz，CDCl₃)δ18.6，18.7，21.2，23.1，24.0，24.8，29.5，32.5，35.7，37.6，40.5，47.8，52.7，66.7，76.3，170.8，174.3，174.9。

ESI-MS C₂₄H₃₄N₂O₄についての計算値：414.25。実測値m/z：415,4(M+H)⁺。

例89 (5R)-1-(ピルビル)-7-[(1R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(14)の合成

塩化ピルビルを、文献Pansare，S．V.；Gnana R．R.“Asymmetric Allylation and reduction on an Ephedrine-Derived Template：Stereoselective Synthedis of a Hydroxy Acids and Derivatives”J．Org．Chem．1998，63，4120-4124に記載の方法に従って調製した。α,α-ジクロロメチルメチルエーテル(188mg，1.57mmol)をピルビン酸(115mg，1.31mmol)に添加した。反応混合物を20分撹拌し、得られた溶液を50〜55℃にまで加温し、次いでさらに30分撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、DCM(3mL)を添加した。

無水DCM(4mL)中の11(150mg，0.33mmol)の溶液に０℃にてアルゴン下でTEA(200mg，1.98mmol)を添加し、この塩化ピルビルの新しい溶液にDMAP(4mg，0.033mmol)を０℃で添加した。反応混合物を室温にまで加温し、６時間撹拌した。粗成物をクエン酸(5mL，10％)、NaHCO₃飽和水溶液(5mL)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。LC-シリカ(hex-EtOAc，1：3)を経て、純粋な化合物14(77mg，56％)を油状物で得た。

HPLC［Column Novapack C₁₈(Waters)，3,9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：ACN/0,05％TFA，(50/50)］t_R＝5,87および6.72分。

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ0.92および0.95(2d，J＝6.6H)；1.42(m，1H)；1.61-2.39(m，7H)，2.44(s，3H)，2.77[m，1H)，3.22(m，1H)，3.563.78(m，2H)，3.92(m，1H)，4.67および4.85(dd，J₁＝6，J₂＝10，1H)，5.21(s，2H)，7.34(m，5H)。

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ21.2，23.0，24.4，24.8，26.4，29.3，35.6，37.3，40.7，48.9，53.0，66.8，68.6，135.0，166.0，170.8，173.0，198.0。

ESI-MS C₂₃H₃₀N₂O₅についての計算値：414.22。実測値m/z：415.4(M+H)⁺。

例90 (5R)-1-(2-メチルアクリロイル)-7-[(1R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(15)の合成

13の合成について記載された手順に従い、11(200mg，0.43mmol)、および塩化メチルアクリロイル(89mg，0.86mmol)から出発し、LC(シリカge，hex-Et0Ac，2:1)。HPLC［Column Novapack C₁₈(Waters)，3,9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：ACN/0,05％TFA，(25/75)］R_t＝6.38分)による精製後、標題化合物(70mg，50％)を無色の油状物で得た。

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ0.91(t，J＝6.6H)，1.44(m，1H)，1.64-1.93(m，5H)，1.93(s，3H)，1.96-2.12(m，2H)，2.78(m，1H)，3.20(m，1H)，3.56-3.68(m，3H)，4.80および4.77(2d，J＝10，1H)，5.16(s，2H)，5.19(d，J＝9，2H)，7.32(m，5H)。

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ19.8，21.4，23.0，24.2，24.9，29.9，37.1，37.7，41.1，50.2，53.2，66.6，67.4，116.9，128.1，128.3，128.4，135.0，141.7，170.7，174.1。

ESI-MS C₂₄H₃₂N₂O₄についての計算値：412,24。実測値：413.3(M+H)⁺。

例91 (5R)-1-(イソブチリル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(16)の合成

10％Pd/C(27mg)を含んだメタノール中の、13(134mg，0.32mmol)の脱気した溶液を、16psi下にて24時間水素化した。この混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾過した溶液を減圧下で濃縮して16(100mg，95％)を無色の油状物で得た。

M.p.68-69℃。[α]²⁰ _D -2°(c 1.1，MeOH)。

¹H-NMR[300MHz，アセトン-d₆]δ0.87-0.91(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.46(m，1H)，1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，5H)，2.49(m，1H)，2.70(m，1H)，3.30(m，1H)，3.49(dt，J₁＝8，J₂＝10，1H)，3.61-3.75(m，2H)，4.71(dd，J₁＝5，J₂＝11，1H)。

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ16.4，16.６，21.1，23.0，24.3，25.0，30.8，32.6，36.6，36.9，40.6，48.0，53.4，67.5，171.8，174.2，176.2。

ESI-MS C₁₇H₂₈N₂O₄についての計算値：324.20。実測値：323.3(M-1)⁺。

例92 (5R)-1-(ピルビル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(17)の合成

Pd-C(10％，22mg)を含んだメタノール(20mL)中の14(79mg，0.26mmol)の脱気した溶液を、大気圧下で45分水素化した。濾過した溶液を減圧下で濃縮して17(79mg，95％)を白色の固体で得た。HPLC［Column Novapack C₁₈(Waters)，3,9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：ACN/0,05％TFA，(20/80)］R_t＝13.14分。

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ0.93(m，6H)，1.43(m，1H)，1.71-2.22(m，7H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.74(m，1H)，3.31(m，1H)，3.74(m，2H)，3.92(m，1H)，4.80(dd，J₁＝6，J₂＝10，1H)，7.07(bs，1H)。

¹³C-NMR(200MHz，CDCl₃)δ21.3，23.2，24.7，25.1，27.1，29.9，36.0，37.0，41.0，49.3，53.6，69.1，162.1，172.7，173.7，197.5。

ESI-MS C₂₃H₃₀N₂O₅についての計算値：324.17。実測値m/z：325.1(M+H)⁺。

例93 (5R)-1-(2-メチルアクリロイル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(18)の合成

メタノール(2.5mL)中の15(65mg，0.16mmol)の溶液に、NaOH水溶液(1.6mL，1N)、およびH₂O(1.6mL)を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をH₂O(20mL)およびDCM(20mL)の間で分配した。水相を、HCl水溶液(10mL，0.1N)を用いてpH＝２にまで酸性にし、DCM(3×20mL)を用いて抽出した。合体した有機相を塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮し、18(44mg，85％)を白色の固体で得た。HPLC［Column Novapack C₁₈(Waters)，3,9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：ACN/0,05％TFA，(25/75)］R_t＝6.38分。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.86(d，J＝5，3H)，0.89(d，J＝5，3H)，1.42(m，1H)，1.55-2.25(m，8H)，2.56(m，1H)，3.19-3.44(m，2H)，3.57-3.67(m，2H)，4.78(d，J＝11，1H)，4，82(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝6.2H)。

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ19.5，21.2，23.1，24.2，25.1，30.9，36.5，37.6，40.9，50.5，53.7，67.5，117.5，140.6，170.8，174.2。

ESI-MS C₁₇H₂₆N₂O₄についての計算値：322.19。実測値：323.2(M+H)⁺。

例94 [(5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]^7-9-アプリジン(9SBSAPL1)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SAPL4(10mg，13μmol)、12(5mg，14μmol)、HATU(12.4mg)、HOAt(4.5mg)、NMM(3.3μL)，DCM(140μL)、およびDMF(70μL)から出発し，HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，R_t＝30分)による精製後、標題化合物(11mg，73％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.85-0.97(m，24H)，1.19-1.34(m，18
H)，1.48(s，9H)，1.50-2.20(m，6H)，2.32-2.36(m，1H)，2.54(s，3H)，2.58-2.72(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，3.10-3.22(m，3H)，3.34(dd，1H，J＝3.9，13.8)，3.46-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.28(dd，1H，J＝6.6，13.2)，4.57-4.63(m，2H)，4.79-4.88(m，2H)，5.15(d，1H，J＝3.3)，5.21-5.23(m，1H)，6.84(d，2h，J＝8.4)，7.07(d，2H，J＝8.7)，7.28(d，1H，J＝10.8)，7.79(d，1H，J＝6.6)，7.82(d，1H，J＝9.9)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.66，15.21，15.43，16.79，17.23，18.69，18.77，21.24，23.67，23.95，24.10，24.90，25.10，25.38，27.04，28.23，28.75，29.93，31.61，34.50，33.88，34.16，36.20，36.57，38.76，39.09，39.78，41.29，47.27，47.76，49.60，49.96，52.66，55.50，56.26，57.38，58.18，66.74，66.86，68.34，70.53，80.75，81.93，114.33，130.23，130.54，168.08，169.83，170.18，170.80，171.43，172.55，175.04，205.04。

ESI-MS C₆₀H₉₃N₇O₁₅についての計算値1151.7。実測値m/z：1152.4(M+H)⁺。

例95 [Hiv]³-[(5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]^7-9-アプリジン(9SBSHPL1)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(10mg，13μmol)、12(5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μL)，DCM(150μL)、およびDMF(50μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，R_t＝28.1分)による精製後、標題化合物(10mg，70％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.67(m，12H)，1.48(s，9H)，1.68-2.30(m，10H)，2.41(m，1H)，2.55(s，3H)，2.68(m，1H)，2.94(m，1H)，3.07-3.40(m，4H)，3.42-3.72(m，6H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.29(m，1H)，4.63(m，1H)，4.77(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(d，J＝9.7，1H)，7.50(d，J＝5.8，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.07，14.25，17.12，17.92，19.15，21.11，21.18，23.80，24.00，24.06，24.86，25.08，25.15，27.58，28.21，28.82，30.33，31.18，33.78，34.28，35.77，36.65，39.07，39.45，39.86，46.91，48.14，48.47，52.62，55.49，57.13，58.42，66.36，66.80，69.14，70.84，79.19，80.55，114.27，130.29，130.59，154.12，158.81，168.25，169.84，170.72，170.80，170.90，171.25，174.89。

ESI-MS C₅₇H₈₉N₇O₁₄についての計算値1095.6。実測値m/z：1096.9(M+H)⁺。

例96 [(5R)-1-(イソブチリル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]^7-9-アプリジン(9SISAPL1)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SAPL4(11mg，12.9μmol)、16(5mg，15.4μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(3.6μL)、DCM(155μL)、およびDMF(78μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝19分)による精製後、標題化合物(10mg，69％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.86-1.00(m，24H)，1.12(d，J＝6.9，3H)，1.18(d，J＝6.6，3H)，1.34(t，J＝6.6，2H)，0.90-1.30(m，7H)，1.562.25(m，16H)，2.30-2.80(m，3H)，2.55(s，3H)，2.95-3.06(m，1H)，3.153.25(m，3H)，3.65(dd，1H)，3.52-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，3.98-4.15(m，1H)，4.28(dd，J₁＝6.6，J₂＝10.3，1H)，4.59(m，2H)，4.79-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.6，1H)，5.40-5.44(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.7，2H)，7.24(d，J＝11.1，1H)，7.90(d，J＝9.3，1H)，8.56(d，J＝5.1，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：11.50，14.92，15.22，16.68，16.95，18.50，18.59，18.81，20.94，23.42，23.80，24.49，24.68，24.90，25.11，26.91，27.98，30.93，31.30，35.58，33.88，34.16，35.85，36.24，38.64，38.84，39.71，41.29，47.01，47.76，49.42，49.62，52.66，55.26，55.73，57.12，58.21，66.57，67.40，68.10，70.79，81.57，114.07，130.05，130.31，158.57，168.12，169.66，170.08，170.56，171.13，171.96，172.37，174.04，175.41，205.04。

ESI-MS C₅₉H₉₁N₇O₁₄についての計算値：1121.66。実測値：1122.8(M+H)⁺。

例97 [Hiv]³-[(5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]^7-9-アプリジン(9SISHPL1)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(10mg，13μmol)、16(4.5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μL)，DCM(150μL）、およびDMF(50μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝16.9分)による精製後、標題化合物(10mg，72％)を白色の固体で得た。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.47(m，12H)，1.48-2.30(m，16H)，2.36(m，2H)，2.56(s，3H)，2.65(m，1H)，2.96(m，1H)，3.18(m，2H)，3.36(m，2H)，3.65(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.02(m，1H)，4.25(m，1H)，4.63(m，1H)，4.72(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.27(d，J＝4.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H)，8.32(d，J＝4.8，1H)。

ESI-MS C₅₆H₈₇N₇O₁₃についての計算値1065.6。実測値m/z：1066.7(M+H)⁺。

例98 [(5R)-1-(ピルビル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]^7-9-アプリジン(9SPSAPL1)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SAPL4(10mg，11.7μmol)、17(5mg，15.4μL)、HATU(12mg)、HOAt(5mg)、NMM(5μL)、DCM(140μL)、およびDMF(70μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝14.4分)による精製後、標題化合物(9mg，63％)を白色の固体で得た、
。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.90-1.00(m，24H)，1.05-1.40(m，12H)，1.40-2.25(m，16H)，2.27-2.41(m，1H)，2.42-2.70(m，3H)，2.54(s，3H)，2.92-2.98(m，1H)，3.12-3.38(m，4H)，3.54-3.78(m，4H)，3.79(s，3H)，4.01-4.12(m，2H)，4.20-4.26(m，2H)，4.57-4.62(m，2H)，4.77-4.82(m，2H)，535.18(d，J＝3.0，2H)，5.37-5.42(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.20(d，J＝9.6，1H)，7.85(d，J＝9.6，1H)，98.04(d，J＝5.4，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.86，14.97，15.47，16.78，17.12，18.84，21.20，21.27，23.62，24.14，15.03，25.15，25.30，27.35，27.51，28.19，30.46，31.52，34.27，35.95，39.01，40.07，41.59，47.25，49.72，53.08，55.51，55.81，57.38，58.21，66.66，68.19，69.23，70.74，81.69，85.15，114.33，130.13，130.56，158.85，161.12，168.49，169.81，169.91，170.81，171.38，171.69，172.60，173.34，197.64，205.19。

ESI-MS C₅₈H₈₇N₇O₁₅についての計算値：1121.63。実測値1122.3(M+H)⁺。

例99 [Hiv]³-[(5R)-1-(ピルビル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]^7-9-アプリジン(9SPSHPL1)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(10mg，13μmol)、17(4.5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μL)，DCM(150μL)、およびDMF(50μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝13.6分)による精製後、標題化合物(10mg，72％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.80-1.10(24H，m)，1.11-1.80(12H，m)，1.81-2.30(10H，m)，2.45(m，1H)，2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，3.07-3.43(m，6H)，3.52-3.77(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.03(m，1H)，4.29(m，1H)，4.63(m，1H)，4.72(m，1H)，4.87(m，1H)，5.03(d，J＝4.3，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝8.7，1H)，7.81(d，J₁＝9.2，1H)，7.87(d，J＝4.8，1H)。

ESI-MS C₅₅H₈₃N₇O₁₄についての計算値：1065.6。実測値1066.4(M+H)⁺。

例100 [Hiv]³-[(5R)-1-(アクリロイル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]^7-9-アプリジン(9SASHPL1)の合成

SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(10mg，13μmol)、18(5.8mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μL)、DCM(150μL)、およびDMF(50μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝16.4分)による精製後、標題化合物(10mg，72％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.85-0.96(m，18H)，1.02-1.05(m，6H)，1.14-1.45(m，12H)，1.49-1.64(m，4H)，1.68-1.77(m，1H)，1.89-2.05(m，3H)，1.99(s，3H)，2.10-2.28(m，4H)，2.43(dd，J₁＝7.8，J₂＝17.1，1H)，2.57(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.97(bs，1H)，3.13-3.40(m，4H)，3.54-3.77(m，5H)，3.79(s，3H)，3.89-4.07(m，2H)，4.27(m，1H)，4.64(m，1H)，4.73(m，1H)，4.88(m，1H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，5.30(d，J＝20，1H)，5.30-5.39(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.29(s，1H)，7.88(d，J＝9.8，1H)，8.23(d，J＝7.4，1H)。

ESI-MS C₅₆H₈₅N₇O₁₃についての計算値：1063.6。実測値1064.6(M+H)⁺。

例101 [Hiv]³-[Z-Ala]⁹-アプリジン(9ZASHPL2)の合成

DCM(0.4mL)中のZ-Ala-Pro-OH(36mg，112mol)を含むフラスコに、０℃にてアルゴン下で、DIPCDI(10μL，64μmol)を添加し、この混合物を60分撹拌した。次いで、DCM(0.2mL)中のSHPL2(20mg，22.5μmol)の溶液を添加し、３日後、HCl水溶液(3mL，0.1N)の添加により反応物をクエンチした。この混合物を５分撹拌し、次いでDCM(4mL)を用いて希釈し、KHSO₄水溶液(4mL，10％)、NaHCO₃水溶液(4mL，飽和)、および塩水(4mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，定組成ACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝18.2分)により精製することにより、9ZASHPL2(30mg，67％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，6H)，2.45(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.52-3.72(m，5H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.51(m，1H)，4.64(m，1H)，4.71(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J₁＝5.3，1H)，5.06(m，2H)，5.25(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.70(d，J＝4.3，1H)，7.77(d，J＝9.7，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.80，13.97，16.63，17.02，17.48，18.93，20.86，21.15，23.45，23.76，24.78，25.96，27.31，27.92，28.50，30.06，31.36，33.44，33.82，35.66，38.70，39.38，39.63，46.54，46.62，46.98，47.10，48.19，48.59，54.89，54.97，55.22，56.44，56.90，58.14，66.16，66.36，68.95，70.94，78.78，114.00，127.75，128.30，129.90，130.26，156.31，158.53，168.67，169.57，170.06，170.25，170.65，171.97，173.08，174.67。

ESI-MS C₆₂H₉₂N₈O₁₅についての計算値1188.67。実測値m/z 1189.7(M+H)⁺。

例102 [Hiv]³-[Boc-Ala]⁹-アプリジン(9BASHPL2)の合成

9ZASHPL2について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Ala-Pro-OH(17mg，57μmol)、DIPCDI(5μL)、およびDCM(300μL)から、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，勾配 10分でACN/H₂O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝14.5分)による精製後、標題化合物(9mg，70％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，15H)，1.40(s，9H)，1.52-2.70(m，9H)，2.45(m，1H)，2.60(s，3H)，3.003.43(m，4H)，3.10(s，3H)，3.62(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(m，1H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.41(m，1H)，4.67(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J₁＝4.3，1H)，5.26(m，1H)，5.40(m，1H)，5.76(d，J＝7.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝9.7，1H)，7.73(d，J＝4.8，1H)，7.80(d，J＝9.7，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.06，14.34，16.88，17.20，17.77，19.17，21.10，21.41，23.72，24.03，25.06，26.17，27.60，28.19，28.60，30.31，31.63，33.74，35.96，38.96，38.93，39.59，39.86，46.86，47.27，48.29，48.45，55.18，55.42，55.49，56.59，57.16，58.44，66.43，69.14，71.30，79.05，79.40，114.29，130.21，130.54，156.06，158.83，168.80，169.87，170.51，170.64，170.94，171.31，172.59，173.45，174.92。

ESI-MS C₅₉H₉₄N₈O₁₅についての計算値1154.68。実測値m/z 1155.6(M+H)⁺。

例103 [Hiv]³-[Ala]⁹-アプリジン(9ASHPL1)の合成

9BASHPL2(8mg，6.92μmol)を含むフラスコに、無水ジオキサン(1.5mL，5.3N，7.9mmol)中の塩酸の溶液を添加した。得られた溶液を室温で５時間、又は出発物質が完全に消滅するまで(TLC)撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して残渣DCM中に溶解させ、再び濃縮した。白色の泡状の粗成物をDCM/hex(2mL/4mL)を用いて沈澱させ、9ASHPL1(7.2mg，quant.)を白色の固体で得た。

ESI-MS C₅₄H₈₆N₈O₁₃についての計算値1054.6。実測値m/z：1055.6(M+H)⁺。

例104 [Hiv]³-[Boc-Pro]⁸-ジデムニン A(8PSHPL2)の合成

9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Pro-OH(13mg，57μmol)、DIPCDI(5μL)、およびDCM(300μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，勾配 10分でACN/H₂O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝18.7分)による精製後、標題化合物(9mg，74％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-2.30(m，22H)，1.47(s，9H)，2.41(m，1H)，3.04(s，3H)，3.10-3.74(m，7H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.01(m，1H)，4，31(m，1H)，4.59(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.16(m，1H)，5.36(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.17(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝9.7，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ12.04，14.41，16.76，17.97，19.12，21.03，21.66，23.92，24.00，24.77，25.09，25.20，27.53，28.21，28.72，29.67，30.35，31.23，33.80，34.30，36.24，39.05，39.37，39.80，46.90，47.33，48.42，54.48，55.49，55.58，55.84，57.12，58.08，66.31，69.11，71.05，79.23，80.28，114.29，130.23，130.59，154.91，158.82，168.37，169.88，170.66，170.86，171.28，171.40，174.10，174.79。

ESI-MS C₅₆H₉₁N₇O₁₄についての計算値：1085.6。実測値m/z：1086.7(M+H)⁺。

例105 [Hiv]³-[Pro]⁸-ジデムニン A(8PSHPL1)の合成

9ASHPL1の合成について記載された手順に従い、8PSHPL2(7mg，6.4μmol)から出発し、標題化合物(6mg，quant.)を白色の固体で得た。

ESI-MS C₅₁H₈₁N₇O₁₂についての計算値：983.59。実測値m/z：984.6(M+H)⁺。

例106 [Hiv]³-[Boc-Val]⁸-ジデムニン A(8VSHPL2)の合成

9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Val-OH(12mg，56μmol)、DIPCDI(5μL)、およびDCM(300μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，勾配 10分でACN/H₂O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝22.1分)による精製後、標題化合物(9mg，82％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.82(m，12H)，1.45(s，9H)，1.84-2.40(m，6H)，2.56(s，3H)，2.96(s，3H)，2.97(m，3H)，3.13(m，1H)，3.35(m，1H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.79(s，3H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，4.41(m，1H)，4.61(m，1H)，4.88(m，1H)，4.99(d，J₁＝5.3，1H)，5.07(m，1H)，5.19(m，1H)，5.60(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.46(d，J＝10.2，1H)，7.84(d，J＝9.2，1H)。

例107 [Hiv]³-[Val]³-ジデムニン A(8VSHPL1)の合成

9ASHPL1の合成について記載された手順に従い、8VSHPL2(8mg，7.4μmol)から出発し、標題化合物(7mg，quant.)を白色の固体で得た。

ESI-MS C₅₁H₈₃N₇O₁₂についての計算値：985.61。実測値：(m/z)：986.6(M+H)⁺。

例108 [Hiv]³-[Val]⁸-[イソブチリル]⁹-ジデムニン A(8V9ISHPL1)の合成

DCM(200μmL)中の8VSHPL1(6mg，5.8μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、NMM(3.3μL，30μmol)、および塩化イソブチリル(2μL，19μmol)を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をDCM(5mL)を用いて希釈し、KHSO₄水溶液(5mL，10％)、HCO₃Na水溶液(5mL，飽和)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮し、8V9ISHPL1(6mg，97％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.82-1.10(m，36H)，1.12-1.85(m，10H)，1.90-2.45(m，6H)，2.56(s，3H)，2.90(m，1H)，3.00(s，3H)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J₁＝4.3，J₂＝14.1，1H)，3.64(m，6H)，3.78(s，3H)，3.87(m，1H)，3.97(m，1H)，4.21(m，1H)，4.34(m，2H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.98(d，J＝4.8，1H)，5.17(m，2H)，6.24(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝4.3，1H)，7.81(d，J＝9.7，1H)。

ESI-MS C₅₅H₈₉N₇O₁₃についての計算値，1055.6。実測値m/z：1056.7(M+H)⁺。

例109 [クマリン]⁸-ジデムニン A(8CSAPL1)の合成

9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SAPL2(20mg，21μmol)およびクマリン-3-カルボン酸(20mg，107μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C₁₈，アイソクラチックACN/H₂O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，t_R＝16.5分)による精製後、標題化合物(18mg，76％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，22H)，2.56(s，3H)，2.92(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.90(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.92-4.25(m，3H)，4.60(m，1H)，4.80(m，2H)，5.15(m，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.28(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.20(d，J＝6.3，1H)，7.37(m，2H)，7.45(d，J＝9.7，1H)，7.58(m，2H)，7.96(m，1H)，8.23(m，1H)。

ESI-MS C₅₉H₈₂N₆O₁₅についての計算値：1114.58。実測値：1116.3(M+H)⁺。

例110 クマリン-3-カルボニルアミノ-酢酸メチルエステル(8G9C2)の合成

メチル-グリシン(89mg，1.00mmol)、3-カルボキシクマリン、無水DCM(25mL)を含んだ丸底フラスコに、Ar下で、N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル-カルボジイミドヒドロクロライド(EDC)(479mg，2.50mmol)、およびDMAP(489mg，4.00mmol)を室温で添加した。得られた混合物を１時間30分撹拌した(完全な変換がTLCにより観察された)。次いで、DCM(20mL)を添加し、溶液をNaHCO₃水溶液(10mL，飽和)、および塩水(10mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。得られた橙色の固体をフラッシュLC(シリカゲル，勾配hex：EtOAc 1:1乃至2:1)により精製し、標題化合物(445mg，quant)を無色の油状物で得た。Rf＝0.08(Hex/EtOAc 1:1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.79(s，3H)，4.25(d，J＝5.4，2H)，7.40(m，2H)，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.68(m，2H)，8.91(s，1H)，9.25(s，1H)。

ESI-MS C₁₃H₁₁NO₅についての計算値：261.06。実測値：283.1(M+Na)⁺。

例111 クマリン-3-カルボニルアミノ-酢酸(8G9C1)の合成

THF(12mL)中のクマリン-3-カルボニルアミノ-酢酸メチルエステル(312mg，1.19mmol)の溶液を、Ar雰囲気下にて０℃で（氷槽）H₂O(0.2M)中のLiOHの溶液に滴下添加した。反応混合物を、TLCにより完全な変換が観察されるまで（２時間）室温で激しく撹拌した。溶液を部分的に濃縮し、Et₂Oを添加した(10mL)。有機層をNaHCO₃(10mL，飽和)で洗浄し、合体した水層を、10％KHSO₄(pH＝３〜４)を用いて酸性にし、エーテル(3×20mL)を用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、8G9C1(280mg，95％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.18(d，J＝5.3，2H)，7.41(m，1H)，7.45(d，J＝7.8，1H)，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.78(t，J＝8.3，1H)，7.85(d，J＝7.8，1H)，8.89(s，1H)，9.41(m，1H)。

ESI-MS C₁₂H₉NO₅についての計算値：247.05。実測値：248.0(M+H)⁺。

例112 [Gly]⁸-[クマリン]⁹-ジデムニン A(8G9CSAPL1)の合成

9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SAPL2(20mg，21μmol)、およびクマリン-3-カルボニルアミノ酢酸(26mg，105μL)から出発し、HPLC(Symetry Prep TM C₁₈，定組成ACN/H₂O 60:40(流速：3mL/分，150×7.8m，270nmで，t_R＝17.5分)を経て、標題化合物(18mg，72％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.85-0.94(m，24H)，1.23-2.17(m，21H)，2.30-2.44(m，1H)，2.56(s，3H)，3.01(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.40(dd，J₁＝5.4，J₂＝14.2，1H)，3.59-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，3.99-4.21(m，4H)，4.37-4.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68(m，1H)，4.81(t，J＝9.8，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.25(dd，J₁＝2.9，J₂＝5.9，1H)，5.20-5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.19-7.28(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.63-7.72(m，2H)，7.88(d，J＝8.3，2H)，9.00(s，1H)，9.57(m，1H)。

ESI-MS C₆₁H₈₅N₇O₁₆についての計算値：1171.61。実測値：1172.5(M+H)⁺。

例113 N-メチルスルホニル-Pro-OBz(P2)の合成

DCM(25mL，無水)中のPro-OBn(HCl)(300mg，1.24mmol)の溶液に、０℃にてAr下で、DIPEA(0.7μL)、および塩化メタンスルホニル(116μL)をシリンジにより滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCM(10mL)を添加し、溶液を水溶液KHSO₄(15mL，10％)、NaHCO₃水溶液(15mL，飽和)、および塩水(15mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧にまで濃縮し、純粋なP2(350mg，1.24mmol，quant)を白色の固体で得た。Rf＝0.55(Hex/AcOEt 1:1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.91-2.08(m，3H)，2.19-2.31(m，1H)，2.93(s，3H)，3.38-3.54(m，2H)，3.65(s，3H)，4.51(dd，J₁＝3.4，J₂＝8.3，1H)，5.11(d，J＝12.2，1H)，5.18(d，J＝12.2，1H)，7.31(m，5H)。

ESI-MS C₁₃H₁₇NO₄Sについての計算値：283.09。実測値：284.1(M+H)⁺。

例114 N-メチルスルホニル-Pro-OH(P1)の合成

IPA：H₂O(26mL：13mL)中の、N-メチルスルホニル-Pro-OBz(P2)(250mg，0.88mmol)、およびPd(OH)₂/C(20％Pd，100mg，40％w/w)の脱気した混合物を、H₂を用いて飽和し、水素ガスの１atmを維持しながら３時間撹拌した。次いで、この混合物をテフロンフィルタ(0.45μm)を介して濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製することなく標題化合物(128mg，75％収率)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.94-2.03(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，2.22-2.35(m，1H)，2.96(s，3H)，3.44(m，2H)，4.44(dd，J₁＝3.9，J₂＝8.8，2H)，9.10(m，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ24.96，31.08，38.46，48.06，60.66，174.75。

ESI-MS C₆H₁₁NO₄Sについての計算値：193.22。実測値：194.0(M+H)⁺。

例115 [メチルスルホニル]⁹-アプリジン(9MSAPL1)の合成

9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SAPL2(10mg，10.7μmol)、およびN-メチルスルホニル-Pro-OH(10mg，53μmol)から出発し、HPLC(Symetry Prep C₁₈，定組成ACN/H₂O 60:40(流速：3mL／分，150×7.8mm，270nmで，t_R＝9分)による精製後、標題化合物(9mg，74％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，26H)，2.56(s，3H)，2.93(m，1H)，3.04(s，3H)，3.06(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.28-3.50(m，2H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.05(m，2H)，4.17(m，1H)，4.60(m，2H)，4.81(m，2H)，5.10(m，1H)，5.19(d，J＝3.4，1H)，5.33(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.09(m，1H)，7.82(d，J＝9.2，1H)。

ESI-MS C₅₅H₈₇N₇O₁₅Sについての計算値：1117.60。実測値：1118.7(M+H)⁺。

例116 [メチルスルホニル]⁸-ジデムニン A(8MSAPL1)の合成

DCM(200μL，無水)中のSAPL2(10mg，10.7μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、DIPEA(3μL)、および塩化メタンスルホニル(0.85μL)を添加した。反応混合物を５℃で一晩撹拌した。DCM(10OmL)を添加し、溶液を水溶液KHSO₄(5mL，10％)、NaHCO₃水溶液(5mL，飽和)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して減圧し、純粋な8MSAPL1(11mg，quant)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.83-0.97(m，24H)，1.10-1.45(m，10H)，1.50-1.65(m，5H)，1.76-1.82(m，2H)，2.00-2.20(m，3H)，2.27-2.36(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.56(s，3H)，2.90(s，3H)，3.02(s，3H)，3.08(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J₁＝10.7，J₂＝14.1，1H)，3.37(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.99-4.11(m，3H)，4.49(m，1H)，4.59(m，1H)，4.78(m，2H)，5.06(m，1H)，5.19(d，J＝3.9，1H)，6.68(d，J＝8.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝9.8，1H)，7.61(d，J＝8.8，1H)。

ESI-MS C₅₀H₈₀N₆O₁₄Sについての計算値：1020.55。実測値：1022.1(M+H)⁺。

例117 [ビオチン]⁸-ジデムニン A(8BISAPL1)の合成

無水DCM(400μL)中のHATU(24mg，61μmol)、HOAt(8mg，63μmol)、SAPL2(20mg，21.4μmol)、およびd-ビオチン(7.8mg，32μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、NMMをシリンジにより滴下添加した。得られた混合物を２時間０℃で、次いで室温でさらに14時間撹拌した。DCM(10mL)を添加し、溶液を、KHSO₄水溶液(5mL，10％)、NaHCO₃水溶液(5mL，飽和)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC(Symetry Prep C₁₈，勾配 10分でACN/H₂O 60:40〜100:0(流速：3mL／分，150×7.8mm，270nmで，t_R＝6分)による精製後、標題化合物(18mg，72％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-1.98(m，23H)，2.00-2.62(m，7H)，2.53(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)，3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.01(m，2H)，4.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.46(m，1H)，4.56(m，1H)，4.82(m，2H)，5.00(m，1H)，5.14(m，2H)，5.67(s，1H)，6.23(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.28(d，J＝8.5，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，8.01(d，J＝8.7，1H)。

ESI-MS C₅₉H₉₂N₈O₁₄Sについての計算値：1168.65。実測値：1169.6(M+H)⁺。

例118 [フェニルウレア]⁸-ジデムニン A(8PUSAPL1)の合成

DCM(200μL，無水)中のSAPL2(10mg，10.7μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、フェニルイソシアネート(1.3μL，12μmol)を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。DCM(10mL)を添加し、溶液を、KHSO₄水溶液(5mL，10％)、NaHCO₃水溶液(5mL，飽和)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧にまで濃縮し、純粋な8PUSAPL1(11mg，94％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.85-0.94(m，24H)，1.11-1.43(m，4H)，1.22(d，J＝6.8，3H)，1.35(d，J＝6.8，3H)，1.49-1.83(m，5H)，1.73(s，3H)，2.02(m，1H)，2.14(m，2H)，2.34(dt，J₁＝3.4，J₂＝6.8，1H)，2.54(s，3H)，2.91(s，3H)，3.04(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J₁＝11.2，J₂＝14.6，1H)，3.36(dd，J₁＝3.9，J₂＝14.2，1H)，3.57(dd，J₁＝4.4，J₂＝10.7，1H)，3.59-3.63(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.10(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.74(dd，J₁＝3.9，Ja＝8.8，1H)，4.78-4.85(m，1H)，5.05(m，2H)，5.17(d，J＝3.4，1H)，6.52(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03-7.09(m，3H)，7.22-7.32(m，4H)，7.39(d，J＝8.3，2H)，7.93(d，J＝8.8，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.70，15.51，17.16，18.74，21.11，22.41，23.29，23.98，24.94，25.10，25.32，26.97，28.18，30.36，31.57，34.44，36.51，38.86，41.64，45.23，47.30，49.80，50.08，54.60，55.50，56.06，57.51，62.77，66.45，68.17，70.72，81.93，114.36，120.76，123.86，129.12，130.04，130.57，138.78，141.00，157.78，158.87，169.92，170.68，171.49，172.43，173.44，181.47，192.38，204.93，206.66。

ESI-MS C₅₆H₈₃N₇O₁₃についての計算値：1161.60。実測値：1062.6(M+H)⁺。

例119 [フェニルチオウレア]⁸-ジデムニン A(8PTSAPL1)の合成

8PUSAPL1の合成のための手順に従い、SAPL2(10mg，10.7μmol)、およびフェニルチオイソシアネート(1.3μL，12μmol)から出発し、15時間の撹拌後、さらに精製することなく標題化合物(11mg，93％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.84-0.99(m，24H)，1.14-1.46(m，9H)，1.46-1.78(m，9H)，1.98-2.19(m，3H)，2.34(m，1H)，2.54(s，3H)，2.91(m，1H)，3.00(s，3H)，3.08-3.21(m，1H)，3.36(dd，J₁＝4.4，Ja＝14.1，1H)，3.55-3.64(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.12(m，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.59(t，J＝5.3，1H)，4.75(dd，J₁＝3.4，J₂＝8.3，1H)，4.83(t，J＝10.3，1H)，5.05-5.12(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，6.30(t，J＝7.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.93(d，J＝8.8，1H)，8.08(d，J＝8.8，1H)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ11.68，15.28，15.85，17.15，18.73，21.12，22.73，23.66，24.01，25.13，25.33，26.62，28.16，29.92，31.53，32.42，32.90，34.41，36.77，38.86，41.69，47.28，50.12，55.50，56.48，57.51，59.87，66.47，70.75，81.91，114.37，125.25，125.95，126.57，127.54，129.12，129.77，130.06，130.57，135.43，158.88，168.54，169.90，170.70，171.49，172.38，190.41。

ESI-MS C₅₆H₈₃N₇O₁₂Sについての計算値：1077.58。実測値：1078.5(M+H)⁺。

例120 [ブチルウレア]⁸-ジデムニン A(8BUSAPL1)の合成

8PUSAPL1の合成のための手順に従い、SAPL2(10mg，10.7μmol)、およびブチルチオイソシアネート(1.4μL，12μmol)から出発し、４時間撹拌した後、さらに精製することなく標題化合物(9mg，78％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.85-0.94(m，24H)，1.10-1.80(m，24H)，2.03(m，1H)，2.13(m，2H)，2.33(m，1H)，2.55(s，3H)，2.72(s，3H)，3.02(d，J＝16.1，1H)，3.17(dd，J₁＝11.2，J₂＝14.2，1H)，3.23-3.40(m，3H)，3.62-3.78(m，3H)，3.79(s，3H)，4.03(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，2H)，4.71(dd，J₁＝3.4，J₂＝8.3，1H)，4.82(m，1H)，5.00(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，5.22-5.28(m，2H)，6.85(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.96(d，J＝9.2，1H)。

ESI-MS C₅₄H₈₇N₇O₁₃についての計算値：1041.64。実測値：1042.7(M+H)⁺。

例121 [ブチルチオウレア]⁸-ジデムニン A(8BTSAPL1)の合成

8PUSAPL1の合成のための手順に従い、SAPL2(10mg，10.7μmol)、およびブチルチオイソシアネート(1.5μL，12μmol)から出発し、反応の15時間後、さらに精製することなく標題化合物(10mg，86％)を白色の固体で得た。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.86-0.97(m，24H)，1.14-1.78(m，27H)，1.99-2.14(m，3H)，2.34(m，1H)，2.55(s，3H)，2.88(s，3H)，3.01(d，J＝16.6，1H)，3.16(dd，J₁＝11.2，J₂＝14.6，1H)，3.36(dd，J₁＝4.4，J₂＝14.2，1H)，3.49-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，4.02(d，J＝6.8，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.70(dd，J₁＝2.9，J₂＝8.3，1H)，4.82(t，J＝10.3，1H)，5.07-5.12(m，2H)，5.09(d，J＝3.9，1H)，5.60(m，1H)，6.36(dd，J₁＝5.4，J₂＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.8，2H)，7.84(d，J＝8.3，1H)，7.91(d，J＝9.3，1H)。

ESI-MS C₅₄H₈₇N₇O₁₂Sについての計算値：1057.61。実測値：1080.7(M+Na)⁺。

Claims

次式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩：
【化１】

ここで、
Xは独立に、-O-または-NH-であり；
YはCOまたは-COCHCH₃CO-であり；
R₄はHまたはアルキル基であり；
X₁はOまたはSであり；
YがCOであるときは、
ａ）X₂は、CR、O（R₂は存在しない）、S（R₂は存在しない）、またはNであり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；また
R₁ およびR ₂ は夫々独立にH、またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってアルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
またR₁またはR₂（X₂がNであるとき）は更に-SO₂Rであることができ（ここでRは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される）；
ｂ）aa8は次式で表され、
【化２】

ここで、R₃は、アルキル基、基RSO₂-またはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでのRはアルキル基、アルケニル基、およびそれらの置換誘導体であって、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
ｃ）R₁およびR₂はX₂と共に、任意に置換されたヘテロ環基を形成し；前記へテロ環基は、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびモルホリノからなる群より選択され；ここでの任意の置換基は、アルキル基、アルケニル基、およびそれらの置換誘導体であって、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；あるいは
ｄ）aa8は、RSO₂-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基で置きかえられ、ここでのRはアルキル基、並びにその置換誘導体であって、カルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
Yが-COCHCH₃CO-であるときは、
ａ）X₂はNであり、R₁およびR₂はそれぞれ独立にH、またはアルキル基、アリール基、並びにそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；あるいは
ｂ）aa8は次式で表され、
【化３】

ここで、R₃はRSO₂-であり、ここでのRはアルキルであるか、またはその置換誘導体であってカルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
ｃ）R₁およびR₂はX₂と共に、任意に置換されたヘテロ環基を形成し；前記へテロ環基は、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびモルホリノからなる群より選択され；ここでの任意の置換基は、アルキル基、アルケニル基、並びにそれらの置換誘導体であって、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；あるいは
ｄ）aa8は、RSO₂-基で置きかえられ、ここでのRはアルキル基、並びにその置換誘導体であって、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体である。
請求項１に記載の化合物であって、Xが-NH-である化合物。
請求項１に記載の化合物であって、Xが-O-である化合物。
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物であって、Yが-CO-である化合物。
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、R₄がメチルである化合物。
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、X₁がOである化合物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、Yが-CO-であり、X₂R₁が任意に
置換されたアラルコキシ基である化合物。
請求項７に記載の化合物であって、X₂R₁がベンジルオキシ基である化合物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、X₂R₁が任意に置換されたアミノ基である化合物。
請求項９に記載の化合物であって、X₂R₁が-NHR₁基であり、R₁は任意に置換されたアルキル基またはアリール基である化合物。
請求項１０に記載の化合物であって、R₁がフェニル基またはブチル基である化合物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、Yが-CO-であり、X₂R₁が任意に置換されたアルキル基である化合物。
請求項１２に記載の化合物であって、X₂R₁がプロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、またはビオチン基である化合物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、-C(=O)X₂R₁R₂が任意に置換されたアミノ酸アシル基を形成する化合物。
請求項１４に記載の化合物であって、前記任意に置換されたアミノ酸アシル基が、置換されたプロリンである化合物。
請求項１５に記載の化合物であって、前記置換されたプロリンが、任意に置換されたノルバリン-プロリン、任意に置換されたアラニン-プロリン、Boc-プロリン、任意に置換されたアルキルプロリンである化合物。
請求項１５に記載の化合物であって、前記置換されたプロリンが、ノルバリン-プロリン、Z-ノルバリン-プロリン、アラニン-プロリン、Z-アラニン-プロリン、Boc-アラニン-プロリン、またはイソブチリルプロリンである化合物。
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、X₁がSであり、またX₂R₁が-NHR₁基であり、ここでR₁は任意に置換されたアルキル基、またはアリール基である化合物。
請求項１８に記載の化合物であって、R₁がフェニル基またはブチル基である化合物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、R₁およびR₂はX₂と共に、任意に置換されたヘテロ環基を形成する化合物。
請求項２０に記載の化合物であって、前記へテロ環基がクマリンである化合物。
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、aa8が有機基RSO₂-で置き換えられ、
ここでのRは、YがCOである場合、アルキル基、およびその置換誘導体であってカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択され；
Yが-COCHCH₃CO-である場合、アルキル基、およびその置換誘導体であって、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される
化合物。
請求項２２に記載の化合物であって、Rがメチルである化合物。
請求項１に記載の化合物であって、下記から選択される化合物：
8-[フェニル尿素]-ジデムニンA、
8-[ブチル尿素]-ジデムニンA、
3-[Val]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Val]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[hiv]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Nva]-アプリジン、
8-[フェニルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ブチルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[メチルスルホニル]-ジデムニンA、
3-[Val]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[Val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[ブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-ジデムニンA、
9-[メチルスルホニル]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Val]-9-[イソブチリル]-ジデムニンA、または
3-[Hiv]-8-[ヘキサノイル]- ジデムニンA。
請求項２４に記載の化合物であって、8-[フェニル尿素]-ジデムニンAである化合物。
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物であって、薬学的に許容可能な塩の形態である化合物。