HU228998B1 - Synthetic methods for preparation of aplidine and new antitumoral derivatives - Google Patents

Description

A találmány (I) általános képletű vegyületekre és e vegyületek gyógyászatiiag elfogadható sóira, valamint előállításukra és alkalmazásukra vonatkozik.

A képletben a szubsztituensek főbb jelentései a következők:

X jelentése egymástól függetlenül -C(R)₂-, -O-, -S- vagy -NR-, ahol R jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport;

X₂ jelentése egymástól függetlenül CR, O, S vagy N, ahol R jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport;

Y jelentése -COCHCHgCO-;

X_I jelentése O vagy S;

R^ R₂ és R₄ jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport;

vagy R, és R₂ X₂-vel együtt egy adott esetben N-szubsztituált aa8 képletű prolincsoportot jelenthet, ahol R₃ jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport;

vagy R₁ és R₂ jelentése X₂-vel együtt egy cikloalkíícsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport; vagy R_r R₂, X₂, R₄ és a nitrogént hordozó R₄ egy oxadiaza-spiroalkán-csoportot képez.

A találmány szerinti vegyületek főleg tumorok kezelésére használhatók.

I

* & » * * # „ »♦ »»ss «.♦

Szintetikus módszerek aplidínre és új tumereilenes származékokra, módszerek előállításukra és alkalmazásukra \v

CSc : <3 > cg zö O'>

A jelen találmány apltdínból származtatott új tumorellenes származékokra vonatkozik. Az aplidin oidallánccal rendelkező györös szerkezetéi az (Aj képlet mutatja.

A didemninek a györös depszipepíidek egy osztályát. képezik, amelyeket a 7'r / di de ?»«;,?» genus különböző fajaiból különítettek el (Rinehart, Jr. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 103, 1857-1859 (1981); Rinehart, Jr. és munkatársai: Science, 212, 933-935 (1981)]; e vegyületek jelentős tumorellenes és virusellenes hatékonyságot mutatnak. Közölök az a-plídin a természetes didemninek közöl a legerősebb tumorellenes hatékonysággal rendelkezik. Az aplidin elkülönítését és tumorellenes hatékonyságát az 5 834 586. szántó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

Az aplidin szintetikus vagy természetes analógjai közül sokat leírtak (Rinehart, Jr. és munkatársai: J. Med. -Chem,, 39, 2819-2834 (1996)], amelyek sz oídaliáncban különböző módosulatokat tartalmaznak, de megtartják ugyanazt a makrociklusos szerkezetet.

Újabban a didemninek ével rokon szerkezetet írtak le, amelyet tamandarinnak neveznek (Fenical W. és munkatársai: .1. Org, Chem., 65. 782-792 (2000)]; ezeket a vegyületeket a didemnidek családjának egy nem azonosított származékából különítették el. Azt találták, hogy ezek a molekulák csak abban különböznek a didemninektői, hogy hídroxi-izovalerii-propionsav (Hlp^!) helyett hidroxi-izovaleriánsav (Hív³) van jelen bennük. E vegyületeket erős vírusellenes, tumorellenes és immunszupresszív pepiidekként írták le, szerkezetüket a (B) képlet mutatja.

A WO 98/17302A számú PCT közzétételi irat didemtvifi A amino Hip-analógjának teljes szintézisére vonatkozik.

A WO 98/17275A számú PCT közzétételi irat dídemnín analógok félszlntetikus vizsgálataira vonatkozik.

A WO 93/0Ö362A számú PCT közzétételt Irat új peptidekre (didemnínekre), előállításukra és felhasználásukra vonatkozik.

Az EP 0 393 S83A számú európai szabadalmi bejelentés a Trididemxtum solidum előgerinchúrosokból izolált új citotoxikus ciklikus depsipeptidekre vonatkozik.

A US 6 034 058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szemiszintetikus alanil didemnin analógokra vonatkozik.

R. Sakai és munkatársai: Journal of Medicina! Chemistry; Vol. 39.; No. 14.; 28 192834 (1996) a didemninek struktúrája és aktivitása közötti összefüggésekre vonatkozik,

Vervoort és munkatársat; J. Org. Chem,, 65, 782-792 (2000) a Tamandarin A-ra és R-re vonatkozik.

A ES 2 102 322 A számú spanyol szabadalmi bejelentés a didemnin A előállítási eljárására vonatkozik.

A WO öl/766 i6A számú PCT közzététel: irat a Tamandarin és didemnin anaiógokAktaszámunk: 982 14-3096A-ET/KmO ra, azok előállítására os felhasználására vonatkozik.

A US 6.SÖ9315 számú amerikai egyeséit államokbeli szabadalom didemnia analógokra és fragmeotekre és ezek előállítására és felhasználására vonatkozik,

A jelen találmány aplidln-származékoknak nevezett vegyőíetekre vonatkozik, valamint azoknak a gyógyászatban, köiőaöse» tumorok kezelésében való felhasználására. A találmány Ilyen vegyieteket wtalmerd, tumorok, például szolid tumorok kezelésére szolgáló gyógyászati készítméoyekre. Szilárd tumorok, Igy hólyag-, mell-, vastagbél-, gyomor-, máj-, ősei», petefészek-, hasnyálmirigy-, nyelőcső-, prosztata-, vese-, sel«, retineblasztoma, melanoma-, fibrosz.srkóma-, koaároszarkóma- vagy oszteoszarkóma-tomor kezelésére való felhasználások kSiönésen előnyös. Ugyancsak előnyös a vegyietek alkalmazása leukémia és nyirokszövet daganatok, így ALL (promieiocltikns leukémia), ÁLL (akut iimfobiasztikus leukémia), CML (krónikus mielogéu leukémia), ÁLL (B-sejt-ieukémía), szórós B*s«jf-ieakémla., plazmasejt-leukémia, T-$ejt-limféma, bőrös T-sejt-límfóma, nem-differenciált Ilmfóma, Bnrkitts-féle B-aejt-llmfőma, hisztiéeitikus limfőma, B-sejt limfőma, Burfcitts-féle ascites-limfőma kezelésére,

A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók lehetnek szilárd halmazáliapotáak (példán.! tabletták, pirulák, kapszulák, szemesék) vagy folyadékok -földetek, szoszpenzíÓk, emulziók) megfeleld összetétellel, vagy orális, topikális vagy parenteráiis adagolás céljára szolgáló kompozíciók, és a találmány szerinti vegyületet tiszta állapotban vagy hordozókkal vagy gyógyászatilag hatékony egyéb anyagokkal kombinálva tartalmazhatják, E kompozícióknak sterileknek kell lenniük parenteráiis adagolás esetén.

A vegyületet eélszert egy protein hordozóval vagy egyéb megfelelő anyaggal párosítani az emberi vagy állati testbe való adagoláshoz. Ez a párosítás történhet közvetlenül egy hordozd és a vágyóiét között, vagy pedig közvetve egy megfelelő kötővegyöleten (linkerea) kérésztől.

A találmány szerinti vegyületek vagy kompozíciók adagolása bármilyen megfelelő módszerrel történhet, igy például intravénás isfázlóvsl vagy orális készítményekkel, intraperltoneálls és intravénás adagolással. Előnybe» részesítjük az infúziós adagolást, amelynek időtartama 24 óráig terjedhet, de előnyösebb a 2-12 órán át, és legelőnyösebb a 2-íöi ó órán át tartó ΙηΜκίό, Különösen kívánatosak a rövid infúziós idők, amelyek lehetővé teszik, hogy a kezelést éjszakán ál, kórházban való tartózkodás nélkül lehessen elvégezni. Kívánt esetben azonban az infúzió időtartama 12 érától 24 éráig terjedhet. Az infúziót megfelelő időközönként, például 2-4 hetenként lehet alkalmazni. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati kompozíciókat llposzétna vagy nanoszféra-kapsznlákhan, késieltótétt felszabadulást biztosító formában vagy egyéb szokásos adagolási módokkal lehet alkalmazni,

A találmány szerinti vegyületek helyes adagolása a kiszerelési módtól, az alkalmazási módtól és a kezelendő rák vsgy tumor típusától és helyétől függően fog változni.

Egyéb tényezőket is figyelembe kell venni, amilyenek a kezelendő beteg kora, testsúlya, neme, táplálkozásmódja, az adagolás ideje, a kiválasztás sebessége, a beteg állapota, az adagolt gyógyszerek kombinációja, a betegség iránti érzékenység és a betegség súlyossága, Az adagolást folyamatosan, vagy idő szakon ként lehet alkalmazni a legnagyobb eltűrt dózissak

A találmány szerinti vegyüieteket egyéb gyógyszerekkel együtt lehet alkalmazni kombinációs terápiában. Az egyéb gyógyszerek ugyanannak a kompozíciónak a részéi képezhetik, vagy pedig különálló kompozícióként alkalmazhatók ugyanabban az időben vagy eltérő időben. Az egyéb gyógyszerek nincsenek különösen korlátozva, és megfelelő gyógyszerjelőltek lehetnek az alábbiak:

a) mítózisgátló gyógyszerek, különösen olyanok, amelyek citoszkeletális elemeket céloznak meg; ilyenek lehetnek a mikrotubulus-moduiátorok, így a taxánok (mint a taxol, a paklltaxel, a taxoter és a docetaxel), a podofiíotoxinok vagy a vinka* · a 1 ka 1 ο 1 dok (vinkrisztin, vinb 1 asztίn);

b) antimetabolit gyógyszerek, mint az 5-fluor-uracil, a citarabin, a gemcitabin, a purin-analógok, mint a pentosztatin és a metotrexát;

c) alkilezöszexek, igy a nitrogén-mustárok (mint a ctklofoszfamid vagy az í fősz f amid);

d) a DNS··!: megcélzó gyógyszerek, mint az a sít rác i ki in -gyógy szerek, igy az adrianicin, a doxorubicin, a farmorubicin vagy az eptrubic-in;

e) gyógyszerek, amelyek topos zom ereket céloznak meg, re int amilyen az etopozid; hormonok és hormon-agonisták vagy antagonisták, így ösztrogének, anti-ösztrogének (tamoxifén és rokon vegyületek) és androgének, flut.amid, leuprorelin. gozereiin, ciprotron vagy oktreotid;

g) gyógyszerek, amelyek a jelátadást célozzák meg a tumoros sejtekben, ideértve az antitest-származékokat, amilyen a herceptin;

h) alkilező gyógyszerek, amilyenek a platina-gyógyszerek (eisz-platin, karbonplatin, oxaltplaiin, paraplatin) vagy a nitrozo-k&rbamidok;

1) gyógyszerek, amelyek potenciálisan befolyásolják a tumorok áttételét, amilyenek a re átrix-metalloproíeináz·--inhibitorok;

j) génterápiás és tudatot befolyásoló hatóanyagok;

k) antitest gyógyszerek; és

l) tengeri eredetű egyéb bioakiív vegyületek, nevezetesen az ekteínaszcidi'nek (mint az ET-743) jelű gyógyszer,

A találmány az (1) általános képletü vegyületekre vonatkozik - a képletben

X jelentése egymástól függetlenül -CfRlj.-, -0-, -S- vagy -NR-, ahol R jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aikeníicsoport, arilesoport, aralkilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos cs-oport, al·4 koxiesoport, hidroxiiesoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidtnocsoport vagy halogénatom lehet;

Y jelentése CO vagy -COCHCH,CO-;

R₄ jelentése hidrogén vagy szerves csoport az alábbi csoportokból választva: amidcsoport RCONH- vagy acilcsoporí RCO- ahol Rjelentése alkil·, alkenll··, arii, aralkil- és azok szubsztituált származéka}, ahoi a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, alkoxiesoport, hidroxiiesoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidtnocsoport vagy halogéncsoport lehet;

X: jelentése O vagy S; és ha V jelentése CO, akkora) X₂ jelentése egymástól függetlenül CR, O (és R? nincs jelen), S (és R₂ nincs jelen) vagy N, ahol R jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aíkenilcsoport, arílesoport, araikilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, alkoxtesoport, hidroxiiesoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidtnocsoport vagy halogénatom lehet; és R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aíkenilcsoport, arilcsoport, aralktlcsoport, RCONH-amidocsoport vagy RCÖ-acilcsoport, ahol R jelentése, alkilcsoport, aíkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és ezek szubsztituált származékai, ahol s sztibsztítuens egy vagy több heterocíkluso-s csoport, alkoxiesoport, hidroxilesoport, merkaptocsoport, adott esetben védet: aminocsoport, guanidtnocsoport vagy halogénatom, [ és R_s vagy R>, amikor X₂ jelentése N, és R< jelentése még lehet -SOjR, ahoi R jelentése a fenti]; vagy

b) aaS a következő képletű csoport:

asS ahol R₃ jelentése egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aíkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, RSÖ₂- általános képletű csoport vagy RCO- általános képletű acilcsoporí, ahol R jelentése alkilcsoport, aíkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy halogénatom lehet;

c) R_s és Rj jelentése X₂-vel együtt egy adott esetben szubsztituált cikloaikílcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport a kővetkezők köréből választva: kumarinil-, kinoljnil-, piridil-.

pirazinti-, pirimidi1-, fnril-, pirrolil-, tíeníí-, tiazolii-, oxazolif-, imidazoi11-, i« d ο 1 i 1 ~, b e η ζ o f«r a η 1 I , benzotiazo!-, tét r a h i d r o fu r a η ί 1 ·, tetrahidropira η 11-, piperidinil- és morfolin-;, ahol a szubsztituens lehet alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, araikilcsoporl és azok szubsztitisák származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karbonilcsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy haíogénatom; vagy

d) az aa8 általános képietü csoportot egy szerves csoport helyettesíti az alábbi csoportból kiválasztva: arilcsoport, aralkilcsoport RSO?- általános képletö csoport, ahol R jelentése alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karbonilcsoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, aminocsoport, guanidinocsoport vagy halogénatom;

ha Y jelentése -COCHCH.3CO-, akkor:

as X₂ jelentése N, és R_s és R> jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, RCONH-amidocsoport, -SO₂R-csoport vagy RCO-acilcsoport, ahol R jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és ezek szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, al-koxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy haíogénatom; vagy

b) aaS az alábbi képletö:

v

aa8 ahol R₃ jelentése RSO₂-csoport, ahol R jelentése alkilcsoport, vagy R₃ jelentése alkenilcsoport, aralkilcsoport és ezek szubszt iíuált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karbonilcsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy halogén-atom;

c) R; és R₂ jelentése X₂ vei együtt egy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport a következők köréből választva: kumarintl-, kinolinil-, piridil-, pirazintl-, pirhnidil-, furil-, pirrolil-, tienil-, tiazolii-, oxazollí-, imidazolU-, I n d ο I i i -, b e η ζ o f u r a η Π -, be η z 01 i a zol-, tét r a h i cl r 0 f u r a n i 1 , tét t a h i d r ο p i r a n i 1 -, piperidinil- és morfolin-:. ahol a szubsztituens lehet alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és ezek szubszti-taált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karbonilcsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben ♦ φφφφ * φ φ * Ο «Φφφ Φ φί védett amineosepert, goanidiaeesepert vagy fealegéncsepert; vagy

d) az aa§ általános képíetö ©söpörte! egy szerves csoport ke-lyettesiti az alábbi ©seportbői kiválasztva; aril©soport, araikílesoport vagy RSO_s általános képíetö ©sepert, akol X jelentése alkilesoport, arilesoport, araikilcseport és ezek sznbsztitnált származékai, abol a sznbsztltnens egy vagy több alkexiesopert, feidrezilesepert, merkaptoesopert, amiaeeso-port, gaasidlaoesoport vagy ksiogénesepert;

és e vegyületek gyógyászatilag elfogadbató sói.

Az előnyős vegyületek kézé tartoznak azok, abol X jelentése -NX- általános képlető csoport, abol X jelentése a fenti. Még előnyösebb, ke X jelentése «ΚΗ· vagy -NMe-, és legelőnyösebb, amiket X jelentése -NH-.

További előnyös vegyöíetek ezek, amelyekben X jelentése -Ö-,

Az Y esepert jelentése leket -C0CHC'H₃CÖ- általános képíetö ©sepert vagy Alternatív megoldásként Y jelentése leket -CO-csoport.

A vegyöíetek egy előnyős osztályában X jelentése -NH- vegy «0» és Y jelentése -COCHCHjCO- vagy -CO-.

előnyős jelentése metiicsoport.

X_s előnyös jelentése - Ö.

XjK j előnyős jelentése egy adott esetben szubsztituáit aralkexicsoport, igy benzii-oxi -csoport.

Egyéb előnyös vegyöíetek közöl megemiítjök azokat, ekei XsRj jelentése adott esetben sznbsztitnált amineesoport, még előnyösebben XjXj jelentése -NHR_S általános képíetö eseperi, akel R$ jelentése adott esetben sznbsztitnált a.i.kilesnpert, alkenilcseport, arilcsoport vagy araikílesoport, különösen alkiícsoport vagy arilcsoport, igy fenilcsoport vagy boti lesepert.

További előnyös vegyöíetek ezek, amelyekben X^Rj jelentése adott esetben sznbsztitnált alkílosoport, különösen egy proplíesoport, izopropilesoport, pentilesoport vagy biötinesepofi.

Az előnyös vegyöíetek egy másik csoportjában -€(^:ö) X_sRsEj egy adott esetben szubsztituáit aminosav aellosoportját képezi. Az adott esetben sznbsztitnált aminosav aciloseportja előnyösen sznbsztitnált prolin, és még előnyösebben adott esetben sznbsztitnált prolin adott esetben sznbsztitnált norvslin-proiin, adott esetben sznösztiteáit alanin-prolin, Boc-proiln, adott esetben szabsztltaált aikli-prelin. Előnyösen az adott esetben sznbsztitnált prolin norvalln-prolin, X-norvslia-proiln, alanin-prolla, X-alanin-prolln, Be«-alanin-prolin, izebntiril-preiin vagy adott esetben védett SMaktil-prolis,

Az előnyös vegyöíetek egy csoportjában Xj jelentése S és X_:jR, jelentése -HHX_? általános képíetö ©sepert, akel Rs jelentése adott esetben sznbsztitnált alkiícsoport, alkenilcsoport, asllssepntt vagy araikílesoport. R$ jelentése előnyösen uikheaopurt * <

> * * s· Φ vagy arilcsoport, még előnyösebben fenilcsoport vagy buti lesöpört.

Rí és R> az Xj csoporttal egy heterociklusos csoportot képezhet, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több Rj csoporttal. Például a heterociklusos csoport kumarin lehet.

Az. előnyös vegyületek közé tartoznak azok, amelyekben az aa8 általános képletö csoport helyén egy RSO_?- általános képletü szerves csoport van, ahol R jelentése a fenti, így metiicsoport.

A találmány szerinti vegyületek példáiként az alábbiakat adjuk meg:

- [ f e n i 1 - k a r h a m 1 d ] - d i d e tn n i tt A,

S-[butii·karbamidj-didetnnin A,

3-[va 1 ]-8-[ 1 zobutirilj- didemnin A,

- [ H i v j - 9 - [ i ζ o b o t i r IΪ ] a ρ 11 d i ti.

- [ V a 1} - 9 - [ 1 ζ o b u 11 r i 1 j - a ρ I i d i n,

3- (Hiv]-·8 - [ 1 ζobu11 ri 1 j - d 1 de mnin A,

- [ Η í v ] - 9 - [ A1 a ] - a p 1 i d i n,

- [ H i v 3 - 9 - [ N v a - P r o j - a p 1 i din,

-1 fen 11 -1«o ka r b a m i d ] - d i d e m η i n A,

S - [ k u m a r i n ] ·· d i d e rn η ί n A,

8- (hűt il-ti okarbamidj-didemnin A,

- [ m etil s z u 1 f ο η i 1 ] tí i d e m n ín A,

3-[val]-Z-didemnin A,

3-[Hiy]-8-[Val]-ditíemnin A,

3-IHivl-S-[butírii]- didemnin A,

- [ H i v 3 - 9 - [ Z - a 1 a j - a ρ 1 i d i n,

3-(Hi v ] - Z - d í d etnnin A,

3-[Hiv]-9-(Z-Nva-Pro3-apiidin,

- [ H i v ] - 9 - [ .8 o c .A 1 a ] ·· a ρ 1 i d i n,

3-[Hiv]-8-[8oc-Val]- didemnin A,

- [ rn etil s z it I fο n i 1 ] · s ρ 11 din,

- [ ϊ I i v ] - 8 - [ V a 1 ] - 9 - (i ζ o b u t í r i 11 · tí i tí e m n i n A, é s

-1H i y ] - 8 - [ h e x a η o i 1 ] - tí i d e m η ί n A.

A találmány egy további kiviteli alakjában a példa szerinti vegyületek magukban foglalják a következőket;

· [ η o r v a 1 i n ] - a ρ 11 d 1 n.

3-[val]-didenrnin A,

- ί H i v ] - d í d e nt n 1 n A,

9- (2-Nva]-apiidin₁

8-[0ly]-9-[kumarin3-didemnin A, ν '* 9 » « » « « ' * * ¢. ♦ « «

8-(blotin'j-didemnin A,

- (H I y ] - 7,8 - [ s p i r o 1 - 9 - [ Β o c ] - a ρ 1 i d in,

7,8 - (s ρ i r o ] - 9 - (p y r ] - a ρ i i d I η,

3-ÍB.iv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidin, ?, 8 - [ s ρ i r o} - 9 - [ ö o c ] * a ρ 1 i d i η,

- [ v a 1 ] - 9 - [ 1 a e ΙΌ T fí D M S ) ] - a ρ l i d ín,

3-[Hiv3-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidin,

7.8- íspir o]-9-[izobutir ii]-aplidin,

- (H i v ] - 7, 8 - (s p i r o ] - 9 - [ P y r ] - a p1 i d s n,

3-[Hiv]-7,8-(sp i r o ] - 9 - [ i z· o b u t i r i 1 ] - a ρ ί í d i n,

3-(Hiv]-7,8-[spiro]-9-[akrIlói 1]-ap 1 idin, vagy [Aip] ’-aplidh?.

A találmány egy további szempontból az (I) képletö ás a (Π) képletö vegyületekre ás ezzel rokon szerkezetű vegyületekre vonatkozik.

A jelen leírás szintetikus ataí ismertet az aa3 - [Bivl vagy [Val] vagy [Aip]’ csoportok kialakítására, amelyek részét képezik egy rendkívül hatékony és ritka tumorellenes hatóanyag-sorozatnak, amelyet klinikát próbáknak fogunk alávetni, mihelyt megfelelő mennyiségek lesznek hozzáférhetők, és ki fogjuk próbálni azok legegyszerűbb izomériáit is_s amelyekben az aminosav-maradékokat permutáljuk. Ez az eljárás enantiomerefere és sztereomerekre ellenőrzötten folytatható le és gyors, kihasználva az oldatfázisá szintet ikus szabvány módszerek előnyeit.

A taiálmány szerinti vegyületek előnyös kiviteli alakját szemlélteti az (?) képlet, ahol aa3 jelentése egymástól függetlenül L- vagy .D-konfigurációjű α-aminosav. Ezekben a vegyületekben X jelentése egymástól függetlenül C(R)?., Ö, S vagy NR, a mely ben R jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbiakból kiválasztva: alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahoi a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, alkoxicsoport, hídroxilcsoport, merkaptocsoport, aminocsoport, guanidinocsoport vagy halogénatom lehet. R előnyösen 1 -12 szénatomot, eiönyösebben 1-8 szénatomot, még előnyösebben 1-6 szénatomot és iegelőnyősebben I, 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületekben különösen előnyös alkílcsoportok a metil·, etil- és propilcsoport, ideértve az izopropílcsoportot: is. A?: aa3 csoport legelőnyösebb jelentése «-(a’-hidroxi-izovaierilj-propionil-csoport (Hip), (X - 0, Y = -COCHCH₃CO-)-sorozat-A, vagy cc-(a‘-amino-izovaleril}-propionil-csoport (Aip) (X ~ NH, Y “ -COCHCH_:sCO-)-sorozat~ N, vagy valin (X = NH, Y - -CO-)-sorozat-V, vagy α-hidroxi-izovaleril-csoport (X ~ -Ο-, Y ~ -CO-)-sorozai~H, vagy N-metil-valin (X - NMe, Y = -C0-)-sorozat-M. Az aaS csoport jelenthet egymástól függetlenül E- vagy D-konfigurációjó α-aminosavat, ahol X₂ jelentése Y jelentésétől függően van meghatározva.

Például, ha Υ jelentése CO, akkor

a) X-j jelentése CR, O (és R> nincs jeles), S (és R_:í nincs jeles) vagy N, ahol R jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aíkenílcsoport, árucsoport, aralkilcsoport és azok. szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy halogénatom lehet;

S, és Rj jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aíkenílcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, RCONH-amidocsoport vagy RCO-acilcsoport, ahol R jelentése alkilcsoport, aíkenílcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és C2ek szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, alkoxicsoport, hidroxilesoport, merkaptocsoport, adott esetben védett amlnoosoport, guanidinocsoport vagy halogénatom, [és R_t vagy Rj, amikor X_s jelentése N, és R_s jelentése még lehet SOjR, ahol R jelentése a fenti];

b) aaS képletű csoport

ahol Rj jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aíkenílcsoport, arilcsoport, araik'Besöpört, RSOj- általános képleté csoport vagy RCO- általános képleté acllcsoport, ahol R jelentése alkilcsoport, aíkenílcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztitaens egy vagy több merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy haiogénatom lehet;

c) Rj és R_:,> jelentése X₂-vei együtt egy adott esetben szubsztituált cikloalkílcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport a következők köréből választva: kumarinil-, kinolinil·, piridil-, pkszhkk, pirisűáti-» furil-, pirrolíl-, késük, tiazoli!-, oxazolil·, imldazolil-, indoiil-, benzofuranil·, benzotiazol-, tetrahidrofuranil·, tetrahidropiranil-, piperidinil· és morfolín-;, ahol a szubsztituens Isisét alkilcsoport, aíkenílcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport és ezek szahsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karbonilcsopori, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy halogéncsoport,

d) az ssa8 általános képletű csoportot egy szerves csoport helyettesíti az alábbi csoportból kiválasztva: arilcsoport, araikilcsoport, RSÖ₂- általános képletű csoport vagy RCO általános képletű acilcsoport. ahol R jelentése alkilcsoport, arilcsoport, araikilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karbonilcsoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, tnerkaptocsoport, aminocsoport, guanídinocsoport vagy haiogénatom;

Ha Y jelentése -COCHCHjCO-, akkor:

a) X, jelentése N, és R_s és R;> jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, alkenlícsoport, arilcsoport, araikilcsoport, RCÖNH-amidocsoport, -SO₂R.-csoport vagy RCÖ-acílcsoport, ahol R jelentése alkilcsoport, alkenlícsoport, arilcsoport, araikilcsoport és ezek szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkapíocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanídinocsoport vagy halogénatom; vagy

b) AaS az alábbi képletű:

?

K.

33$ ahol R_:; jelentése RSÖ₂-csoport, ahol R jelentése alkilcsoport, vagy R? jelentése alkenlícsoport, araikilcsoport és ezek szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karbonilcsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanídinocsoport vagy haiogénatom;

c) R_t és R_:< jelentése X₇.-vel együtt egy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport a kővetkezők köréből választva: kumarin'il-, kiηolini 1 -, pirídil-, pirazinsl-, pirimídil-, furil-, pirrolil-, tienil·-, tiazolil-, oxazoiíl-, imidazoii 1-, índolii-, benzofuraníl-, benzotiazol-, tetrahidrofuranil-, tetrahídropiraníl-, píperidínii- és morfolin-; ahol a szubsztituens lehet alkilcsoport, alkeniicsoport, arilcsoport, araikilcsoport és ezek szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karbonilcsoport, hidroxilcsoport, merkapíocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanídinocsoport vagy halogéncsoport; vagy

d) az aaS általános képletű csoportot egy szerves csoport helyettesíti az alábbi csoportból kiválasztva: arilcsoport, araikilcsoport vagy RSO₂- általános képletű csoport, ahol R jelentése alkilcsoport, arilcsoport, araikilcsoport és azok szubsztííoáit származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több alkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, aminocsoport, guanídinocsoport vagy halogéncsoport.

φφφ *

*»' s « <· * φ * * φ β φ » ♦ Φ β * X

Φ* ΦΦ

Az alkilesöpörtök előnyösen 1-tÖl ·· körülbelül 12 szénatomot, előnyösebben I-töl körülbelül 8 szénatomot, még előnyösebben 1-íől körülbelül 6 szénatomot és legelőnyösebben 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületekben különösen előnyős alkllcsoportok a metil-, etil- és propilcsoport, Ideértve az izopropiicsoportot is. Az aikilcsoport megjelölés e leírásban - ha mást netn adunk meg gyűrűs és nem gyűrűs csoportokra egyaránt vonatkozik, bár a gyűrűs csoportok legalább 3 szénatomos gyűr δ tagot tartalmaznak, Előnyős aminosavak a védett vagy nem védett D- vagy L-gficin, valin, leucin, Ízoleuein, fenil-alanin, tirozin, triptofán, metionin, ciszteín, aszpartát, aszparagin, glutaminsav, glutamin, lizin, argínin, prolin, szerin, treonin, hisztidin. és hidroxs-profin. Előnyős peptídek képezhetők a fentebb említett aminosavakkal.

A z itt használt szerves csoport kifejezés olyan szénhidrogéncsoportot jelent, amely alifás csoport, gyűrűs csoport vagy alifás és gyűrűs csoportok kombinációja (példáéi aralkílcsoport) lehet. A jelen bejelentés szövegében az alifás csoport kifejezés telített vagy telítetlen lineáris vagy elágazó szénláncú szénhidrogént jelent. Ezt a kifejezést használjuk például az alkllcsoportok, az alkenilcsoportok és az alkinílesöpörtök megjelölésére. Az aikilcsoport kifejezés telített lineáris vagy elágazó széniáncú szénhidrogéncsoportot jelent, ideértve példáéi a metil-, etil-, izopropii-, izobntí 1-, t-bntíI-, heptil-, dodecii-, oktadecíl-, ami!·, 2-eti 1-hexΐI-, 2-metíl-bútiI5-metil-bexii-esoportot és hasonlókat. Az alkenilcsoport” kifejezés telítetlen lineáris vagy elágazó széniáncú szénhidrogéncsoportot jelent egv vagy több szén-szén kettőskötéssel, amilyen a vinílcsoporl. Az aikiniiesoport kifejezés telitetlers .lineáris vagy elágazó széniáncú szénhidrogéncsoportoí jelent egy vagy több szén-szén hármaskötéssel. A “gyűrűs csoport kifejezés zári gyűrűs szénhidrogéncsoportoí jelent, amely aiiciklusos csoport, aromás csoport vagy heterociklusos csoport lehet. Az aiiciklusos csoport kifejezés olyan gyűrűs szénhidrogéncsoportoí jelent, amelynek tulajdonságai emlékeztetnek az alifás csoportok tulajdonságaira. Az aromás csoport vagy árucsoport kifejezés monociklusos vagy polscsklusos aromás szénhidrogéncsoportoí jelöl. A heterociklusos csoport kifejezés olyan zárt gyűrűs szénhidrogéncsoportoí jelent, amelyben a gyűrű egy vagy több szénatomja széntől eltérő atommal (például nitrogén-, oxigén-, kén- stb. atommal) van helyettesítve.

Előnyős alkoxiesoportok a találmány szerinti vegyületekben az olyan csoportok, amelyekben egy vagy több oxigénkőtés és l-iől körülbelül 12 szénatom, előnyösebben 1-töl körülbelül S szénatom és még előnyösebben 1-töi körülbelül 6 szénatom és legelőnyösebben 1, 2, 3 vagy 4 szénatom van.

A találmány szerinti vegyilietekben a megfelelő heteroaromás csoportok egy, két vagy három heteroatomot tattal ma attak, amely N, O vagy § lehet. Ilyen csoportokként megemlítjük például a kumarini lesöpörtot, ideértve a 8 -ku marin! 1-csoportot, a

- 12 kinolinílesoportot, ideértve a 8-kiooiinii-csopo?tot, a piridilcsoportot, a piraziniicsoportot, a pirimidilcsoportoí., a furílcsoportot, a pirrolücsoportoi, a tienslcsoportot, a tiazoííícsoportot, az oxazoliícsopörtoí, az imidazolilcsoportot. az indoiilesoportot, a benzofuraniicsoportot és a benzotiazoicsoportot. A találmány szerinti vegyületekben megfelelő heteroaliciklusos csoportok egy, két vagy három heteroatomot tartalmaznak, amely N, O vagy S atom lehet; ilyen csoportok példáiként megemlítjük a tetrahidrofuranilcsoportot, a tetrahidropiranilcsoportot, a piperidinilcsoportot, a morfoíinocsoportot és a pírrolindinilcsoportot.

Megfelelő karbocikiusos arílcsoportok a találmány szerinti vegyületekben lehetnek egygyűrűs és többgyűrűs vegyöletek, ideértve az olyan többgyűrűs vegyületeket, amelyek különálló és/vagy kondenzált árucsoportok lehetnek. Jellegzetes karbocikiusos árucsoportok i-3 különálló vagy kondenzált gyűrűt és 6-tól körülbelül 18 szénatomot tartalmaznak. Sajátosan előnyős karbocikiusos arílcsoportok lehetnek a szubsztituált fenil-, igy a 2 •szubsztituált fenti-, a 3-szobsztitaáit fenti-, a 2,3 - szubsztituált fent!-, a

2,5-szubsztituált fenti-, a 2,3,5-szubsztituált fenil- és a 2,4,5-szubsztUuált fenilcsoport, Ideértve azokat a csoportokai, amelyekben a fenti szubsztituensek közül egy vagy több elektronszívó csoport, így halogén-, ciano-, nitro-, alkanoil-, szulfiníl-, szulfonil- és hasonló csoport; naftücsoport, ideértve az l-naftíl- és a 2-naftil-csoportot; bifenilesoport; fenantrilcsoport és antracílcsoport.

Az: ado-tt esetben védett amínocsoportokat ilyen célra Ismert csoportokkal lehet védeni. Megfelelő védőcsoportok sz. aminocsoport számára a következők lehetnek: karbamátok, amidok és egyéb védőcsoportok, így alkil-, arsikil-, szuifo- vagy haíogén-arii-a.lkil-csop.ori, halogén-aíkiI-, alkiI-szí 1 i 1-alkil-, aril-alki;·-, cj.kioalkij-alkiI-, alkil·· -arii-alkU-, heterociklíl-alkil-, nitro-arü-aikil-, acil-amino-alkll-, nítro-aril-ditioarüalkil-, d i c i k 1 o a Ik i 1 -k a rbo x a m i d o - a 1 k i 1 -, cikloalkil-, alkenii-, arU-aikenil-, nítro-aril-alkenii-, heterocikiU-alkenil-, heterocikii 1-. hídroxi-heterocíklii-, alkíl-ditio-, alkoxivagy halogén- vagy alküszulfinü-aril-alkil-, heterocikiii-acH- és egyéb karbamátok, és alkanoil-, haíogén-alkanoü-, arii-aikanoü-, alkenoil-, heterocíkíü-aci 1-, aroil-, aríl-aróil-, halogén-aroü-, oitro-aroü- és egyéb amidok, valamint alkil-, alkenii-, al.kíl-szUU-alkoxi-alkil-, aikoxi-alkil-, ciano-alkii-, heterociklil-, aikoxi-arii-alkii-, cíkioalkii-, nilro-aril-, arii-alkii-, alkoxi- vagy hídroxi-ari 1 -aiki 1 - és sok egyéb csoport. Az. ilyen csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek a korábban említett szubsztituens csoportokkal.

A találmány szerinti vegyüietek szubsztituensei a rendelkezésre álló helyzetek közül egyben vagy többen lehetnek jelen; Ilyen megfelelő szubsztituensek lehetnek például halogénatomok, így fluor-, klór-, bró'm- és jódatom; cianoesoport; hidroxilcsoport; nitrocsoport; azídocsoport; alkanoilcsoport, igy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, mint acilcsoport és ehhez hasonlók; karboxaroidocsoport; alkücsoportok, igy az S-íöl körülbelül 12 szénatomot tartalmazó csoportok vagy az 1-töi körülbelül 6 szénatomot és elő13 «·> S)e * « # « X ó «»* * v V *»·««; ♦ « '♦# Λ1 >*JSS *·♦ nyösebbcn az l-től 3 szénatomot tartalmazó csoportokat: alkenil- és alkíniicsoportok, amelyek egy vagy több telítetlen kötést és 2-tös körülbelül 12 szénatomot vagy 2-töl körülbelül 6 szénatomot tartalmaznak; alkoxicsoportok, amelyek egy vagy több oxigénkötési és l-től körülbelül 12 szénatomot vagy 1-től körülbelül 6 szénatomot tartalmaznak; aril-oxi-csopertok, így fenoxicsoport; alkiítiocsoportok, ideértve azokat, amelyek egy vagy több tíoéterkötést és l-től körülbelül 12 szénatomot vagy l-től körülbelül 6 szénatomot tartalmaznak; alkilszulfinifcsoportok, ideértve azokat, amelyek egy vagy több sze 1 finiikötést és l-től körülbelül 12 szénatomot vagy ϊ-tői körülbelül 6 szénatomot tartalmaznak; alkilszulfinilcsoporíok, ideértve azokat, amelyek egy vagy több szulfonilkőtést és l-től körülbelül 12 szénatomot vagy l-től körülbelül ő szénatomot tartalmaznak; amlno-alkii-csoportok, ideértve azokat, amelyek egy vagy több nitrogénatomot és l-től körülbelül 12 szénatomot vagy l-től körülbelül 6 szénatomot tartalmaznak; karbociklusos árucsoportok 6 vagy több szénatommal, különösen a fen Besöpört (például olyanok, amelyekben R szubsztituált vagy szubsztituálatlan blfenílcsoport); és aralkilcsoportok, igy a benzilcsoport.

Ezen műszaki területen jól ismert, hogy a nagyfokú szubsztitúció nemcsak megtört, hanem gyakran tanácsos. A szubsztitúció valószínű a jelen találmány szerinti vegyüietekben. A jelen bejelentésben használt terminológia megtárgyalásának egyszerűsítése érdekében a csoport” és rész” kifejezéseket abból a célból használjuk, hogy különbséget tegyünk az olyan kémiai egységek között, amelyek lehetővé teszik a szubsztitúciót vagy szubsztituáibatók, és olyanok között, amelyek nem teszik lehetővé a szubsztitúciót és nem ís szubsztituáibatók. így amikor a “csoport” kifejezési használjuk egy vegyi szubsztituens leírására, a leírt vegyi anyag magában foglalja a szubsztituálatlan csoportot, és az Ο, N vágy S atomot tartalmazó csoportot, például a láncban, valamint karbonilcsoportot vagy egyéb szokásos szubsztituenst, Ahol a rész” kifejezést használjuk egy vegyület vagy szubsztituens megjelölésére, csupán szubsztituálatlan vegyi anyagot szándékozunk említeni. Például az alkilcsoport kifejezésen nem csak nyílt széniáncú telített szénhidrogén alkil szubsztituenseket, így metsí·, etil·, propii-, izobutil- és hasonló csoportokat, hanem a szakmában ismert további szubsztituenseket, így hidroxi lesöpört ot, alkoxi csoportot, aroínocsoportot, kar boxi lesöpört ot, karboxamídocsoportot, halogénatomokat, cianocsoportot, nitrocsoportot, alkilszulfonilcsoportol stb. hordozó alkil szubsztituenseket is értünk. így az alkilcsoport'’ tartalmazhat észtercsoportokat, halogéts-alkil-csoportokat, alkoholokat, tiolokat, karboxilcsoportokat, aminokat, hidroxi-aikil-csoportokat, szuffoalkílcsoportokat stb. Másrészről az alkilrész kifejezés olyan csoportokra korlátozódik, amelyek csupán nyílt szénláncú telített szénhidrogénekből álló alkil szubsztttuensek, igy metil-, etil-, propii-, izöbuiíí- és hasonló csoportok.

A jelen leírás továbbá szintetikus módszerekre is vonatkozik.

így módszert ír le fc) képletö didemnin-fragmentum előállítására, amely abban

á. 11, h o g y 8 o c - D - a 1 i o - 11 e u- Ο H -t k a p c s ο1 u n k be n zíl-acetát - I ί I i u ra - e η ο I á t tál.

A (c> képletü didemnín-fragmentum karbonilcsoportját redukálhatjuk, és sgv a (d) kép;etfi didemηίn- fragmentumot kapjuk.

A (d) képietű vegyület hídroxllcsoportját védhetjük, és igy az (f) képietű d i d e m η ί n - f r a g m e íj í u m üt kapjuk.

A benzil-észter-esoport védőcseport-mentesitésével a (g) képietű didemnin-fragmeηí umot kapj uk.

Egy találmány szerinti másik módszer didemnin-fragmentum előállítására abban áll, hogy egy (h) képletü első reagenst kapcsolunk egy ís) képietű második reagenssel, és igy a (j.) általános képietű didemnin-fragmentumot kapjuk - ahol a képletben X jelentése -0- vagy -NH-; R. jelentése amin-védőcsoport; ás ahol R. jelentése hidroxii csoportot védő csoport. Megfelelő X csoport lehet az -0- és megfelelő R. csoport lehet terc-butii•dínieíii-sziiiS-csoport; vagy X jelentése -NH- és R jelentése Boc.

Egy másik ismertetett módszer didemnín-fragmentum előálíítására abban áll, hogy egy (h) képietű első reagenst kapcsolunk egy (k) általános képietű második reagenssel, és így egy (i) általános képletü didemnin-fragmentumot kapunk - ahol X jelentése -0-, -NMe vagy -NH-; R jelentése amin-védőesoport; és ahol R jelentése Η. X megfelelő jelentése lehet -0- és R megfelelő jelentése lehet H; vagy X jelentése -NH- és R jelentése Boc lehet; vagy X jelentése -NMe- ás R jelentése Boc lehet.

Egy leirt módszer abban áll, hogy hidrolizáljuk az (e) általános képietű didemnin-fragmentumot, és igy a (j) általános képletü didemnin-fragmentumot kapjuk - ahol X jelentése -OH vagy -NH₂.

Egy másik módszer abban áll. hogy hidrolizáljuk a (j) általános képletü didemnín- fragmentumot, ás igy az (m) általános képletü didemnin-fragmentumot kapjuk - ahol X jelentése -NH₂ vagy -NHMe.

Egy további módszert ismertetünk, amely során egy (m) általános képletü első reagenst kapcsolunk egy (n) képletü második reagenssel - a képletekben X jelentése -0-, -NMe vagy •NH-; Y jelentése -(COCHCH₃)«CO-; és n jelentése 0 vagy 1 .

Egy további módszer szerint az (o) képletü didemnin-fragmentumot hidro 11 zá ij uk, és így a (p) képietű didemnin-fragmentumot kapjuk - ahol X jelentése -0- vagy -NH-; Y jelentése -ÍCOCHCH₃)_aCO-; és n jelentése ö vagy 1.

hgy további módszert ismertetünk didemnín-fragmentum előállítására, amely abban áll, hogy egy (q) képietű első reagenst kapcsolunk egy (r) képletü második reagenssel, és Így ís) képletü didemnin-fragmentumot kapunk.

Egy további módszer szerint az (s) képietű didemnín-fragmentum benzii-észter-csoportját védőcsoport-mentesítjük, és igy a (t) képietű didemnin-fragmentumot kapjuk.

Egy találmány szerinti további módszer didemnín-fragmentum előállítására abban álh hogy egy (p) képietű első reagenst kapcsolunk egy (t) képletü második reagenssel, és így egy (u) általános képfetö didemnin-fragmentumot kapunk - ahol X jelentése -Ον agy -NH-; Y jelentése -(COCHCH₃},,CO-; és n jelentése 0 vagy 1,

Egy didemnin-fragmentom előállítására szolgáló további ötödszer abban áll, hogy egy (u) általános képletö didemnin-fragmentumot védőcsoport-mentesitünk, és így a (v) általános képletö didemnin-fragmentumot kapjak - ahol X jelentése -O- vagy -NH-; Y jelentése -(COCHCHsjaCÖ-; és n jelentése ö vagy 1.

Egy további leírt módszer didemnin-fragmentum előáiiiiására abban áll, hogy a (v) általános képletö fragmentumot ciklizáljuk, és így a (w) általános képiéin didemnin- analógot kapjuk - shoi X jelentése -0« vagy -NH-; Y jelentése -(COCHCH_S)₉CO-; és n jelentése 0 vagy 1,

Egy további ismertetett módszer szerint a (w) általános képletö didemnin-analógot hídrólizáíjuk, és igy az (x) általános képletö didemnin-analógot kapjuk - ahol X jelentése -O- vagy -·ΝΗ··; Y jelentése -(COCHCHj)»CO-; és n jelentése 0 vagy t.

Egy további módszer didemnin-anaiógok előállítására abban áll. hogy egy (x) általános képletű első reagenst kapcsolunk egy (y) képfetö második reagenssel, és igy a (z) általános képletű didemnin-analógot kapjuk - ahol X jelentése -O- vagy -NH-; Y jelentése -(COCHCHs)nCO·.; és ts jelentése 0 vagy 1.

Egy további módszer abban áSE hogy a íz) általános képletö didemnin-fragmentumot védőcsoport-mentesitjök, és Így az (aa) általános képletö dtdetnnin-fragmentumot kapjuk - ahol X jelentése -O- vagy -XH-; Y jelentése -(C0CHCH₃)._aC0-; és njelentése 0 vagy 1.

Egy további módszer didemnin-fragmentum előállítására abban áll, hogy egy (ab) képletö fragmentumot kapcsolunk egy (ac) képletö reagenssel, és így egy (ad) képletö d í d e m η ί n - f r a g m ε η í u m o t kapu n k.

Egy további módszer abban áll, hogy az (ad) képletö didemnin-fragmentumot védőcsoport-mentesítjük, és igy az (ae) képletö didemnin-fragmentumot kapjuk.

Egy további ismertetett mód szer didemnin-anaiógok előállítására abban áll, hogy az (af) általános képletö didemnin-analógot kapcsoljuk az (ae) képletö fragmentummal, és így az (ag) általános képletö didemnin-analógot kapjuk - ahol X jelentése -Q- vagy -NH-; Y jelentése -(C0CH€H_:!)„C0-és n jelentése 0 vagy 1,

Egy további módszer didemnin-anaiógok előállítására abban áll, hogy egy (ah) általános képletö didemnin-analógot kapcsolunk egy (aí) általános képletö fragmentummal, és így egy (aj) általános képletö didemnin-analógot kapunk ··· ahol X jelentése -0vagy -NH-, és R jelentése izopropilcsoport; vagy X jelentése -O- és R jelentése n-propilcsoport vagy n-pentsksoport.

Egy további ismertetett módszer didemnin-anaiógok előállítására abban áll, hogy egv (ah) általános képletö didemnin-analógot kapcsolunk egy (ak) általános képletö fragmentummal, és igy egy (al) általános képletö didemnin-analógot kapunk - ahol

X jelentése -O- vagy -NH- és R jelentése (am) képletö csoport;

* »«'

X jelentése -Ο- és R jelentése (ss) képlető csoport;

X jelentése ~Ö~ és R jelentése (ao) képlető csoport;

X jelentése -O- és R jelentése <&p) képlető csoport;

X jelentése -O- és R jelentése (aq) képlető csoport;

X jelentése -O- és R jelentése -CO-OtBu képleté csoport.

Egy további leirt módszer szerint az (al) általános képlető didemnin-anaiógot védőcsoport-mentesitjők, és igy egy (el) általános képlető didomnin-fragmentumot kapunk - ahol

X jelentése -O- vagy -NH- és R jelentése (ar) képlető csoport;

X jelentése -O- és R jelentése (as) képlető csoport;

X jelentése -O- és R jelentése (et) képlető csoport;

X jelentése -O- és R jelentése (an) képleté csoport;

X jelentése -O- és R jelentése H,

Egy további módszer didemnin-analógok előírt lírására abban áll, hogy az (av) képlető didemnin-anaiógot kapcsoljuk az (aw) képlető fragmentummal, és így az (ax) képlető didemnin-anaiógot kapjuk.

Egy további módszer abbán áll, hogy ss (ax) képlető didemnin-anaiógot védőcsoport-mentesitjők, és így az (ay) képlető didemnin-anaiógot kapjuk.

Egy további módszer szerint égy áilitunk elő didemnin-analőgokat, hogy az (ay) didemnin-aa&Iégot kapcsoljuk izobuttril-kloríddai, és így az (az) képlető didemnin-analógot kapjuk.

Egy további módszer didemnin-analógok előállítására abban áll. hogy a (ba) képlető didemnin-anaiógot kapcsoljuk a (bb) általános képiéül fragmentummal, és igy a (be) általános képlető didemnin-anaiógot kapjuk ~ abol R jelentése Bee, izobutlrllcsopori, piruvílcsoport vagy akriioílcsoport.

Didemnin-analógok előállítására szolgáló egy további módszer szerint a (bd) képlete didemnin-anaiógot kapcsoljak az (ak) általános képlető fragmentummal, és így a (bs) általános képlető didemnin-anaiógot kapjuk - ahol R jelentése SO_?Me vagy 2-Nva.

Egy további ismertetett módszer abban áll, hogy a (he) általános képlető didemnin-anaiógot védőesoport-mentesitjők, és így a (bf) általános képlető didemnin-analégot kapjuk - ahol Rj jelentése Nva.

Bgy további leírt módszer dídemola-analógok előállítására abban áll. hogy egy (bd) képlető didemnin-anaiógot kapcsolunk egy (bfe) általános képlető fragmentummal, és igy egy (be) általános képlető didemnin-anaiógot kapunk - ahol R jelentése Boc, ízobntlrUcsop'O'rt vagy píruvílceoport,

Diáemnin-aualógok előállítására szolgáló egy további módszer szerint a ('fed) képlető didemnin-anaiógot kapcsoljuk a (bg) képlető fragmentummal, és így a (bb) képlető didernnía- an a 1 égőt kapj ok.

Egy didejnnín-uuaiőg előállítására szolgáló további módszer szerint egy (bd) képletű dídemuín-asalégot kapesohiak egy (bl) képlett) fragmentummal, és igy a (fej) képleté didemnln-analőgot kapjak.

Didemnia-analóg előállítására szolgáié agy további módszer szériát egy (bd) képletó didemain-aoalóget kapcsolunk egy (bk) képleté fragmentummal, és így a (ki) képlete didemnin-analőgot kapjak,

Egy dldemnin-analőg előállítására szolgáló további élj érés szerint egy (fed) képtetö didemnlo-analógot metílsznlfoail-kíoriddal kapcsolunk, ós igy egy (km) képletű didemnin-analógot kapnak, ftidemain-aaalőgek előállítására szolgáló egy további módszer szerint a (báj képletű dídemaln-snaiógot kapcsoljak az X C - N-R általános képletű fragmentummal, és Igy «gy (bn) általános képletű didemain-analógot kapunk - ahol X jelentése Ö vagy S, ás R jelentése butllcsoport vagy fenilesoport.

Felhívjuk a figyelmet arra, kegy ezek a módszerek esak a technológia szemléltetésére szolgálnak, ós kívánt esetben módosíthatók, Különböző védőesoportebat alkalmazhatunk az aminocsoportok ós a bidrozilesoportok védésére. Különböző reagenseket alkalmazhatnak a szándékolt csoportok bevitelére, A szabsztitueuseket a kívánt mértékben változtathatjuk.

Figyelembe véve, hogy szükséges lehet biztosítani, hogy ez a leírás magában foglalja elsőbbségi bejeleotéselok feltárását, valatslst, hogy biztosítsuk, az elsőbbségi időpontokban hUyiivánihött találmányaink teljes tartalmát, a sóját GB öÖidiáO és GB Ő1Ö37S0.Ő számé bejelentéseink teljes tartalmát a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintj ük,

A TALÁLMÁNY ELŐNYÖS KiVITLLi ALAKJAINAK KÉSKLKTEX LEÍRÁSA

A találmány szerinti vegyületeket szintetikusan lehet előállítani. Áz itt leirt szintetikus módszerek apiidís és annak származékai előállítására felhasználhatók a didemninek széles körének szintézisére is<

Néhány vegyüiet szerkezetét az 1. ábrán mutatjuk be.

Az aaS képletű apltdio-származékok szintetikus gyűrűs depszipeptidek, amelyek szerkezete hasonlít a (II) képleté aplidinéhez (aaő - Hip); ezt n vegyületet óehidrodidemnín B-ként is ismerjük, és ez egy természetes dídemnin, amely az Ap/ídiam o/Óteons-ból elkülönített természetes didemnin (1. ábra), Áz előállított molekulák hídreaWzovaieriáaaav (Niv) jelenlétével ((I) képletű vegyüiet] vagy valín jelenlétével [(¥) képletű vegydhA) vagy metil*·vatta jelenlétével l(Ví) képletű vegyüiet] vagy «-{oMm'Íaö«ínóvaletH>p?üplaatl*ssogart (Álp) jelenlétével í(Vlí) képletű vegyüiet] különbőznek a tarmészatkao előforduló összes dlőemnln-számazékhan jeles lévő hidrozMzavelerii-'proplosn-esoporttől (Klp) ((II) képletű vegyüietben levő egység]. Azt a hasonlóságot, amely e két szerkezei között fennáll, megtaláltuk űj abban a depszlpoptldek «zen osztályáoak legjobban Ismert tagja, vagyis a didemnin B ((Ni) «ΦΦΧ képletű vegyület) és a didemnldae család egy azonosltatlaa brazil származékaként elküld alté tt ciklikus depszipeptíd; a tamandarin A ((ÍV) képletű vegyület) között. Az (í), (V), (VI) és (Víí) képletű vegyüíetek a ént természetes didemnín-származékok,

A (Hí) és (IV) képletű vegyüíetek közötti szerkezeti bomelógía megfelelő biológiai hatékonyságukban is tükröződik. A két vegyületet összehasonlítva, a (IV) képletű vegyület hasonló szinteket tett meg vitro antitumor-aktivitás terén klonogén próbákban, valamint proteln-bioszintézis-gátlő tulajdonságukban, és is vitro valamivel hatékonyabbnak bizonyult hasnyálmirigy-kareinóma ellop, mint a (ííí) képletű vegyület. A (ÍV) képletű vegyület azonban nem mutat tumor-típasü speciflchást MCI őű sejtpanelen. A dldemnin B toxikusnak bizonyult a gyógyászati alkalmazáshoz szükséges dózisokhoz közeli dózisban, és valószínű, hogy a (IV) képletű vegyület egy széles spektrumú toxln, nem pedig egy szelektív gyógyhatású anyag.

Egyébként az (I) képletű (Hív) •’-aplIdln ugyanazokat az előnyős tulajdonságokat mutatja, mint amilyeneket a (Ti) képletű aplidioban találtunk a (III) képleté didemnia B-bez viszonyítva, amennyiben specifikusabb szolid tumorokkal, igy a vastagbél-tumorrai, u koadroszarkómával és az oszteoszarkómával szemben az MTS-próhában. Az (V)..képletű (Válj ^J~aplidtn és a (VI) képletű (MeVal) ³-ap1idia egyébként üj vogyületek,· amelyek /» vitro nagyfofcű aotítumor-aktivitást matatnak. Végül, az (V), (VI) és (VII) képletű vegyüíetek valószínűleg az aktív helyeken levő hidrogének megkötése terén a rokon aplidiahez viszonyítva megnövelt aktivitást mutatnak, és így hatékonyabb vegyüíetek. Emellett az -észterkötést helyettesítő amidkötés jelenléte megjavíthatja a eikiodepszipeptid-mag stabilitását.

Itt beszámolunk az apiidin-származékok különböző sorozatainak első totálszlntéziséről. Például a retroszlntetikus analízist s 2. ábrás mutatjuk be.

A knlcslépések a (ő) lineáris prekurzorok hatékony makroeiklizásiőjábaa és az Isi-aa3~Lea-Ere (Al) egység, valamint a megfelelő (Dl) fragmentum jól kivitelezhető sztereoszeiektív szintézisében állnak. A (ÍV) képletű makrociklus végső kapcsolása különböző oldalláncúkkal az aa3-aaS-aplidint és unnak származékait szolgáltatja. Ennek a szintézismódszernek a hatékonyságát eredményesen bizonyította a (II) képletű aplidin (aa3 ™ Hlp) jói kivitelezhető szintézisének a kifejlesztése.

A mskroeiklusos mag kislskliása a lényeges kuíeslépés minden, egyes sorozatnál. A .négy lehetséges aml.dkőtés eredményes clklízáíását értük el á dídemnlnek előző szintézisei bán, A jelen munkában azonban az H{Me)-0<Me3*Ty'r és -Pro egységeket Összekötő kötést választottuk á makroelklizáctő pontjáláüt annak a korábbi munkának az •alapján, amelyet a (ít) képletű. aplidin toíálsziütáse során végeztünk (G. )ou> I. Öonzalez, F. Albwiéi-o, F. tloysl-Wiillams da B< (ÖbáM X. Org. Chem., <3, 354-3ÖŐ (IW7) éa 2 192 322 sz. spanyol szabadalmi WtMj A eéímots-küb mtkroeikluaos m.ágfít· ágáívátentMtok a.z (AI) képletű lst-a.a3-Leu-Ero tetrapeptláre és a (Dl) képletű dipeptiáre.

3Í Φ * * Φ ♦ Φ *

ΦΦ* * •Sr Φ * »

ΦΦ ΦΦ

ΦφΧ* φ

φ φ Φ ΦΧ

A (Öl) képlsíó dípeptld-fragmentatn szintézisét már leírták. Áz 1. reakcíővázlston ismertetett szííáűjüs azonban ennek s közbenső terméknek kilogrammos tételekben való előállítását teszi lehetővé. A B»e-Tfer(ÖH)~ÖH vegyület savas funkcióját feoncii-bro« middal védtük, ás Így közvetlenül kaptuk a (D3) képletü vegyületet, amelyet Z-N<Me)> -Ö<Me')-Tyr-GH-val észtereztpok, DCC«t használva G.MAF jeiesléíéfeess. Igy a (.02) képleté vegyületet kaptak» amelyről a fenaell-esoperiöt eeetsavbsn dokkéi távolítottak eh ás igy tisztán kaptak a (Dl) képletü fragmentumot.

Az (Al) prekurzor kialakításét a kőlőnbőző sorozatok számára a 11, reakclévázia* tea resúljuk be. Az §HPC< SVPk és SMPl sorozatokboz aa első kapcsolási lépés aa <A5) képletü ken-Fro-ÖBzl ás a kereskedelmileg kapható (B1) képletü sav között közvetlenül adta ez (A3) képletü alkoholt, amelyet ezután a (Cl) képleté laesztatíaaai reágáltattuek. Áx SAPL és aa SNPt sorozat szintéziséhez aa át aanyiban különbözik aa előzőleg leiméi, hogy a (Bl) képletű vegyület egy olyas ^-ketoészter, amelyet ez-Ces*-hidrozí-izovalerlí)-propleosavbél» Illetve ^-(a'-amíno-izovaleriO’proplonzas'ból sziautizáluok. A <B2) képletü fragmentum szintézisét (SAFk és SNFL sorozat) a 111, reakclévázlsíoo mutatjuk be. A (B2) képleté vegyület hídregenolízlsét (B1) vegyületté közvetlenül azt megelőzően végezzük el, begy lefolytatnánk az (ÁS) képletü vegyülettei a kapcsolást reakciót (égy reakciőedéayben).

Az (Al) teljes fragmentum előállítása azon alapszik, bogy az izosztatio-rész hozzáférhető» mert azt nagy mennyiségbe» állítottuk elő a (CS) képiető aom-prőieinogé», amlnoesoporton védett Boe-O-aitoIzoleueíaból. A (Cl) képletű vegyület előállítását szintetikus áton a ÍV. reakcióvázlaton matatjuk be.

A (€4) képletü β-keioószlar dááHKását égy végeztük, hogy a Boe-ö-aHo-ne karbezíl-funkeiáját karbonil-dlímldazollai aktiváltuk, majd a vegyületet benzil-acetát-lítlnm-enoláttal kooáeazáltak. Ohh-gyei snetónóibsn végzett sztereoszeiektiv redukcióval s (C3) képletű vegyületet kapuk. A szekunder bldroziiesoport védése a (€2) képletü TBGMÜ-éterkéot és a kapott benzil-észter bldrogeanllzise a (Cl) képleté Izesztatinboz vezetett.

Az ezt kővető lépések» amelyek az (1), s (11), ag (¥) és a (Vll) képletű vegyülete* kei szolgáltatták, aa ¥, reakcióvázlaton vannak szemléltetve.

Az (Ál) és a (Dl) képletü fragmentumok kapcsolása HBTU/HOBCvel a (?) képletü lineáris prekorzor tlpusó vegyületet eredményezte. A Cbz és u benzil védőesupórtok hsűi vgsuol-ízlse palládánm^hiáreaiddat sírná» ós-tttatá» lafolytathatő, éa így a <é) képletü v^yaletat kaptok, MATV/MGAt*vel végzett mekweíkiíMíázsal jé hozammal <?ÜH) Kaptak az <é) képletü közbessl termékei- A Bős vtáéeeöport lehaaltáétra dlozáubán W^gÓ»*kl»rldot knaznültwk» és így a (4) képiéit vagyaiétól kaptuk, Ext a vegyületet ^•KMc-O-Lsn-Oll-val kapesottnk_s és így a (I) képlett vegyületet kaptok, amelyet croaBzenes palládiummal hidrogénélizisüpk vetettünk alá. Az Így kapott (2) képlett vegyületet Pyr-Fro-OH eldailánccai kapssoltuk, DlfCDM használva a megfelelő vegyü* (Ö letek létrehozdsáhoa.

Néhány érdekes közbenső származék szintéziséhez érdekes módon a (2) vegyülethoz hasonló típusé preknrzotek - amelyek a kotáhbau említett összes szempontból analógjai a dídemnin A»nak - szolgáltak kiiaMitó építőkockákként néhány érdekes származék szintézisében, minthogy az N-végcsopott, vagyis egy szabad szekunder aminocsoport helyet kinél ahhoz, hegy khlóaböző acilcsopertokat kapcsoljunk a györös depszipeptldhe z.

Egy korábbi tanulmányba» (Rlaehntt és munkatársai, 1. Med. Chem., 39, 2414-204 (l$2á)'j a (3) képleté didemain A (dÁ) acilzzármnzéknlt ugyaságy hatékonynak találták, mint a rokon (2) képleté vegyületeket. Az aa3 sorozatban hatékonynak utáltok a (3) képlető vegyieteket.

Az sláblsi 1, és 2, táblázatok az (1) képletö vegyöletek l€$§ értékeit mutatják, t, táblázni

Az laaSj-apíláia-származékok eltotuzíeítása

Vegyőlet/széria	1C$ss (moláris)
	MM	A 544	imt	mM,M	W 145
Áplldin <H)/8AFU	MbB-tO	i,Mb-iő	ájöe-iá	4JÖB-I0
<l)/8MPLÍ	4J4B-Í0	4,?4£-W	4J4BÜ0	4,?4£«W
[Vslp-splldla (VWPU	Í;13B-IO	Í,13B-1Ő	1J3B-1Ő	ÍJ3E-ÍŐ
(vhwli		tköi-eib	Ml-BIO

Módszer: Berjeron és munkatársai, Biochem ami Bioph Bes. Comm,, 121,3, 348-254 {i 984).

P3S8 «* patkány llmfónta. AS49 ⁸⁸⁸ barnán tüdőkarclaőma, BT-29 humán vastaghéi-karcinóma. MBL-2Ü - humán melanóma,

3« táblázat

R2_SÍS (moláris) értékek az aplidie-eswiéd vegyöleteleél

Szilárd tu merek	Vonal	9OAPU 01	ApHdlne SAP ki Π	Ag»<ln 8BFLI i
ióiysg	50?	3J«M5
M	MM?	1 ,Ml-M '		WA
Vsstagbál		O7B-M	mim?	1,Ó3Í»W

'Μ * « < * «χ φ» *«

Gyomor	ZÖ 775i	6,6ÖÉ-09	2,52B-ÖS	740B-08
Máj	,'>.£··/·/£'7!-/	9,21 £-08	Μ4Ε-8Ϊ	2,65£-07
NSCL	•LA	1,2 1 B 04	2,4ÖE~0S	NZÁ
Petefészek	SMF-5	í,S3£-0?	7,2öE-ÖS	»
Hasnyálmirigy	PANC-1	I,S2E-IÖ	l,7E-ö7	-
Nyelőcső	FA ÖL	9J9É-ÖÍ	7,29E-08	3,71 £-08
Prosztata	PC-3	<ÖÖB~Ö	5,13-07	-
Prosztata	Z3L- /45	X·	-	N/A
Prosztata	tVCAF	V»	-	1,4ŐE-Ö8
Vese	7Ö-í?	2,90B-D?	3,31 E-08	-
sct	.ÖC/-ZZZA7	*	*	N/Á
Retlacblaaztóma	L- 79	-	-	-
Mai a sóm a	Me/-2§	-	»	4,8őE-Ö7
Fibroszarkótna		3,28E-0ő	1,49 £-00	N/Á
Porc-szarkóma	LZZA’A	-	-	3,45£~09
Caost-sorkőma	öii-F/f		-	S,Ü9B-09
Leukémiák/	Vonal	öídemntn 11	Ápliáine	fSSivp-
W**Sk		9LSAPU	SAP ti	Aplidin
		1«	ÍS	SSSPLS í
ALL (protöielocitik-tts ie «kérni a)	Z/t-ÓO	L44E-07	7,89E~Ö0	N/A
ALL (akut Htafobiasztiktts)	ΛΑ?';' 3	5,45E-07	5,95E~G?	1,77L~Ö0
CML (krónikus mielogén)	Déí	3,3L-0Ő	5,72E-Ö7	S,2í£~0?
ÁLL (B-sejt)	CCPF-F.F	ő,55É-Ő?	4,72£-07
Leukémia (szőr.Öa B»sajt)	Mi-B	-	»	»
L c a k é m t s (p 1 a x m a a ej t)	A PZZ-7 7	-	1,70-07	-
Lísttfőma (T-sejt)	7/9	2SI3B-O7	S,2$E-07	WÁ
Limfőma (Mr 7-sejt)	/7« 71	3,5£F-O3	4M7E-0Ö	-
Lbuftot (sem- Ó IB'tWte I a ióóett)	A/C/./S		9,2 MH	332E-Ö7
Limfóma (Eurkist-féle Bpejt)	Ófef		*:
	(.....	| ... :....... ... . ,.	i ......A
Itimfóma {hismocklk«j	Mio	FTBB#?	1 S,«>0?	í
l $
li ba lóra» (B-sejt) ;AíoB |	AvrtWAWwVAV4V.VrtWrtVA\Wrt*

φφφ * «? * φ φ* * * * * φφφ * ^φ φ φ X Φ Φ ♦- * »Φ φφ ΦΦ«Φ **

kímfóma (Burkítt-féle sscites)		S.SSE-9S	5.34É-Ő8
Módszer:		MTT	MTT	MTS (öj)

Ν/Α ™ nem aktív

Az ítt előállított yegytllsíeket a 3. ábrán ás a Ví, reakeíóvázlaton mutatjuk be, A vegyhleíek közé tartoznak az hT-ptöpioail-laajMA, az N^e-bntiríl-(aa]^s-dA₅ az N^s-izobntiríl-(aaj^s*dA és az N^-peutanoii-laa^-dA.

Bizonyos tumorokkal szembeni speeifícitást előidéző szerkezeti tényezők vizsgálata érdekében olyas analógokat is előállítottunk, amelyek az aa3-d.A mag N-végcsoportja után két aeil-alegységet tartalmaznak. Az izobntiril-Pro-ÖK> O-izobutirií«Lac« -Pro-ÖH és N-benzíl-Ala-Pro-OH díaeil-vegyaleteket a DÍPCDÍ-módszerrol állítottuk elő és (2) képletö vegyietekhez hasonló típusé vegydíetekkel kondenzáltak. így védócsoport-mentesítés és tisztítás után t&a]^[tzobutír.ill*-aplidint> (O~ízobafinl-tac]’~ -aplidíat, illetve [Álap-aplidiní kaptunk.

A spírociklnsos fragmentnmok szintézisét a Vil, reakeíóvázlaton mutatjuk be. Á szintézis a korábban ismertetett (8) vegyhletből indult (hivatkozások: a) Seebaeh, D. és munkatársai, .1. Am, Chem. Soc,, 1ŐS, 5390-5393 (1933): b) Genín, Μ. 1. és munkatársai, 3. Örg, Chem., S8, 2334-233? (1993)j.

Az Á-sorozatba tartozó előnyős aplldin-származékekat a 4. ábrán matatunk bs.

SpIrovegySíetekot a 4, ábrán bemutatotthoz hasonló módon kapcsoltunk, és igy a Vili. reakeíóvázlaton bemutatott vegyőleteket állitotttík elő.

A 3. táblázatban aplidin-származékok eitotoxteítását .mutatjuk be.

*

Μ «

WM

$«μ; -	BgjÍ«	Öö«f	k’38	AW
«Γ	HAip4teM»Á	ÍW		yBii
««« .	Hft#«»a]*áÍfeaís A	ise		?,4>íl
;»Wli	í4h{!:ttri»ÍáHíássMArA	1142		2,381,11
®ΥΡΠ	MwÍM-fS»&»tW· apii&	?58		1,651-18
«Β«4	ij'seeisj-spOáis	m?		4,381,10
«89U	34S«]«H®tatóOj’ aplidi»	1854		4,741,10
	Η¥<Ηί»ί»(Μΐ]- «{Ma	1853		4,75118
8«	HBHŐaWiríO’ A	557		8,221-18
?ΑΜ	H8b1«HAb>· apiMte	1881		5,181-18
»»	Ι·{1»}4·|ΪΜ’?η)· ϊΒβίίϊ A	HM		8421-18
«««	Sfh>Hfc]» spiláia	180		9»8
»»1 4	iptMbbkia^MiA	180		RB18
WM	Ífbw#<ltautA	KW		MIÉ-Π)
ISII	i>««tfaéeaHíátwá a	«5«		2,85118
XWW84		HIS		5,471-12 |
»y«	MI by>t< ígWá	«		5,471-16 |
nsvni{M	HWRM· sR&	1655		MK-Kl |
Μ«	Mwistífesiö^íássBs A	1521		?4?1-18
OTU	3 W*»» a	1821	yi-i§	yi-16
MW	O«!MÍ8 A	68 1	1,811-8?
W®U	áAwh A	686	1,811-8?
» |	Η&ΗψβϊιίΟ ιφΙΛ	m |	1,841-68

	jíifcma Á	?«	ϊ,ΙΕ-89		Ι,πβΑ ϊ
|μ	A-pvpáí&eis A	«έ	í ,16-()}		I.Í3E49 1
	MiừA	nm	U-B		/>,·!» 1

ittlíaí(ftlyhlás)

			Fi	,05
		1223	7.ÍW	3>«
	|34ΙΜ·ΗΣ·#	H«		yiw
	jifc« A		5,3OE-«	4,2«-»
««	(Ηβί)]·^^βΗ®!' a	un		4/2^.48
igám	|;?4Mrösj*ásA^,sÉ A	11®		4.2B99
	,54®vj4t84spfs]>)4’8s4s?iiá»i	10¾		4,3«?
.	\	1821	yg-o	4,»89
jiiwu	)|»Η>ϊΜ· ssgÉs	121?		W
		im		LSSE-M
9t»tw	'Íj®M+fMÖTgöM:S)j-spHáÍ8	Π70		U>®
	S4HWÍ^4Söc-AlaJ-apíídsa	ÜSS		I,Í5W
»S8JARI	Μ<Η»ΡΜ8φ(!ΜίΒ	1132		4,iíSE-89
mm?	H8 ív)4 [Sbc »Wj*$f ista	iO		9,21Η9
IVIMftí	8»[Vdi-^[BoteÍÍriij-ái^B58ffl A |	1838		M«9
Λ1Β!	.l]Bb|Mbaí)«ij-áíáí»á Á |	94.3		Í>W
»W		Π8		1,021-84
»ü	HAípj-áhfetó Á |	942		í,8ffi-íf?
	Ο’Η&·Μ0Τ8δΜ$)Ηί®& |	Hit)		UB8Í

ÍÍX « ΐ ί ί ΐ X Φ' ί * ί » ΐ # X ϊ Φφ ί # «ί * φ X Φ'

X »

X * ί « ,Φ X Φ

X ΧΦ

«,ι.	3>|«0’I-iiírti!ímíl- ípíidi»	ίΜίβ
	^»rwlbj^b'&,	W(í
«Μ	?.ítííb»ürHj· spiiáíis
SW.U	«?!«	4,?5MS
siam	«bj«HÍ»bö Λ# ftifflís A	5,2E-h
«	MBfHBHpMis	M®iS
β«Μ'	í-Pb'HjB««’?fej· íiáöBB A	W-ia
«»}	a-{MííH-ffn.l· s«a	9,232-1»
1ÍWÜ	l-4fetó4Marfetti<í}»4íáBíS8á A	^?δ-ΙΒ
:W	||8«riM»a«s .A	M5B-IÖ
?»«	Ι·Ρ4ΗΜίΛίόβΜ]·ΰΑ«Β5Ηί A	MSS-W
	HWMU»l· spHáis (Tíaaásfis A)	MBÍO
		M?O
	HW)«Hüc}“	MKMO
	f(sítíte.ibiÍHíi!í«»á a	9,790#
Wtl ,	Hv<K«»8 a	$>!?	?>1ί	9,8Ε-1δ
O'm /;),	S>{Hí'v3'H?»}’ áifasis A	WIE-O?
)WWÜ ;	»8!M A	MIM?
«Μι	íspSWí!)
swu	M«iHiíbé A	USE«	1J3O9	U3E-Ö9
«	a	me·»	MM?
mi	M8«M	4,«y?	4,ΜΕ·99
»am		3,9309	3,?3Ε·»	u«m?
»a«	l-JSivj-l-p’tíí]· s^tíA	4,2lg-$9

(ί * ύ # > ϊ Μ

Λ' ) < {

Somai	ftgySití	Meitiffieg	PÍ38	.O
SÁPL2	didasisi Á	W8P9	!,Ϊ3Ε-09
W9CSAFU	HChj-Mtaara]· tttMiii A	4,2íE.a$
IBiSAPU	HtíMisHMeeiiis A	4,27E-0P
9SBSHPL1	3·ίΗίν]·ί,?-[5ρί™]·?·[Βδε{-ί|!ΐίι!ί8	4,30
$ΪΜ3	3*{Hiv]-Z“didömKííí Á	4.9E-S9	4,9£-Ö9	4309
9SVSBPU	3-[Hi*l*9-[2-Hval> aplidn	U2E-D9
ÍSPSAPU	PJ-l'SpífoRÍjpyrj’apüáti!	S3E-Ö9
9tSMH,2(L}	34HivP4Uc(OTBÖMSS)l«aptí<tía	ÍL5SM9
98ASHPL2	34Ηί*1·9-{δβ€*Αί»1·»ρ1ΗΐΒ	VSE-S9
SSBSAPU	y-[Spir!)]-9-SBoi]-apSiiiÍ8	b6SE-09
SVSHBL2	3·ίΗίν]4-[Β9ί.·Υ8]5·ίφΙίίϋδ	W-89
8V9ISHFL1	íi¥sí]*?‘(Íí8b3tÍfiÍ]-(iídffli3ÍBÁ
SHSHPtl	3{Bh']-84baasoíiJ-íSíd«issÍÍi A	!M
9LSVPI,2{L)	3-{V3!JA'-[Laí{OTBDMS)]-ai)ii(JÍ8	8sS5-EÜ9
SNPL2	3-[Aij)Híde®ráA	1,«6E-Ó8
PISHPUÍ'D}		8J5E-ÜS
9SÍSAPU	7tS-[Spír«}’9-(íwb«titnj-aplWiB	WÍE-0Í
9SPSHPÍ1	J-EHivj-y-E'spírejéEByíj-apHiiia	U8E-ÖS
WSHPM	3-[ff!vj-?,?-[sjifej-$4izei)itÜri!]-apiídí8	M8E-08
9SASHPLÍ	j-fRivj-í.S-Espitoj-F-EakdfeÍÍÍ· apliám	139E-Ö8		H

* Φ ί

Φ » , » «« «**»

Spiro -·' [(SR)]- l-(ü«szubsztitaens)-7-[( 1R)-1 -karboxi«3-metil-butil]-ó-ono-l ,7» d iazasp I r o (4,4 ] a e náa) ' * (1) Szt a vegyöletet leírták az irodalomban: J. Org. Chem., SS, 782-7Ü2 (Sööö), A szintéziseket a felfedezések előtt publikálták: Grg„ Lett., Ö, Na, CL A-D (2000), Módszer; Ber|eten és munkatársai szerint, Bieehem and Bloph, Rés. Cem»,, 131, 3, (43-2:54 0M4)

3ÜS ** patkány-llmfdma. AS4R «· humán töddkarclnóma. HT-3Ó « barnán vastagból-karelnáma. NIEL-SS *” humán melanoma. DV14S *» barnán prosztata-karclaőma.

Ovidltásek jegyzéke

Fagyos
AA	aminosav
Ist	laesatatin
Híg	b i d r o z 1 - i z s v a 1 e r 11 - p r ο p ί ο n s a v
Hív	hidrozi-lzovalerlánsav
Atp	am 1 ao -1 zo v ale r i 1 - p ro p í»» s au
tae	Tejsav
IX	folyadékkromatográOa
HPLC	nagy te 1 j e s itmé ny δ foly adé kkt om .ato gráf í a
TLC	vékoayréteg-kromategráfis
M.p.	olvadáspont
Rf	reteaelős id§
Qvssíí,	kvantitatív hozam
BS1-MB IWífeyWsA	Siektrepermet-ionizásiós tömegspektrum
Bs	Beozíl
Bee	t ere - boti 1 -oai-karb on 11
TBÖMS	te?c~batil»dimetil«szlin
A	hónai i -oz i -karbon 11
Fsa ÖI$wmí	feaii-aeetil
W	swnhidzofbrán
Hee	HvAáa
ACH	Awwwtrö
HCM	WkjAmmaOn
fvC ki	eUHaeMát
HM)	41 wW-fo rm amid
MMM	snetO-»e»WflMw

BfeO	** »e ~ W ~ *** ·** · * a » *« a. d lei! 1 »áter
t-BsOH	t«re~fe«toel
TFA	trlffear-acetsav
MeOH	Metxaol
BtOH	B tanai
IFA	ixoprepasei
áfeagenrvk CDI	1,1 «karbeail-diimldaxaí
ROBI:	l»kidröai»kes2öiríaa»l
HSTH	H« {(í H»b«axötriax©l» 1 »tI)»(dimetR«smine)»met.i lá«3~H~mst4a»
BOP-Ci	stsfefeessvfexeífessMfezfel N»axld b iaa(2»axö»3 »axaxol idtai 1 )fem:ffefeferfe
HATÓ	H»((dímetil»8mfeo)»rH»l ,3,3 »tri8aaia(4s5*b3pirídia» 1-1.1-
HOAt	- xa e t1 fe ks |»H - m etil»m a t á a»a m 1 el a m - b e x e fi» β r » fe s a fá t N»ο x 1 d 1 - fe 1 d r ö x 1 - ? a x a - b e a a o t r 1 a a a 1
DCC	d 1 el ki uke a II - kar bed Hm 1 si
DiBCDl	N’> H ’»d i i xopr ap Π-k arbod 1 lm 1 d
TEAF	t a tr ad a ti 1 *>a m m da tűm«0 a a r 1 d
AeÖH	Eeetsav
p»tsöh	g · t a htelsz a 1 fe a a a v
DM AB	4 »dim«iH-amiao»pirldia
WM	N»metí 1 -mer felfe
DIPBA	difeoprejhí-feil-smfe
TBA	trfetthamia
TFA	fe'lFhter-eeetssv

•ί***

ÁLTALÁHOZ BWÁMÁS

Αχ feszes saáveíeiet «tart argonatamxfdtábaa vbgeaiük et Aa dssass oldásáé? rsageafetísaiaaágd veit (feidölgeaás&kaál kasxnálva) vagy HMX-tissstasdgá volt (re» akeiákbstt vagy timíflto l&sa&álvg). A «toW« eldsfeeereket & gyfefe által svfelt tolt famábaa kdavetteaSí iw'svsfeltek fet A tatraMidroteáttt feíkaawál&x vfeft fekvés desatlIMltük a steMhaáter eMwlítlsa aá'ljáMh Aa fefefe tibM twgvfe karaakeéal» ml termál veit, a Ugm.afaaáW tlsfeá-fegl fekifeL Aa vsfelfeffefe efiő vdkwytdtegOttomatograUUvt (TtC) t'hteeeszsevx fedllfefenm 1 el&ra fevefe Wwfecfefe aal* likasaiét a lem lefess iamaekea (árt F3Sá) hafeethsk vágta. A fefeéfetfe ttfeh tó»ibolya fáaayvi GM eml fesx tornai ikdádsxwal 0 usaagűárPM tSH««efe«fetfe_s vagy vstsíilfet basxatátva valéxű attak mag. A grataa» áa svfeMtfe®fefe rawaáaaU spektrumokat CIO ^uC'MMtí) VatiaaGM <3SU MHa) FaumMrauaaÍMidéWfepAifemdfemi i'agyaawk fel, fe a vegyi vttoiAdáeakat miU femed rteekkatt (gym) fujtótkk ki belső referenciaként CHCIj-hoz. (7,26 ppm '^!H-hoz és ??„Ö ^i!C-hez) viszonyítva. A multiplicitásokat szinguletként (s), dobiéiként (d), dufeietek dobleteként (dd), trípletek dubieteként (öt), tripletkéat (1), kvartéiként (q), mnltíplethént (m) és széles szinguletként (bs) jelöltök, és a kapcsolási konstansokat (3) Hz-ben fejeztük ki. Az optikai forgatőképességoket (fokokban) Jaseo PÍ028 polariméterrel mértük. Az elektropermet-ionizációs tömegspektrnmokat (ES1-MS) Hewlett-Packard 1 löö MSD sorozató elemi készülékkel kaptok. A gyors oszlopkromatografálást E. Merck 66 (240-400 mesh) vagy RP C_{g (40-63 m) S2ilikagéilel végeztek, az egyes kísérleteknél felsorolt oidószerreudszereket használva.

Az alábbi eljárások az spiidín (SAPL), az [Álv]'’-aplídin (SNPL), a [Hiv]·’-sptidín (SHPL), a [Val]³-aplídin (SVPL) és az [.MeValf-aplidia (SMPt) előállítása során kapott közbenső termékek szintéziséi Írják le és számos példái ismertetőnk, amelyek közöl sokat magában foglal a jelen találmány.

1, példa

BeszH~f4R»5Sf~4-{terc-fe»töxi~fc8rbeoíi-smiöe)~S-meiU-3»öxo-hepteaoát (€4 képletü vegy illet) szintézise (1, reakesőváziat)

15,26 g, 65,9 mmol) Boe-D-alloiie-OH 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához O^C hőmérsékleten, argongáz-atmoszférában 16,04 g (98,96 mmol) tj'-karboníi-diimidazeit adtunk. 15 perc eltelte után az elegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 16 órán át kevertük. A kapott oldatot lehötőttök -?8°€-ra,, és kanülón keresztül ->?8°C-ra hütött 625 ml (0,37 M) benzil-lítíum-enolát jól kevert oldatához adtuk [ezt a vegyületet ógy állítottuk elő, hogy 33,34 ml besszll-acetát 165 ml íetrahiárofuránttal készíteti oldatát »78^φ€ hőmérsékleten 0,36 M ütium-düzoproptl-amid 642 ml 3:1 térfogatarányá tetrahidrofarán:hexán oleggyel készített oldatához adtok], A hőmérsékletet -75^SC alatt tartottuk. A reakcióelegyet 6(1 percen át -?8°Coö kevertük, majd hagytuk -lö*C«ra felmelegedni 30 perc alatt, és ezótán ismét kisütöttük. *71TC-fa. 2Ő0 ml telített vizes ammősium-klorid hozzáadás után az elegyet szobahőmérsékleten 3x500 ml diklór-metánnal extraháltak. Az egyesített extraktumokat egymást kővetően mostuk 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml telített vizes konyhasőoldattal. Nátrium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldószert eltávolítottak, Az így kapott olajat C_5S szilikagélen fedtük, majd betápláltuk egy LC-RPCj» [Lichroprep RFC* 18 (40-60 mikron)] oszlop tetejére. Gradiens ACN-Hjö (őö-töl IGŐ% ACM) sioáiés sírján 16,7 g (7056) €4 terméket kaptunk színtelen olajként.

[α]_β ^ϊθ -20,0 (e l, CHCI_S), TLC: Rf - 0,32 (Merek, RP-C_U, ACN-HjO 7:3).

'H NMR (3ÖÖ MHz, CDClj) δ 0,77 (d, 3H), 0,94 (i, 3H), 1,25 (s, §H), 1,60 (m, IH), 1,90 (m, 2H), 3,5S (a, 2H), 4,47 (dd, IH), 5,00 (d, IH), 5,18 ís, 2H), 7,35 (bs, 5H).

*·»«♦

2. példa (3S,4R,5S)-'N-(tere~b»toxí-fearboni|)-izosztatin-fee»zil-észter f(C3) képietű vegyűletj szintézise (2. reakeíévázíat)

36.7 g (45,9 mmol) C4 képíetü vegyületet feloldottunk 690 ml metanolban 0^cC hőmérsékleten. A kevert oldathoz. 7,43 g (137,8 mmol) kállum-bór-bidrídet adtunk, és 30 perc eltelte «tán a reakcióelegy pH-ját 0,1 N vizes sósavoldattal 4-re állítottuk be, majd 300 ml dlklőr-metánaal extraháltak. Az extraktumot egymást kővetően mostuk 100 ml telített vttes nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített vizes konyhasóoldattal, Nátrium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldószert eltávolítottak. Így 15,7 g (93%) €3 képietű alkoholt kaptunk színtelen olajként.

Rf« 0,45 (hex-EtOAe 2:1); [<u]₀ - -9,5 (c 0,76, CMCb); Rí - 0,45 (BtOAc-Hex

1:2).

‘H-NMR (300 MHz, CDCb): § 0,81 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,20 (m, IH), 1,36 (m, IH), 1,40 (x, 9H), 1,90 (m, IH), 2,55 (dd, IH), 2,70 (dd, IH), 3,20 (d, IH), 3,61 (m, ÍH), 3,90 (m, IH), 4,40 (d, IH), 5,18 is, 2H), 7,40 (bs, 5H).

3. példa

Boe-(3S,4R_s5S)-íst(TB»MS)-OBn (€2 képietű vegyület) szintézise (3, reakciévázlat)

15.7 g (42,9 mmol) €3 képietű vegyület 65 ml száraz dimetil-formamlddal készített oldatához 0°C hőmérsékleten 8,77 g (128,8 mmol) imidazolt, 1,5? g (12,81 miitől) dimelil-amino-piridint és 19,42 g (128,8 mmol) tere-butil-dimetii-szilii’ -klorideí adtunk. Á reakeióelegyet egy éjjelen át hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd megosztottuk 200 mi dletíí-éter és egymást követően 100 mi 0,1 N vizes sósavaidat, 100 mi telített vizes nátrium-bidrogén-karboaát-oldat és 50 ml telített vizes konybasóoídat között. Nátrium-szulfát fölött végzett szárítás és az oldószer eltávolítása után a maradékot gyors folyadékkromatográfiávai (szllikagél, hexáts) tisztítottuk, Így 19,96 g (97%) C2 képietű vegyületet kaptunk, («b - 10,6 (c 1,01, CHCb,);. Xf “= 0.73 (BlOAc-Hex 1:2), ’H NMR (30ö MHz, CDCb) § 0,15 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 0,85 (d,3H), 0,89 (t, 3H), 1,18 (m, ÍH), 1,35 (m, IH), 1,41 (s, 9H>, 1,77 (m, IH), 2,45 (dd, IH), 2,60 (dd, IH), 3,62 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,40 (d, 1H), 5,05 (d, IH), 5,15 (d, IH), 7,40 (bs, 5H).

4. példa

Böe-(3S,4R»5Sj~f af(TRBMS)~ÖH (Cl képietű vegyület) szintézise (4. reakeiővázíat)

10,48 g; (21,8 mmol) €2 képietű vegyület 119 ml tetrahidrofuránnal készített, strgouttsl gázmentesitott és tisztított oldatához 2,096 g (29 tömeg%) 10%-os csontszenes palládiumot adtunk. Áz eiegyet 16 órán át kevertük 9,8· 10* Fa nyomásó hídrogénatmoszférában, majd 0,45 mm-es teflonszürón leszűrtük és csökkentett nyomáson betöményitettük, Igy 7,8 g színtelen olajat kaptunk. Aeetonltrílböl -2Ö*C«on végzett kristályosítás «tán 6 g (?1)%) színtelen kristályt kaptunk.

[α]^3δβ 1,8 <e 0,594, DCM) [irodalmi [a]_o 1,74 (c 2,64, CHChb Syníóoís, 1991, 294); Rf - 0,45 (Merek HPTLC, R'P-Cu, ACN-4%0 8:2), ^SH-NMR. (.300 MHz, CDCh): δ 0,18 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 0,85 (d, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,80 (m, 1.H), 2,50 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,11 (ta, ÍH).

5, példa (2S)-2-lesre-•Bstíi-CdlmetíIj-sxílil-ezl-S-métíhvajsav |(SAFLS4) képleté ve» gyüíet] szintézise (5, reakcíővázlat)

21,12 g (181,9 mától) ('S)-2-hidroxi-3~meíii»vajsav 91 ml dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 0*C hőmérséklete», argon&tmo.szférában 27,24 g (400,11 mmol) imídazolt és 6,94 g (54,56 mmol) 4-dlmetll»amíno-piridínt adtank hozzá. 5 perc eltelte után 60,31 g (400,11 mmol) terc-buiihdimetihklór-szilání adtunk az elegyhez, amelyet ezután hagytunk felmelegedni 2.VC-rs, majd egy éjjelen át kevertük. A nyers re* akcióelegyet megosztottuk 250 ml dsstll-áter és 250 ml Ö,1N vizes sós&voldat között, Á szerves fázist egymást követően mostuk '250 ml. telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát*oldattal és 250 ml telített vizes konyhaséoldattal, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és csökkentett nyomáson betöményitettük. igy a bísz-szilHezett terméket halványsárga olajként kaptuk. E termék 100 ml tetrahidrofarással készített oldatát 10 perc alatt cseppenként hozzáadtak 30,47 g (.543 mmol) káliam-hídroxid 543 ml tetrahídrofurán és 181 ml viz elegyével készítési és Ő^öC«ra Ichötöil oldatához, 40 pere cltelic után a reakcióelegyet megosztottuk 300 ml víz és 500 mi dletii-éter között. A vizes fázist megosztottuk 200 mi 3N vizes, 0®C-ra lehűtött sósavoldat és 5x250 ml et.il» -acetát között. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítottak majd leszűrtök és csökkentett nyomáson betöményitettük. így 38,38 g (91%) SAPLS4 képleté vegyüietet kaptunk halványsárga olajként.

’H-MMR (300 MHz, CDCh): δ 0,02 (m, ÓH), 0,90 <m, 15H), 2,08 (m, IH), 4,06 (d, IH).

6, példa

Eenzi.l~(4S)-4-te.rc-bntn(dím«isl)szilii-oss-5'-meiü“3oxöhexasoát (SAF.CB3 képlett vegyület) szintézise (6. reakeióváxíat)

15,31 g (65,9 mmol) (S)-2»(terc-butíl-dimetil-szilil-oxí)-3-metn-v»jsav 200 ml száraz tetrahidrofaránnal készített, O^C-ra lehűtött oldatához argonatmoszférában 16,04 g (98,96 mmol) 1,1-karbouiÍ-dnmidazoít adtunk. 15 pere eltelte után az eiegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 16 órán át kevertük. A kapott oldatot lehűtötték -78*C-ra, és kanülön kérésztől fs2.S ml (Ö_s3? M) benzil-Htium-enolát -7S*CΦ* * φφ * φ φ * «φ φ” * * φ „ * φ

-rs hűtött jól kevert oldatához adtuk [amelyet úgy áíístotíuuk elő, hogy 33,34 ml henzil-acetát 165 ml teírahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 0,36 M litium-diizopropil-amid 642 ml 3:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/hexán eleggyel készített -78^CC hőmérsékletű oldatához). A hőmérsékletet -75°C alatt tartottuk. A reakcióelegyet 60 perces át kevertük -78’C-oa, majd 30 perc alatt hagytuk -lO^C-ra felmelegedni, ezután ismét lehötöttük -TVC-ra, és hozzáadtunk 2ÖÖ ml telített vizes ammónium-kloríd-oldatot. Áz elegyet ezután szobahőmérsékleten extraháltuk 3x500 ml dlklőr-metásnal. Az egyesített exrraktumokat egymást követően mostuk 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatíal és 200 ml telített vizes konyhasóoldattal. Nátrium-szulfáttal végzett szárítás után az oldószert eltávolítottak. Az így kapott olajat C_s$ szilikagélen fedtük, és beadagoltuk egy LC-RPC [Lichroprep RPC-18 (40-60 mikron)) oszlop tetejére. Acetonitrilíel és vízzel (60-tói 100% ACN) gradiens eluálást végezve 16,1 g (70%) SAPLB3 képletö vegyüietet kaptunk sárga olajként, [ct)o -25 (c 0,5, MeOH); Rf - 0,32 (Merck, K.P~C₅₅, ACN-H₂O 7:3).

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,02 (m, 6H), 0,92 (m, Ϊ5Η), 1,92 (m, IH), 3,63 (s, 2H), 3,Sö (s, 2H), 3,38 (d, ÍH), 5,17 (d, ÍH), 5,20 (ti, IH), 7,35 (bs, SH).

7. példa

Benzíl-(4S)-4-tere-bKtoxi-karbonil-amtBO-$~metil-3-oxehexanoát (SNPL83 képlett! vegyület) szintézise (7. reakcíóváziat)

Az SAPLB3 képletö vegyület szintézise során alkalmazott eljárást követve, lö g (46,0 mmol) Soc-Vál-OH-bói gyors folyadékkromatografáiással (szilíkagél, gradiens hex-EtOAe lö:í ~»5:1) végzett tisztítás után 6,9 g (4334) cím szerinti vegyüietet kaptunk.

^SH-NMR (300 MHz, CDC-h): δ 0,7? (d, 3 “ ?, 3H), 0,98 (d, J - 7, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 4,31 (m, Hl), 5,03 (m, Hí), 5,IS (s, 2H), 7,34 (bs, SH).

ESÍ-MS a CsHÍ?yN(3₅ összegképletre számítva: 349,19; talált (m/z): 372,1 (M-vNaf,

§. példa

Be»»il-(2RS₅4S)“4-tere-buíí5-(di8íet!l)~sz51il-exi-2,5~á5metíí-3-oxo-hexaftoát (SAFLB2 képletű vegyölet) szintézise (8. reakcióvázlat)

15,12 g (41,49 .mmol) SAPL.83 képletö észtert 43 ml tetrahídrofuránban cseppenként hozzáadtunk -?8°C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amín oldatához {amelyet ágy állítottunk elő, hogy 31,12 ml (49,79 mmol) butil-lítíumot cseppenként hozzáadtunk -79^öC hőmérsékleten, argonatmoszférában 30 pere alatt 7,26 ml (51,96 mmol) diízopropii-amin 83 ml száraz tetrahídrofurásnal kész!tett oldatához). Az ele- 34 ** Ü gyei 0,5 órán áí kevertük, majd 52,11 ml (829,8 mmol) meti 1-jod.idot adtunk hozzá. Az elegyet hagytuk felmelegedni 23°C hőmérsékletre, majd a keverést 2.4 órán ás folytattuk, további 2,6? ml (42 mmol) metii-jodidot adtunk hozzá, és az elegyet 24 órán át, vagy a kiindulási anyag eltűnéséig tovább kevertük. Ezután az elegyet megosztottuk 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 2x200 mi etil-acetát között. A szerves réteget egymást követően mostuk IÖŐ ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml telített vizes konyhasóoldat között, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. így 12 g sárga olajat kaptunk. Az epimerek C2 diasztereomer elegyeként lö g (63%) tiszta SAFLB2 képletü terméket kaptunk hexán és dietil-éter elegyévei (100:ö-»100:2) szilikagélen gradiens íolysdékkromatografáiással végzett tisztítás után.

’H-NMR (300 MHz, CDCi?): δ 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,91 (m, 15H), 1,30 (d, 31-1), 2,01 (ro, H), 4,01 (m, 1H), 5,10 (d, IH), 5,15 (d, IH), 7,34 (’bs, 5H).

9, példa

Benzi i-(2RS,4S)-4~ tere-hutoxi~ka rboa n-amíno-2,5-dimetil~3~oxo-hexanoát ((SNPLB2) képletü vegyület] szintézise (9, reakcíóvázlat)

Az SAPLB2 .képletö vegyölet szintézisénél alkalmazott módszert követve és 10 g (46,0 mmoi) SNPLB3 képletö vegyületfeől kiindulva a C2 epimerek 1:1 arányú diasztereomer elegyeként 4,4 g (62%) cim szerinti vegyületet kaptunk gyors folyadékkromatograféiással végzett tisztítás (szilikagél, gradiens Hex-EtOAc 1 0: i -*5:1) után. Rí 0,4 és 0,37 (szilikagél, Hex/EtOAe 3:1), ’H-NMR (300 MHz, CDC1₅): Ő 0,72 ím, 3H), 0,86 (m, 3H), 1,37 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (m, ÍH), 3,79 (m, IH), 4,43 (ro, IH), 5,02 (m, 1H), 5,16 (m, 2H), 7,34 (m, SH),

ESI-MS a CjoHjsNGj összegképletre számítva: 363,20, talált (m/z): 364,1 :M»H)'.

Eea-Fro-OBn szintézise feídrokíorid-sóként (AS képletö vegyölet) (10. reakcíóváziat)

113,S g (272 mmoi) Boc~Leu-Pro-OBn*t tartalmazó lombikba beadagoltunk 209 ml (5,3 N) díoxános hidrogén-klorid-oldatot, és a keverést 5 órán át vagy a teljes átalakulásig [vékonyrétegkromatografáíássai ellenőrizve a kiindulási anyag eltűnését, Rí ~ 0,47 (hex-EtöAe 2:1, szilikagél)] folytattuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, és a kapott olajat 3x50 mi triklór-metánnal, 30 mi triklór-metán és 50 ml metil-terc-butiMter elegyévei, 50 ml metil-terc-butil-éterrel és 50 mi hexánnal kezeltük. A maradékot 16 órán át vákuumban szárítottak a maradék HCI eltávolítása céljából. így 96,4 g (100%) AS képletü cim szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül közvetlenül használtunk fel, [aj»®* -85,21 (c «· I, CHC1_S), *H NMR (300 MHz, CDCI₃) ő Ö,92 (d, 3 « 7,1, 3H), 0,9b (d, J - ?. t, 3H), 1,55 (m, IH), 1,82-2,14 (m, 5H), 2,2ó (m, IH), 3,42 (m, IH), 2,90 (m, IH), 4,32 (bs, IH), 4,84 <m, IH), 5,01 <d, 3 “ 11,5, IH), 5,18 (d, I « 11,5, ÍH), 7,34 (m, SH), 8,40 (bs, 3H).

KSÍ-MS a CuHjsNjOs összegképletre számítva: 218,19, tsiáli (m/z): 519,2,

11. példa

Y8f>M8-Hig~Lea~Pvo-ÖSn (SAFLA4 képleté vegyület) szintézise (21. reakeióvázlnt) g (52,88 mmol) SAPLB2 képietű vegyület 158 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített gázmentesített oldatát tartalmazó éa gázbevezető-gázkivezetö csövekkel ellátott lombikba beadagoltunk argonatmoszféráhan 8_SÖ g (30 lömeg%) 1ÖH-os esontszenes palládiumot. Bzntán 8 érán át vagy a teljes konverzióig (vékonyrétagkromatografálással ellenőrizve a kiindulási anyag eltűnését) hidrogéngázt vezettünk át a palaokon. Az Így kapott elegye» argongázt buborékoltattoak át a hidrogén eltávolítása céljából, majd srgonstmoszférábaa színtereit övegtölcsérben oolttágyo» szűrtök le ~5*€ hőmérsékletre hűtött olyan lombikba, amely 7,17 g (52,88 msste) HÖ8t-t és 21,0 g (55,53 mmol) HBTÍM tartalmazott. A celitágyat további 158 ml tetrahldrofuránnal mostuk, Áz elegyhoz -5*C hőmérsékleten 5,8 ml (52,88 mmol) H-metlI-morfoHnt, majd 5 pora eltelte a tán 3I,9ó g (89,81 mmol) AS képletü vegyöietet, lő ml (195 mmol) N-metll-morfoIint és 120 ml frissen készített dimetil-fbrmamidot tartalmazó, -5*C-ra lehűtött oldatot adtunk, A reakoióelegyot hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 14 órán át kevertük, A nyers reakcióelegyet leszűrtök, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitottuk. A maradék dlmotii-formamldos oldathoz 30Ö ml etil-aoetátot adunk, és egymást kővetően mostak 2Ó0 ml 0,1 N vizes sósavoldattal, 20ő ml tolltett vizes nátrlnm-hldrogén-karbonát♦oldattal és 300 ml telített vizes konyhasóoláattal, Á szerves fázist nátrium-szálfát fölött szárítottak, majd betőményitettük. Áz .Így kapott anyagot szsliksgéllel fedtük (oldószerként otil-aootátot használva), és szitikagélea kromatografáltnk, etil-acetát ás hexán elegyével gradiens elaálást (kó-vk!) végezve, így 28,8 g (78%) SAFLA4 képleté vegyületet kaptunk színtelen sűrö olajként. Bz a termék a diasztereomerek 1:1 arányá elegye volt. ,Rf'« 0,5 (teliksgól, hez/BtÖÁc ki, sötétkék/vanlliin).

Hl, (Hím, DCM) 2295, 3080 éa 3040, 2957, 2934, 2880, 2858, 173% 1034, 152% 1459, 1387, 1253, 1171, 1070 cm'í (300 M.Hz, CDC1_S): Ö 0,01 (s, 3H), 0,03 <s, 3H), 0,85-0,97 (m, 12H), 0,92 (a, 9«), 0,93 (a, ÓH), 1,33 (á, J - 7,0, 3H), 1,37 (á, 3 « 7,0, 3H), 2,40-2,05 <m, 3R>, 1.,92-2,28 (m, 4K), 3,84-3,78 m, IH), 4,89-4,82 (m, 131), 5.05 (d, 3 - 11,8, IH),

J. X

5,20 (á, Piu, 2H), 0,73 (d, ,1 - 1,9, IH), é,93 (d, I - 9,0, 1H)_S 734 (bs, 5H), ^!3C NMR (75 MHz, CDCI_S) S -5,24., -4,31, 15,70, 17,43, 17,37,’13,34, 21,43, 21,01, 13,05, 23,23, 24,43, 24,55, 24,7$, 25,§3, 23,37, 31,36, 31,77, 41,27, 41,37, 43,0, 43,55, 43,30, 53,71, 3$,S4, 33,34, 33,29, 123,00, 123,47, 135,40, 139,24, 176,67, 170,39, 171,13, 171,20, 267,1 1,2(1,32, m/z (FÁS) «11,5 «Μ 4 Naf, 15], 589,5 «Μ * H)\ 100]; m/z (FABHRMS) 589,239 045, €_5SH«N._sO₆Si-hez szükséges; (M*B)\ 537,35? 291.

12. példa

Bee-Alp-lea-Pro-OBn (SHF1A4 képlető vegyölet) szintézise (12, reakcióvázlat)

2,3 g (6,32 mmol) SNBI.-B2 képletO vegyölet 30 .ml tetrahídrofuránnal készített gázmentesítctt oldatához 0,74 g (lé tőmeg%) 1076-os esontszeues palládiumot adtunk, majd 5 óra 30 percen át vagy a teljes átalakulásig (vékonyrétegkromatografálássai ellenőrizve a kiindulási aaysg teljes eltőaését) bidrogéaeztsk. A kapott elegye! eeiiíágyon át szűrtök, majd a eeiitágyat további 20 mi ietrehídroferánnnl mostuk.. A ~5*€ hőmérsékletű leszárt oldathoz 1,77 g (Ő,9ó mmol) BÖF-CÍ-í és 765 μί (6,71 mmol) N-metB-morfoiint, majd 30 perc eltelte után 3,(5 g (3,85 mmol) A5 képlető vegyöleíet, I,33 mi <8,34 mmol) N-metil-morfoünt és 10 perccel korábban készített 14 ml dimetH-formamidnt tartalmazó, *5*C-ra kötött oldatot adíeuk, A reakció «legyet hagytuk felmelegedni szohabőmérsékietre, majd 17 órás át kevertük. A nyers reakcióelegyet leszűrtök, és a szilárd anyagot 100 mi eiil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves oldatokat egymást kővetően mostuk 50 mi tOH-os vizes kállum♦hidrogéu-szulfáí-oldaííal, 56 ml telített vizes nát.rlum.-hidrogéö-karhoöát-oldattal és 50 ml telített vizes koayhasóold&ttal. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottak és vákuumban betörné nyitott Ok, Az Így kapott anyagot sziükagélon kromatograféltek, gradiens elnáláshoz etii-acetát és bezán elegyét (1:4--^(:() használva, így 75Ö mg (2750) 3N PLA4 képleté vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Ez a termék a díasztereomerek elegye volt. Rf 0,26 és 0,17 (szliiksgéi, Hez/EtOAc 1:1).

*H-NMR (300 MHz, C»C1_;Í): δ 0,74-1,04 (m, 12H),1,31-1,70 (m, ÓH), 1,43 (s, 7H), 2,01 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,77 (m, IH), 4,40 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,Ó9 <m, IH), 5,14 (m, 2H), 6,75 (d, 1 « 6,7, IH), 7,04 (d, J - 7,3, IH), 7,34 (bs, 5H).

^S5C NMR (75 MHz, CDCI_S) S 16,74, (0,61, 20,22, 21,94, 23,53, 24,36, 25,66, 23,43, 26,(9, 41,29, 4(,41, 46,94, 49,45, 96,64, 51,20, 59,00, 05,70, 64,27, 67,08, 79,46, 30,16, 123,32, 128,44, 123,74, 135,74, 156,24, (66,15, 169,32, 171,(4, 17(,71..

B31-MS a C^BUsNsG? összegképletre számítva; 573,34, talált (m/z): 574,4

KW** ·>«

13. példa

Hiv-Leu-Fro-OBn (S.HRLA4 képletö vegyület) szintézise (13, reskciővázlat)

2,06 g (4,78 mmol) A5 képletö vegyület 5 mi dikiór-metáanal készített oldatát tartalmazó lombikba (s*€ hőmérsékleten keverés közben beadagoltunk 506 mg (5,0 i mmol) N-metil-morfeiint, 15 pere eltelte ötén 487 mg ¢4,78 mmol) (2S)-2-hidroxi-3-metíl-butánsavat és 986 mg (4,78 mmol) dicikíohexil-karbodihnideí adtunk hozzá részietekbe». A. reakcíóelegyet hagytuk felmelegedni 23^0-ra, majd 14 órán át kevertük, A szuszpenziót 25 ml triklór-metánsai hígítottuk, majd megosztottuk 1.Ö mi IN vizes sósavoldat, lö mi telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oidat és 10 ml telített vizes konyhasóoidaí között, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, A maradékot gyors folyadékkromatografálással. (szílikagél, gradiens hex«£töAe l: 1 1:3j tisztítottuk, Így 1,13 g (80%) SH.PLA4 képletü vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyag formájában, Rf =* 0,46 (Hex-StGÁc 1:2),

Ή-HMR (300 MHz, CDC1-,): δ 0,81, (d, J - 7,0, 3H) 0,92 (m, 6H), 0,97 (d, .? ~ 7,Ö, SH), 1,42 (m, IH), 1,63 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,19 (m, 2H), 3,60 <m, IH), 3,85 ,(m, IH), 3,88 {d, 3 « 4,8, IH), 4,46 (m, IH), 4,80 (m, 1H)_S 5,Ö6 (d, J - 12,3, IH), '5,14 (á, J - 12,3, IH), 7,32 (m, 5H), 7,41 (d, 3 - 8,4, IH), ¹³C-NM& (75 MHz, CDCh) S 15,32, 19,08, 21,38, 23,11, 24,41, 24,69, 28,77, 31,31, 40,54» 46,81, 48,20, 58,82, 66,09, 75,76, 127,03, 128,14, 128,37, 135,28, 171,39, 171,95, 173,94,

14, példa

Roc-Vat-Lea-Fro-OBn (SVPLA4 képleté vegyöiet) szintézise (14, reakcióvázlat)

652 mg (3 mmol) Boc-Valln-OH-t 6 mi diklór-metánhan tartalmazó lombikba ö^ftC hőmérsékleten 0,35 mi (3,15 mmol) N-metü-morfoHnt adtunk. 15 percig tartó keverés «tán részletekben 1,065 g (3 mmol) AS képletü vegyüietet, 405 mg (3,0 mmol) 1 -hídroxi-benzosriazolf és 650 mg (3,15 mmol) diciklohexil-karhodiimidet adagoltunk. be. A reakcíóelegyet hagytuk felmelegedni 23*C-ra, majd 14 órán át kevertük. A szuszpenzlőt 25 ml dlklór-metásnal hígítottuk, majd egymást kővetően mostak 2x10 ml 10%-ös vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 2x10 ml telített vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített vizes konyhasóoldattal. Hátrium-szalfát fölött végzett .szárítás után sz elegyet leszűrtök és csökkentett nyomáson hetömény (tettük, A maradékot gyors folyadékkromatografálással (szilikagél, gradiens hex-£töÁc 2:1-->1:1) tisztítottuk, tgy 1,48 g (9354) SVPLA4 képletö vegyüietet kaptunk feliét szilárd anyag formájában. Rf ~ 0,57 (hex-BtOAe 1:2).

^}H-N'MR (300 MHz, CDC1_S): 6 0,83-0,95 (m, I2H), 1,2-1,4 (m, IH), 1,42 (s, 9H), 1-40-1,51 <m, IH), 1,60-1,75 (m, IH), 1,82-2,20 (m, 5H), 3,50-3,60 <m, IH),

3,74-3,78 (m, IH), 3,91 3,90 (m, Hl), 4,52-4,5? <s, 1«), 4,75-4,77 <m, 10), 5,04 (bs, ÍM)-, 5,05 (d, 3 - 17,3, IH), 5,1? (d, 3 - 12,3, IB), 6,69 (d, 3 - 8,4, 1M), 7,26-7,35 (m, 5 0), ^S5C NM8. (75 MHz, CDC1_S) Ő 7,61, 10,19, 21,66, 23,23, 24,43, 24,78, 24,87, 25,55, 28,20, 28,87, 30,91, 33,35, 41,68, 46,73, 48,86, 58,77, 59,74, 66,82, 70,66, 528,08, 128,21, 128,46, 135,47, 155,66, 570,83, 171,33, 571,60.

ES.Í-M8 4 CjsH4jNsOs összegképletre számítva: 517,32, talált <m/z): 518,2 ííM*B)f.

15, példa

Soe-Me-Yai-Len-Pre-ÖBn (SMPRA4 képleté vegySlet) szí»tézise 0S« reakclávázlaí)

Az BVFLA4 képletö vegyhíet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 1,07 mg (3,0 mmol) A5 képletö vegyOlethőí, valamint 694 mg (3,0 amd) Őoc-(Me)Vai-01-lOdt kiindulva, gyors folyadékkrematografáíéssaí (salllksgdl, gradiens Bex-StOAc 2:1--4 5:1) végzett tisztítás utáa 1,39 g (8755) cím szerinti vegyáletet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Rí -- 0,51 (Hex-EtGÁc 1:2).

’H-HMR (300 MHz, CÖCO): § 0,83-0,91 (m, 52H), 1,45 (s, OM), 1,93-2,03 <m, 4«), 2,18-2,22 (m, 2H)_S 2,70 (s, 3M), 3,40-3,50 (ss, 20) 3,55-3,62 (m, IH), 3,?S-3,85 («, IB), 4,00-4,50 (m, 5M), 4,50-4,50 (m, IB), 4,70-4,82 <m, ÍM), 5,07 (d, 3 í 1,2, ÍM), 5,24 (d, 5 - 11,2, IH), 6,20 (m, 0,5«), 6,50 (m, 0,5 H), 7,26-7,35 <m, 5.H).

^Í?C NMR (75 MHz, CDCI_S) 8 18,43, 19,77, 21,33, 23,23, 24,47, 24,77, 25,89, 23,30, 28,85, 45,25, 46,67, 48,31, 58,75, 64,05, 66,79, 128,06, 128,18, 528,44, 135,49, 170,12, 5 70,80, l?í,66<

ESi-MS a CjO'OsN sö«, összegképletre számítva: 331,33, talált (txs/x); 532,3 [M-S-HV.

16, példa

H.ip-Len-Fre-OBn (SAFLA3 képleté vegyOlet) szintézise (16, reakeídvázlat)

15,86 g (28,97 mmel) SAPLA4 képleté vegyőietet tartalmazó lombikba beadagoltak 80,9 ml (86,9 mmol) iettab»tíí-ammó.ní.um-«öeríd tetrahidrofnránnai készített 1M tiszta színtelen oldatát, és az elegyet élénken keverték szobahőmérsékleten 15 percen él (vagy vékenyréteg-kromatografálással ellenőrizve teljes konverzióig), A reakciói 4 ml viz és 50 g szílikagél hozzáadásával leállítottuk, A nyersanyagot hetöményítettOk és gyors folysdékkrematngrafálássaí (sziíikagől, gradiens hez:EtOAo 2:1-->5:1) tisztitutíok. tgy 12,2 g (95%) 8AF1A3 képleté vegyOleíet kaptunk fehér szilárd anyagként, amely a diasztereemerek elegye volt. Rí -- 0,36 és 0,29 (szilíkagól, hexXHClsiiPA, hS:l).

*·«**

ÍR (film, DCM) v 3450-3293, 3988 és 3040, 2943, 2948, 2883, 2852, 1740, 1933, 1533, 1454, 1357, 1387, 1205, 1173, 1695, 1045, 1018 ε®⁴.

’H-NMR (506 MHx, CDCh); § 6,71 (d, J “ 4,8, 3H), 0,81 (d, J - ö,0, 3H), 0,88 (d, í - Ö,8, 30), 8,91 (d, 3 - 9,5, 3H), 8,94 (d, 5 - 0,5, 3H>, 0,99 (d, 3 - 7,1, 3H), 1,07 (d, 5 - 0,5, 3H), 1,30 (d, 0,5, 3H), 1,43-1,52 (m, 2H), 1,00-1,Óó (m, IH), 1,93-2,10 (m, 3H), 2,12-2,23 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, IH), 3,05 (q, 3 - 7,1, IH), 3,07-3,73 (m, IH), 3,89 (q, 3 - 7,3, ÍH), 3,99 (d, 3 » 4,2, IN), 4,22 <d, 3 - 4,1, ÍH), 4,54-4,56 (m, IH), 4,58-4,02 <m, 1), 4,09-4,73 <m, 1H), 5,1 (d, J » 12,1, IN), 5,18 (d, 5 12,1, IH), 0,57 (d, 3 - 8,5, 1N), 0,03 (d, 3 - 8,5, IH), 7,28-7,38 (m, 5N), ’³C NMR (75 MHz, CDClj) $ 14,00, 14,20, 15,85, 10,48, 26,07, 20,53, 22,02, 33,23, 23,37, 25,46, 29,45, 20,53, 31,39, 32,00, 41,13, 42,29, 49,93, 59,91, 51,92, 50,52, 07,06, 81,02, 128,78, 1,20,2, 109,48, 171,58, 172,17, 206,70.

m/z (FAB) 497,4 (<M * Na)*, 12], 475,5 ((Μ * N)*, 190), m/z (FABHRMS) 467,203 102, C₂«H_MN_sO«-hez szükséges <M*Naf 467,202 757. Elemzés: C_MH_?«N_?O_é Összegképletre számítva: C 05,82; H 8,02; N 5,91, telált: C 05,67; H 8,18; N 5,70.

17, példa

Aíp*X>e«-Pre»ÖBn (SNFLA3 képlet-δ vegyüiet) szintézise (37, reakelOvázlat)

758 mg (1,38 mmol) SNFDA4 képleté vegyüiet 10 ml vízmentes dluxánaal készített oldatáhöz 39 ml (5,3 N) dioxános hidrogén-kierid-eldatet adtunk, és az eiegyet 5 órán át kevertük a teljes konverzió eléréséig (vékenyréteg-krumategrafálással ellenőrizve a kiindulási anyag eltűnését). Az öHUusí csökkentett nyomásén betörnényitettük, ós a kaputt elajat 15 ssl triklór-metánnai, 15 mi metil-tere-heiil-éterrel és 15 mi hexánnal kezeltük. A maradékot vákuumban száritettak a maradók sósav eitávelitása céljából, így 000 mg (109%) SNPLA3 képletű vegyületet kaptunk habszerű szilárd anyagként, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül közvetlenül használtunk fel,

ESi-MS a CjsHsfrNjOj összegképletre számítva: 473,26, talált: 474,2 [M*H1*.

IS, példa

Val-Len-Prn-GBa (SVFLA3 képtetö vegyüiet) szintézise (18, reakeióváziat)

215 mg (0,41 mmal) SVPLA4 képletS vegyületet tartalmazó lumblkba beadagoltunk 1,5 ml (5,3 H) dinxánes hldrugén-klezid-eldatet, és az elegyet 5 órán át vagy (véknnyréteg-kremategrai'álással ellenőrizve) a teljes konverzióig kevertünk. Az nidatet csökkentett nyomásén betöményitettük, ós a kaputt olajat 5 mi triklór-metánnai, 5 mi metli-tere-butii-éterrei és 5 ml hexánnal kezeltük. A maradékét vákuumban szárítanak a maradék sósav eltávnlítása céljából. így 185 mg (100%) SVFLA3 képletű vegyületet kaptunk habszerű szilárd anyagként, amelyet a következő lépésben további .**♦ ΦΦ*φ

Φφφ * φ φ \· Φ* Φ.Φ φφ * φ φ* φφφφ φφφφ tisztítás nélkül közvetlenül használtunk fel.

'H-NMR (300 MHz, CDCHk § 0,85-0,00 ( ®, 5H), 1,04 (d, J - 5,3, 3H), 1,12 (d, 3 - 5,3, 3H), 1,45-1,55 <m, I H), b60-l,8Ö <m, 2H), 1,82-2,11 (m, 2H), 2,11-2,25 (m, ÍH), 2,25-2,40 (m, IH), 3,50-3,70 <m, IH), 3,20-3,05 (m, 2H), 4,52-4,57 <s, IH), 4,70-4,85 (m, IH), 5,05 <d, 3 - 12, ifi), 5,20 (d, 5 - 12,3, IH), 7,27-7,37 (m, 5K), 7,01 (m, IH), 0,42 (bs, 2H), ⁿC NMR (75 MHz, CDCR) § 18,57, 18,79, 21,83, 23,11, 24,50, 24,47, 24,00, 25,34, 28,02, 30,23, 33,25, 40,40, 47,04, 40,45, 40,04, 50,20, 50,02, 55,88, 128,15, 128,27, 128,51, 135,48, 157,54, 170,80, 171,04,

10. példa (MejVai-Leu-Ere-ÖBn ((SMEEA3) képleté vegyület! szintézise (19, reakcióvázlat)

Ax 8VEL3 képleté vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 040 tag (1,04 mmul) HMFLÁ4 képletű vegyületből kiindulva 828 mg (100%) cint szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Ezt a terméket a következő lépésben tisztitás nélkül, közvetlenül használtuk fel, ^JH~NMR <300 MHz, CDC1_?); 5 0,03 (d, 5 - 5,3, 5H), 1,07 (d, 3 - 5,3, 3H), 1,21 (d, 3 “ 5,3, 3H), 1,47 (m, IH), 1,73 (m, 2Ή), 2,00 (m, 3H), 2,23 <m, IH), 2,52 (m, ÍH), 2,83 (bs, 3H), 3,55-3,55 <m, 2H), 3,77 (nt, IH), 4,50 (m, ÍH), 4,55 <m, IH), 5,07 (d, 3 - 12,3, ÍH), 5,10 (d, 2 - 12,3, IH), 7,27-7,38 (m, SH), 7,00 (m, IH), 0,11 <m, 0,5H), 0,51 (m, UH), ⁱ⁵C NME. (75 MHz, CDCh) § 13,98, 18,17, 10,57, 21,33, 22,52, 23,15, 24,74, 28,77, 20,78, 31,54, 32,54, 30,87, 45,75, 50,00, 58,91, 55,85, 122,12, 128,05, 128,24, 128,47, i.35,43, 155,22, 170,73, 171,54,

E8Í-MS a C_s.<H_s§CíNjÖ,í összegképletre számítva: 431,2, talált (m/z): 432,2 (M <-({)'.

20, példa

Sec-Ist(TSÖM8)-Hip-Lcn-Erö-OBa (SAPLA2 képleté vegyület) szintézise (20, reafeelővázlat)

12,2 g <25,44 mntel) SAFLA3 képleté vegyület 75 ml vízmentes dífeíds'·' -metánnal készített öldatábez -5^<5C hőmérsékleten, argenatmeszférában részletekben 0,032 g (7,5 mmol) 4-dimetH-amiaó-pmáínt, 11,80 g (30,53 mmól) €1 képletű vegyületet és 5,513 g (32,05 mmol) dlelklöhoxíl-karbodiimláet adtunk, miközben a hőmérsékletet sós jeges fürdő alkalmazásával -5Ή) alatt tartottak. A reakeiéelegyet 14 érán át kevertük. -5*0 hőmérsékleten, majd leszűrtük és betöményltettük. A nyersanyagét acetenitrillei kezeltük, -10*C-ra lehűtötték, leszűrtük és ismét betüményítettük. Az Így kapóit anyagét feieldóttuk 400 ml etil-acetétban, majd egymást kővetően mostuk 2x200 ml 10%-os vizes káíinm-bldregén-szalfát-eídattal, 200 ml tömény vl*<· ❖

Λ' * « *0 zes konyhasőoidattaí és löö tnl telített vizes aátrium-hidrogén-karbonát-eldettal, és végűi 200 ml tömény vizes köayhasónláattal öblítettük. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítettnk, leszűrtök és csökkentett nyomáson betőményftettök. így egy színtelen el újat kaptunk, amelyet szOikíigékn krematografáítunk, hexán és etil-acetát 3:1-»2:1 elegyével gradiens elaálásl végezve, így 19,35 g (00%> SAF.tÁ2 képletö vegyületet kaptunk fehér bab alakjában (a áiasztereoxnerek elegye).

ÍR (film, ÖCM> v 33éS-32Ö0_x 3060, 3030, 2930, 2930, 2882, 2857, 174ő, HO, 1040, 1533, 1450, 1389, 1253, 1171, IÖSÓ e»'^!, ^JH NMR (500 MHz, €DCh) S 0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,07 (s, 3.H), 0,77-1,03 (xn, 18H), 0,84 (s, OH), 0,85 (s, 9H), 1,33 (d, 3 -7,4, 3H), 1,32-1,30 (m, 2.H). 1,49 (sl, 3 - 7,5, 3H), 1,38-1,62 (at, 3H), 1,42 (s, OH), 1,44 (s, OH), 1,51-1,77 <m, Hl), 1,88-2,37 <m, 3H), 2,17-2,33 (nt, 2H), 2,47-2,74 (m, 2H), 3,34-3,72 (m, ÍR), 3,72-3,82 (xn. Hl), 3,90-4,40 (m, IH), 4,03-4,16 <m, IH), 4,40 (sl, 3 - 10,3, ÍR), 4,54-4,59 (xn, IH), 4,§3-4,70 <m, 2H), 4,75 <d, 3 - 4,5, IH), 4,77-4,01 (xn. Hl), 4,95-5,10 <>, 2H), 5,22 (d, 3 - 5,2, IH), 5,32 (d, 3 «= 10,5, IH), 0,30 (d, J « 10,9, IH), d,7I (d, .1 »· 7,4, IH), 0,70 (sl, J - 8,4, IH), 8,00 (8, 3 - 0,5, ÍR), ^UC NMR (75 MHz, CDCl₅) 8 -5,05, -4,49, 11,83, 12,03, 13,01, 13,51, 13,83, ;M,08, 10,92, 17,10, 17,85, 19,14, 10,65, 21,57, 22,09, 22,00, 23,20, 24,30, 24,80,

M,85, 25,73, 20,07, 27,33, 28,35, 28,48, 28,03, 20,09, 29,05, 34,12, 34,10, 40,45,

40,05, 41,18, 42,20, 40,74, 40,10, 47,90, 48,34, 48,00, 49,42, 57,62, 58,81, 58,06,

80,40, 08,02, 66,88, 68.18, 69,00 , 78,08, 79,24, 70,84, 82,05, 128,08-128,49, 05,48 135,01, 155,85, 158,27, 157,44, 168,40, 109,07, 1.70,85, 170,86, 171,42 171,70, 203,89, 285,97.

m/z (FAH) 846,0 [<8HH)7, 15), 740,6 (108): m/z (FAH.HRMS) 808,510 030, a C,_síH?íH_:jOi;>Sí'hs:z szükséges <M*Ha)* 808,511 930.

Bee-l8t{YBI>'MS)-Alp~ke«~Pre-ÖSa (5RFRA2 képletö vegyöíet) szintézise (21. reakcíővázint)

060 mg (1,12 mxnsí) 8HFI.A3 képletü vegyület fe: I6r.8 UH álját tartalmazó l&snbíkba beadagoltunk 15 ntí vízmentes, IRC hőmérsékletű dxklőr-xnetánt és 0,10 mmní H-xnetil-xnerföiint. 15 pere eííeíte után részietekben hezzáadtuak 632 mg (1,62 romul) €1. képletö vegyületet, 260 atg (1,73 romöi) I -hidrexl-benzetriazeit és 331 mg (1,60 mroul) diciklnhexii-karbuáiimídet. A iumbikut hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd a keverést egy éjjelen át íolyHHtak, A nyers reakcióelegyet megúsztattak 50 ml dikíór-metán és 2x20 mi 10%-es vizes kálíuro-hidrogén-sznlfát-uldat között, A szerves fázist egymást követően roustuk 2x20 ml telített vizes aátrium-bidrugés-karbuuát-uldattal és 20 ml telített vizes kenyhasőuldattaí, majd xtátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtök és csökkentett nyeroásun betőményítettűk. A. kaputt fehér sxlj *·<ί <· íárd anyagot gyors folyadékkromategrsfálással (sziiikagél, gradiens hex-BtöAc 4:l-o-í;l) tisztítottuk. így 7ÜÜ mg (73%) elm szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként (a diasztereomerek elegye), ^lH-NMR (300 MHz, CDCI,); 8 0,05 (s, 3H), 9,98 <8, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,88-LOS (18H, m), 9,87 <9H, s), 1,0(-1,35 (12H, m), 1,42 <9H, s), 1,35-2,10 (3H, m), 2,11-2,31 (2%, m), 2,32-2,4§ (2Ή, m), 2,47-2,00 (m, 2H), 3,34-3,09 <2H, m), 3,03-4,39 (2H, m), 4,50-4,39 (OH, m), 4,00-5,12 (2H, m), 5,07 (0., 3 - 12,2, 28), 5,13 (d, í - 12,2, 2H), 5,00 (IH, d, 1 - 9,7), 5,07 (IH, 4, 2 - 1.0,2), 5,89 (IH, d, 3 - 11,2), 0,50 (ÍH, d, 3 - 7,3), 0,70 (IH, d, 3 - 8,3), 0,70 (IH, d, 5 - ó,8), 0,04 (d, 5 - ü_s8, IH), 7,01-7,19 (m, IH), 7,32 (bs, SH), 8,1? (IH, d, 3 - 7,8), 8,28 (d, 3 - 7,8, ÍH).

ES4-M8 a (H.sH-jisH'íösSi összegképletre számítva: 344,54, tslált (m/z): 345,5 (M'i'HjL

22. példa

Boe-íst(TBB'MS)-Biv~Lea~Fro-OBa (SHFL-A2 képlett vegyület) szintézise (22. reakeidvázíat)

Aa §AJ*I>A2 képletö vegyület szintézise kapcsán IsOri eljárást követve ás 350 -mg (2,0 mmol) SHFLA4 képletá vegyüietbül, valamint 035 mg (2,4 mmol) C.t képlett! vegyületböl kiindulva 1,53 g (0755) cím szerinti vegyületet kaptunk gyors folyadékkromatografálással (szíiikagél,, gradiens: Hex-BtöAc 3:1-v2:i) végzett tisztítás után. Rí 0,03 (hea-EtöÁe 2:1), 'H~%MR (300 MHz, CHC1₅> BecNH retamerek elegye §; 0,04 <s, 3H>, 0,00 (s,

351), 0,83 (s, 051), 0,78-1,94 (m, 18H), 1,10-2,80 (m, UH), 1,44 (s, 9H), 1,40 (s,

9H), 3,5? (m, 2H), 3,74 (m, ÍH), 3,85 (m, IH), 4,03 (m, IH), 4,23 (d, 3 - 4,3, IH),

4,43 (m, IH), 4,8$ (m, IH), 4,90 (d, 3 « 10, IH), 5,05 (m, IH), 5,20 (d, 3 =« 19, IH),

5,23 (d, 5”10, 18), 0,04 (d, 5 - 0,4, ÍH), 0,33 (d, 3 ~ 8,0, 18), 7,32 (m, 5H), 8,54 (d, 3 - 8,3, 1H), ^iSC-NMB (75 MHz, COCh): S $,14, -4,53, 11,84, 12,97, 17,78, 17,92, 18,98, 21,05, 23,11, 23,49, 25,ál, 20,92, 28,30, 28,70, 30,12, 33,08, 38,72, 42,30, 40,51, 48,18, 58,$7, 00,24, 60,52, 71,14, 79,40, 32,06, 127,90, 128,01, 128,33, 135,36, 157,39, 100,92, 171,10, 171,09, 171,97,

KS1-.MS a C^H?sW<% összegképletre számítva; 789,50, Utált: 790,5

23, példa

Bac«iüf<YBBM$)*¥al*Í#«UPro-0Bn (0VFLA3 képletü vegyület) szintézise (23, reakelövázlat)

Az -8HPLÁ2 képletü vegyület szintézise kapesán leírt eljárást követve, ktítidt;.láss vegyületkéní 1,2 g (2,64 mtael) SVFLA3 képletü vegyületet, 1,23 g (3,17 mtanl) Cl képletö vegyületet, 054 mg (3,17 turnéi) áieíklekexil-karbodiimidet, 404 mg (3,43 mmel) 1-bídreal-benzetriazeit,. 9,35 ml H-metlI-morfolínt és 0 ml dikíór-metáut

- 43 φφ

X φφφ

X

ΦΦ

XX Φ χ * * φ* ♦* *φ»φ

ΧΦΦΦ φ

* * φ φφ használtunk. Igy 1,8? g (§954) eim szerinti vegyüíetet kaptunk gyors folyadékkromstegrafálássni (szHiktígáh gradiens hez-BtOAc végzett tisztítás után.

Ul-NMR (500 MHz, CDCh): Ő 9.07 <bs, 6 H), 0,31-0,00 (m, 27H), 1,1 1-1,38 («, 3B), 1,33-1,47 (ha, 7H>, 1,31 (bs, 3H>, 1,59-1,79 (m, 3H), h?C 1,34 (m, IH), 1,86-2,40 <m, 4H), 2,23-2,53 (ra, 213), 3,38-3,02 (m, IH), 3,02-3,73 (m, IH), 3,73-3,00 (m, IH), 4,05-4,12 (m, IH), 4,13-4,10 (m, 1B), 4,19-4,23 (m, IH), 4,49-4,54 (m, IH), 4,77-5,64 (m, 2M), 5,.13 (d, 3 - 12,3, IH), 5,55 <bs, IH), 6,44-4,01 <m, 2 H)> 7,30-7,35 (m, 5 H), 7,94-7,98 (m, IH).

BSl-MS a összegképletre számítva: 788,51, talált (m/z): 789,5 (MMI)h

24, példa

Boe-lsí('TBBMS)-<Me)Val-Leu-Fre-HB» (6MRCÁ2 képletö vegyüiet) szintézise (24, reakelővázlaí)

174 mg (0,38 matol) SMPLA3 képietü vegyüíetet 2 ml vízmentes dikiér» -metánban tartalmazó lombikba 0°C hőmérsékleten beadagoltunk 41 pl (0,38 mmol) N-metil-morfollst, 15 perc eltelte után részletekben hozzáadtunk 174 mg (0,46 mmol) Cl képleté vegyüíetet és 93 mg (0,46 mmol) dielklohexil-karbodiimldet. A '•lörnbikei hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és a keverést egy éjszakén át folytattuk. A reakeiéelegyet megosztottuk 10 ml dlklér-metán és 2x50 ml 10%-os vizes kállnm-hldrogéa-szuifát-oidat között, A szerves fázist egymást követően mostuk 2x50 ml tsiitett vizes ítáttisos-bldtogáít-kinbosát-íthRttal és 5 mi telített vizes koaybasóeldattal, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtök és csökkentett nyomáson betőményltettök. Az így kapott fehér szilárd anyagot gyors folyadékkrematografáléssal (szilikagél, gradiens Bex-RtOAc 3:1--^2:1) tisztítottuk, így 12? mg (42%) 5MRLA2 képleté vegyüíetet kaptunk fehér szilárd anyagként, Rf » 0,5 (Bex-EtOAc 1:1).

^?B-HMB (300 MHz, CDCh): $ -Ö,Ö8 <s, 3 B), 0,05 (s, 3H), 0,75-0,36 (m, 27B), 1,00-1,43 (tu, 118), 1,52-1,45 (m, IH), 1,68-1,80 (m, IH), 1,83-2,01 (m, 3H), 2,08-2,24 (m, 2H), 2,40 (m, 2 H), 2,87 (s, 3H), 3,50-3,5? (m, 3H>, 3,71-3,74 (m, IH), 4,29 (m, ÍR), 4,47-4,63 (m, 4H), 5,01 (d, J ^S! 12,0, IH), 5,11 (d, 7 - 12,9, IH), 6,41 (d, I « 7,8, 0,5 B), 6,42 (d, I - 7,8, I H), 7.81 <d, I - 7,8, 0,5 .R), 7,23-7,28 (m, 5 H), ^SSC NMR (75 MHz, CDCh) 6 1 1,86, 13,57, 13,98, 17,83, 13,8?, 19,46, 21,77, 22,94, 23,H, 24,50, 24,71, 24,80, 25,64, 25,76, 2.5,07, 27,29, 28,18, 28,75, 30,40, 34,18, 30,28, 40,85, 46,58, 48,61, 57,03, 58,65, 62,26, 66,43, 69,21, 78,72, 127,02, 128,05, 128,11, 128,33, 135,42, 155,91, 169,76, 170,48, 171,56, 172,01.

ESi-MS Cj.HMhOsSi összegképletre számítva: 802,53, talált (m/z): 825,5 (M*Na)\ •44 *

Φ* φφφ *» φ φ Μ Φ * * φ

Φ*##

25. példa fst-Hip-Leu-Fro-ORn (SAFLAS képietű vegyület) szintézise (25. reakeióvázlaí)

19,32 g (22,8 mmol) SAFLA2 képietű vegyületet 78 mi vízmentes dioxánban tartalmazó oldathoz hozzáadtunk 220 ml (924 mmol) 4,2 N vízmentes dioxános sósavoldatot. Az így kapott oldatot 4,30 órán át vagy a kiindulási anyag eltűnéséig (vékonyrétegkromatografáiássai ellenőrizve) kevertük 2I’C hőmérsékleten. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson betőményltetták. A maradékot feloldottuk 25 ml diklór-metánban ás betöményitetíűk a maradék sósav eltávolítása céljából. A kapott maradékot vákuumban szárítottuk a szabad sósav teljes eltávolításáig (3 őrs). így

17,3 g SAPLAl képlett) vegyületet (15,1 g, kvantitatív) kaptunk fehér hab alakjában a díasztereomerek «legyeként.

26. példa

Jst-Aip-Lea-Pro-ÖBn. (SNP.LA1 képíetü vegyület) szintézise (26. reakeíővázia t)

A SAPLAÍ képleté vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 700 mg •<0,82 mmol) SNFLA2 képietű vegyületböl 'kiindulva, dietil-éterrel való kicsapás után .545 mg (100 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag alakjában a díasztereomerek e 1 egyeként.

NMR (300 MHz, CDCb) 6 0,86-1,04 (m, 1 SH), 1,02-1,22 (m, 3H>, 1,23-1 3 <m, 5H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,82-2,91 (m, 3H), 2,24 <m, 2H), 2,40-277/ (m, 2H>,

3,24 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,70-4,95 (m, 2H), 4,46 (tn, 2H), 4,47-4,75 (m, 2H), 5,10 (bs, 2H), 7,34 (bs, 5H), 7,98 (bs, IH), 8,19(bs, IH).

ES1-MS a CjíHsiNbO- összegképletre számítva: 630,40, talált (m/z): 631,4 (M-rH)b

27. példa

Ist-Bív-Leu-Pro-ÖBa (SHPLA1 képíetü vegyület) szintézise (27. reakcióvázlai)

Az SÁFLÁ1 szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 1,53 g (1,94 mmol) SHFLA2 képietű vegyületböl kiindulva, dietil-éterrel végzett kicsapás után 1,12 g (100 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

*H NMR (309 MHz, CDClj) S 0,86-1,04 (m, 18H), 1,10-1,22 (m, 3H), 1,4.2 (m,

2H), 1,79 (m, 2H), 1,9? (m, 3H>, 2,24 (m, 2H), 2,83 (m, !H), 2,97 (m, IH), 3,34 (m,

IH), 3,61 <m, IH), 3,75 (m, IH), 3,99 (m, 1.H), 4,56 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 5,04 (d,

3-11, IH), 5,1 S (d, 3 - 11, IH), 7,34 (bs, 5H), 8,21 (ba, 3H),

ESi-MS a C_?nH«í>NsO? összegképletre számítva: 575,36, talált (m/z): 576,3 (M*H.)\ * «

-♦«

28. példa tst-Val-Leu-Pre-ÖBu (SVPLAI képlető vegyület) szintézise (28. re a kelóv áztat ) áz SAF1A1 képletű vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 1,8? g (2,36 mmol) SVPLA2 képletű vegyőletből kiindulva, dietíl-éterrel végzett kiesapás után 1,40 g (100 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

Ή NMR (390 MHz, CDCÍj) δ 0,82-1,01 (m, 15H), 1,91-1,10 (m, 3K), 1,20-1,79 Cm, SH), 1,81-2,05 <m, 4H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,50-2,68 (m, 2K), 2,82-3,1 (m, IH), 3,20-3,35 (m, IH), 3,50-3,70 (m, IH), 3,80-3,90 (m, IH), 4,18-4,30 (m, IH), 4,35-4,45 (m, IH), 4,45-4,55 (m, IH), 4,69-4,70 (m, IH), 5,02 (d, J - 12,3, IH), 5,15 (d, 1 - 12,3, IH), 7,28-7,38 (m, SH), 7,5 <bs, ÍH), 7,9 (hs, 3H), 8,15 (hs, ÍH).

^!JC NMR (73 ΜΗϊ, CDCH) ö 10,81, 14,67, 1.8,29, 19,32, 21,48, 23,14, 24,48, 24,76, 25,81, 30,29, 33,41, 40,31, 46,96, 49,35, 59,14, 59,94, 60,67, 66,94, 128,1 1, 128,32, 128,54, 135,32, 171,58, 171,74, 171,80, 172,57.

ES1-MS C₃jH5₈N₄Os összegképletre számítva: 574,35, talált (m/z): 57 5,3 (M4-H)*.

29. példa

N-tere-Rutil-oxi-ksrhonH-treonin-íenseK-észter (.03 képlető vegyület) szintézise (29, reakclóvézlat.)

21,91 g (0,1 mól) Boc-'fhr-Ö'K 200 ml etil-acetáttal képzett kevert szuszpenziőjáfeoz 0*C hőmérsékleten 14 ml (0,1 mól) trietil-amint és 19,0 g (0,1 mól) brötn-acctofeaont adtunk. A reakciéeiegyet hagytuk 20^<>C-ra felmelegedni, majd 2 napon át kevertük és utána 500 ml etil-acetáttal hígítottuk. Az elegyet egymást kővetően mostuk 200 ml (0,1 N) vizes sösavoldattal, 100 ml vízzel, 200 ml IN vizes nátrlum-hidregén-karhonát-oldatta! és 200 ml telített vizes konyhasőoldattal, majd nátrsum-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményitettük, A maradékot etil-acetáttal kezeltük, majd leszűrtük. Áz így kapott szilárd anyagot sötétben szárítottuk, Így 28,6 g (85 %) .133 képletű vegyületet kaptunk,

Rf » 0,5.5 (hex-EtOAc 1:1, szilikagél); op. - II4,2^<!C; [aj-?² -29,4 (c 2, RtOÁc).

^!H NMR (300 MHz, CDC1_S); δ - 1,31 (d, 3 « 6,6, 3H), 1,46 <s, 9H), 3,77 (széles d, OK), 4,44 (dd, J ~ 9.,6, IH), 4,6 (q, IH), 5,34 (d, J » 16,5, IH), 3,3? (széles d, OK) 5,68 <d, J - 16,8, IH), 7,51 (t, 2Ή), 7,65 (t, IH), 7,92 (dd, 2H).

3Ö. példa

N-.BeazH*oxi~kürboníl-,NjO-álmetH-írf-tírozin (El képletű- vegyület) szintézise (30, reá keié várisi}

63-,24 g (200 mmol) .Z-Tyr-ÖH 990 m-i tetrahidrofarénnal készített kevert oldatához ö*€ hőmérsékleten részi etekben 112,72 g (2 mól) finoman porított kálium4 is « »»» , * S .· * »* SS

-hidroxidot, majd 6,36 g (lö tömeg%) tetrahutil-amménium-hidrogén-sznlfátot adtunk, Ezután 30 pers alatt cseppenként hozzáadtunk 127,2 ml (1,33 mól) dimetii-szaifátot, mlközbea a raakcléeiegy hőmérsékletét 4^;;C alatt tartottuk. Az «legyet további 3ö pereea át kevertük, majd 950 ml vizet adtunk hozzá.. 5 órán át CE<' hőmérsékleten végzett keverés után a reakeiéelegyet 1500 ml áietil-éterrel hígítottuk, s vizes réteget elkülönítettük és a szerves réteget 2x500 ml tefestett vizes ssstts'ítstss-bidregán-karbonát-oldsítai extraháltak. Az egyesített vizes rétegeket IN vizes káli em-bidrogén-szulfát-eldattaí pH ~ í-re megsavaayitettak, majd 5x500 ml eül-acetáttal extraháltak. A szerves rétegeket egyesítettük, nátriem-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és hetöményítettük. A maradékot dietii-éíerrel kicsaptak, ssstsjd leszűrtük, Így 53,85 g (78 %) Il képletö vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként.

[a]₈ ^u 57,16 (c 2,23 CHCIj) (üt (aj_& -48 (e - 2,23 CHC10, JUCI, 112,21, §93).

31. példa

O-(Senzil-o al-kar báni l-NíO-dlmetíi-L-firozílj-N-tere-hutll-ozl-kar bon 0-L-freoaía-feaoeil-éazter (1>.3 képleté vegyölet) szintézise <35» reakcíövázlat) 33,72 g (löt) mmol) Ö3 képleté vegyűlet diklőr-metánnai készített oldatához

3,66 g (30 mmol) 4-dimetiÍ-amino-píridlnt és 34,33 g (löd mmol) II képletű vegyüietet adtunk, lö percen. át 0*C hőmérsékleten végzett keverés után 22,7 g (lld ntmol) diciklehexil-karbodiimidet adtaak a reakciőelegyhez, amelyet ezután hagytunk felmelegedni szobahőmérsékletre. Bgy éjjelen sít végzett keverés «tán az elegyet leszűrtük, és a szürietet szárazra pároltak. A maradékot I0Ö ml aceíenitri ilel kezeltük, majd űjra leszűrtük, és a szürietet beiöményltetíük, A maradékot feloldottuk 2ÖÖ mi stíl. -aeetátbaa, majd megosztottak ÍÖÖ ml lö H-us vizes kálíum-hídrogén-szalfát-oldat, IÖÖ ssfel telített vizes nátrlum-hidrogén-karhonát-oldat és idő ml telített vizes konyhasőeidat között. A szerves fázist nátriam-szuifát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük» A maradékot gyors folyadékkromatografálással (szilikagél, gradiens BtOAc-hex I ;4-vI;2) tisztítottuk. igy 65,5 g <98 %) .02 képletö vegyüietet kaptunk. <«]_Ö ^2S -39,56 <c 1,06 CHCÍj); Rf - 0,55 (BtOAc:Hex ki).

32, példfeí

0-<Beszíl-oxl-karbonil-N,ö«dlmetil-Ís-<íroníl)~N-tere-hutN-oxí*k.arhoail-L-treonin (.Öl képletű vegyűlet) szintézise (32. reakelővázfnt)

24,49 g (38,4 mmol) Ö3 képlett vegyölet 211 ml 90 %-os vizes aeetsavvaí készített homogén oldatához Ö*C hőmérsékleten 18,65 g <288,3 mmol) ciakport adtunk. A kapott elegyet 3 érán át kevertük 0*C hőmérsékleten a kiböalásl anyag eltűnéséig (anit vékoayrétegkremategrafálással követtünk), A reakeiéelegyet celíten leszűrtük és 2ÖÖ mi etii-acetáttal mostak. A szürietet csökkentett nyomáson beíűméayítettűk, és a maradékot 2Öd ml dietiMterrel kezeltük, majd leszűrtök. A sziklatét egvmást »» ,Í«S , ί-φ » követően megosztottuk IÖŐ ml lö %-os vizes káliom-hídrogén-szulfát-oldat és 100 ml telített vizes .konyhasóoidat között. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Így egy olajat kaptunk, amelyet gyors folyadékkromatografáiással (Liehroprep RPC_!8, ACN:H₂O 1:1 8ÖÖ ml, majd 7:3 (600 mi)) tisztítóitünk. így 15,53 g (74 %) 01 képletü vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. (aj_xs ²* -27,6 (c 2,187, DCM): 1í.t (a]_& 20,5 (c- 2, DCM), JCC, 62, 2, 1997, Rf ~ 0,58 (ACN/H₂O (7:3)).

ÍR (film, DCM) v 3400, 3050, 2900, .1715, 1613, 1514, 1456, 1402, 1368, 1248, 1165, 1061, 1036 cb-‘.

^lH NMR (200 MHz, CDClj) Ó 1,29 (d, J - 6,5, 3Hj, 1,45 (s, 9H), 2,74 Μ, 3H), 2,73 (s, 3H)_S 2,76-3,3 i <m, 2H), 3,77 (s, 3fí), 4,42-4,52 (m, IH), 4,66-4,83 (m, IH), 5,01-5,16 (m, 2H), 5,30-5,53 (m, 2H), 6,72-6,81 (m, 2H), 6,95-7,09 (m, 2H), 7,35 (bs, 5H).

^UC- NMR (75 MHz, CDC1_;!) 6 16,44, 16,82, 28,23, 31,71, 31,97, 33,82, 33,68, 55,14, 56,87, 56,75, 60,39, 60,58, 67,51, 67,76, 71,83, 72,47, 80,40, 113,91, 127,59, 128,69, 129,77, 136,42, 156,00, 136,19, 156,71, 158,31, 159,47, 169,78.

m/z (FAB) 567,1 [(M*Naj\ 46), 545,1 [(M-í-R)\ ?}, 443,1 (100); ?s/e (FABHRMS) 567,233 280, a C₂₈H₃j-N₂O₉ képlethez szükséges (M+N&)‘ 567,231 851.

33, példa

Boe-Thr(2»N(Me)-0(Me)-Tyr)-fst-Hip-Leu-Fro-OB® (SAFL7 képlet § vegyö» let) szintézise (33, reakcíóvázlat)

Egy olyan lombikba, amely 9,079 g (23,9 mmol) N-COH-feenzotriazoí-l-íí)- (d i m e t ί 1 - a m ί·η o) - m e t i 1 é n j - N - in e t á a»a m I η I a m - h. ex a f in o r o f o s z f á t -N - ο x i d o t, 3,490 g (22,8 mmol) l-hídroxi—beszotriazolt, 13,285 g (22,8 mmoi) SAFLAl-et és 12,41? g (22,8 amel) öl képletü vegyületet tartalmazott, argonatmoszférában, -5°C hőmérsékleten hek&nülöztünk 296 ml vízmentes diklór-metánt és 148 ml vízmentes dimetii-formamidot tartalmazó oldatot. 5 perc keverés után 15,9 ml (91,2 mmol) diizoproρΠ-etH-aminí adtunk cseppenként fecskendővel az elegybez, miközben a hőmérsékletet -5°C alatt tartottuk, Az igy kapott reakciőelegyet 21 órán át kevertük -5^ÖC hőmérsékleten, majd 300 ml metil-terc-butH-étert és 200 ml 10 %-os vizes kálium♦hidrogén-szulfát-oldatot adtunk hozzá.. A kapott elegyet leszűrtök és 300 ml-re hetömésyítettük. További 200 mi metií-ferc-hutil-éte? hozzáadás után a rétegeket elkülönítettük, és a szerves fázist egymást követően 200 mi 10 %-os vizes kálium-hlárogén-szulfát-oldattai, 206 ml telített vizes konyhasóoldatta.1 és 2ÖÖ ml telített vizes nátrium-hidrogéu-sz'ulfát-old'attai kezeltük, majd 200 ml telített vizes konyhasóoldattal Öblítettük. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson, betöményítettük, Így 30 g sárga -olajat kaptunk, amelyet feloldottunk metil-ierc-butil-éierbes és keverés közben hexásasí kezeltünk. A kicsapódott szilárd «SS » » ί *’ ««· 4*» ^Λ φ *<£ anyaghoz további hexánt adtank. A szilárd anyagot leszűrtök, így 18,33 g (69 %) SÁPI? képletű vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként; ez a termék két diasxtereomer elegye, Rf ~ 0,80 és 0,59 (hex:EtOAc 1:2).

ÍR (fika, DCM) v 3350, 2961, 2927, 2893, 1744, 1688, 1638, 15 14, 1454, 1368, 1304, 1248, 1171, 1Ö67, 1036 cm-’.

^SH NMR (500 MHz, CDCh} § 0,74-0,92 (m, 18H), 1,05-1,1 5 (m, 2H), 1,1 8-1,20 (m, 2H), 1,23 (d, 3 - 6,8, 3H), 1,25 (d, 1 - 6,8, 3H), 1,20 (d, 3 « 6,9, 3H), 1,42 (s, OH), 1,45 (s, 9H), 1,50-1,66 (ffi, 3H), 1,89-2,02 (m, 4H), 2,17-2,25 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, IH), 3,53-3,59 (m, IH), 3,75 (s, 3.H), 3,88-3,98 (m, 4H), 4,49 (d, J - 3,1, ÍH), 4,51 (d, J - 3,1, IH), 4,53-4,57 (m, IH), 4,68-4,72 (m, IK), 4,96-4,09 (m, ÍH), 5,02-5,33 (m, 4H), 5,02 (d, 3 « 3,2, IH), 5,23 (d, .1 - 3,1, ÍH), 5,26-5,33 (m, il-l), 5,4? (Id, I - 9,5, IH), 6,74 (d, J - 7,8, 2H), 6,77 (d, 3 - 7,7, 2H), 7,08 (d, j - 7,7, 2H), 7,1? (d, 1 - 7,5, IH), 7,21 Íd, 1 « 9,5, IH), 7,23-7,36 (ra, 10H), 7,75 (d, í « 7,9, IH), 7,79 (d, 1 « 8,2, IH), ^Í3C NMR (75 MHz, CDCh) § H,95, 13,27, 15,16, 16,47, 17,33, 18,79, 21,28, .23,65, 24,65, 24,72, 27,09, 28,08, 28,93, 31,20, 31,32, 33,62, 33,98, 38,38, 41,01, 47,12, 40,38, 54,06, 55,17, S7,S0, 58,83, 60,01, 60,16, 67,18, 71,05, 71,32, 80,34, 81,24, 113,80, 127,51, 128,59, 1.29,69, 129,77, 135,52, 136,77, 156,03, 158,27, 169,87, 170,62, 171,15, 171,85, 172,39, 204,88.

m/z<FÁB): 1181,2 20], 1150,2 80], 1059,2 (100), elemzés a

CgjHgíNsOjs Összegképletre számítva: C, 64,30; H, 7,52; N, 6,0.3, talált : C, 64,14; H, 7,66: N, 5,05.

B»c-Thr(Z-N(Me)~O(Me)-Tyr}-Ist-A5p-Le»-Pre-OBs (SN.PC7 képletű vegyület ) szintézise (34, reskeióvázlaf)

Az SAPL? képletű vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és ISO mg (0,22 mmol) SNPLA1 képletö vegyöletbOl, valamint 122 mg (0,22 mmol) Dl képletű vegyületbői kiindulva, gyors folyadékkromatográfiás (szilíkagél, gradiens hex-EtOÁc 2:1->1:3) tisztítás «tán 130 mg (51 %) cím szerinti vegyöietet kaptunk fehér szilárd anyagként diasztereomerek elegyeként.

Ή NMR. (300 MHz, CDCh) d 0,74-1,03 (m, 18H), 1,16-1,37 (m, 10H), 1,45 (s, OH), 1,68 (m, 3H), 1,00 (at, 4H), 2,22 (m, 2.H), 2,48 (®, ÍH), 2,82 (s, 3H), 2,84-3,10 (m, 2H), 3,19 (a, ÍH), 3,31-3,69 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,72-4,02 (m, 3H), 4,18 (m, ΓΗ), 4,50-4,73 (m, 4H), 5,00-5,27 (m, 5H>, 5,40 (m, 2H), 6,54 (d, J - 9,2, IH), 6,78 (d, J - 6,8, 2H), 7,02 (d, 3 ~ 6,8, 2H), 7,18 (a, IH), 7,23-7,36 (a, 10H), 7,52 (d. 3 - 6,8, IH).

ΕΒϊ-MS a CfexMgsNsöjj összegképletre számítva: 1 1 56,63, talált 1158,3 (M+Hf,

35. példa

Böe-Tfer<X-N(Me)-ö{Me)-Tyr)-Xst-Hív~Les~Fre-ÖBa (SHTL7 képletö vegyület) szintézise (SS, reakciéváelet)

Az SA.PC7 képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 1,12 g (1,94 mmol) SHFLAÍ képletö vegyületből, valamint 544,6 mg (1,94 mmol) SAPLÖ1 képletö vegyületből kiindulva, gyors folyadékkromatográfíával (szilíkagél, gradiens hsx:EtOAc 1 :1-»1;2) végzett tisztítás után 1,045 g (61 %) cím szerinti vegyöletet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rf - 0,46 (hex-tOAc 1:2).

*11 NMR (300 MHz, CDCb) § 0,74-1,02 {», 18H), 1,20 (m, SH), 1,40 (ss, 3H),

1,46 (s, OH), 1,62 (m, 2H), 1,82-2,20 (m, SH), 2,20 (m, 2H), 2,50 (tn, ÍH), 2,78 (s,

3H), 2,90 (ox, IH), 3,20 (m, 1.H), 3,58 (m, ÍH), 3,67 (s, 3H), 3,79 (m, ÍH), 3,88 (m,

IH), 4,06 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,82 (ffi, 2H), 4,94 (m, IH), 4,98 (ffi, ÍH), 5,08 (m,

IH), 5,28 (m, 3H), 5,56 (á, í - 6,2, IH), 6,84 (d, 3 - 8,3, 2H), 6,98 <d, í - 6,5, ÍH),

7,07 (á, J « 8,3, 2.H), 7,34 (ffi, I0H), 7,52 (d, 3 - 6,2, ÍH).

*'^JC NMR (75 MHz, CDCb) Ő 1 1,27, 13,77, 13,95, 16,75, 17,46, 18,31, 20,78,

20,96, 23,09, 24,35, 24,53, 26,74, 27,93, 28,63, 30,1?» 33,76, 39,06, 40,Oí, 46,69,

48,17, 54,89» 57,04, 57,68, 58,65, 60,20, 60,60, 66,74, 67,08, 68,31, 70,30, 78,49,

79,90, 113,62, 127,36, 127,70, 128,14, 128,18, 128,31, 129,64, 135,19, 136,31, 155,86, 156,61, 158,09, 169,77, 170,70, 171,06, 171,17, 171,78.

ESÍ-MS a C_SöH_s:;N_sOss összegképletre számítva: 1101,59, talál!: 1102,7 <MU1)\

36, példa

Bee-Thr(Z-N(Me)-ö(Me)-Tyr)-Xst-¥al~Lee-Fr»~Bs (SVFL7 képletö vegyölet) szintézise (36, reskeíővázJ&t)

Az SAFL7 képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 1,44 g (2,37 mmol) SV'FLÁí képletS vegyületből, valamint 1,29 g (2,3? mmol) Dl képletö vegyületből kiindulva, gyors folyadékkromatográfiás tisztítás (szilíkagél, gradiens hex-EtÖAe 2:1.-» 1:3) után 1,96 g (75 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként, Rf « 0,56 (EíOAe).

*H NMR (300 MHz, CDCb): ő 0,83-6,95 (m, Ι5Η), 1,0-1,22 (m, 4H), 1,23-1,44 (m, 9H), 1,60-1,65 (m, 1.H), 1,87-2,01 (m, 4H), 2,09-2,20 (m, SH), 2,77 (bs, 8H), 2,84-3,01 (ffi, IH), 3,17-3,24 (m, IH), 3,5 1-3,60 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,03-4,15 (m, IH), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,00-5,26 (tn., 4H), 5,34-5,36 (m, IH), 5,58 (m, IH), 6,75 (d, 2H, J - 7,8), 6,96-7,09 (m, IH),?»Ö4 (d, 2Η» 3 - 8,1), 7,04-7,12 (ffi, IH), 7,16-7,20 (ffi, IH), 7,38-7,30 (ffi, 1ÖH).

^s:!C NMR (75 MHz, CDCb) § 11,43, 13,63, 17,17, 18,35, 19,21, 24,49, 24,67, 26,87, 28,10, 28,79, 36,48, 32,11» 33,84, 38,47, 40,37,

21,40, 23,23, 41,22, 46,80, φ* * φ

48,61, 55,04, 36,88, 57,95, 58,75, 59,25, 60,82, 66,87, 67,33, 69,40, 70,50, 76,44, 86,45, 113,58, 127,51, 127,74, 127,88, 128,16, 128,25, 128,33, 128,46, 128,72, 129,64, 129,77, 135,35, 136,37, 156,77, 158,29, 169,83, 170,37, 171,3, 171,4, 172,81.

ES1-MS & összegképletre számítva: 1106,60, talált (m/z): 1101,7

37. példa

Soc-Thr(N(Me)~0(Me)-Tyr)-lst-Hip-L««-Pro-0H (SAPL6 képleté vegy Siet) szintézise (37, reakciéváziat)

18,33 g (15,8 mmol) SAPL? képletü vegyölet stabillzátormentes 500 ml tetrahidrofuránnal készített, argongázzai gázmentesltelt és tisztított oldatához 7,33 g (40 tömeg/tömeg%) 20 % palládiumot tartalmazó csontszenes palládíum-hidroxidot adtunk. Áz elegyet 20 órán át kevertük 9,8-10^ Pa hidrogénnyomáson, majd leszűrtök 0,45 mikronos teflonszfirön és csökkentett nyomáson betöményítettök. Aj igy kapott fehér szilárd anyaghoz 30 ml toluoit adtunk, majd csökkentett nyomáson és nagy vákuumban Ismét betöményítettök. Így 14,78 g (kvantitatív hozam) SAPL6 képlett! vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

^!H NMR (500 MHz, CDClj) ö 0,79-1,08 (m, 18H), 1,09-1,18 (m, 3H), 1,26 (bs, 3H), 1,29 (d, .1 « 7,1, 3H}« 1,47 (s, 9H), 1,50-1,66 (m, 3H), 1,84-1,94 (m, IH), 1,90-2,28 (m, 4H), 2,35-2,50 (m, 4H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,44-3,18 (m, 4H), 2,6(3 (m, 3H), 3,53-3,61 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 3,88-4,0? (m, 4H), 4,12-4,72 (m, 4H), 5,18-5,24 (m, IH), 5,24 (bs, IH), 6,84 (d, 3 - 7,9, 2H), 7,08 (d, 5 « 8,0, 2H), 7,13 (d, 3 = 8,2, ííí), 7,18 (d, 3 - 8,2, IH), 7,62-7,68 (bs, IH), m/z (FAB) 972,7 [(Μ+ΚΓ, 33], 934,9 (M}\ 166],

38. példa

S o e - T h r ( N ( M e ) - 0 ( M e) - T yr)-íst-Áip- L e a - P r o - OH ( S N P L 6 képletü vegyölet) szintézise (38, reakciéváziat)

136 mg (6,11 mmol) SNPL7 képlett! vegyölet 4 mi izopropanolhói és 2 ml vízből álló eleggyel készített, argonnal gázmentesitett é's tisztított oldatához 45 mg (35 tömeg/tömeg%) 20 % palládiumot tartalmazó osontszenes palládiam-hídroxidot adtunk, Áz elegyet 26 órán ál kevertük 9,8·-lö* Pa hidrogénatmoszférában, majd 0,45 mikronos teflon, szűrőn leszűrtök és csökkentett nyomáson hetöményítettük. Az igy kapott szilárd anyaghoz 10 ml izopropanolt adtunk, majd csökkentett nyomáson és nagy vákuumban ismét betöményítettök. így 1.Ö6 mg (kvantitatív hozam) SNPL6 képletö vegyőíetet kaptunk fehér szilárd anyag alakjában.

BSl-MS a Cí-jH?_&N._sOs3 összegképletre számítva: 932,5 5, talált; 934,0 {M+H)*<

39. példa

Β o c - T h r (N (M e) - 0 (M e) - T y r) - Ϊ s t - Ή i v - L e a - P r o - 0 H (S Η P L 6 képletü v e g y Siet)

szintézise (30, reakciővázla t)

Az SARLÖ képletö vegyület szintézise kapcsán laírt eljárást követve és 1,045 g (0,95 mmol) SBFL? képletö vegyületből kiindulva 825 g <99 %) cím szerinti vegyit· Miéi kaptunk fehér szilárd anyagként,

BS1-MS a C4«Hs}MsOís összegképletre számítva: 877,56, talált: 878,5 <M^8)\

40. példa

Éoe-Thr(H<64e)-0<Me).'Tyr)-lst-V{H-L«a-Er©-GH (SVFLŐ képletö vegyület) szintézise <40, reakciévázíat)

Az PÁPI.6 képleni vegyület szintézise kapcsán Inti eljárást követve és 250 mg <0,23 tusnál) SYPL7 képletö vegyületből kiindulva 105 mg (07 %) cím szerinti vegyüietet kupinak fehér szilárd anyagként.

E81-MS a C.44H?3.N4Ön összegképletre számítva: 870,50, isiéit: (m/z): 377,5,

41, példa

Cíkln-N'(Me)-Ö(Me)«2'yr-ö-(Boc-Thr)-Íst-Hip-X,-eu»Frn (SAFLS képleté vegyüleí) szintézise (41, reakciővázlat)

Mechanikus keverővei ellátcít és -5°C-rá lehűtött, ötliteres reaktorba argönafmeszférában, keverés közben beadagoltunk 3,2 liter acetnnitrilt, 14,436 g <37,9 m m η I) N - [ d lm e 111 - a m I n o j -1Η -1,2,3 -tri azé I e [ 4,5 - b j ρ 1 r t <11 η -1 - i 1 - m e isié η 1 - N' ♦ m etil ♦

-meléa-aminium-hexafieere-feszfáí-N-ezidet és 5,254 g (38,0 másol) i-hiározi-7-aza-benzatriazeit. Ezután 14,77 g <15,8 mmol) ÓÁPL6 képletö vegyület 500 mi ace~ ienltrillel készíteti oldatát adtuk a reakciőelegyhez, majd fecskendővel eseppenként 3,65 mi <33,18 mmol) N-metil-morfoilnt adagoltunk a lombikba, miközben a hőmérsékletet -5°C alatt tartottuk. Az Így kapott reakeiöelegyet hagytak szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 20 érán ét kevertük. Az oldőszert csökkentett nyemáses lehajtottuk. Az igy kapott nyersterméket 500 ml etil-aeetáttai kezeltök, majd sn: oldatot a csapadék eltávolítása coljából leszűrtök. A szűrietet egymást követően mostuk 2x500 ml vizes kéllam-bidrögén-szulfát-eidatíai, 560 ml. telített vizes konyhasőoláattal és 506 ml telített vizes nátrium-bldrogén-kzrbonát-eldattal, majd 506 ml telített vizes kenybasóoldaUal öblítettük- A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettök. Így 17,52 g sárga szilárd anyagot kaptunk, amelyet gyorskromatografálássai (szilikagél, gradiens hez:.EtOAe 3; l~*I: 1) tisztítottunk. így 0,83 g (63 %} SAFL5 képletö vegyöletet kaptunk fehér szilárd anyagként, kf s* 0,60 (HezíBtOAe 1:3), («)» -209,4 <e 0,3, CMCI_S).

ÍR (film, DCM) v 3343, 2901, 2927, 2893, 1734, 1640, 1314, 1454, 1368, 1302, 1248, 1167, 1018 cm-'..

^{H HMH (560 MHz, CDCI_S) S 6,78 <4, I » 7,1, 3H), 0,85 (d, ,1 - 7,0, 3H), 6,87 <d, .1 » 7,6, 3H), 0,89-0,93 (a, OH), 1,10-1,26 (m, 1Π), 1,20 (d, 5 - 6,4, 3H), 1,36 <6, f - 6,0, 3H), 1,36 <m, 2H>, 1,40 (m, 2H), 1,44 <e, OH), 1,48-1,72 <m, 2H), 1,72X* ΦΦ

- 52 ΦφΧ

-1,78 (ra, 1Η), 1,83-1,88 (ra, SH), 2,01-2,1? (ra, 3Η), 2,27-2,29 (m, ÍH), 2,47-2,53 (ra, ÍH), 2,53 (s, 3Η), 2,93 (bs, ÍH), 3,14-3,19 (ra, 2Η), 3,34-3,37 (dd, .1, - I4,S, J₃ - 4,1, IH), 3,54-3,56 (dd, J_; - 10,5, l_s - 4,1, IH), 3,58-3,63 (ta, IH), 3,68-3,72 (ra, IH), 3,78 ($, 3H), 3,94-3,98 (ra, IH), 3,98 (q, í - 7,5, ÍH), 4,07-4,11 (3d, ( 3,8,

IH), 4,57-4,61 (ra, 2H), 4,77-4,81 (ra, IH), 4,97-4,98 (q, 1 ~ 3,5, IH), 5,02 (d, J 10,5» ÍH), 5,18 (d, J - 4,2, IH), 6,81 (d, 3 - 8,5, 2H), 7,05 (d, 3 « 8,5, 2H), 7,19 (d, 1 - 10,2, ÍH), 7,64 (d, 3 - 10,1, IH).

^ÍSC NMR (75 MHz, CDCh) § 11,56, 14,68, 14,97, 15,27, 16,61, 18,45, 20,64,

23,50, 24,71, 24,78» 26,92» 27,73, 27,94, 31,55, 33,94, 33,94, 38,27, 38,52» 40,64»

46,86, 49,54, 49,65» 55,16, 55,19, 55,84, 57,12, 65,96, 67,30, 7.1,00, 80,27, 81,41,

114,02, 130,22, 158,53, 168,30» 169,31, 170,12, 170,29, 171,20, 172,38, 204,51.

ra/s (FÁS) 9.38,9 [(M+Na)+, 55], 916,9 ({M+H)'\ 100]; ra/z (FABHRMS) 916,532 120, a C₄?H73N._$Oij képlet által megkívánt (M+Hf - 916,528 300.

42, példa

Cikit>-N(M.e)-O(Me)-Tyr-O-(Bee-Tfer)-lst-Aip-Le8-Fre (SNFH5 képletü vegyüiet) szintézise (42. reakelövázlat)

Ás- SAPLS képletü vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 100 mg (0,1 i mmol) SNF.L6 képletü vegyületböl kiindalva, gyors folyadékkromatográfiás tisztítás (szilikagél, EtÖÁc;hex 4: i ->tiszta EtOAe) a tán 40 rag (57 %) elra szerinti vegyületet kaptánk fehér szilárd anyagként.

*H NMR (300 MHz, CDCÍj) § 0,76 (d, í - 6,8, 3H). 0,83-0,96 (ra, I5H), 1,10-1,20 (ra, IH), 1,25 (d, ) - 6,4, 3H), 1,2? (d, J «= 6,3, 3H), 1,32 (d, 3 - 6,8, 3H), 1,41 (ra, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,76 (ra, 2H), 1,99-2,3! (ra, SH), 2,61 (s, 3H), 2,91«3,04 (m, IH), 3,11-3,37 (ra, 2H), 3,48-3,64 (ra, 3H), 3,69-3,81. (ra, IH), 3,80 (s, 3H), 4,18 (ra, 2H), 4,46-4,67 (ra, 3H), 4,81 (t, i - 10,7, IH), 5,01 (ra, IH), 6,85 (á, 3 - 8,3, 2H), 7,07 (d, í “ 8,3, 2H), 7,33 (d, ) - 8,7, IH), 7,65 (d, .1 - 9,2, IH), 7,86 (d, J » 10,7, IH).

ESi-MS a €·4?Η?4Ν_δΟ}₂ összegképletre számítva; 914,54, Talált: m/z 915,5

43, példa

CÍkIö-N(Me)-O(Me)-Tyr.-O-(Bee~Tbr)-íst.-Hlv-Lea-Fro (SHFLS képlett! vegyüiet) szintézise (43, renkeídvázlnt)

Az SA.FLS képletü vegyület szintézise kapcsán leirt eljárási: követve és 2,45 g <2,78 raraol) SMF1.6 képiéU vegyületböl kiindalva, díklér-metán és n-heptán 1:3 térfogstarányő eiegyéhöi végzett kristályosítás után. 2,1 g (88 %) .cím szerinti vegyüle» tét kaptánk fehér szilárd anyagként. Rí 0,33 (hex-tÖAc 1:3).

^!H NMR (300 Mfifz, CDCÍ?) § 0,82-1,04 (ra, 18H), 1,19 (ra, SH), 1,41 (s, 9H), 1»42 (ra, 2H), I,63 (m, Hi), 1,77 (ra, IH), 1,90 (.ra, ÍH), 2,00-2,22 (ra, 3H), 2,44 (ra,

ÍH). 2,58 (s, 3H), 2,95 (m, ÍH), 3J4 (m, IH), 3,28 (m, 18), 3,36 (m, ÍH), 3,58 (m, IH), 3,68 (na, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (m, ÍH), 4,12 (m, ÍH), 4,30 (m, ÍH), 4,81 (m, ÍR), 4,8? (ra. IH), 4,94 (m, ÍH), 5,03 (m, SH), 8,84 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,07 (d, J 8,3, 2H), 7,54 (á, , 3 - 7,3, SH), 7,89 (d, í - 8,4, ÍH).

⁵⁵C NMR. (75 MHz, CDCÍ_S) S IS,38, 14,57, 15,1 5, 18,11, 18,45, 29,67, 23,40, 24,79, 26,91, 27,89, 30,20, 33,57, 33,99, 35,51, 39,07, 46,62, 48,13, 55,16, 56,05, 56,23, 56,94, 65,67, 88,60, 71,13, 79,41, 80,01, 113,97, 129,69, 130,25, 155,75, 1.58,49, 168,51, 169,57, 170,24, 170,94, 171,06, 173,59,

ESÍ-MS a C^HwNsÖu összegképletre számítva: 859,49, talált: m/z 860,4

44. példa

Clkío-N(Me)-0(Me)-Tyr-0-(Bnc-Tfer)-ist-VaI-Leu«Prn (SVFL5 képleté vágyóiét) szintézise (44, reakelóvázlat)

Az SAPLS képietű vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 90 mg (0,1 mm öl) SVPL8 képletü yegyüíethöí kiindulva, gyors folyadékkromatográfiás tisztítás (szílíkagél, gradiens hex-EtOAc 1;4->1:19) után 30 mg (35 %> cím szerinti vegyűlölet, kaptunk fehér szilárd anyagként. Rí ~ 0,35 (EtOAc).

Η NMK (300 MHz, CDCk); § 0,85-1,90 (m, 18H), 1,14-1,38 (m, 8H), 1,44 (s, 9H), 1,57 (ra, 2H), 1,76-1,95 (m, 2H), 2,01-2,21 (m, 2.H), 2,33 (dd, % “ 7,3, 1₂ 14,7, IH), 2,53 (m, IH), 2,57 (s, 3H), 3,1? (dd, % ~ 10,7, % - 14,7, ÍH), 3,35 (dd, J, - 4,4, % - 14,2, ÍH), 3,56 (dd, % * 3,9, « 10,3, ÍH), 3,59-3,77 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (di, j, - 3,9, J_s - 9,3, 113), 4,33 (dd, k - 2,9, % - 9,3, IH), 4,38 (dd, % 6,8, J₂ - 10,3, IH), 4,58 (dd, J< - 5,4, % - 7,3, ÍH), 4,79 (t, 3 « 10,3, IH), 4,98 íd, .1- 9,3, IH), 5,03 (dd, J, - 2,4, % « 6,3, IH), 6,81 (bs, ÍH), 6,84 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,08 (d, 7 - 8,3, 2H), 7,24 (d, 3 - 9,8, IH), 7,54 (d, J « 9,3, IH).

ⁿC NMR (75 MHz, CDCi₃) § 11,48, 14,50, 15,29, 13,86, 19,44, 21,03, 23,64,

24.83, 24,96, 26,97, 28,01, 28,135, 39,21, 33,53, 33,96, 36,56, 38,61, 41,05, 41,66,

46.84, 4 8,53, 55,24, 55,51, 56,31, 57,14, 59,75, 65,85, 70,60, 89,52, 114,11, 129,75, 130,33, 156,77, 158,67, 168,53, 170,21, 170,29, 170,73, 171,02, 174,34.

ES.1-MS a C^H-rsNöO)₅ összegképletre számítva: 858,51, talált: (m/z): 859,5 (M-Htf.

45, példa

Cíklo-N(Me)-O(Me)-Tyr-O«(Thr)-.l.$t-Hip-Lea~Prö (SA.FL4 képié tő vegySlet) szintézise (45, reakciövázlat)

8,79 g (9,6 misei) SAPL5 képietű vegyöietet 93 ml dioxánhan feloldva tartalmazó lombikba beadagoltunk 132 ml (64? mmol) 5,3 H vízmentes dioxános sósavoldatot. A kapott oldatot 8 érán át vagy a kiindulási anyag teljes eltűnéséig kevertük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése utáu az oldalút csökkentett nyomáson

Φ -X φ betöményítettük. A maradékot ίδδ ml trlklár-asstásnsi hígítottuk és ismét betöményitettük. A fehér habszerü nyersterméket tríkíór-metáa és hexán elegyével bepároltuk, Igy 8,17 g (100 %) SAFL4 képletü vegyüietet kaptnuk fehér szilárd anyagként.

m/z (FAB) 838,3 (CM*Naf, 28], 3 16,3 [(M*Hf, 100),

46, példa

Clkte-N<'M'e)-G<Me)-Tyr-0-(Thr)-fst-Alp-Le«-Fro (SNB14 képlett vegyület) szintézise <4ü. reefecldvázlat)

Az SAFL4 képlet» vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 40 mg (43 pmol) SNF.L6 képletü vegyületböl kiindulva, dlctll-éterbOÍ végzett kicsapás ntáa 36 mg (kvantitatív hozam) cítn szerinti vegyüietet kaptunk,

BSi-MS a C^HssHíÖh összegképletre számítva: 813,47» téléit: m/z 815,3 (Mf.

47, példa

ClkIö«N<Me>-O(Me)-Tyr-0-<Tkr)-íst-Hív-Lea-Fru (SHFL4 képletü vegyület) szintézise (47. reakcíóvázlaí)

Az SAF1.4 képletü vegyület szintézis» kapcsán leírt eljárást követve és 300 mg (0,58 mmol) BÍÍFB6 képletü vegyüíetbül kiindulva, dlctll-átcrrcí végzett kicsapás után 440 mg (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagkén,

ES.l-MS a €$5>fi«$Njs05« összegképletre számítva: 759,44, talált: m/z ?60»4 (MHíf,

48, példa

Cikle-H<Ma)»0<MefTyr-0-(Thr>-<st-V'aM-e«-Fro (SVFL4 képletü vegyület) szintézise <4S. reakelővázlat)

Áz SÁFL4 képletü vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 23 mg (29 pmol) SVFL5 képletü vegyölethül kiindulva, metil-tere-öutil-éterrel végzett bepárlés ntáa 22 mg (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként.

ESÍ-MS a C^H<ríH<jÖs összegképletre számítva: 758,3, talált: (m/z): 759,5 KM-Mijf,

49, példa

X-H-MetOMMesclo (Hí képletü vegyület) szintézise <49« reafeeióvázlaí)

Hivatkezás: Coggíns, 1. R.; Benolton» N, L. Can, á, Chem, 49, 1968 (1971).

10,32 g (38,9 mmol) X-B-Lee-ÖM képletü vegyület ISO ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 0*C hőmérsékleten, argonatmoszfétáhan fecskendővel cseppenként 8»55 ml (130,1 mmol) jád-metánt adtunk. 'Ezután részletekben 4,00 g (120,6 mmol) nátHum-hidrídct adagoltunk be 60 %-ös ásványolajos diszperzió alakjában» miközben a bőmérsékletet ö*C-en tartottuk. A reakedöelegyet * « * x ¢x * * a e * e φ * χ * ex 4.» exx-4 ox órán át kevertük szobahőmérséklete», majd az oldószert csökkentett nyomáson, lehajtottuk. A maradékot feloldottuk 120 ml etil-acelátbau és 300 ml telített vizes aátriura-hídrogén-karbonát-oldaual extraháltak, A vizes fázis? 2x180 ml etil-acetáttal mostok, majd lekötöttük, szilárd cítrorasavat adtunk hozzá pH ^r;: 1-2 eléréséig, majd az oldatot 4x250 ml etil-acetáttal extraháltak, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményitettük. A terméket etíl-acetát és heptán 1:3 térfogatarányó eie· gyéből kristályosítottuk. így 7,84 g (72 %) Hí képleté vegyületet kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, 71-72*0 olvadásponttal. («jn¹* *23 (c 1, EtOH).

S0, példa

X-Bidemnin A (SÁFL3 képleté vegyület) szintézise (50, reakeióvázlat)

8,76 g (23,ö mmol) N-[(dimetíl-amino)-lH-l,2,3-triazoloí4,5-bjpiridin-l-II- m et i 1 én j- N - m e 111 - m e t á n - am i n i a m - h e x a fi u o r o - fo s z fá t - N - ο χ í d o t, 3,17 g ( 2 3,1 m mól) l-hidroxi-7-aza-benzotriazolt, 7,09 g (15,98 mmol) S.9PL4 képletű vegyületet és 3,486 g (12,5 mmol) Hl képieiü vegyületet tartalmazó lombikba argonatmoszférábao beadagoltunk IÖÖ mi vízmentes diklór-metánt és 50 ml vízmentes dimetll-formamldot. Fecskendővel cseppenként hozzáadtunk 2,3 ml (21,8 mmol) N-metil-morfoiint, miközben a hőmérsékletet -S°C»on tartottuk, Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át kevertük -5Ö^ÖC hőmérsékleten, majd további 14 órán át .hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottak, A nyersterméket IÖÖ ml etii-acetátíai kezeltük, majd az oldatot leszűrtük a csapadék eltávolítása céljából. A szűrletet egymást követően mostak 2x100 mi 10 %-os vizes kálíum-hidrogén-szulfát-oldattai, 109 ml telített' vizes konyhasőoldatiai és 100 ml telített vizes nátrlum-hídrogén-karbonát-oldattal, tnstjö IÖÖ mi telített vizes konyhasóoldattál öblítettük. A szerves fázist isátrhsm-szuífát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményitettük. Az így kapott sárga szilárd anyagot gyors folysdékkromatografálással tisztítottuk (szilikagél, gradiens hex:EtöAc 2:I->1: 1). Így 7,98 g (89 %) SAPL3 képlető vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rf 0,18 (bex/BtÖ.Ac 1:1), ^SH NMR (300 MHz, CDClj) Ő 0,79-1,00 (m, 24H), 1,10-2,25 (m, 1ÖH), 1,18 (d, J - 6,3, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,32 (d, J » 6,8, 3H), 2,28-2,34 (m, IH), 2,49 (dd, í_s « 10,7, h - 17,0, IH), 2,54 (s, 31-1), 2,83 (s, 3H), 2,05 (m, IH), 3,02-3,24 (m, 2H), 3,31-3,40 (dd, « 3,9, % - 14,1, IH), 3,53-3,64 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, IH), 3,78 (S, 311), 3,92-4,20 (m, 3H), 4,88 (t, 3 « 9,8, IH), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,00 (m, ÍH), 5,12-5,26 (m, 3H), 6,84 (d, 3 » '8,3, 2H), 6,86 (bs, IH), 7,07 (d, 3 « 8,3, 2H), 7,21 -7,44 (m, 6H), 7,92 (d, J » 8,3, IH).

^iJC NMR (75 MHz, CDCH) 8 11,57, 14,05, 15,18, 16,73, 18,52, 20,83,

22,96, 23,66, 29,55, 24,81, 25,03, 25,28, 26,90, 27,86, 28.95, 31,28, 31,81,

34,02, 38,51, 38,61, 47,03, 49,61, 55,21, 55,38, 55,59, 57,28, 66,10, 67,65,

22,62,

33,91,

67,93,

- 56 ί” φφ «φ φφφφ φφ

70,47, 81,44, 114,09, 127,83, 128,40, 129,74, 130,20, 158,60, 168,36, 169,59,

170,28, 171,20. 172,22,204,80.

ES1-MS a C«?He<N«€>u összegképletre számítva: 1076,60, talált: m/z 1077,6.

Sí, példa (Aíp) JK-öídemnín A (SNFL3 képletö vegyölet) szintézise (Sí, reaketévázlat)

Az SAFL3 képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 35 mg (41 pmel) SNFLá képletö vegyőletböi, valamint 17 mg (61 pmol) Hl képletö vegyöíetből kÜHÖalva_t gyors folyadékkrematografálással végzett tisztítás (szílikagél, gradiens hexiBtÖAe í:4-vtbzta EtÖAe) után 36 mg (81 %) eím szerinti vegyüíetet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rí » 0,30 (EtOAe).

^}H NMR (300 MHz, CDCR) 8 0,74 (d, .1 - 6,3, 3H), 0,80-1,00 (m, 21H), í,10-2,25 (m, lOH), 1,21 (d, J - 5,8, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,34 (d, .1 - 6,3, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,86 ís, 3H), 3,12-3,25 (dd, J, - 11,2, 3, - 14,1, IH), 3,27-3,36 (dd, % - 4,3, 33 - 14,1, !H), 3,52-3,63 (m, 3H), 3,69-3,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (m, 3H), 4,47-4,63 (at, 3H), 4,76-4,92 (m, 2H), 5,00 (m, IH), 5,08 (m_s ÍH), 5,18 (s, 2H), 6,85 (d, .1 - 8,3, 2H), 6,97 (d, J « 6,97, Ul), 7,0? (d„ 7 =» 8,3, 2H),?,35 (bs, 517), 7,48 íd, J - 8,3, IH), 7,6? (d, I - 8,3, IH), 7,8? (d, J - 10,2, IH).

ES1-M.S a Cs?Hg_SN?Öss összegképletre számítva: 1075,62. talált: m/z: 1076,6.

52, példa (Hívj'* £~Didemnin A (8HFL3 képletö vegyölet) szintézise (62, reakcióvá»lat)

Az SAFL3 képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárási, követve és 116 mg <0,1.5 mmol) SHPLá képletö vegyöieiböl, valamint 63 mg (0,23 mmol) Hl képletö vegvöletböl kiindulva, gyors folyadékkromatográfiás tisztítás (szílikagél, gradiens:

hex-EtOAc 1 :1~>1:2) után 86 mg (52 %) cím szerinti vegyőietet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rí-- 0,2? (hex-BtOAe 1:2).

^SH NMR (300 MHz, CDC1_S) § 0,80-1,08 (m, 241-1), 1,18 (m, 3H), 1,21 (m, 4H),

1,58 (m, 2H), 1,74 (sst, IH), 1,80-2,42 (m, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (m, IH), 3,15 (ss, lil), 3,32 (ns, IH) 3,60 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (m, IH), 3,98 (m, IH), 4,42 (m, IH), 4,58 (m, IH), 4,75 (m, IH), 4,§4 (ss, IH), 4,92 (d, 5 - 3,8, IH), 5,00 (m, ÍH), 5,20 (m, 2H), 6,65 íd, 7 » 6,3, IH), 6,84 (d, 3 « 8,3, 2H), 7,07 íd, .1 =

8,3, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,50 (d, 3 - 6,7, ÍH), 7,75 (d, 3 « 7,2, IH).

ⁿC NMR (75 MHz, CDCI₃) § 11,58,

22,84, 23,48, 24,22, 24,75, 27,05, 27,84,

39,37, 46,63, 48,14, 55,13, 55,47, 55,53, 79,09, 113,95, 127,71, 127,86, 128,35,

14,21, 15,39, 17,64, 18,63, 20,74, 21,88, 29,34, 29,99, 33,42, 33,86, 35,81, 38,52, 55,87, 56,92, 65,68, 67,72, 68,60, 70,61, 129,63, 130,22, !5§,4g, 168,46, 169,36,

169,84, 170,29, 170,93, 171,00, 173,73,

ΧΦ ΦΨΧΦ

Ε S1 Μ S a C s .< Η $« Ν <> Ο; ? Ős s ζ e § k é p 1 s t r e s zá ss í t v a; 19 2 Ö ,58, t a 1 á 11: m / ζ 1Ö 21,5.

53. példa (Valj^s %-Didem»in A (SVPL3 képietű vegyület) szintézise (53. reakclővázlat)

Az SAPL3 képietű vegyület szintézise kapcsán leirt eljárást követve és 20 asg (25 μ mól) SVFL4 képíetü vegyületböl, valamint 1 i mg (37,5 pmol) SAFLHJ képíetö vegyületböl kiindulva, gyors folyadékkrematográfiával (szllikagél, gradiens hex:EtöÁe 1 :1~»1 :5) végzett tisztítás után 10 mg <72 %) cím szerinti vegyöietet kaptunk. Rf - 0,44 [EtOAc],

Ή NMR. (300 MHz, CDCb): δ 0,85-1,06 (m, 21 Η), 1,10-1,4 (m, 5H), l.lé (d, 2 - 6,6, 3H), 1 ,.50-1,63 (m, 6 H), 1,72-1,8? (sa, 2 H), 1,88-2,40 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,17 {dd, .H “· 10,5, J_s - 14,2, IH), 3,36 (dd, J< - 3,9, h - i4,2, IH), 3,43 (bs, IH), 3,51-3,72 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,98-4,16 (m, IH), 4,40-4,4? (m, 2H), 4,58 (dd, J_s - 5,7, Π - 7,8, ÍH), 4,67-4,85 (m, 2H>, 4,80-5,00 (m, ifi), 5,16 (d, 3 - 12,4, IH), 5,24 (d, J - 12,4, IH), 6,84 (d, 3 » 8,4, IH), 6,00-6,94 (bs, IH), 7,09 (d, 3 - 8,4, IH), 7,28-7,50 (m, 6H).

^ISC NMR (75 MHz, CDClj) § 11,90, 14,37, 15,70, 18,55, 10,82, 21,40, 21,00,

22,81, 23,17, 23,08, 24,62, 25,00, 25,24, 27,28, 28,26, 29,03, 30,23, 33,58, 34,iö,

35,16, 38,78, 41,98, 47,10, 48,79, 54,73, 55,45, 56,62, 57,40, 59,51, 66,02, 68,18,

70,37, 71,03, 114,30, 128,09, 128,27, 128,72, 129,86, 139,56, 136,49, 158,28,

158,85, 168,75, 169,27, 170,40, 170,75, 171,04, 173,91, 175,93.

BS1-MS a C-jHgiNjOsj összegképletre számítva: 1919,59., talált: (m/z): 102.9,5 (Μ':Ή)\

54, példa

Didemsin A (SAFL2 képíetü vegyület) szintézise (54. reakeiővázl&t)

6,59 g (6,1 mmol) SAFL3 képíetü vegyület 262 ml stabilizátor-mentes tetrabidrofuránnal készített, gázmeutesitett és argonnal tiszt sióit oldatához '3,29 g (59 tömegH) .20 %-os esontszeses paliádiam-hidrexidot adtunk. Áz eiegyet 0,8'10* Pa nyomású hidrogénatmoszférában 20 érési át kevertük, nsajd 0,45 pm-es teflon szűrőn leszűrtök és csökkentett nyomáson betöményítettök, Az igy kapott físlsér szilárd anyaghoz 2x25 ml kloroformot adtunk, majd az eiegyet csökkentett nyomáson ismét betösnényIteiiük., így 5,51 g (96 %) SAPL2 képietű vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rf « 0,22 (CHCIjHBaOH 90:10).

^SH NMR (500 MHz, CDCb) § 0,82-0,92 (ss, 24H), 1,11.-1,19 (m, ÍR), 1,22 (d, í

- 6,9, 3H}> 1,32 (d, 5 «= 6,8, 3H), 1,39-1,35 (m, IH), 1,35-1,63 (m, 6H), 1,71-1,81 (ns, 2H), 1,93-2,07 (m, IH), 2,02-2,18 (m, 2R), 2,28-2,34 (m, IH), 2,49-2,52 (dd, 5_S

- Π, ,1> -- 10,5, IH), 2,54 (s, 3H), 2,72 (bs, 3H), 2,79 (bs, 3H), 2,86-2,94 (bs, IH), 2,72-2,79 (bd, 3 - 10,5, IH), 3,15-3,18 (dd, íj » 14,5, ,I_S - 19,5, IH), 3,33-3.36 (dd,

ΑΧ fe -» 14,5. fe. - 4,5, 1Β), 3,54-3,5? (dd, fe - 10,5, fe - 4,5, IH), 3,56-3,61 (m, ÍH), 3,?8 (s, 3H), 3,96-4,00 (m₅ ÍH), 4,03-4,08 (m, IH), 4,11-4,80 (bs, IH), 4,56-4,62 (m, ÍH), 4,68-4,81 (m, 3H), 4,99-5,01 (q, 5 - 3,5, IH), 5,16 (bs, IH), 6,83 (d. 3 8,5, 2H), 6,95 (bs, ÍR), 7,0? (d, J - 8,5, 2H), 7,21-7,25 (bs, IH), 7,95 <bs, IH).

⁵⁵C NMR (75 MHz, CDCfe) fi 11,55, 14,95, 15,26, 16,82, 18,56, 20,89, 22,00,

23,08, 23,76, 24,58, 24,85, 25,10, 27,12, 29,35, 29,35, 29,65, 29,69, 31,36, 33,96,

34,14, .3 8,51, 38,64, 40,14, 55,38, 55,56, 57,31, 06,17, 67,85, 70,58, 80,96, 80,98,

81,57, 1 14,12, 130,33, 1.38,63, 168,41, 169,33, 169,70, 170,38, 171,24, 172,28,

172,28, 17.2,93, 204,83.

m/z (FAB) 944,2 [<M + H)\ 100 j.

55. példa |Atpl*-didemnln A (SNPL2 képlstd vegyfiíet) szintézise (55. reakelévázízt) mg (35 pmoí) SH'.FJL3 képletö vegyüiet 2 ml izopropanol és 1 ml víz gázmentesiteit és argonnal tisztított Megyével képzett oldatához 20 mg (60 tőmeg%) 20 %-os csontszenes palíádlum-hidroxidot adtunk. Az elegyét 9,8· ÍÖ* Pa nyomású hidrogénatmoszférában 20 árán át kevertük, majd 0,45 pm-es teflon szűrőn leszűrtök és •csökkentett nyomáson betöményltettök. Az így 'kapott fehér szilárd anyaghoz 2x5 mi izopropanolt adtunk, és az oldatot csökkentett nyomáson ismét hetöményítettök. igy 32 mg (97 %) SNF.L2 képletfi vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

fel NMR (300 MHz, CDClfe § 0,78 (d, 3 ~ 6,8, 3H), 0,82-0,92 (in, 21H), 1,11-2,58 (m, .2IH), 2,41 (s, 3H), 2,62 fe, 3H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,1 5-3,18 (dd, fe .10,7, fe - 14,7, IH), 3,33-3,36 (dd, fe =» 14,5, fe - 4,2, IH), 3,51--3,78 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,9.2 (m, IH), 4,01-4,20 (ra, 2.H), 4,50 (t, 3 - 4,8, IH), 4,59 (I, 3 - 6,3, IH), 4,75-4,91 (m, 2H), 5,05 (ra, IH), 6,84 (d, 3 =» 8,3, 2H), 7,0? (d, 3 - 8,3, 2H), 7,70 (d, 3 - 5,8, IH), 7,78 (á, J - 9,7, IH), 7,89 (d, 3 - 6,3, IH), 8,14 (d, 3 7,8, IH).

BSl-MS & C₄5H₇$N?Ö_n Összegképletre szábn'tva: 941,58, talált: ra/z 942,7 (M-t-H)fe

S6< példa (Hív^-dldemnin A (S.HPL2 képletS vegyfilet) szintézise (§6. reakcíévázlat)

Az SAPL2 képletfi vegytllet szintézise kapcsán leirt eljárást követve és 86 mg (0,08 mmol) SMPL3 képletö vegyfiietbfil kiindulva 73 rag (97 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rí- 0,36 (CHCij/MeOH 95:5).

‘B-NMR (300 MHz, CDCfe) § 0,82-1,02 (m, 24H), 1,12--2,42 (m, I6H), 2,54 (s, 3H), 2,64 (s, 311), 2,95 (m, ÍR), 3,15 {a, IH), 3,35 (ra, IH), 3,32-3,90 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,48 (ra, IH), 4,57 (ra, IH), 4,88 (m, IH), 4,91 (fe 3 - 5,3, IH), 5,22 (m, IH), 6,84 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,07 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,54 (d, 3 » 9,2, IH), 7,60 (d, 3 - 9,4, IH), 8,68 (d, 5 - 6,2, IH).

ⁱ³C NMR (75 MHz, CDCfe) § 11,78, 14,07, 16,13, 17,90, 18,56, 20,98, 21,74, * »* * < ♦ ·χ ♦ ·>' ♦ * * * é χ* φί* *Ή·Χ Χ«

22,64, 23,60, 24,44, 24,78, 25,0ό, 27,17, 27,92, 30,00, 33,34, 33,86, 38,7 1, 49,39, 40,80, 48,22, 54,00, 55,23, 50,97, 57,21, 05,81, 68,53, 70,37, 79,47, 114,83, 120,76,

130,29, 158,57, 563,1 8, 109,40, 569,36, 170,29, 170,92, 174,10.

BSÍ-MS a Cá.$.B?jN'sösj összegképletre számítva: 886,54, talált; m/z 837,2

572 példa

IVnll³»áid«m»in A (SVFL2 képletű vegyüiet) szintézise <57, reakeióváziat) Az 6AFC2 képletű vegyüiet szintézise kapcsán leírt eljárást kévéivé és 19 mg (18 pmol) SVPE3 képletű vegyüietből kiindulva, ló mg (97 %) eim szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rf “ 0,36 (CHCh/MeöM 95:5), ’H m (380 MHz, CDClj): 8 -8,82-1,02 (m, 21H), 1,85-1,32 (m, 9H), 1,42-1,83 (itt, 7H), 1,87-2,23 (m, 8H), 2,34 (fes, 30), 2,69 (b s, ÍH), 2,85 (88, J_{ - 5,7, 3_S - 7,2, ÍK), 3,16 (dd, J_} - 18,8, )₂ - 14,2, IH), 3,37 (dd, .η - 4,2, 33 - 14,2, IH), 3,43 (bs, IH), 3,57-3,68 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,45-4,52 (a, 2H), 4,61 (88, 3_S - 4,8, J₂ - 7,8, IH), 4,77 (t, 3 - 6,9, IH), 5,92-5,15 (m, ÍH), 9,84 (d, 3 ** 8,4, 114), 7,89 (d, 3 - 3,4, IH), 7,59-7,82 (m, 2H), 7,78-7,81 (m, 2H)<

^iSC NMR (75 MHz, CDClj) 8 11,93, 14,46, 16,54, 18,59, 19,83, 21,50, 22,55,

22,81, 22,95, 23,49, 23,98, 27,33, 28,27, 2833, 29,94, 33,7 1, 34,16, 38,94, 41,93,

42,11, 45,72, 47,13, 49,94, 53,64, 55,03, 55,59, 56,72, 57,55, 59,22, 59,56, 06,56,

70,71, 1 14,36, 113,53, 120,85, 130,82, 530,53, 168,71, 169,74, 170,23, 171,13,

175,18.

ES1-MS a CísBjjHjOsí. összegképletre számítva: 885,56, talált: (m/z): 358,5.

88. példa

Fyr -Pro-ÖBn (f 3 képleté vegyüiet) szintézise (5S, reakeióváziat)

18,0 g (41,3 mmol) H-Pro-OSu HCl 50 ml vízmentes dlmetil-fönnamlddai készített oldatához argonatmoszférában, 0*C hőmérsékleten 4,55 ml (43,8 aswí) N-meíll-morfolint adtunk cseppenként, fecskendőn keresztül, miközben a hőmérsékletet CPC-on tartottuk. Ezután részletekben 5 8,93 g (124- mmol) l-hídroxl-benzotrlazelt adtunk hozzá. 15 perc eltelte után cseppenként, fecskendőből 8,61 g (97,79 mmol) piruvinssvat adtunk az elegyhez 19 ml vízmentes diklór-metánban oldva, miközben a hőmérsékletet 3*C alatt tartottuk. Végül 30 ml dlklör-metánban oldva 22,17 g (197,46 mmol) dictklohexll-karbodilmiáet adtunk -a reakcióelegyhez csepegtetótöl» csérből cseppenként. Az elegyet hagytuk léiméi egedül 2 óra alatt szobahőmérsékletre, majd további 12 órán át kevertük, utána leszűrtök a csapadék eltávolítása séljA661, A szürletet csökkentett nyomáson betöményltettök, és a maradékot feloldottak 500 ml etii-acetátban, majd egymást követően mostuk 100 ml 10 %-os vizes kéllam-bidregéu-azulfát oldatul, 400 ml telített vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oidattei és 480 ml telített vizes konybasöold&ttal, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk és φφ φχ φφ φ*

X * φφ

X φφφ φ

ΦΦΧ Φ Φ X

Φ X Φ Φ Φ Φ Φ <· Φ X Φ φφφφ XΦ leszűrtük. Az oldószert csökkentett nyomáson lefesjtoltuk, és a maradékot 1.00 ml acetonitrillel kezeltük, 2 órán át -3ö‘C-»a hűtöttük, majd az Ν,Ν-diciklohexii» -karbamid feleslegének eltávolítása céljából leszűrtük. Az így kapott 15,82 g barna olajsí gyors folyadékkromatografálással (szlliksígél, gradiens: hexán--vhexán:etil-aeetát 2:1) tisztítottuk, így 9,06 g (66 %) F2 képletű vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, R? =“ 0,25 (bex:EiOAc 2:1),

IR (film, DCM) v 3Ö35, 2955, 2884, 1744, 1717, 1.645, 1499/ 1443, 1383, 1352, 1273, 1 175, 1092 «»·’.

’H NMR (200 MHz, CDCl_:i) 6 1,75-2,40 (m, 4K), 2,37 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,45-3,82 (m, 2H), 4,52-4,61 (m, 1H), 4,88-4,97 (m, IH), 5,14-5,15 (m, 2H), 5,17~5,2Ö (m, 2H), 7,34 (bs, SH), ^,3C NMR (50 MHz, CDCR) S 22,11, 25,22, 26,5, 27,10, 28,53, 31,48, 47,53,

44,81, 59,76, 67,02, 67,31, 128,1 1, 128,64, 135,24, 170,1, 170,2, 198,0, m/z (Cl) 293 [(M +NH<)^T, 1 00], Elemzés a €1₃H}?NO₄ összegképletre számítva: C, 65,44; H, 6,22; N, 5,08, talált: C, 65,04; H, 6,01; N, 5,11,

59, példa

Pyr-Fre-ÖH (FI képletű vegyület) szintézise (59, reakesévázlat)

8,63 g (31,34 mmol) .82 képletű vegyület és 86 mg (19 tömeg%) 10 %-os aktívszenes palládium 125 ml gázmentesített metanollal készített oldatát nagynyomásé Parr-teaktorba helyeztük és 20,7-10* Pa nyomású nitrogéngázzal kétszer átöblltettük. .A reakcióelegyet 20,7-10* Pa nyomású feidrogéaatmoszférában lezártuk és 4,5 órán át •kevertük 23°C hőmérsékleten. Ezután az elegyet 0,45 pm-es teflon szűrőn át szűrtök, snajd csökkentett nyomáson hetöményltettük, A 6,29 g maradékot szllícium-dioxidban fedtök, majd egy 5,5x10,0 cm-es folyadékkromatográfiás oszlop tetejére adagoltuk be, és 1:2 térfogatarányú hexáa/eill-aeetát eleggyel előéltük, fgy 4,64 g (80 %) FI képletű vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rf 0,22 (hex:EtöAe 1:1), (ct]_o ^í6 -92,4 (e 0,12, CHC1₃), o.p.: 6?-69®C.

IR (film, DCM) v 3450-3000, 2961-2870, 1719, 1643, 1615, 1452, 1354, 1205, 1 175, 1094, I018 cm-^J.

‘H NMR (200 MHz, CDCh) δ 1,85-2,45 (m, 4H), 2,43 aud 2,4? (s, 3H), 3,42-3,85 (m, 2H), 4,52-4,61 (m, IH), 4,88-4,9? (m, IH), 7,21-7,40 (bs, IH).

ⁿC NMR (75 MHz, CDCH) § 22,03, 25,23, 26,48, 27,00, 28,23, 31,44, 47,57,

48,37, 59,61, 59,39, 162,47, 162,52, 175,04, 176,29, 197,18, m/z (Cl) 220 jR?)'\ 15], 203 ({Μ*ΝΗ₄)\ 100], 186 ((M4-H)\ 16], Elemzés a €_aH_nNÖ₄ összegképletre: C, 51,88; 11, 5,99; H, 7,56; talált: C, 52,13; H, 5,85; N, 7,65,

60. példa

Aplidin (SAFtí képletű vegyület) szintézise (69, reakelővázlat) φφ ΦΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ X X Φ χ Φ

Φφχ φ χ φ

Φ X Φ Φ· * X Φ

ΦΦ Φ·φ ΦΦΦΧ χΦ

4,908 g (26,5 mmol) FI képletö vegyüiet 40 ml vízmentes dlklör-meténnal készített hideg (3⁰C-os) oldatéhoz oitrogénatmoszféráhan 1,806 mg (14,3 mmol) N,R’-diízopropll-karfeodíimid 10 ml diklőr-metánnsl készített oldatét adtuk, majd az oldatot 3^ÖC hőmérsékleten 60 percen át kevertük. Ezt kővetően kanölön keresztül 5,9 g (5,3 mmol) SAFL2- képletö vegyüiet 50 ml álkldr-meténnal készített oldatát adtuk hozzá uitrogénatmoszférában, Az elegyet 90 étén (4 napon) ét ezes a hőmérsékleten tartottuk, majd 50 ml 0,IN sősavoldatot adtunk hozzá és otána 15 percen ét kevertük, majd a szerves réteget dekantáltuk és megosztottuk 50 ml 5 %-os vizes káltam-feidrogés-szulfát-oldat, 50 ml 5 %-os vizes nátrium-bldrogéu-karhosát-oldat és 25 ml telített vizes koayhaséoldat között. A szerves fázist nátrium-szül-fát fölött szárítottak, leszűrtök és csökkentett nyomáson betöméayííeítük. Az Így kapott halványsárga szilárd anyagot gyors folyadékkrotnatografálással (tiehroprép KP-18, 40-63 pm, gradiens MeOBtHjO:T.FA 70:30:0,1^90:10:0,1) tisztítottuk, így 5,4 g (93 %) $AFU képletö vegyüíetet kaptunk. Rf - 0,40 és 0,28 (DC:AcOBt, 2:3), 0,52 és 0,45 (CHC3-MeOR, 9,5::0,5): (o]_:B -95,9 <c 1,8, CH'Ch), ^SB NMR <500 MHz, CÖCH) ő 0,04-0,93 (m, 24R), 1,16-1,70 <m, 9B), 1,72-1,8( <m, (H), (,8 1-1,90 (m, IH), 1,90-2,24 (sn. ÖH), 2,30-2,39 (m, IR), 2,49 (a, 3R) 2,51 <s, 3H), 2,55 <.s, 3B), 2,52-2,64 (», ÍR), 2,85 (bs, ÍR), 2,94 <hs, IH), 3,09 (s, 3R), 3,(3 <s, 3H), 3,15«3,.U (m, 1B), 3,21-3,26 (dd, Λ - 15,8, h - 6,1, IH), 3,32-3,36 (dd, Jj « 14,5, 5- « 4,1, ÍR), 3,54-3,60' <m, IH), 3,66-3,72 (m, IH), 3,78 (s, 3R), 3,80-3,07 (tu, (H), 3,96-3,99 <m, IH), 4,03-4,1 ( (m, 2R), 4,15-4,23 <2q, 3 - 7,5, IH), 4,55-4,57 (24, 5, - 5,5, 5, « 2,2, 1B), 4,59-4,62 <t, (H), 4,56-4,64 (dd, 3_S 6.5, 3j « 2,5, IH), 4,68-4,71 (t, IH), 4,76-4,81 (t, IH), 5,10-5,18 (m, ÍR), 5,17 <d« J - 3,5, IH), 5,18 (d. 3 - 3,5, IH), 5,27-5,31 (m, 2B), 6,82 (d, 3 - 8,5, 2H),

6,83 (d, 1 » 8,3, 2Ή), 7,05 (d, 5 - 8,5, 2R), 7,66 (d, J - 8,5, 2H>, 7,02 <d, 5 - 7,1, ÍR), 7,16 (9, 5 - 9,5, ÍR), 7,17 (d, 3 - 9,6, 1B), 7,59 (d, 3 - 5,5, ÍR), 7,77 (d, 3 9.5, ÍR), 7,83 <d, 7 - 9,4, IH), ⁵⁵C-RxMR (75 MHz, CDCh) § 11.63, 1(,58, 14,11, 14,70, 15,26, 1.5,30. 16,00, 16,20, 16,88, 16,93, 18,62, (8,85, 20,89, 20,94, 21,62, 23,44, 23,57, 23,84, 23,93,

24,66, 24,77, 24,85, 25,02, 26,22, 26,34, 27,09, 27,6, 27,06, 27,30, 27,95, 27,99,

29,33, 29,69, 31,31-33,97, 34,06, 36,02, 36,45, 38,68, 38,76, 41,Öl, 41,15, 47,00,

48,42, 48,48, 48,86, 49,2(1, 49,51. 54.65, 64,75, 55,26. 55,58, 55,61, 57,14, 57,27,

57,47, 57,79, 66,24, 67,80, 67,99, 70,34, 70,67, 81,0, 81,52, 114,10, 130,31, 156,0, (58,65. 161,H 161,60, 168,26. 169,53, 169,39, (70,45, 171,25, 171.80, (71.95, 172,26, 172,33, 197,5, 204,80, 204,85 m/z (FÁS) 1152,6 (<M>Na)\ 42), 1110,8 (<M*H)*, (06).

61, példa |Alpj³-apBdis (FW14 képlett vegyüiet) szintézise (61. eeekelévézlat) * < # Φ χ « **♦ * X* * * ν.4 *“ * « * φ * # <·

ΦΧ ν« φφφΧ χχ

Az SAPLÍ képletű vegyület szistázise kapcsán leirt eljárást követve 10 mg (10,6 pmol) SNPL3 képlető vegyüietbői és 10 mg (54 pmol) FI képlető vegyőletből Indultunk ki. Nagynyomású folyadékkromatogral'álással (HyperPrep PÉP 100 C$«, izokratlkus ACM/HjO 85:15, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 250x21 ram, 270 nm-ea, tR 10,5 és 12,0 perc) végzett tisztítás után 8 mg (Ό %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

^SH. NMR (300 MHz, CDClj) § 0,80-1,03 (m, 24H), 1,11-1,70 (m, 9H)> 1,72-1,8 1 (m, IH), 1,81 -1,90 (m, IH), 1,90-2,24 (m, ÖH), 2,30-2,39 (tn, IH), 2,§3 (s, 3H) 2,55 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,52-2,66 <m, 2H), 2,94 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,15-3,18 (m, IH), 3,22-3,31 (dd, 1, - 4,3, M « 15,1, IH), 3,54-3,60 <m, 2H), 3,67-3,92 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,98 (m, IH), 4,13-4,29 (ffi, 3H), 4,45-4,75 (tn, 4H), 4,81 (t, 1 “ 9,7, IH), 5,09 (m, IH), 5,18 (m, IH), 5,26-5,44 (m, 3H), 6,84 (d, 3 8,3, 2H), 7,07 (d, J « '8,3, 2H), 7,39 (d, 1 - 8,3, IH), 7,36 (d, 3 - 8,3, IH), 7,68 (d, 3 - 9,7, IH), 7,87 (d, 3 - 4,3, IH), 8,09 (d, i - 9,7, IH), 8,28 (d, 1 - 10,2, IH).

ESI-MS a CsíHssNgOs* összegképletre számítva: 1198,64, talált: (m/z): 1110,3 (M+H)\

63, példa (Hlvp-aplldin (SHFtl képlető vegyület) szintézise (62. reakelővázlat)

Az 8AFLI képlető vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve 73 mg (0,081 ütmei) HBFI.-2 képlett! vegyőletből és 75 mg (0,405 mmol) Fi képletű vegyőletből Indultunk ki. Gyors folyadékkrematográflával (tíchreprep RFC_iS, gradiens

ACN/HjO/TPA 70:30:0,5~>90:19:0,5) végzett tisztítás után 68 mg (79 %) elxn szerinti. vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

Rf « 0,49 (ACN/H₂O/TFA 99:10:1).

Hl NMR (300 MHz, CDCij) Ő 0,89-1,10 (m, 24H), 1,12-1,50 (m, 18H), 1,50-2,30 (m, 6H), 2,42 (m, 1H), 2,53 (s, 3H) 2,55 (s, 3H), 2,5? (s, 3H), 2,96-3 ,40 <m, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,63 (m, SH), 3,78 (s, 3.H), 3,90 (m, IH), 4,91 (m, IH) 4,30 (m, IH), 4,63 (m, IH), 4,69 (m, ΪΗ), 4,86 (m, IH), 5,92 (d, i « 4,8, IH), 5,99 (m IH), 5,20 (m, IH), 5,30 (at> IH), 6,83 (d, ,i - 8,3, 2H), 6,89 (d, 3 - 6,3, IH), 7,97 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,29 (d, J - 9,7, IH), 7,34 (m, 2H), 7,43 (d, 3 ·« 5,3, IH), 7,74 (d, .1 - 9,7, IH), 7,80 (d, J - 19,2, IH).

^!3C NMR (75 MHz, CDCH) 6 12,06, 14,22, 14,30, 16,49, 16,76, 17,84,

21,98, 21,41, 21,54, 22,54, 23,79, 23,94, 24,05, 24,16, 24,96, 25,05, 25,98,

27,37, 27,57, 28,21, 28,59, 30,31, 31,56, 31,62, 33,74, 34,24, 36,92, 36,25,

38,96, 39,46, 39,86, 46,92, 48,44, 48,71, 49,06, 54,95, 55,49, 57,16, 57,68,

59,13, 66,16, 66,28, 69,10, 70,83, 71,14, 79,12, 114,31, 129,96, 130,12, 158,86, 168,69, 168,81, 169,75, 169,82, 170,18, 170,45, 170,52, 170,69, 171,21, 171,28, 172,47, 173,17, 174,66, 174,82, 197,63, 201,38,

19,17,

26,45,

38,91,

58,23,

130,59,

170,84,

- 63 » * ».φ * φ φ· φφ ο * * * »φ φΦίΧΦ ΦΦ

R8.Í-MS a C.s.jHsiN'?O_iví összegképletre ssámlívs: 1953,69, talált: <m/x); 1954,9, «, példa (Vail*-apHdis (SVPtl képleté vegyület) szlutézise (63, reakeióváalat)

Az SAPld képletü vegyület szintézise kspesáa leírt eljárást követve 1Ő mg (11 pmol) SVPL2 képletü vegyületböl és 19,5 mg (5? pmel) FI képletö vegyületböl indultunk ki. így nagynyomásé folyadékkromátegrafáiással (KyperPrep P.BP löö €<$, izokratikns ACN/HjO 83:15, áramlási sebesség: ? mi/pere, 259x21 mm» 279 sm-en» t_R »* 19,9 ás 12,3 pere) végzett tisztítás után 8 mg <69 %) cím szerinti vegyületet kaptunk febár szilárd anyagként, ^SH NMR <399 MHz, CDCb) 6 9,82-1,92 <«, 24H), 1,13-1,:33 <m» 9Hj, 1,55 <m> 211), 1,67-1,81 (m, 4H), 1,95-2,02 <m, 3H), 2,19-2,12 (m» 2H), 2,26-2,39 <m, 2H), 2,56 (s, 3H)> 2,57 <s, 3H), 2,58 <s, 3H), 2,74,.2,92 <m» IH), 3,19 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,29 (m, IHj, 3,36 <69, 3_S - 4,4, H - 14,2, IH), 3,49-3,72 <m, 5H), 3,79 (s, 3Hj, 3,97-4,13 <m, 2H), 4,38 (dd, R - 4,6, b - 14,2, IH), 4,49 (m, IHj, 4,69 (m, IH), 4,68-4,81 (m, 2H), 5,11 <m, IH), 5,26-5,30 (m, IHj, 5,33-5,49 (m, IH), 6,34 (d, 5 7,8, 2H), 7,98 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,36-7,52 <m, 2H), 7,48 (d, J - 9,6, IH), 7,61 (6, .5--6,3, IHj.

BS1-MS a C^H^bbChs összegképletre számítva: 1.952,62, talált: (m/z): 1953,6,

84, példs (iíív|⁵»|l«obntirill*«didemaia A (8I8HF.LÍ képletü vegyület) szintézise (64, reakeidvázíat) mg (11,2 pmoi) S.HPL2 képletü vegyület 290 pl Őikiör-metánnal készített oldatához ö*€ hőmérsékleten és argenatmoszféréhaa 3 pl (16,8 pmol) díízopropii-etH-amint és 1,4 pl (13,4 pmoi) ízehutíril-klondot adtunk, -3 arán ét 22*C-en végzett keverés után 3 ml diklör-metánt adtauk az eiegyhez, majd egymást követően mostuk 2 ml 9,IN vizes sósavoldattal» 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2 ml lel (tett vizes konyhasóeldattal» és nátrium-szulfát fölött végzett szárítás után vákuumban betöményítettök, A maradékot nagynyomásé foíyadékkromatografálással (HyperPrep PB.P 199 C_ss, PÉP 199 C₅s, izokratikns ÁCN/H₃O 83:15, áramlási sebesség: 7 ml/pere» 259x21 mm, 279 nm-en» t& ^Ki 19 pere) végzett tisztítás után. 19 mg (94 %) efm szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, ’H NMR (399 MHz, CDCb) § 9,82-1,10 (24H, m>, 1,13-1,65 (18H, m), 1,72-2,58 (SH, m)> 2,56 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,92 (m, 2Hj, 3,1.3 (m, 2H), 3,36 (dd, Jj «

4,6, 5_:i * 15,6, IH), 3,54-3,73 (m, 3H), 3,73 (s, 3Hj, 3,91 (m, 2H), 4,40 (m, IH), 4,69 (m, IH), 4,39 (m, IH), 4,99 (0, 5 - 5,3, IH), 5,93 <m» IH), 5,29 <m, ÍH), 6,73 (6, 5 - 9,3, IHj, 6,34 (6, ) « 9,6, 2H), 7,98 (9, 5 - 9,6, 2H)_S 7,55 <d> I - 8,6, IH), 7,32 (6, ) - U, IK), ^!5C NMR (75 MHz, CDCb) Ő 11,78, 14,63, 15,69, 17,92, 19,03, 19,31, 19,66,

XX Χ<·ΧΧ X* * X * «

ΧΨΦ X X X

Χχ*χχ * χ

XX -φφ XXX X XX

21,93, 22,29, 23,19, 23,88, 24,71, 25,14, 27,27, 28,22, 39,39, 39,51, 31,15, 33,89»

34,25, 35,61, 38,85, 39,63, 46,98, 48,51, 53,29, 53,65, 55,49, 56,01, 56,35, 57,26, 66,07, 69,07, 79,94, 79,33, 114,31, 130,08, 139,60, 158,84, 168,79, 169,75, 170,34, 170,68, 171,36» 171,73, 174,02, 179,84.

681-843 a CsoRscNUHíj összegképletre számítva? 956,58, talált: (m/z): 957,5 (M*H)\

65, példa (Val|^s»(izob«íírílj^$-dldemnía A {ÖISVPLI képleté vegyület) szintézise (66, reakeíövázlat)

A gfSRPt-t képletö vegyölet szintézise kapcsán leír! eljárást követve» '20 mg (22,6 pmoi) SV'F.L-2 képletö vegyöletbél indnltnnk ki, Nagynyomású folyadékkremsiegrafálásssi (HyperRtep PÉP 198 €$$» PÉP 199 C_5S, Izokrstlkes ACR/HjÖ 85:15, áramlási sebesség: 7 mi/pgre, 250x21 mm, 270 nm-en, t^ “ 19 pere) végzett tisztítás «tán 19 mg (88 %) «im szerinti vegyületet kaptunk,

NMR (300 MHz, CHCH): 8 9,81-1,02 (m, 24 14), 1,14-1-38 (m, 514), 1,15 (0, I - 6,6, 314), 1,19 (0, .1 « 6,6, 3H>, 1,38-1,89 (m, 7Ή), 1,89-2,49 (m, 6 14), 2,57 (s, 3H), 2,58-2,64 (a, IH), 2,85-2,92 (m> IH), 2,93 (s, 3H), 3,16 (00, J, - 10,5, R » 14,4, IH), 3,36 (dd, J₅ - 4,5, R - 14,4, Hl), 3,39 (bs, IH), 3,56 (dd, IH, J - 4,5, 10,8), 3,59-3,72 (m, .814.)» 3,78 (s, 3H), 4,01 <14, j\ - 3,3, 3- » 10,2, Ili), 4,39-4,47 <m, 2H), 4,58 (dd, í_{ - 5,7, - 7,5, 113), 4,79 (1, 3 - 9,9, IH), 5,03-5,14 (m, 2H),

4,84 (0, f - 8,4, 2H), 7,04 (á, 3' - 7,8, 114), 7,98 (0, 3 - 8,4, IH), 7,36 (d, 3 - 9,9, IH), 7,45 (0, 8 - 10,2» IH), 7,5 I (6, 3 - 16,2, IH).

NMR. (75 MHz, CHCI_S) § 180,24, 175,19, 173,18, 171,14, 179,72, 179,42, 169,38, 168,73, 158,87, 130,60, 130,02, 114,33, 71,31, 70,59, 66,1 1, 59,47, 57,42, 56,56, 55,51» 54,93» 53,84, 48,83, 47,13, 41,94, 38,94, 35,67, 34,17, 33,63, 31,32, 31,19» 29,96» 28,32» 27,25» 25,30, 25,95, 24,52, 24,01, 23,22, 21,42, 19,88, 19,72,

11,25, 18,51» 15,69, 14,32» I1,96,

BS1-MS a CsoHssN-sOjí összegképletre számítva*. 955,69, tsklh: 956,8 (ΜΉ4)'.

66, példa (Hívjf-puMiríip-dlderoela A {8RSHPi,i képletö vegyölet) szintézise (66, renkelővázlat)

A SISOPO képletö vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve, IÖ mg (11,2 gmol) 8HFH2 képletö vegyüíetbői ladnltank ki, Nagynyomásé folyadékkromatografálással (Myper'Prep PBP 100 €,$» PÉP 100 C», izokratikns ACN/HjO 85:13, áramlási sebességi 7 ml/per«_s 259x21 aa, 279 nm-en, U ^Si 18,6 pere) végzett tisztítás után 9 mg (84 59) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, *H NMR (309 MHz, CHClj) S 9,83-1,19 <m, 24H), 1,11-1,72 (m, Í8H), 1,75-2,51 (m, 614), 2,56 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (dd, R 66 ί * χ· < * S * je * *

5Λ J₂ - 15,6, IH), 3,54-3,77 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 4,40 (m, IH),

4,60 (m, IH), 4,89 (m, 1.H), 4,98 (d, 1, - 6,0, 1H), 5,94 <m, IH), 5,20 (®, IH), 0,78 (d, J₃ - 9,0, IH), 0,84 (d, J, « 9,6, 2H), 7,08 (d, J, ~ 9,6, 2H), 7,54 (d, .Π - 9,6, ÍH), 7,82 (d, J_t ~ 10,6, IH), ’³C NMR (75 MHz, CDC1₃) S 1 1,82, 14,15, 14,55, 55,72, 57,90, 18,67, 59,01, 21,05, 22,37, 23,13, 23,84, 24,71, 25,14, 27,30, 28,21, 29,92, 30,38, 30,63, 33,78,

34,25, 35,69, 35,97, 38,8.5, 39,61, 46,93, 48,52, 53,27, 55,49, 55,99, 50,25, 57,27, 06,07, 09,07, 70,96, 79,40, 114,3 1, 130,08, 130,59, 158,85, 168,78, 169,73, 170,42, 170,64, 171,36, 171,65, 174,07, 175,79,

ESi-MS a CjijHüoHuOaí összegképletre számítva: 956,00, tatéit: (m/z): 957,8 (MtH)\

67. példa [Hívp-fhexanöilj’-didemain A (ÜHSHPLÍ képlett vegyület) szintézise (67, reakesóvázlat)

Az SfSHPCÍ képíetö vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és Hl mg (11,2 pmei) SHPLS képletö vegyöletbOl kiindulva, nagynyomású folyadék•'kromategrafá.iással (HyperPrep PÉP 100 Cu, PÉP 190 Cj«, izokraískus ACN/H₂O 85:15, áramlási sebesség: 7 mí/pero, 250x21 mm, 270 nm-en, t$ ~ 27,8 perc) végzett tisztítás után 9 mg (82 %) cím szerinti vegyöietet kaptunk fehér szilárd anyagként.

’H NMR (300 MHz, CDCh) δ 0,82-1,10 (m, 24H), 1,11-1,72 <m, 22H), 1,80-2,51 (®, 6H), 2,56 <s, 3H), 2,84 (s, 3.H), 2,93 (ta, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,35 (dd, J, ~

4,4, J₂ - 14,1, IH), 3,59-3,70 (sn, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 4,41 (m, IH),

4,60 (m, IH), 4,88 (m, IH), 4,98 (d, J_t - 5,3, IH), 5,03 (m, IH), 5,19 (m, IH), 6,70 (d, J, » 8,7, IH), 6,84 (d, J, - 8,7, 2H), 7,08 (d, ,1₅ - 8,7, 2H), 7,51 (á, ,l· ~ 8,8, IH), 7,81 (4, J$ - 9,7, IH).

’^SC NMR (75 MHz, CDCH) S 1 1,59, 13,94, 14,34, 15,49, 17,73, 18,77, 20,8 5, 22,14, 22,46, 22,90, 23,60, 24,47, 24,09, 24,90, 27,08, 27,97, 30,14, 30,40, 3 1,54, 33,53, 33,76, 34,02, 35,47, 38,02, 39,40, 46,76, 48,28, 53,04, 55,26, 55,78, 55,90, 57,04, 05,84, 68,82, 70,72, 79,17, 114,07, 129,84, 130,36, 1.58,01, 168,54,

169,51, 170,15, 170,41, 171,12, 171,42, 173,86, 175,75.

BS.l-MS a C5₂H._S4N$öt2 összegképletre számítva: 984,01, talált: (m/z): 9R5,R (M r Η) ·,

68, példa lzób«t.lril-Pr«»ÖBa szintézise (68, reakeióvázlat)

500 mg (.2,97 mmol) H-Pro-OBn.HCI 10 ml diklér-meíánnai készített, 0*C hőmérsékletű oldatához argonatmoszféráhan 680 pl (0,21 mmol) N-metil-morfelint adtunk. 10 perc eltelte után 240 pl (2,27 mmol) Izobutlril-klerldot adtunk a reakcióelegyhez:, amelyet ezután hagytunk 2Ö°C-rs felmelegedni, 5 órán át végzett keverés *6 <►*$·.# :♦*. ♦ **·*' * $ * » *** ΐ $ * ί X Φ * * 4ί «

Κ* után az elegyet leszűrtök, és a szürletet egymást kővetően mostuk 15 ml IN vizes sósavoldattal, 10 ml telített vizes nálrlam-hidrogén-katbenáí-oidattal és 10 ml telített vizes konyhasóeldattai, majd nátrium--szülfái fölött szárítottuk, leszűrtök és csökkenlett nyomásos betöményítettük. Így 560 mg (98 U) elm szerinti vegyületet kaptunk. Rf » 0,42 (bez:BtOAc 1:1).

*H-HMR (300 MHz, CDClj) ö 1,20-1,40 (2d, ÓK), 1,00-2,35 (m, 4K), 2,35 <g, IH), 3,40-3,80 (m, 2Kj, 4,30 (m, IH), 3,20 (m, 2K), 7,40 <m, 5H).

69. példa

IzebutírH-Rro-ÖH szintézise (69, reekeldvázlat)

430 mg (056 mmol) ízobutíri 1-Pro-ÖBn gázmentesltett -metanollal készített oldatához 43 mg (10 tömeg%) 10 %-os csontszanes palládiumot adtunk, majd az elegyet argongázzal átöbíítettök és utána hidrogóngázt buborékoltattunk át rajta. Az elegyet 14 órán őt kevertük hidrogénatmoszférában, majd gázmentositottük ős leszűrtük. A száriétól betöményítettük, és a maradékot metíl-toro-bafll-éter és hexán ele» győfeöl kristályosítottuk. így 14Ö mg <48 %) cim szerinti vegyöletet kaptunk fehér szilárd anyagként.

1M-HM.R <300 MHz, C0C0) § 1,20 (m, ÓK), 1,90-2,10 (m, 3K), 2,50 (m, IH), 2,70 (q, IH), 3,40-3,70 (m, 2H), 4.80 <dd, IH).

BS1-M8 a C^HjíHOs összegképletre számítva; 185,11, talált: (m/z): 186,1 (M*H)\

70, példa (Hívj^s-fi«obntirilf-aplídin (91SHFU kepletü vegyület) sziutózise <70. reakeiévázlat) lö mg (54 pmol) izobutirll-Fro-OH 150 pl áfLIor-metsjs.ssl készített, 0^ftC hőmérsékletű oldatához 5 pl <32. pmol) Ö0I4MBzopropii-karhodiimidet adtunk, A keverést §0 percen öt folytattuk, majd az elegyet 10 mg (11,2 pmol) BKFB2 képletö vegyületet 150 pl dikior-metánoal készített olástól tartalmazó lombikba vittük át. Ax elegyet 4 napon őt 2-4*0 hőmérsékleten tartottuk, majd 2 ml diklór-metánnal hlgttotttik és egymást kővetően mostuk I mi <0,1 K) vizes sósavoldattal, I ml telített vizes aátriam-hidrögéa-ksrbonáí-eldatíal és 1 ml telített vizes konyhasóoldattal. A szerves fázist aátriam-sznlfát fölött szárítottuk, leszűrtök és betöményítettük. A maradékot nagyteljesítményű folyadékkremaíografálással (HyperRrep PBF 100 C_JS, izokratíkus AÜWHjö 85;15, áramlási sebesség: 7 ml/pere, 230x21 mm, 270 nm«ea, tz ^4S 13 és 14 pere) tisztítottuk.. így 9 mg <72 %) 9ISHBLI képletü vegyületet kapta.uk fehér szilárd anyagként, *K-NMR (300 MHZ, COC10: 8 0,82-1,iÖ (m, 24H), 1,12-1,50 (m, 18H), 1,3.2-2,70 (ts, I0H), 2,56 (s, 3H), 3,00-3,44 (a, 4K), 3,08 <s, 3K), 3,58-3,72 <m, SH) 3,78 (s, 3H), 4,00 (m, 3K), 4,3ó <m, Ili), 4,Ó2 (m, 2H), 4,86 <m, IH), 5,02 <d, 3 X* φ φφ φ φφ φ * * φ

Φ * Φ

X * Φ Φ Λ* ΦΦΦΚ *«

X* φφ

5,3, IH), 5,3Ö (m, 2Η), 6,84 (d, 1 - 9,0, 2Η), 7,0? <d_s J » 0,0, 2H), 7,29 (d, 3 - 11,0, ÍH), 7,80 (d, .1 ~ 9,0, IH); 7,88 (d, IH).

ⁿC NMR (75 MHz, CDCU) δ 12,04, 14,44, 16,91, 17,94, 18,96, 19,03,

19,13, 21,07, 21,59, 23,87, 24,10, 24,89, 25,08, 26,04, 27,54, 28,21, 28,87, 30,33» 31,61, 32,64, 33,77, 34,24, 36,19,39,07, 39,33, 39,81, 46,87, 47,52, 48,45, 54,74,

55,49, 56,20, 57,08,58,50» 66,41, 69,13, 71,48, 79,16, 114,27, 130,30, 130,59, 158,80, 168,55, 109,88, 170,86, 171,96, 171,22, 173,63, 174,92, 176,19,

ESL-MS s Cs₅H»?N_?Ö}3 összegképletre számítva: 1053,64, talált: (m/z): 1054,0 ÍM+H}-,

73. példa (Valj3-(izebetíriij^s-apltdia (9ISVPI.I képletö vegyölet) szintézise (7 3. reafeciáváziat)

A 91SHFL-1 képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve, 19 mg (11,2 pmoi) SVF.L2 képletö vegyöleíbői Inául tank ki, Nagynyomású folyadékkromatografálással (HyperPrep PÉP 100 Cj_t, izokratikus ACN/HjÖ 85:15, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 250x2i mm, 279 sm-en, t₈ ~ 15,3 perc) végzett tisztítás után 9 mg (77 %} cdm szerinti vegyöletet kaptunk fehér szilárd anyagként, ^SH NMR (300 MHz, CDCN): § 0,82-1,01 (ffi, 24H), 1,14-1,37 (m, 12H), 1,148-2,35 (m SH), 2,55 (2, 3H), 2,57-2,68 (m, IH), 2,77-2,83 (ffi, IH), 3,12 (2, 3H), 3,19-3,23 (m, IH), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,52-3,56 (m, IH), 3,58-3,70 (m, 3H), 3,78 (a, 3íl), 4,93-4,13 (m, IH), 4,33-4,35 (ffi, IH), 4,44-4,48 (m, IH), 4,55-4,66 (ffi, 2H), 4,79-4,83 (ffi, IH), 5,35-5,39 (m, 2H), 6,82 (á, J « 8,4, 2H), 7,06 (á, 3 - 8,4, 2H),

7,25 (6í, 2H), 7,37 (d, 19,5, IH), 7,46 (d, 3 «· 8,7, ÍH), 7,60 (d, 3 - 9,3, IH), 8,97 /'M ÍH), ^iSC NMR (75 MHz, CDC!_:S) δ 12,10, 14,44, 16,84, 18,63, 18,95, 19,92, 21,31,

21,61, 23,91, 24,95, 24,86, 25,00, 25,39, 26,96, 27,41, 28,33, 28,93, 30,09, 31,76,

32,65, 33,59, 31,16, 36,21, 39,17, 41,71, 42,19, 47,08, 47,57, 48,88, 54,37, 54,65,

55,50, 56,15, 57,33, 58,70, 59,33, 66,45, 79,92, 71,54, 114,29, 130,28, 130,59, 158,82, 168,41, 170,98, 179,52, 170,69, 171,03, 172,65, 173,80, 575,68, 176,42,

ESÍ-MS a CssHisNgÖjx összegképletre számítva: 1052,65, talált: (m/z): 1953,8 íMMl)'.

72, példa

X»NVa»Pro-0Me szintézise (72, reakeíévázlat)

Az F2 képletö vegyölet szintézise kapcsán leirt eljárást követve és 261 mg (1,94 mmol) 2~NVa-OH-b6Í, valamint 156,6 mg (0,94 mmol) H-Pro-OMe.HCl-böl kiindáivá, szilikagélen végzett feiyadékkrotaategrafálással (hex-EtOAe, gradiens 3:1-->!: Ι) végzett tisztítás után 315 stg (87 %) cím szerinti vegyöletet kaptánk szíritélén olajként. Rí ~ 9,42 (hex-BtOAe- 1:1).

«φ Φ*ΦΦ φφ ΦΦΦΦ φ * φ' φ *

ΦΦ* ΦΦΦ

ΦΦΦΦ* * Φ

ΦΦ ΦΧ ΦΦΦ* φφ

Ή HMR (300 MHz, CHCk): Ö 0,97 (t, j - 6,9, 2H), 1,44 (six, J - 7,5, 2H),

1.53- 1,65 (m, !H), 1,68-1,77 (m, IH), 1,82-2,09 (m, 3H), 2,17-2,24 (m, ÍH), 3,43-3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,45-4,55 (m, 2H), 5,0? (s, 2H), 5,5 1 (d, J « 8,4, IH), 7,32-7,35 (m, 5H),

NVa-Pru-OH szi «tézise (73. reakcióvásKiat!

mg (99 pmul) Z-NVa~Pro-OMe 130 pl tetrahidrofurun ts 130 pl metanol «legyével készített, Ö*C hőmérsékletű oldatához 130 μί 15 tömeg/tömeg%-os vizes lítium-hidroxid-oldatoí adtunk, é órán át végzett keverés után a reakcióelegyet megosztottuk 3 ml víz és 3x2 ml dsetll-éíer között, A szerves fázist 3x2 ml vizes nátrium-hídrogéa-karbonát-oidattal extraháltak. Az egyesített vizes fázisokat 0,1 N vizes sósavolásttsl pH -- 5-re semlegesítettük, majd 3x3 ml dietil-élerrel megosztottuk, A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettök, így 36 mg (kvantitatív hozam) cim szerinti vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában.

-Η NM& (300 MHz, CDCH); 0 0,96 (t, J - 6,9, 2.H), 1,41 (six, J - 7,4, 2H),

1.53- 1,05-1,77 (m, 2.H), 1,82-2,10 (m, 3H), 2,17-2,24 (m, IH), 3,52-3,81 (m, 2.H), 4,45-4,58 (m, 2H>, 5,0? (hs, 2H), 5,81 iá, J - 8,4, IH), 7,30-7,35 (m, 5H), 7,4! (bs, IH).

BSl-MS a CisHsíNjO.s összegképletre számítva: 348,17, talált: (m/z): 349,2 (M-i-Hf.

74. példa [A.NVa-Prop-aplídiB (9NVSAFL2 képleté vegyölet) szintézise (74, reakcióvázlat)

Az SÁPI»! képietű vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 18 mg (19 gmol) SAPL2 képletö vegyületböi, valamint 34 mg (97 pmol) Z-NVa-Pro-ÖH-bói kiindulva, nagynyomású foiyadékkromatografálással (HyperPrep PÉP 100 Cjg, izokratikus ACN/HjO §5:15, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 250x2! mm, 270 nm-en, t_R ~ 29 perc) végzett tisztítás után 10 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

^lH NM& (300 MHz, CDCh): § 0,84-0,96 (m, 27H), 1,12-1,85 (m, I9H), 2,00-2,25 (m, ?H), 2,30-2,40 (m, ÍH), 2,54 (s, 3H), 2,62 (dd, 7_S » 10,5, J_s « 17,7, IH), 2,93 (d, 4,2, IH), 3,14 (s, 3H), 3,14-3,20 <m, ÍH), 3,28-3,34 (m, 2H), 3,50-3,67 (m, 4H), 3,77-3,80 (m, ÍH), 3,79 (a, 3H), 3,82-3,91 (m, IH), 4,00-4,1? (m, 2H), 4,2? (dd, J. - 0,3, 3, - 13,2, ÍH), 4,43-4,51 (m, 2H), 4,58-4,63 (m, IH), 4,69-4,75 <m, ÍH), 4,77-4,82 (m, IH), 5,07 (á, ÍH, J - 12,9, 2H), 5,13 (d, 3 ~ 12,9, ÍH), 5,32-5,41 (m, 2H), 6,0? (d, í - 8,7, ÍH), 0,83 iá, .1 - 8,4, 2H), 7,06 (d, 7 - 8,4, 2H), 7,17 (d, 3 - 9,9, ÍH), 7,32 (m, 5H), 7,83 (d, J - 9,0, 1H), ⁿC NME. (75 MHz, CDClj) § 11,68, 13,74, 14,56, 15,24, 16,39, 16,85, 18,61, * fc φ * * χ * * χ * ** JS-O **«» ΛΧ «

20.94, 21,26, 23,34, 23,70, 24,76, 24,90, 25,02, 26,00, 27,17, 27,8% 28,54, 31,39, 31,40, 33,30, 33,85, 33,86, 36,19, 38,62, 39,39, 4.1,31, 46,91, 47,21, 49,33, 49,49,

52,50, 54,96, 55,24, 55,25, 56,50, 57,17, 57,96, 62,53, 66,49, 67,93, 70,64,

81.37114.94, 532,89, 127.77, 128,32, 129,92, 530,29, 136,34, 156,72, 158,55, 168,48, 169,36, 169,58, 170,52, 571,27, 571,71, 172,54, 173,22, 205,08.

BSI-MS a C»?Hj«eNsöu összegképletre számítva; 127,73, tzlált: (m/z): 5273,7 (M-íKf.

75. példa [Hi¥f<tB-N¥a-Prel^s~a'pHdí» (9NVSHPL2 képlett vegySlet) szintézise (75, reakelóvázlat)

Az SÁPI-Ι képletö vegySlet szintézise kapcsán leírt eljárást követve éa 10 mg (11,2 pmoi) SMPl,2 képletó vegydíetböl, valamint 20 mg (56 grael} Z-«Va-Pr«-OH képiéin vegySíetből kiindulva, nagynyomást! felyadékkrematografálássai (HyperPrep PEF 160 C_5S, iznkratikos ACM/HjO 85:5 5, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 250x21 mm, 279 nm-ea, % ^s; 26,7 perc) végzett tisztítás után 8 mg (60 %) cím szerinti vegyöletet kaptunk fehér szilárd anyagként, ^!H NMR (300 MHz, CDCl}) Ó 0,82-1,10 (m, 24«), 1,12-1,89 (m, 22«), 1,82-2,35 (m, ÓH), 2,42 (m, IH), 2,56 (a, 3.H), 2,96-3,38 (m, 4«), 3,10 ís, 3H), 3,48-3,72 (m, 5H), 3,78 (a, 3«), 3,88 (m, IH), 4,91 (m, 1«), 4,18 (m, 5H), 4,47 <ra, 1«), 4,68 (m, 2«), 4,87 (m, 1«), 5,02 (4, 3_t - 5,3, IH), 5,08 (m, 2«), 5,28 (ra, ÍH), 5,42 (m, IH), 6,19 (d, 3 «= 8,3, ÍH), 6,84 <d, .1 « 8,3, 2H>, 7,07 (d, 3 8,3, 2«), 7,31 (m, 6H),

7,72 (d, 3 - 4,3, 5H), 7,78 <d, J - 8,7, IH).

^ISC NMR (?5 MHz, CDC%) 3 12,06, 13,88, 14,22, 16,85, 17,76, 18,89, (9,18,

21,12, 25,47, 23,72, 23,98, 25,08, 26,2.5, 27,57, 28,55, 28,79, 39,32, 35,61, 33,45,

33,72, 34,07, 35,95, 38,92, 39,59, 39,99, 46,87, 47,44, 48,46, 52,76, 55,21, 55,49,

56,77, 57,17, 58,37, 66,41, 66,65, 69,22, 71,54, 79,07, 114,24, 1.27,87, 128,00, 128,56, 130,25, 130,55, 157,00, 558,79, 108,82, 169,86, 570,36, 179,58, 170,77, 171,39, 575,86, 173,28, 174,94,

ES.1-MS a Cm«ss««Oh összegképletre számítva: 1216,7, talált: m/z; 1217,5

76, példa

Í«V8»Frof»«pOdln (9O5AFM képletS vegyöleí) szintézise (76. reaheióvázlat)

6 mg (7,8 gmu5> 9KVSA.FL3 képleid vegySlet és 5 mg 19 %-os csontszenes pslláélutn 0,2 ml izopropanol ás 0,1 ml víz elegyével készített szuszpenzlójái 9,8-50⁴ Pa nyomásó hlárogénairaeszférábau keverték 54 Orda st, Ezután az elegyet 0,45 pm-es tefiensztróu losztrtSk és vákuumban betömónyílették. így 8,8 mg (kvantitatív hozam) eim szerinti vegysletet kaptunk fehér szilárd anyagként.

HMR (300 MHz, CDCb): 8 0,85-0,95 (m, 27H), 1,18-1,31 <m, I8H), 1,56-2,43 (m, ?H), 2,59-2»83 (a, IH), 2,5? (a, 3H), 2,57-2,80 (ta, 3H>, 2,81-2,95 (m, IH), 3,14 (a, 3H), 3,15-3,40 (m, 3H), 3,52-3,79 (a, 4H), 3,79 (s, 3H), 4,45-4,52 (m,

H), 4,01-4,05 (m, IH), 4,70-4,85 (m, 214), 5,17 (d, .1 - 3,3» IH), 5,30-5,39 (m, 2H), 0,84 (d, 1 - 8,1, 2H), 7,80 <á, J » 9,7, 2H), 7,19 (á, 1 - 10,2, 1H>, 7,82 (d, J «= 9,0, IH), 7,80-7,85 (m, IH).

ESÍ-MS a CjsHísNsÖk összegképletre számitve: 1138,69, talált: (m/z): 1139,7 HMnOf·

77. példa (HlvJ3-|?lVa-Frsf-apÍidín (9HVSHFU képleté vegyület) szintézise (77, reakeiövázlat)

A 9HVSAFL1 képletö vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és lö mg (8,2 pmui) 9NVSBFL2 képleté vegyüíetbül kiindulva 8 mg (kvantitatív hazam) cím szerinti vegyüietet kaptánk fehér szilárd anyagként.

Ή NMR (380 MHz, CDCh) § 0,82-1,10 (a, 3ÖH), 1,12-1,85 (m, 22H), 1,92-2,35 (m, OH), 2,42 (m, IH), 2,56 /4, 3H), 3,10-3,45 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,50-3,70 ,<m, 50), 3,78 (s, 3H), 3,82 <?s, IH). 4,01 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,65 (m, IH), 4,04 <m, IH), 4,88 (m, IK), 5,02 (d, 3 - 5,3, IH), 5,32 <m, 20), 6,84 (d, 3 « 8,3» 20), 7,07 (d, J - 8,3, 2H), 7,38 (d, 7 - 8,7, IH), 7,60 (d, J - 4,3» IH), 7,80 (d, 5 9,3,

Ili), ’*C NM& (73 MHz, CI3CM § 12,03, 14,13, 14,30, 10,80» 17,81., 18,72» 19,15»

21,09» 21,55» 23,73, 23,90» 25,07» 26,10, 27,5.5, 28,17, 28,72, 29,91, 30,33» 31,32,

33,88, 34,17, 36,00» 38,94» 39,51, 39,84» 46,88» 47,51, 48,45, 55,01» 55,49, 50,91,

57,13, 58,10, 60,37, 69,17» 71,10, 79,12» 114,29, 130,21, 130,57, 158,82» 163,00,

168,91, 109,80» 170,38» 170,75, 170,82, 171,38, 173,22, 174,79.

8S1-MS a összegképletre számítva: 1082,66» túléli: m/z: 1083,7 (M4H)\

78. példa |Olvf'~í'L-lae(OTBBMS)f-nplidin (9L8HFL2<L) képletO vegyület] szintézise (78. reakclövázint)

Áz SAFLI képleté vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 10 mg (11,2 pmol) SHFL2 képletü vegyületböl» valamint 17 mg ($6 pmni) (t)-Lae(0TBDM8)-Pre-0H-böl kiindulva, negyayumásü feiyadékkrnmategrnfáiásaal (HyperFrep FBF 1O0 C_iS, izekratlkns ÁCN/HgO 35; 15-* 100:0 10 percig, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 250x21 mm, 270 nm-en, lg ® 30,.1 pere) végzett tisztítás után 9 mg (68 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként, ’H HMR (300 MHz, CöCl_:i) 8 0.08 (a, 50), 0,10 (a, 3H), 0,82-1,10 (ta, 24H), 1,11-1,72 (m, 18H), 1,7.5-2,51 (m, OH), 2,41 (ta, IH), 2,56 (s, 3H), 3,00-3,46 <m_s

- 71 Φ-S *

φφφ φφφφ φ

* φ φ*

5R), 341 (a, 3R), .3,53-3,82 (m, 31-1), 3,79 (s, 3H), 3,91 (m, 2R), 4,02 {a, ÍH), 4,27 <m, ÍR), 4,50 (m, IH), 4,63 (a_s 2R), 4,87 <m, IH), 5,01 (d, J - 4,2, ÍR), 54? (®, 2H), 6,84 (d, 3 - 8,7, 2R), 7,0? (d, .1 « 8,7, 2H), 7,29 (d, 3 - 9,7, ÍR), 7,03 (d, 1 5,8, IH), 7,88 (d, | - 9,7, IH), ^SSC NMR (75 MHz, CDCR) 0 -4,20, -4,12, 12,04, 14,42, 16,91, 17,97, 19,14,

20,60, 21,11.., 21,66, 23,82, 24,11, 24,96, 25,99, 26,11, 26,37, 27,53, 28,18, 28,37,

30,33, 31,69, 33,73, 34,19, 36,23, 39,00, 39,81, 46,87, 47,64, 48,45, 54,91, 55,37,

55,48, 56,81.:, 57,08, 66,38, 69,14, 69,89, 71,42, 79,19, 82,66, 114,23, 130,36, 130,89, 158,77, 168,43, 469,86, 170,72, 171,01, 171,21, 172,03, 173,62, 174,91.

281-MS a CssHíjöNíÖ^Sí összegképletre számítva: 1169,7, talált: m/z: 1170,9 (M-Otf.

79, példa |'Hivj^í-|S*l.ae(ÖTBOMS)p-sp«dt» |9I.8HPL2(H) képlet# vegy#letj szintézise (79, reakeiáváxiat)

Az SA.PE1 képi etil vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és ÍÖ mg (11,2 astitrl) SHF.L2 képletö vegyöletböi, valamint 1? mg (56 pmol) (.13)-t.ae(ÖTBDMS)-Pro-OH-b«l kiindulva, nagynyomású föíyadékkrematögrafáíással (HyperPrep PÉP 100 C₅«, gradiens ACN/HjO 85: lS-u 100:0 1.0 pere alatt, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 259x21 mm, 270 um-ea, t* 30,4 perc) végzett tisztítás ntán 9 mg (68 86) cím szerinti vegyőietet kaptánk fehér szilárd anyagként.

^!H NMR (300 MHz, CDCR) 8 0,03 (m, 3R), 2,06 <m, 314) 0,8? (s, 961), 0,82-1,12 <m, 24H), 1,11-1,72 (m, 18H), 1,75-2,30 (m, 6R), 2,41 (m, IH), 2,56 (a, 3H), 3,00-3,40 (m, SR), 3,06 (s, 3H>, 3,56 (m, IH), 3,65 (m, 2R), 3,78 (s, 3H), 3,90 (m, I.R), 4,91 (m, ÍR), 4,17 (m, IH), 4,25 (m, ÍR), 4,39 (m, ÍR), 4,61 (m, 2R), 4,86 <m, IH), 5,20 (d, 3 - 4,8, ÍR), 5,25 (a, 2R), 6,84 (d, 3 » 8,3, 2R), 7,07 (d, 3 «- 8,3, 2R), 7,29 (d, 3 - 9,7, ÍR), 7,74 (d, .1 « 5,3, ÍR), 7,87 (d, j -9,7, ÍR).

^ÍSC NMR (75 MHz, CDCR) § -4,87, -4,84, 12,04, 14,38, 16,89, 17,94, 19,14,

22,24, 21,08, 21,60, 23,85, 24,12, 24,99, 25,06, 25,13, 26,01, 26,53, 27,53, 27,83,

28,20, 30,33, 31,51, 33,76, 34,20, 36,16, 38,99, 39,35, 39,82, 46,87, 47,92, 48,46,

54,79, 55,42, 55,48, 57,08, 57,18, 58,28, 66,39, 69,11, 71,43, 72,61, 79,18, 114,25, 130,29, 130,59, 158,79, 168,45, 169,86, 170,77, 170,81, 170,97, 171,20, 172,53, 173,67, 174,84.

BSl-MS a C_wHt_t»N_?O'}.<Si összegképletre számítva: 1169,7, talált: m/z: 1170,8.

80, páida tVatjMv&neCGTWMSlf-npiiáia (9ESVP12(1) képleté vegyölet) szintézise ( 80, r e a ke 16 v áζI a t)

Az EÁP1R képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 10 mg (11,2 pmní) SVFL2 képletö vegyöletböi, valamint 1.7 mg (56 pmed) (L)~ *44*

-Lac(OTBDMS)-'Fro«OH~hel kíínd η! va, nagynyomásé foiyadékkrotnatögrafáiással (HyperFrep FEF 109 C_}S> Izokraíikns ACWMjÖ 85; 13» áramlási sebesség; '7 ml/pere» 250x21 mm» 27Ő sffl-ee, t$> « 17,8 pere) végzett tisztítás utis 9 mg (68 %) eím szerinti vegyüietei kaptunk fehér szilárd anyagként.

^SH NMR (3Ö0 MHz, C13CH): § 0,H <s» ÓH)» 0,71-1,06 (m> 27H), 1,10-5,42 (m,

ÍGH), 1,43-1,84 (m, 8H), 1,83-2,40 (m, I IH), 2,57 (s, 3H), 2,00 (á, .1 - 14,7, IH), 3,15 (s, 3H), 3,15-3,23 (sn, IH), 3,33-3,42 (m, 214), 3,54 (dd, 3₅ - 4,2, .1» ·''· 10,8, IH), 3,58-3,69 (sn, 3 H), 3,79 (s, 3H), 3,88-3,90 (a, ÍH), 9,05-4,12 (Isi, 1(1), 4,32 (fes, IH), 4,43-4,68 (ra, 4H), 4,7? (t, 1 - 10,5, IH), 5,31-5,35 (m, 2H), 6,83 <d» 1 “

8,4, 2H), 7,08 (á, 3 - 8,7, 2H), 7,39 <á, I - 9,0, IH), 7,45 (0, 3 - 9,0, IH), 7,00 (6, I » 19,5, IH), 7,83 (d, 3 - 4,5, IH).

^iSC NMR (75 MHz, CDCÍj) 8 -4,67, 19,68, 20,48, 21,13, 21,40, 23,61, 23,92, 28,04, 28,13, 29,78, 31,57, 33,33, 33,81, 48,63, 59,99, 54,69, 55,26, 56,63, 57,13, 77,20, 1 14,01, 130,13, 130,36, 158,55,

-4,40, 11,84, 14,13, 16,67, 18,19, 18,41, 24,72, 24,S0, 25,06, 25,88, 26,24, 27,17, 35,99, 38,84, 41,56, 41,95, 46,83, 47,52, 58,36, 59,13, 66,29, 70,19, 70,57, 71,27, 168,09, 169,76, 170,07, 179,48, 179,77,

172,21

172,33, 573,58, 173,45,

ESi-MS a CjsH^N^Oh összegképletre számítva: 1168,72, talált: (m/z): 1160,8 (M7-H)\

89, példa (HtvI^IVKaei^apUáis (9LS11FIAO4 képiéig vegyület; tamaadarl» A] szintézise (81. reaketévázlat) mg (19 pmel) 9LSBPL2(t,) 500 gml vvzmentes tetrahíárofurnnnal készített, Ö*C hőmérsékletű oldatához argonatmoszférában 50 pi 1 M tetrahídrofurános tetrahntíl-ammáninm-fiuorld-oldatöt adtunk, Az elegyet 1 órán át 22^SC hőmérsékleten tértottnk, majd váknamhan hetőményltettük, és a nyers terméket gyors folyadék» kromategrafáiáaaal (szilikagél, gradiens HCM:MeöH i54-e5 %) tisztítottuk, így 313 rag (88 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

A kísérleti adatok publikációja: Feníeaí, W. és munkatársai; /, <?rg_x Chem, 68, 782-792 (2000).

^SH NMR (300 MHz, C»C1_S): 8 0,82-0,96 (ra, 18H), 1,02 (á, 3 - 3,4, 3H), 1,04 (d, .1 - 3,4» »), 1,14-2,28 (ra, 14((),1,24 <s, 3H), 1,34 (d, 5' - 6,8, 3(1), 1,43 (á, .1 6.3, 3H), 2,44 (dd, (_s « ?,.8, )₃ 17,1» IH)» 2,58 (s, 30), 3,00 (bs, IH), 3,19 (s, 3H),

3,14-3,3 I (tn» 2H), 3,37-3,43 (ra, 2H), 3,36-3,72 (ra, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (t, 5 7.3, IH), 4,02 (ál, - 3,4, - 9,8» IH), 4,25 (6, 1 3,9, !((), 4,30 (t, 3 - 6,8,

IH), 4,37 (dd, 3) » 7,3, ,í_s - 3,3, IH), 4,63 (», 1.O), 4,71 (t, 3 - 7,9, KI), 4,87 (t, 5 11,2, IH), 5,03 <d, 3 - 4,9, IH), 5,29 (dd, A - 3,4, )_;í 11,7, IH), 5,42 (ra, IH),

6,83 (á, ,1 ·'·' 8,3, 2H), 7,0? (d, ί - 8,3, 2H), 7,34 (d, 3 - 9,8, 1(1), 7,48 (d, 1 - 5,4, « X

1Η), 7,76 (fi, 3 - 9,8, ΙΗ),

E81-MS a C₅fefe_$tfeÖ_u összegképletre számítva: 1953,6, talált: 1056,7 (M+H)+.

§2. példa (HLiv)*~tj&-Lacl*~apHöla (FlBBFlfeCD) képletfi vegyölet) szintézise (82. reakeiévázlat)

A 91,SHFLI(t) képletfi vegyüiet szintézise kapcsán leírt eljárási követve és 20 mg (17 ptnol) 9.tSHFt2(H) képleté vegyOetköh valamint 59 pl 1 M tetrahidröfurános tetrsb«Hhara.ra6snum-íUtor'lá-uIfiatfefil kiindulva, gyors folyndékkroraatograrálássál (szilikagál, gradiens DCM:MeOH 1%-v.S %) végzett tisztítás «tán 14 mg (78 %) cím szerinti vegySletet kaptunk fehér szilárd anyagként, ’H NMR (399 MHz. CDCIfe: fi 9,78-1 ,98 (ra, UH), 1,92 (fi, J - 3,9, 3H), 1,94 (fi, 3 - 3,4, 3H), 1,10-2,36 (m, 14Hfe 1,20 (fi, 2 - 6,3, 3H), 1,34 (fi, 7 «· 6,3, 3H), 1,37 (d, 3 - 6.3, 3H), 2,38-2,50 (fid, fe - 7,8, fe - 17,5, IH). 2,36 <s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,13-3,29 (ra, IH), 3,22-3,28 (ra, IH), 3,37-3,42 (dá, fe - 3,9, fe - 4,3, IH), fefife -4,68 (tn, 3H), 3.69-3,7« (m, 3H), 3,77 (ra, IH), 3,78 (s, 3H), 3,96 0, 3 7,8, IH), 3,97-4,97 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,41 (q, J * 6,3, IH), 4,63 <m, IH), 9,71 (ra, IH), .4,86 (t, J - 19,7, IH), 3,91 (fi, 3 - 4,8» IH), 3,21-5,37 (_m, 2H), 6,83 (fi, 3 - 8,3, 2H), 7,96 (fi, J - 8,3, 2H), 7,41 (ra, 2H), 7,77 (d, 2 - 9,2, 1H).

ESI-MS a Cw'HssNíÖh összegképletre számítva: 1053,62, talált: 1956,6 (MHI)fe |V»H³-|l<~Lae)’^,-»pÍidln (9EBVEB1(I.) képletfi vegyüiet) szintézise <83. reakelé vázlat)

A fiHSHPtl képletfi vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 5 mg (4,3 praol) 9LSVFL2 képletfi vegyöletből kiindulva, gyors folyadékkromatografálással (szilikagél. gradiens HCM.:MeöH 1%~>5 %) végnett tisztítás után 4 rag (88 H) ehn szerinti vegyöletet kaptunk fehér szilárd anyagként.

Ή NMR (390 MHz, CDCh)- § 0,82-1,62 (ra, 18H), 1,16-1,92 (ra, 4H), 1,32 (d, 3 - 3,9, 3H), 1,49 (d, 2 - 6,6, 3H), 1,56-1,85 (ra, 8H), 1,93-2,34 (ra, UH), 2,58 (s, 3H), 2,84 (fi, 2 - 14,7, IH), 3,15 (s, 351), 3,15-3,23 (nr, IH), 3,36-3,42 (ra, IH), 3,53 (dd, fe « 9,9, fe « 16,5, 2H), 3,64-3,66 (m, 3 H), 3,95 (dd, fe - 3,3, fe - 9,9, IH),

4,98 (Ifi, fe » 7,5, fe « 17,1, IH), 4,32 (ira, ÍH), 4,41 (dd, fe - 6,6, fe - 9,9, 1H>,

4,48 (dfi, fe - 5,1, fe - 19,5, IH), 4,61 (fid, fe » 6.6. fe 6,6, IH), 4,69-4,86 (m, 2H), 5,29-5,35 (m, IH), 5,57 (ra, IH), 6,84 (fi, 2-8,1, 2.H), 7,08 (d, 2 - 8,7, 2H),

7,37 (fi, 7 - 3,9, ÍH), 7,40 (fi, 3 - 5,4, IH), 7,66 (d. 2 - 16,8, IH), 7,72 (fi, 3 ~ 3,9,

IH).

BS1-MS a CsAjKAs összegképletre számítva: 1654,63, talált: 1955,8

X « *

* *❖ * .* ***$ .·> νΐύφ ♦ * X « * X X < χ -»«· *#.#* **

Á egység oifciéaUse

H'-í(2R}-2 - -al Ili- N-(t e re-b n t exl-karbonlljp re Ili) 13-le ««la [(6) képlet ö vegy lile^ szintézise <84. reakeidvázlat)

1,53 g (6 mmol) <8) képletö vegyölet 33 mi díklőr-metánsai készített, O^C-ra lehűtött oldatéhoz argonatmeszférában 986 mg <7,2 mmol} l-hidrexi-7-aza-benzetrinzolt, 2,65 g <12 mmol) D-ke«»ÖBa,pTsÖM»í, 1,21 g <12 mmol) N-metíI« -merfolint és 1,48 g <7,2 mmol) dleiklohezll-karhodiimidet adtunk. Az elegyet 2 érán át kevertük Ö^öC-oa, majd 12 érén ét szobahőmérsékleten. További 0,66 § (3 mmol) D-Leu-OBn.pTsöH és 0,30 g (3 mmol) N-metíl-moríolín hozzáadása után az elegyet további 3 óráo át kevertük, majd leszűrtük, és sz oldószert vákuumban hetöményltettűk, A maradékot feloldottuk 30 ml etll-aeetátban és egymást követdes mostak 3x25 ml telített vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal, 2x25 ml lö %-os vizes citromsavoldattal és 25 ml telített vizes keuyhasdoldatial. A szerves oldatot nátrium-szulfát földit szárítottuk és csökkentett nyomáson betömésyítettük. A maradékot szilikagélen folyadékkrometografálással (hex-BtOAc, 6:1) tisztítottak, igy 2,63 g (96 %) § képleté óim sxsriets vegyüietet kaptunk színtelen olaj formájában, («jo ⁵⁰ 12,4° <c 1, MeOH). HPLC (Bondapaek €_s$ oszlop (Waters), 10 m, 3,9x360 mm, áramlási sebesség: 1 mt/pere. 214 am-en, elüálószer: ACH/0,05% TFA (40:60)] t& ® 9,Ö8 perc], ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) 6 6,36 (m, ÖH), 1,3? <s, 9H), 1,53-1,72 <m, 5H), 2,00 <m, 2K>, 2,64 <m, IH), 2,86 <m, IH), 3,15 <m, IH), '3,55 <m, IH), 4,41 <m, IH), 5,05-5,11 <m, 4H), 5,63-5,72 <m, IH), 7,28-7,35 (m, 5H), ‘*C-MNR (75 MHz, ac«ton-ö«) ö 21,6, 22,8, 24,6, 28,3, 34,7, 38,2, 41,3, 40,34, 51,0, 66,0, §9,7, 80,1, 119,1, 1.28,3, 132,7, 153,8, 172,8«

Irodalom a S képletű vegyűlet szintézisére;, a) Seehaoh, D. és munkatársai: 3. A®. Chem. hoc. 105» 5390-5398 (1983); b) Genin, M, L és munkatársai: J. Org. Chem. 58, 2334-233? (1963),

85,- példa <$R,8&S}-í»(tere-festöxi-karbonÍÍ>?-l<lH)-í»beaxii«exi-kűyfeenil-3-metiÍ~b»» tii|-8-hidrozí-ö-oxo-í,7-díaz»-splro|4,4]noaáa (111 képletö vegyűlet) szintézise (45. reakelöváziaí)

1,56 g. (3,42 mmol) 9 feépbld vegyölet 108 ml 2:1 tárfegatarányö metanol/víz eleggyei készített oldatához argonatmoszféráhas hozzáadtuk oxmiom-tetroxid (C3sO<)

2,9 ml íere-butanoiiai készített 2,5 tömeg/tömegH-os oldatát. 10 pere keverés után 2,195 g (10,3 mmol) aátrlum-perjodátot (NxRH) adtunk az elegyhez, amelyet 24 érán át kevertünk, majd 160 ml vízzel hígítottunk és 3x50 ml etii-acetáttal extraháltunk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített vizes konyhszéoidattal mostuk, nátrium--szálfát fölött szárítottuk és csökkentett .nyomásén hetöméuyítettük. A murai íΦΧΦΦ φφ φ X X φ dákot sMHksgéle:: végzett fo lyadékkromategrafálássa 1 (gradiens hex-EtOAe, 80:2δ~Φ0:1 öö %) tisztítottuk. így a lőa és iöb diasziereoníerekböl együtt 1,1? g (76 %) mennyiségű fehér szilárd anyagot kaptunk.

JÖa: HPLC [Novapack C_ÍS oszlop (Waters), 3,9 x ISO mm, áramlási sebesség: 1 ml/perc, λ “ 214»m~en, eluáiószer: CH₃CN/ö,ö5%-os TFA, (40(60)]. tR. ~ 14,45 perc, op.: 14ö-i4Í°C, (<*.]*% = -4° (c 1, MeOH), ’H-NMR (300 MHz, aeetoa-dg) 6 0,90 (m, 6H), 1,29 (s, 9H), 1,64-2,30 (a, 9H); 2,68 (dd, IH, Ji - 6, J₂ = 13, IH), 3,37 <m., 2H), 4,51 (dd, IH), 5,13 (d, 1 - 15, 2H),

5,79 (t, 7 - 5, 2'H), 7,40 (m, 5Ή), ^,}C-MNR (75 MHz, aeeton-ds) 6 21,8, 23,8, 24,1, 24,9, 28,5, 39,6, 40,8, 41,5, 48,5,66,8, 79,4, 79,8, 81,2, 129,1, 129,3, 128,6, 171,7, 172,0,

ES1-MS a C₂sH₃í,Nj.Ö5 összegképletre számítva: 460,26, talált: m/z: 483,4 (M*Na)^f.

10b: HPLC (Novapaek C_}3 oszlop (Waters), 3,9x150 mm, áramlási sebesség: 1 ml/perc, X 214 nm-en, eluáiószer: CH₃CN/0,Ö5%»os TFA, (40/60)] % « 18,75 perc, op.: 134-135^&C. [α]^ϊβο -:-26 (_e 1,2, MeOH).

’H-NMR (300 MHz, CDCU) 6 0,90 (ÓH, m), 1,40 <9H, s), 1,50-2,60 (9H, m), 3,40 (2H, m), 4,20-5,40 <5H, m), 7,40 (SH, m).

ⁿC-MNR (75 MHz, aceton-d_s) S 21,3, 23,2, 24,1, 24,9, 28,3, 38,9, 40,2, 42,5,

47,9, 53,2, 66,8, 77,3, 79,4, 80,6, 129,1, 171,2, 174,1.

ESÍ-MS a CjsHssNjOs összegképletre számítva: 460,26, talált: m/z; 483,5 <M*'Na)⁺.

(SR)-7-((l R}-í-benzi?-öxi~karbeníí-3-metií-öatíl) -6-uxo- 1,7-díazasplro(4,41nonáa trifíuor-eeetsavas sójának (11 képletű vegyölet) szintézise (§6. reakcíóvázlat)

430 mg (0,93 mmol) 16 képlető vegyület 10 ml trífiaor-ecetsawa! készített oldatához 106 mg (2,8 mmol) nátrium-bór-hidridet (NaBH4) adtunk, Az eiegyet 2 órán át kevertük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitettük, A maradékot megosztottuk 5 ml víz és 20 mi diklór-metán között. A szerves fázist nátríum-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményitettük, így 318 mg (kvantitativ hozam) lí képletű vegyületet kaptunk narancsszínű «Hajként. *15 (c 1,

MeOH), ’H-NMR (300 MHz, aeeton-dö) 0,91 (m, ÓH), 1,50 (m, IH), 1,66-1,94 (m, 2H),

2,11-2,72 («, 6H), 3,48-3,72 (m, 4H), 4,74 (dd, 3, - 6, 3₂ « 15, IH), 5,1 7,37 (m, SH).

(s, 2.H), ’C-MNR (75 MHz, aeeton-d*} 521,2, 23,2, 23,9, 25,5, 30,2, 34,6, 38,0, 42,2,

46,6, 53,9, 67,6, 69,6, 129,3, 161,1, 161,6, 170,9, 172,6, φφφφ φφφφ

X Φ Φ * φ φ φ » * * φ Φ Φ y Φ \ Φ ΑΧ ΦΦΦφ X Φ

HSI-MS a €.íí4'b&NíQj összegképletre számítva: 344,21, talált: m/z: 345,3

87, példa (SR)« í-(tere-butozl-kar hon H)»7«((ÍR)«Í-k.arbozí-5-metll~ buti! j-6-oxo-i,7~diaza«spíre(4,4lRoaáa (23 képíetö vegyület) szintézise (87, reakelóváziat)

150 mg (9,44 .mmol) tí képietű vegyület 5 ml aeetonltrülel készített oldatához 158 tag (9,87 mmol) tetrametll-ammőssum-hldroxid-pentahidrátet és 144 mg (0,66 mmol) Boejö-t adtunk keverés közben, 6 óra múlva további 158 mg tetrametil-ammő:iÍ5?m-2?l4tí>sid-pesía2?24ráíoí és 2 92 mg BocjO-t adtunk az elegyhez, amelyet ezután 2 s???post át kevertünk és ezt kővetően megosztottunk 19 ml víz és 25 ml dlkiór-metán között, A vizes fázist íloflllzáítuk éa szlílk&gélen végzett folyadékkromstografálással (gradiens DCM/MeOH 92:8-^60:49) tisztítottuk. Így 160 mg (64 1 12 képietű vegyítleje? kaptunk fehér szilárd anyagként

88, példa <SR:)-í-<lzobuí:iril)-?»((ÍM)~l-hea»il-oxl«-kar^<ho»ll-3-metiÍ-butH)-6-oxe-Í.,7~ ~dHz8«spiröI4»41soaá8 (Í.3) szintézise (88. reakelúvázlnt)

269 mg (9,49 mmol) ií képietű vegyület 19 a$I vízoteptes dikiúr-metánnai készített, 9^ttC-ra lehűtött oldatához argonatmoszférába» 199 mg (1,96 mmol) trietíl-aminí, 6 mg (9,949 mmol) 4-dimetil-amino-piridiuí és cseppenként 204 mg (9,98 mmol) ízöbütlrí2«kloridot adtunk. A reakeióelegyet hagytak szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 24 órán át kevertük. A nyersterméket megosztottak 19 ml viz és 19 ml ái2üö?~í??«tss között. A szerves fázist 20 ml lellíeR: vizes koayhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettök. így szlllkagéien végzett folyadékkromatografálássnl Ígrs9ie:cs he.z-'EtO.A« 69:48-^9:290) végzett tisztítás «lést 159 mg (74 %} 13 képlet/? tiszta vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

H.FLC (Novapack Cu oszlop (Waters), 3,9 x ISO mm, árstsulási sebesség: 2 ml/pere λ 214 nm-en, eiuálőszer: CHjCNZ 9,95%-os TFA, (59:59)), íR. * 4,59 pere.

Olvadáspont: 8?«C. («j% 4-9,6 (e 2,4, MeOH).

'H-NMR (309 MHz, CDClj) Ö 9,99 (2d, i - 7, 6H), 1,09-1,12 (26, ÓH), 2,37 (szeptuplet, J - ő, IH), 2,61-2,29 (m, 7H), 2,64 (m, 214), 3,14 (dd, J_s - 9, h - 17, Hí), 3,64 (m, 3H), 4,15 (dd, A - 5, f₂ - 19, IH), 5,14 (d, 3 - 6, 2H), 7,32 (m, 5H).

^!*C-NMR (309 MHz, CDClj) 6 18,6, 18,7, 21,2, 23,2, 24,9, 24,8, 29,5, 32,5,

35,7, 37,6, 4Ő,5, 47,g, 52,7, 66,7, 76,3, 279,8, 174,3, 174,9,

BS1-MS a összegképletre sbámitvs: 414,25, ?sH?t: m/z: 415,4 (M+H)*'.

89, példa (6R>-J~(Fíruvli)-7-»|(lR)-l-be8zH-osl-k&rbo»H*5-metllbetlij-'§*ozo-i,?~

ΦΦΦΧ

-diaze-s ρΜΜ4„4] nenán (1.4 képletö vegyölet) szintézise (89. reakcióváalat)

A pir«vil-kioridot az irodalomban leírt módszer szerint (Pansare, S. V. és Gnana, R. R.<> Ásymmetric Aiiiiaiion and reduction on an Ephedrine-Derived Template: Stereoseleeíive Synthesis of «-ífydtoxy Acids and Derivatíves (Aszimmetrikus aliilezés és redukálás efedrinhői származó templáton: «-hídroxisavak és azok származékainak szíereoszeiektív szintézise), 3. Örg, Chem. 63, 4120-4124 (1998)1 állítottak elő. 188 mg (1,57 mól) «_síx-diklór~metil~metil-étert adtunk 1 15 mg (1,31 mmol) pirnvissavboz, A reakcióelegyet 20 percen át kevertük, és a kapott oldatot 50-S5^öC-ra melegítettük fel, majd további 30 percen át kevertük. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 3 mi diklOr-metánt adtnnk hozzá.

150 mg (0,33 mmol) 11 képletö vegyület 4 ml diklór-metánnai készített és 0°C-ra lekötött oldatához argenatmoszférában 200 mg (1,98 mmol) trietanol-amint és 4 mg 4-dlmeííÍ-amín-píridint adtunk, és az így kapott oldatot hozzáadtuk 0^cC hőmérsékleten a frissen készített pirnvil-klorid-oidathcz. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ő órán ái kevertük. A nyersterméket egymást követően mostuk 5 mi 10 %-os vizes ciíromsavoldattal, 5 mi telített vizes náírinm-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml telített vizes konyhasóoldatíal. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményitettük. így szillkagéien végzett foiyadékkromatografálás (hex-EtGAo 1:3) útján végzett tisztítás ntán 77 mg (56 %) 14 képleté tiszta vegyületet kaptunk olaj alakjában.

HPLC [Novapack C_i8 oszlop (Waters), 3,9 x 150 mm, áramlási sebesség: 1 ml/perc, k ® 314 nm-en, síuálószer: ACN / 0,05%-os TFA, (50/50)], í₈ =» 5,87 és 0,72 perc, ’H-MNR (2Ü0 MHz, CDC1_S) 60,92 and 0,95 (2d, 5 - 6, 6H); 1,42 (m, IH); 1,61-2,39 (m, ?H), 2,44 f>, 3H), 2,7? [m, IH),. 3,22 (m, IH), 3,56-3,78 (m, 2H), 3,92 (m, IH), 4,0? and 4,85 (dd, « 0, .?> - 10, IH), 5,21 (r, 2Hj, 7,34 (m, 5H), ^tJC-MNR (75 MHz, CDCH) § 21,2, 23,0, 24,4, 24,8, 20,4, 29,3, 35,6, 37,3,

40,7, 48,9, 53,0, 06,8, 08,6, 135,0, 106,0, 170,8, 173,0, 198,0.

ESÍ-MS a összegképletre számítva: 414,22, talált: m/z: 415,4 (MAiV.

90. példa (SR)-Í-(2-MetiÍ-akrÖeii)-?-HÍR)-l-henzn-öxi-karfeeaii~3-.metíi-fe8til|-ő-e.8o-l,7-dlaza~$piref4,4jaonán <1.5 képietű vegyület) szintézise (99. reakcidvázlaí)

A 13 képleté vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást kővetve és 200 mg (0,43 mmol) 11 képletö vegyületből, valamint 89 mg <0,86 mmol) mstsl-akriloll-kloridból kiindulva, felyadékkromatografálással (szilikagél, hex-£tÖAc 2:1) végzett tisztítás után 70 nrg <50 %) cím szerinti vegyüleíet kaptunk színtelen olajként. HPLC i ί φ Φ X X φ Φ

X χχχ Φ

ΦΦΧ χ φ Φ * Φ Φ Φ Φ * Φ

X Φ Φ X X Φ Φ X X * (Novapack Cj« oszlop (Waters), 3,9 χ 150 m», áramlási sebesség: 1 mí/pere, λ ®

214 nm-en, eluálószer: ACN / 9>05%~os TFA, (25/73)] Rt “ 6,38 perc.

^fH.NMR (200 MHz, C»C1_S): δ 0,91 (t, J - 6, 6H), 1,44 (m, IH), 1,64-1,93 <m,

5H), 1,93 (a, 3H), 1,96-2,12 (m, 2H), 2,78 (m, IH), 3,20 (m, 1H)_S 3,56-3,68 (m, 3H),

4,80 és 4,77 (24, 1-10, IH), 5,16 (s, 2H), 5,19 <d, 3 - 9, 2H), 7,32 (m, SH), ^SÍC-MNR (75 MHz, CDCh) δ 19,8, 21,4, 23,6, 24,2, 24,9, 29,9, 37,1, 37,7, 41,1, 56,2, 53,2, 66,6, 67,4, 116,9, 128,1, 128,3, 128,4, 135,0, 141,7, 170,7, 174,1,

ES1-MS a összegképletre számítva: 412,24, Talált: 413,3 (MxH)'\

91. példa <§R> t»{tzsbu ÜrO)-74(l R)-t~karhes H3-metiMí niBi-6-öK 8-1,7'

-diaza-spir©(4,4j»ouáa (16 képletű vegyület) szintézise (9i< reakelővázint)

134 mg (0,32 mmol) 13 képletű vegyület gázmentesített ás 27 mg 10 %-os csontszenes palládiumét tartalmazó metanolos oldatát 24 órán át hidrogéneztük 11-10* Fa nyomás alatt. Az elegyet eelhpárnán át leszűrtük, ás a szűrletet csökkentett nyomáson betöméayítettük, így 100 mg (95 %) 16 képletű vegyületet kaptunk színtelen olajként, OS-ÖO^C olvadásponttal, (»)*% -2’ (« 1.,1, MeÖH).

’H-NMR (300 MHz, aceton-dd ó 0,87-0,91 (24, ,1 ~ 7, OH), 1,09-1,12 (2d, 6H), 1,46 (m, IH), 1,70 (m, 2H), 1,90-2,10 <m, 5H), 2,49 (m, IH), 2,70 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,49 (dt, L - 8, 3j » 10, IH), 3,61-3,75 (m, 2H), 4,71 (dd, H - 5, M - 11, IH).

”C-NMR (7.5 MHz, CDCL) δ 10,4, 16,0, 21,1, 23,0, 24,3, 25,0, 30,8, 32,0, 36,6, 36,9, 40,6, 48,0, 53,4, 67,5,171,8, 174,2, 176,2.

BS1-MS a Cí?H₂sN₂O₄ összegképletre számítva: 324,20, talált: 323,3 (M-l}\

92, példa (5H>-l-(PíravH)-7-((lH)-Í~karbóZi-3-metíl-bstHl-6-exo-Í,7-di8Z«»spiro(4,4iaonáa (17 képletű vegyület) szintézise <92, reakeíövüztat) mg <0,26 mmol) 14 képletű vegyület 20 .ml metanollal készített gázmentesített oldatához 22 mg 10 %-os esontszenes palládiumot adtunk, majd az elegyet 45 percen át 9,8-10* Pa nyomásén hidrogéneztük. A leszűrt oldatot csökkentett nyomáson betöményítettű'k. Így 79 mg (95 %) 17 képletű vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, HPLC (Novapaek C_íS oszlop (Waters), 3,9 x ISO mm, áramlási sebesség: 1 ml/pere, λ ^N; 214 am, eluálószer: ACH/0,05%-os TFA, (20:80)]. Rt ” 13,14 perc.

’H-NMR (200 MHz, COC1_S); § 0,93 (m, 6H), 1,43 (m, ÍH), 1,71-2,22 <m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,74 (m, ÍH), 3,3 1 (m, IH), 3,74 (m, 2H), 3,92 (m, IH),

4,80 (dd, 3« » 6, 3_:f - 10, ÍH), 7,07 (bs, ÍH).

^iSC-MNR (200 MHz, CDCI_S) δ 21,3, 23,2, 24,7, 25,1, 27,1, 29,9, 36,0, 37,0, 41,0, 49,3, 53,6, 69,1, 162,1, 172,7, 173,7, 137,5,

ES1.-MS a CjjHsöNsOs Összegképletre számítva: 324,17, talált: m/z: 325,1.

93. példa (SR)-i-(2~Metíiakrí5oH)-7-|(tH)-í-karbaxi-3-snetii~hatiil-6-oxo~Í,7- d ϊ ϋ-ΐχΐ-s ρ I ro ί 4.4] η η sí a η (.18 képi.ető vegyüiet) szintézise (93, reakeióváziat)

OS mg (0,10 mmol) 15 képleté vegyüiet 2,5 ml metanollal készített oldatához 1,0 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,6 ml vizet adtunk, majd az elegyet 1 óíási át kevertük szobahőmérséklete». A kapott elegyet csökkentett nyomáson hetöményltettűk, és a maradékot megosztottok 20 mi víz és 20 ml díkiór-metán között. A vizes fázist 10 ml 0,1 N vizes sósavoldattal pH ~ 2-re megsavanyitottuk, majd 3x20 ml diklór-metánnal extraháltuk. Áz egyesített szerves fázisokat 25 ml telített vizes konyhasöeldatíai mostok, nátrium-szulfát fölöst száritettak és csökkentett nyomáson betöményitettük. így 44 mg (SS %) 18 képletű vegyőietet kaptunk fehér szilárd anyagként. HPLC [Novapack C_ss oszlop (Wsters), 3,9 x 150 mm, áramlási sebesség:

mi/perc, λ ~ 21.4 am, elnálószer: ACN/Ö,05%-os TFA, (25/75)] Rt ~ 6,38 perc.

’H-NMR (300 MHz, CDClj) 3 0,86 d, 7 - 5, 3H), 9,39 (<1, .1 - 5, 3Η), 1,42 (m, ÍH), 1,55-2,25 (m, 8H), 2,50 (m, IH), 3,19-3,44 <m, 2H), 3,57-3,67 (m, 2H), 4,78 (d, 1 - 11, IH), 4,82 (d, 1 «= 1 1„ ÍH), 5,IS (d, 3 - 0, 2H).

⁵³C-MHR (75 MHz, CDClj) S 19,5, 21,2, 23,1, 24,2, 25,1, 39,9, 36,5, 37,6,

49,9, 50,5, 53,7, 67,5, 117,5, 140,6, 170,8, 174,2.

ESÍ-MS a C_S;H_ísNjO₄ összegképletre számítva: 322,19, talál!: 323,2 (M*H)\

94, példa ((S'R)-t-(terc-B«texl-karhonH)-7-'[(lH)-l-k&rboxí-3-metH~betH|~§-ozo-í_>?-áiaza-spiFo[4,4jnöná»]⁷'*«apUd»n (9SRSAPL1 képletű vegyüiet) szintézise (94, reakeióváziat)

Az SAPL3 képletű vegyüiet szintézise kapcsán leírt eljárást követve 10 mg (13 pmol) SAPL4 képletű vegyűietet, 5 mg (14 pmol) 12 képleté vegyületet, 12,4 mg H-((dimetil-amiso)-í Η-1,2,3-tr iazolo(4,5~h]p iríáín* i-tl-metslén J-N-metii-metán-aminium-hexaflaor-foszfát-N-oxídot, 4,5 mg l-hidroxi-7-aza-benzotrÍazoh, 3,3 μί N-me-til-ssorfolint, 149 pl diklör-metánt és 70 μί dímetií-formamidot használtunk kiindulási anyagként., így nagynyomásé idlyadékkromalografáiáss.al (HyperPrep PER 100 C₍«, izokratikas ACNZHjO 85:15, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 250x21 m.m, .270 nm-en, R_t “=- 30 perc) végzett tisztítás után ÍI mg (73 %) dm szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, ’H NMR (300 MHz, CDClj); Ö 0,85-0,97 (m, 24 H), 1,19-1,34 (m, 18 H), 1,48 (s, 9H), 1,50-2,20 (m, 6 H), 2,32-2,36 (m, IH), 2,54 (s, 3H), 2,58-2,72 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, IH), 3,10-3,22 (tn, 3H), 3,34 (dd, IH, 3 - 3,9, 13,8), 3,46-3,79 (m,

6H), 3,79 (s, 3 H), 4,03-4,12 (m, 2H), 4,28 (dd, IH, 1 - 6,0, 13,2), 4,57-4,63 (m,

2H), 4,79-4,88 (m, 2H), 5,15 <d, ÍH, 3 - 3,3), 5,21-5,23 (m, IH), 6,84 (á, 2 H, 3 8,4), 7,07 (4, 2R, J - 9,7), 7,28 (d, ÍH, I » 10,8), 7,79 (d, IH, 3 - 6,6), 7,82 (d, IH, » ΧΦφΧ XX ΦΦΦΦ §0

I - 9,9).

NMR (75 MHz, CDCb) δ 11,66, 15,21, .15,43, 16,79, 17,23, 18,69, 16,??,

21,24, 23,67, 23,95, 24,59, 24,90, 2.5,18, 25,38, 27,94, 28,23, 28,75, 39,93, 31,61,

34,59, 33,88, 34,16, 36,29, 36,57, 38,76, 59,99, 39,78. 41,29, 47,27, 47,76, 49,66,

49,96, 52,66» 56,50, 56,26, 57,36, 58,18, 66,74, 66,86, 68,34, 70,53, 80,75, 81,93,

114,33» 130,23, 138,54, 568,08, 169,83, 179,18, 179,80, 171,43, 172,55, 178,94, 2515,94,

ESÍ-MS a €«βΗ$₃Ν?Ο_?5 ös8zegkép5eire számltvs: 1151,7, íslált: m/z: 1152,4

95. példa (Bív)⁵»(SS>« h-(teee-hnlezt-kar9enll)-7~t(l -karhnsí-3m«tH»b»íilj-d-os«-l,7-diazs-spirol4U4j»e»ásj^?’*«apMdln (9S.BSMPL1 képletö vegyölet) szintézise <95. reakeidvázíat)

Az SA.F.LS képletö vegyölet szintézise kapcsán lelet eljárásból kiindulva 10 mg (53 pmol) 8HFL4 képleté vegyöletet, 5 mg (14 gmöí) 12 képletö vegyöletet, 14 mg N-[('dímetii-aminn)-IH-i,2»3«triazöln(4,5-h]p.i?idin-í -ií«métiíén)-N-metii-métásHamí· alnffi-kexsíhtes'-t’eszíét'N-ítxtsloí, 5 mg l-bídraxHl-aza-benzotriazolt, 6 pl N-mntii-ffiorAíllnt, 159 gi dlklőr-metáKt és 58 pl ditnetH-RtrmtstsisItti használtnak klisáelásl anyagként, így nagynyomású fnlyadékkromatografálássat (HyperPrep PÉP 189 C_ss, íankratikas ÁCN/H^O 85:1.5, áramlási sebesség·: ?' ml/pets, 2,50x21 mm, 270 am-es, R_s “ 28,1 pere) végzett tisztítás ntán 19 mg (79 38) cim szerinti vegyhietot kaptunk fehér szilárd anyagként.

^!H HMR. (398 MHz, CDCb) 6 9,88-5,87 (m, 241-1), 1,96-1,67 (ffi, 12.H), 1,48 (s, 9H), 1,68-2,38 (®, 18H), 2,41 (a, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,68 (m, IH), 2,94 <m, IH), 3,07-3,49 (m, 4H), 3,42-3,72 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 11-1), 4,91 (ffi, IH), 4,29 (ffi, IH) 4,63 (m, IH), 4,77 (a, IH), 4,87 (a, IH), 5,92 (6, 1 - 4,8, IH), 5,25 (m, ÍH), 6,84 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,87 (0, 3 » 8,3, 2.R), 7,31 (d, I - 9,7, IH), 7,58 (d, 3 » 5,8, ÍH), 7,85 (6, 3 - 9,7, IH).

^S5C HMR (75 MHz, CDCb) 6 12,87, 14,26, 17,12, 57,92, 19,5.5, 21,1 1, 21,18,

23,89, 24,09, 24,96, 24,86, 25,08, 25,15, 27,58, 28,21, 28,62, 38,33» 35,18, 33,78,

34,28, 35,77, 36,65» 39,07, 39,45, 39,86, 46,91, 48,14, 48,47, 52,62, 55,49, 57,13,

58,42, 66,36, 66,80, 69,54, 79,84, 79,19, 80,55, 114,27, 139,29, 139,59, 154,1.2,

158,81, 568,25, 169,84, 170,72, 170,60, 179,98» 171,25, 174,89,

IHN-MS a Cj-?H8sN?Öh összegképletre számítva: 1995,6, talált: m/z: 1096,9.

96. példa l(3H)-t-(5z»baHeH>7-|(lH)-MáeehesH2-melH-PtHH)-6♦üxe4,?“día«a*spir»|4_?4|saaá»V***apHdin (9818 APU képletö vegyölet) szintézisé (96. eeakeláváglat)

- SÍ

X * X· * « *<·< <. « * * * * * * * X *<· éá é*«* **

Az SAPL3 képíetö vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve kiindulási vegyületként ÍI »g 020 pmei) 8AF.t4 képletö vegyüietet, 5 mg <150 pmnl) 16 képlett vegyüietet, 14 mg N-((dimeíIi-amlnö)~l.H-100-tr.iazeIe(40-bÍplridin-l-il->metiΙόηΙ-Ν-δΐηΐΙΙ-ηιζίόη-ηιηΙηΙηιη-ΰδχηίΙηό^ίβζζίόι-Ν-δχΙίΙόί, 5 mg í-hldrexi-T-aza-benzetriazelt, 3,6 pi N-metií-merfulint, 155 pl diklór-metánt éa ?S pl dimetil-fennamidet használtunk, Igy nagynyomású felyadéfckrnmategrafálással (HyperPrep PÉP 1ÖÖ C}«, izokratikus ACN/HjÖ 85:1$, áramlási sebesség: 7 ml/pere, 250x21 mm, 270 nm-en, u - 19 pere) végzett tisztítás után lö mg (69 56) eím szerinti vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként.

’H NMR (3ÜÖ MHz, CDCh): 6 006-1,00 <m> 24H), 102 (d, ,1 » 600 3H), 1,18 (d, J - 6,6, 3H), 104 (I, 5 - 6,6, 2H), 0,90-1,30 <m, 00 1,56-205 (m, 16 H), 2,30-200 (m, 3H), 205 (s, 3H>, 205-306 <sn, ÍH), 305-205 (a, 3 H), 2,65 (dd, 1H) 302009 (m, 6H), 3,79 (s, 3H>, 308-405 (m, IH), 408 (dd, h - 6,6, - 100, 01), 9,59 (m, 2.H), 409-405 (m, 2H), 50 7 (d, J - 3,6, IH), 500-5,44 (m, IH), 604 (d, 1 - 80, 2H), 706 (á, 5 - 80, 2H), 704 <d_s 5 - 101, IH), 700 (d, 3 - 90, 01), 806 (d, .1-50, ÍH).

^Í3C NMR (75 Mfíz, CDCh) 6 ; 1100, 1402, 1502, 16,68, 1605, 1000, 18,59, 1801, 20,94, 23,42, 23,80, 2409, 24,68, 2400, 250 0 2601, 2708, 3003, 3100, 3508, 33,88, 3406, 33,85, 36,24, 3804, 3804, 39,71, 41,29, 4701, 47,76, 4902, 4902, 5206, 5506, 58,73, 5702, 5804, 66,87, 6700, 68,10, 70,79, 8107, 11407, 130,05, 130,31, 55807, 16802, 16906, 170,08, 170,56, 17103, 57406, 572,37, 174,04, 1750 0 20504.

ESI-MS a C5$H<nPhÖH üsszegképletre számítva: í121,66, talált; 11220 (M*H.)\

97, példa (Hív j^s-(<SM3-10'te re^feutexhka rheaít)0'-t(lR)0-karhe.0HDmetO--b»t 111-6-exe-10-diaze-spirnl401uss0ap'*-spll6ia (9SI6HP10 képletö vegyölet) szintézise (97. reakeíévázlat)

Az SAFC3 képletö vegyület szít:tézlse kapcsán leírt eljárási követve, sz alábbi vegyületeket használtuk kiindulási anyagként: lő mg (13 prnel) SAPC4, 4,5 mg (14 pmel) 16 képletö vegyület, 14 mg N-((dim.etJÍ»amían)0H-i 0,3-triazoio(4,$bjpiridlá 1 »lhmetilén}-N»metlhmetáü-aminium-hezaHunr-fnszfát-N-öXid_f 5 mg 1 -hidrexl-7-aza-feenzötriazöh 6 pl N-metO-merfnlin, 150 pl diklnr-metán és 50 pl dimeti.1-fntmatníd, Igy nagynyomásét fnlyadékkrömatógrafáíással (HyperPrep PÉP 100 C_n> Iznkraíikus ACN/H_SO 85:15, áramlási sebesség: 7 ml/pere, 250x20 mm, 270 nm-en, Μ ^!K 160 pere) végzett tisztítás után 10 mg (72 98) eim szerinti vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként, ^SH NMR (300 MHz, CDCh) § 0000,07 (m, 24.H), 108-107 (m, Γ2Η), 1,4882

ΦΦΦΦ

ΧΦΦ

-2,30 (sn, 16Η), 2,36 (sn, 2Η), 2,56 (s, 3Η), 2,65 (sn, IH), 2,96 (m, ÍH)„ 3,18 (m, 2H), 3,36 (is, 2H), 3,63 (m, 6H), 3,78 is, 3H), 3,9 i (sn, IH), 4,02 (m, IH), 4,25 (m, Hí), 4,63 («, IH), 4,72 (m, 2H), 4,87 (m, IH), 5,02 (d, 1 ~ 4,8, IH), 5,45 (ss, IH), 6,84 (d, 3 - 8,7, 2H), 7,07 (d, j - 8,7, 2B), 7,27 (d, 1 - 4,8, IH), 7,88 (d, 3- 9,7, Hí), 8,32 (d, 3 “ 4,8, IH).

BSÍ-MS a C.uBs?B?0í3 összegképletre számítva: 1065,6, Talált: m/z: 1966,7 (MW.

1(5.8.)-1 -(Piravil)-7-{( ÍR)-1 -karfeoxi~3-8»etH-b«tHj-6~öxe~J »7- d 1 ;s z e - s p} r ο 14,4) η o n á η 1⁷' * - a ρ ί 1 d in (9 S P S Á FE í k έ ρ I e 16 v e g y ü1 e t) s ζ ί n t é ζ I s e (98, reakcsóvdzísQ

Áz SÁPL3 képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve, kiindulási vegyületként az alábbi anyagokat használtak: 10 mg (11,7 pmel) SÁPL4, 5 mg (15,4 μηιοί) 17 képletö vegyölet, 12 mg N-[(dlmetU«aa5Íso)-HH-l,2_t 3-trlazclo(4,5«fe j ρ í r 1 d 1 η -1 - ί 1 - me 111 é n ] - N -metil- m e t á a - a m 1 « 1 a m - fe e x a fi» o r - f e s z f á t - N - ο χ I d, 5 m g 1 -lssdroxí-7-aza-benzotrlazol, 5 pl B-metíl-morfolin, 146 pl áikldr-metán és 76 pl dimetll-formamíd, .így nagynyomású folyadékkromatografálással (HyperPrep PÉP 106 C{₄,. Izokratíkns ACH/H^Ö 88:15, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 250x21 mm, 27(1 am-en, tg -- 14,4 pere) végzett tisztítás után 9 mg (63 %) cím szerinti vegyüíetet kaptunk fehér ssllárd anyagként.

NMR (300 MBz, CDCÍ₃): § 0,90-1,00 (m, 24 Η), 1,05-1,40 (m, 12 B), 1,40-2,25 (m, 16H), 2,27-2,41 (m, IH), 2,42-2,70 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,92-2,98 (m, IH), 3,12-3,38 (m, 4 H), 3,34-3,78 (ss, 4 B), 3,79 (s, 3H), 4,01-4,12 (sn, 2H), 4,20-4,26 (m, 2H), 4,57-4,62 (m, 2B), 4,77-4,82 (rn, 2K), 535,18 (d, 3 ~ 3,0, 2B), 5,37-5,42 (m, 1B), 6,84 (d, .1 - 8,7, 2H), 7,07 (d, 3 « 8,7, 2H), 7,20 (d, 3 - 0,6, IH), 7,85 (d, 3 - 9,6, IH), 98,04 (d, 3 «= 5,4, IH).

ⁿC NMR (75 MHz, CDClj) § 11,86, 14,97, 15,47, 16,78, 17,12, 18,84, 21,20,

21,27, 23,62, 24,14, 15,03, 25,15, 25,36, 27,35, 27,51, 28,1$, 30,46, 31,52, 34,27,

35,95, 30,01, 40,07, 41,5$, 47,25, 40,72, 53,08, 55,51, 55,81, 57,38, 58,21, 06,66,

68,10, 60,23, 70,74, 81,60, 85,15, 114,33, 130,13, 130,56, 158,85, 161,12, 168,4$,

169,81, 169,91, 170,81, 171,38, 171,6$, 172,60, 173,34, 197,64, 205,10.

ES1-MS a C_S8H'_s?N?Öjs összegképletre számítva: 1121,63, talált: 1122,3 (M4H)\ (B.lv.p-((5R)~1 -(piravil)-7-|'(l A(3-t-kar 'bexl-S-metlt-fe etil)-6--»x ö-1,7 -díaza-$plrn(4»4jnenáa'l^?'^$-aplldla (9SPSB.PLÍ képietü vegyüiet) szintézise (99. reakclévázíat)

Az SAPL3 képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve, kiksskslsd φφ ΦΦΧΦ φφ φφφφ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ X Φ Φ Φ Φ Φ φφ ΦΧ φφφφ φφ vegyilleskdíH az sléhlst pstysgöktit használtuk: 16 mg (13 pmol) SMFLá képleté vegyélet, 4,5 mg (14 pmol) >7 képletű vegyölet, 14 mg N-Hdimetil-aminej-IH-hS^~tríazele[4_í5“b]píridln-í-il-metiién]-N«metil-metáa-aminium-hexaflnor-feszfát-N♦oxid, 5 mg nfeidföZi-T-aza-henzotriazoi» 6 μί N-metil-morfolin, ISO pl dikldr-metáa és 50 pl dimetii-fermamidv Így nagynyomásé folyadékkrosnatografálássai (HyperPrep PBP 100 Cjs, izokratíkus ÁCH/H-jO 85:15, áreatlást sebesség; 7 ml/pere·, 256x2! mm. 270 nm-en, tg. ” 13,6 perc) végzett tisztítás után 16 mg (225%) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, ^XH NMR (300 MHz, CDCI_$) 6 0,80-1,10 (24H, m)₅ 1,11-1,80 (I2H, m), 1,81-2,50 <190, m), 2,45 (m, JH), 2,55 (s, 3H),2,57 <s, 3H), 3,07-3,42 (m, OH), 3,52-3,77 (m, OH), 3,78 (s, 3H), 3,01 (m, IH), 4,03 fm, IH), 4,20 <m> IH) 4,03 (tn, IH), 4,72. (m, ÍH), 4,87 Cm, ÍH), 5,03 <d, 1 * 4,3, IH), 5,45 <m, IH), 6,84 (6, ,1 - 8,3, 2H), 7,07 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,20 (d, 5 - 8,7, IH), 7J? (4, J, - 0,2, IH), 7,87 (6, 3 4,8, IH).

BSOMS a CsjH^N-íÖií összegképletre számítva; 1665,6, téléit; 1066,4 (Μ-·-Η)'\

1.00, példa |HÍvl^s-KSR)-í~<nkrlleH)-7-l(íR)-l-k»rfeaxl”á-meHi-hatil]~é-ezo~l_í?“ *dígza«splroHj4]no8áa|^?'^s‘aplidÍ8 (éSASBPL-í képlett) vegyölet) szintézise (100, reakeiéváziaí)

Az SAFL3 képleté vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve kiindulási vegyöletként az alábbi anyagokat használtuk: 10 mg (13 pmeí) 6HFF9 képleté vegyület, 5,8 mg (14 pmoi) ÍS képleté vegyület, 19 mg N-((diúsei:i!-stninc)-IH-l,.2<3-Η%ζο1ο(9,5-6)ρΙ?!6Ιη-! -lí-snetilénl-N-metU-metán-aminiam-bezafluor-feszfát-N♦oxid, 5 mg i-feidrexi’-?-aza«benzetrlaznl, 6 pl N-metil-mo-rfelin,. 150 pl dlkiór-metán és 50 pl dimetil-formamid. Így nagynyomásé folyaáékkrometögrafáiássel (HyperPrep PER 500 Cjs, izokraíikns ÁCNZHjO 85:15, áramlási sebesség: 7 ml/pere, 250x21 mm, 270 nm-en, % -·' 16,4 pere) végzett tisztítás tslás 10 mg (72%) eim szerint! vegyületet kaptánk fehér szilárd anyagként.

^;H NMR (396 MHz, CDC5H 6 6,85-0,96 (ts, UH), 1,02-1,05 (m, 6H), 1,14-1,45 (at, I2H), 1,40-1,64 (m, 4H), 1,68-1,77 (m, IH), 1,80-2,05 (st, 3H>, 1,00 (s> 3H), 2,10-2,28 (m, 4H), 2,43 (dd, 0 - 7,6, l₅ - 17,1, IH), 2,57 (s, 3H), 2,60-2,68 <m> IH), 2,0? (hs, IH), 3,13-3,40 (a, 9H), 3,59-3,77 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,80-4,0? (tn, 2H), 4,27 (m, IH), 9,64 (m, !H), 4,73 (m, ÍH), 4,88 (m, ÍH), 5,03 (0, 3 ® 4,4, IH), 5,30 (d, 5 - 20, IH), 5,30-5,30 (m, IH), 6,84 (d, 5 - 8,3, 2H), 7,08 (0, 1 - 8,3, 2H), 7,20 (s, IH), 7,88 (d, 5 - 0,8, IH), 8,23 (d, .1 - 7,4, IH),

BSI-MS a C_seHg$2%öjs összegképletre számítva: 1663,6, talált; 1064,6 (MvH)\

101, példa

t.KlvjM&~AÍal*~ap.iidlia {6ZASHFL2 képleté vegyület) szintézise (Ul, reakφφ φφφφ φ* φφφφ * » X Φ Φ

Λ s * ΦΦ φφφ —· φ φ * φ * * φ »φ φφ φφφφ φφ elóvázlaí) mg (ΙΠ pmul) 2-Aia-Fre-0H«t 0,4 ml dikíar-metánban tartalmazó palackba Ő®€ hőmérsékleten 10 pl <64 pmnl) N.J'fí-dKzcpropil-karhudíímíáet. adagoltunk bs, ss az elegyet Ő0 percen át kevertük. Ezután 20 mg (22,5 pmol) SHFL2 képletö vegyölet 0,2 mi diklór-metánnal készített nidatát adagoltak he, és 3 nap eltelte «tán a reakciót 3 ml 0,1 N vizes sósavaidat hozzáadásával leállítottak. Az «legyet 5 percen ál kevertük, majd 4 mi dikiór-metáunai higimwk ás egymást követően mostuk 4 mi lö %-os vizes kállum-bídrugén«szulfát-öldattai_f 4 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát«oldatta! és 4 ml telített vvxes konyhasőoldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtök és betöményítettök. A maradékot nagynyomásó folyadékkromatografálással (HyperPrep PHP löö C_u, izokratikus A€M/H_;ÍO 85:15, áramlási sebesség: ? ml/pere, 250x21 mm, 270 nm-en, tg «= 18,2 perc) tisztítottuk, tgy 30 mg (67 %) 9XA§fíF.L2 képletö vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

’fí NMR <300 MHz, C0C1₃) Ő 0,82-1,10 (m, 24H), 1,12-1,50 (m, Í8H), 1,52-2JÖ (m, ÓH), 2,45 (m, IH), 2,56 (s, 314), 2,96-3,38 (m, 4H), 3,10 (s, 3R), 3,52-3,72 (ss, 5H), 3,85 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 4,01 <m, IH), 408 (m, IH), 4,51 (m, IH), 4,64 (m, IH), 4,71 <m, Ifí), 4,87 (m, ifí), 5,02 (d, fí - 5,3, IH), 5,06 (m, 2H), 5,25 (m, IH), 5,42 (m, ÍH), 6,10 (d, 3 « 8,3, IH), 6,84 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,07 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,31 (m, 6H), 7,70 (d, 3 « 4,3, Ifí), 7,77 (d, 3 “ 9,7, IH).

^5SC NME (75 MHz, C0C1₃) § 11,80, 13,07, 16,63, 17,02, 17,48, 18,03, 20,86,

21,15, 23,45, 23,76, 24,78, 25,96, 27,3 h 27,42, 28,50, 30,06, 31,36, 33,44, 33,82,

35,66, 38,70, 39,38, 39,63, 46,54, 46,62, 40,98, 470 0, 48,19, 48,30, 54,80, 54,97,

55,22, 56,44, 56,00, 58,14, 66,16, 06,30, 68,95, 70,94, 78,78, 1)4,09, 127,75, 128,36, 129,90, 130,26, 186,31, 158,53, 168,07, 109,57, 170,06, 170,25, 170,65, 171,97, 173,08, 174,67.

E81-M8 a C^H«N_s0}j összegképletre számítva: 1188,67, talált: m/z 1189,7,

102, példa |Hívp~(Buc-AÍal^s-aplídis <9BÁ§H'Pl,2 képletö vegyölet) szintézise (102, reá keld vázlat)

A 9FA6H.PH-2 képletö vegyölet szintézise kapcsán leirt eljárást .követve, kllndohul vágyóiéiként az alábbi anyagukat használtak: 10 mg 01,2 pmni) SH.F.L2 kóplst6 vegyölet, 1? mg (57 pmul) Böe-Ala-Pre-0H_s 5 pl N^N’-diizuprupil-karbödiímid rs 300 pl diklur-metán, fgy nagynynmásö fedysdékkrnmaiögrafálással (HyperPrep PÉP 100 €_iS, gradiens ACH/físÖ 85:15--» 106:0 10 perc alatt, áramlási sebesség: 7 ml/perc, 250x21 ma, 270 nm-en, 14,5 perc) végzett tisztítás után 9 mg (70 %) cím szerinti vegyöietet kaptunk fehér szilárd anyagként.

*H NME (300 MHz, CÖC10 8 0,82-1,10 (m, 24fí), 1,12-1,50 (m, 1 SH), 1,46 (s, PH), 1,52-2,70 (m, 9H), 2,45 (m, IH), 2,60 (s, Sfí), 3,00-3,43 <m, 4H), 3,10 (s, 3fí), χ* **·*# *·* * X « « *

Λ ,< «** * Ψ * „? ^χ' **♦*'*♦*

X* ** XX** *Χ

3,62 (m, 5«), 3,79 (s, 3«), 3,99 (m, 1«), 4,02 (m, .1 Η), 4,20 (m, ÍH), 4,91 <m_{ ÍH), 4,67 (m, 2H), 4,8? <m, LH), 5,02 (d, % - 4,3, IH), 3,26 (m, 1.H), 5,40 (m, IH), 5,76 (d, 5 - 7,8, IH), 6,84 (4, 3 - 3,3, 2H), 7,07 <d, 1 - 8,3, 2H), 7,32 (d, J ® 9,7, IH),

7.7.3 (á, J - 4,8, ÍH), 7,80 <d, í - 9,7, ÍH).

^S5C NMR (75 MHz, CDC«) 0 12,06, 14,34, 16,88, 17,26, 17,77, 19,17, 2% 10,

21,41, 23,72, 24,03, 25,06, 26,17, 27,60, 28,19, 28,60, 30,31, 31,03, 33,74, 35,96,

38,96, 38,93, 39,59, 39,36, 46,86, 47,27, 48,48, 55,18, 55,42, 55,49, 56,59, 57,16,

58,44, 66,43, 69,14, 79,05, 79,40, 114,29, 130,21, 139,54, 156,96, 158,33, 168,39,

169,87, 170,51, 179,64, 179,99, 171,3 I, 172,59, 173,45, 174,92,

E81-MS Cs^H^NeOjs összegképletre számítva: 1154,68, talált: m/z 1155,6.

103. példa }Hívj3-íAtó}9 nplídin (9ASHF1H képleté vegySlet) szintézise (403. reakeióvázlat) mg (6,92 pmol) 9.BASHF13 képíetS vegyületet tartalmazó lumbikba 1,5 ml

5.3 N (7,9 mmol) vízmentes dtexános sósavoldztot adagoltunk be. A kapott oldatni S órán át kevertük sznfeahómérsékleten a kltadalásl anyag teljes eltűnéséig (ami? vékeuyrétegkrematografáiással eiíenöriztSnk). Ezután az oldatot csökkentett nyomáson béiomöísyluttok, és a maradékot feloldottuk diklór-metánban, majd az oldatét ismét betöményitettök. A fehér hab alakjában kapott nyersterméket 2 ml dikíér-metáa és 4 mi hexán eiegyéveí kicsaptuk, így 7,2 mg (kvantitatív hozam) SASHFLi képlett! vegyöietet kaptunk.

BS1-MS a CjáHssHsOs» összegképletre számítva: 1954,6, tóiáit; m/z: 1055,6.

194, példa |Hivp-(.Boc-.Prol*»did«msi.a A (EFSHF12 képiét δ vegySlet) szintézise (194, reakelóvázlat)

A 9.ZA8BF1-2 képietű vegySlet szintézise kapcsán lel?! eljárás? követve, az slábbl vegyieteket használtuk kiIndulási anyagként: 10 mg (11,2 pmol) SHEE2 képletü vegySlet, 13 mg (57 pmoi) Boo-Pro-ÖH, 5 pi N.N’-dilzeprepil-karbödilmid éa 300 pl diklór-meíán. így nagynyomásé fníyadékkromategrafálással (HyperFrep FBF 109 C;s, gradiens ACN/H^O 85:15-> 190:6 19 pere alatt, áramlási sebesség: 7 mí/pere, 256x2! mm, 276 nm-en, % ~ 18,7 perc) végzett tisztítás után 9 .mg (74 46) cím szerinti vegyöletet kaptunk fehér szilárd anyagként.

^SH NME (399 MHz, CDC!% § 0,82-1,19 (m, 24«), 1,12-2,39 (m, 22«), 1,97 (s, 9H), 2,41 (m, 1.H), 3,94 (s, 3H), 3,19-3,74 (a, 7«), 3,78 (s, 3«), 3,91 (m, 1«), 4,61 (m, IH), 4,31 (m, ÍH), 4,59 (m, 1«), 4,8? (m, IH), á,Ü2 <d> J - 4,8, 1«), 5,16 (m, í 19), 5,36 (m, IH), 6,34 (6, 3 - 3,3, 2«), 7,0? (ü, 3 - 8,3, 2«), 7,17 (6, í - 6,3, 1H), 7,35 (d, 2 - 9,7, ÍH), 7,85 (d, 5 - 9,7, IH).

^SSC NM.R (75 MHz, CÜCIj) 8 12,99, 14,41, 16,76, 17,97, 19,12, 21,93, 21,66, φφ φφ'φφ φφ φφφφ φ φφφφ

Φ φφ Φ X Φ * φ Φ Φ Φ X Φ »φ φ$ »Φφχ «'*

23.82, 24,08, 24,77, 25,99, 25,29, 27,53, 28,21, 28,72, 29,97, 39,35, 31,23, 33,39, 34,36» 38,24, 39,05, 39,37, 39,89, 46,98, 47,33, 48,42, 54,48, 55,49, 55,58, .55,34, 57,12, 58,08, 68,31, 89,11, 71,95, 79,23, 80,28, 114,29, 139,23, 139,59, 154,91,

158.82, 168,37, 169,88, 179,66, 179,86, 171,28, 171,49, 174,19, 124,79..

BSI-MS & CssH»íNíÖh összegképletre számítva: 1985,6, txlélí: m/z: 1986,7 (MH-lf.

195, példa

L01vÍ'⁵-{9rel^Sdl6emsle A (8FRHFL1. képletü vegyület) szintézise (198, reakeíövázíst)

A 9A8BFL1 képleté vegyölet szintézise kapcsán leirt eljárást követve 7 mg (8,4 pmol) 8FSBFI.2 képletü vegyületböl indultunk ki. Igy 6 mg (kvantitatív hozam) cim szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd aayagként.

ESHMS a összegképletre számítva: 983,59, talált: m/z: 984,6 (MMI)A |Hlvl^s~|B»e-Vall^e-dídemaín A (8VSHFl,2 képleté vegyület) szintézise (196, reakeiévázlst)

A 9XA$OPÍ_S2 képletü vegyüie! szintézise kapcsán leírt eljárást követve» kiindulási vegyüleikéat 19 mg (11,2 pmol) SHFI.2 képletü vegyületet, 12 mg (56 pmel) Böe-Val-OM-t, 5 pl N,Hⁱ-dlizop:röpn-ks.r6odllaUdM és 390 pl diklör-metánt használtunk. így nagynyomásé fb.lyadékkromatogrsi'áléssal (HyperFrep PBF 199 Cj_S! gradiens ÁCN/HjO 85: IS-s-1.80:0 19 perc alatt, áramlási sebesség: 7 ml/pere» 256x21 mm, 276 nm-en, t& “ 22,1 perc) végzett tisztítás a tán 9 mg (82 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

’H NMR (369 MHz, C12CH) 6 6,82-1,19 (a, 36H), 1,12-1,82 <m, I2H), 1,43 (s, 9H), 1,34-2,40 (m, 6H), 2,56 (s, 3H>, 2,96 (s, 3H)» 2,97 <m, 3H), 3,13 (m, IH)» 3,35 <m» IH), 3,56 <m_s IH), 3,65 <m» 2H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (m, iíí), 4,83 (», 1 H), 4,24 (m, IH), 4,41 (m, ÍH)» 4,61 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,99 (d, J< - .5,3, IH), 5,97 IH), 5,19 <m, IH), 5,60 (d, » I - 8,3, IH), 6,84 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,63 (6, 5 - 8,7, 2H1, 7,07 (d, 5 - 8,3, 2H>, 7,46 (6, 3 « 19,2, 1H), 7,84 (6, .1 - 9,2, IHj.

BSi-MB a C_s$Hs_SN?05« összegképletre számítva: 1685,6, tsiált: m/z: 1886,7,

397. példa iBlv)⁵-(VnílMid«maín A (8V8HF1Í képletü vegyület) szintézise (167, reekeiéváalat)

A ÜA'SHFM képletö vegyület szintézise kapcsán leírt eljárási követve és 8 mg (7,4 pmel) 6VSHFH2 képletü vegyületet használva kiindulási anyagként, 7 mg (kvantitatív hozam) eim szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

BSl-MS a CssHesN?Öjj Összegképletre számítva: 985,61, talált (m/z): 986,6 * ** XX X * χ χ χ X »*x •x**S

XX «XXX XX (Mr Η)*.

188. példa |HiviMVaÖ* £lzobutlrH|^s-dide»u«Is A (8V9ISHPXÍ képlett? vegyölet) szintézise (108, reakeiövázlat) mg (5,8 pmol) ÖVSHPLi képletö vegyület 280 pml diklór-meíánnai készített oldatához. Ö°C hőmérsékleten, argenatmoszféráhaa 3,3 pl (39 pmol) N-metil-morfolint és 2 pl (19 pmol) lz«bötirU-kíorldot adtunk. 5 érán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakclőelegyet 5 ml diklór-metánnai hígítottuk és egymást kővetően mostuk 5 ml 19 %-os vizes kállum-hidrogén-szulfát-oldattal, 5 ml telített vizes ttáídum-bidrogén-karbonát-old&tt&l és 5 ml telített vizes konyhasőoldatíal. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és csökkentett nyomáson betöményítettük. Így 6 mg (97 %) 8V91SHPL1 képletö vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

’R NMR (300 MHz, CDCh) δ 0,02-1,19 (m, 36H), 1,12-1,85 («, 10H), 1,90-2,45 (m, OH), 2,56 (s, 3H) 2,99 (m, IH), 3,00 (s, 3H,), 3,13 (m, 2H), 3,36 (dd, J_t 4.3, 1₅ - 14,1, IH), 3,64 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,8? (m, IH), 3,9? (m, IH), 4,21 (m, IH), 4,34 (kí, 2H), 4,61 (m, IH), 4,8? (m, IH), 4,98 (9, .1 - 4,8, IH), 5,1 7 (m, 211), 6,24 (d, 3 » 6,3, IH), 6,84 (d, I - 8,3, 2H), 7,07 (d, 5 - 8,3» 2H), 7,32 (d, J - 6,3» iH), 7,35 (d, J - 4,3, 111), 7,81 (d, J - 9,7, 111).

ESÍ-M'S a CjjHsftNvOsj összegképletre számítva; 1055,6, talált: m/z; 1956,7 (M+Kf.

199, példa |Kumsr!n)^s~diáesansn A (ÖCSAPL1 képletö vegyölet) szintézise (199, reakclővázlat)

A 9ZASHP1.2 képletö vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 29 mg (21 pmol) SAPL2 képletü vegyületböl, valamint 20 mg (10? pmol) kumarin-3-karbonsavből kiindulva, nagynyomású folyaáékkromatografálással (HyperPrep PÉP 100 C,s, gradiens ACN/H_SÖ 85:15, átfolyási sebesség: 7 ml/perc, 259x21 mm, 270 nm-en, t_& ~ 16,5 pere) végzett tisztítás után 18 mg (76 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

^SH NMR (300 MHz, CDCÍ_S) δ 0,78-1,00 0n, 24H), 1,20-2,50 (m, 22H), 2,56 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,08-3,25 (at, 2H), 3,00 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 3,70 (m, IH), 3,79 (s, 3K), 3,92-4,25 (m, 3H), 4,60 (m, IH), 4,80 (ar, 2H), 5,15 (m, IH), 5,18 íd, 1 3.4, IH), 5,28 (m, IH), 6,84 (d, .? - 8,3, 2H), 7,08 (d, .1 « 8,3, 2H), 7,20 (d, J - 6,3, IH), 7,37 (m, 2H), ?,45 (d, I - 9.7, IH), 7,58 (m, 2H), 7,96 (m, IH), 8,23 (m, IH).

ESÍ-MS & CjsHgjNsOjs összegképletre számítva: 1114,58, talált: 1116,3 (MVHIÁ

SS *

A * <

<

* ·$

HS. példa

K«m»rin-3-karboaii-amino-eeetsav-metil-és2ter (8G9C2 képletö vegyölet) szintézise (116. reakcíóvázlat) mg (1,00 mmol) metil-glicint, 3-karboxi-kumarínt és 25 ml vízmentes áifclor-metánt tartalmazó gömhíombikba argonatmoszférában beadagoltunk szobahőmérsékleten 479 mg <2,50 mmol) H’-(3-dim.etil-aml»o-propli)-N-etil-karbodümid-hidrokloridot (E.DC) és 489 mg (4,8 mmol) 4-dimeÜl-amino-piridint, A kapott elegyet 1 óra 3Ó percen át kevertük (a teljes átalakulást vékonyrétegkromatografáíássai figyeltük meg). Ezután 26 ml diklór-metánt adtunk az elegybez, és az oldatot egymást követően mostuk lö ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai ás lö ml telített vizes konybasóoldattai. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük ás betöményítettük. Az Így kapott narancssárga szilárd anyagot gyors folyadékkromatografáiással (szilikagél, gradiens bex'.EtÖAc 1:1 ··->:?.: 1) tisztítottuk. így 45 mg (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olajként. Rf ~ Ö,Ö8 (Hex/EtOAe 1:1).

^}H NMR (308 MHz, CDClj) 6 3,79 ($, 3H), 4,25, (d, J - 5,4, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,74 (d, J - 7,3, IH), ?,Ó8 (m, 2H), 8,91 (s, IH), 9,25 (s, IH).

ESI-MS a CjjHuNOj összegképletre számítva: 26006, talált: 263,1 (M+'Na)0

Kumarin-3~fearbö»ii~amino-ecetsav (8G9CI képletö vegyölet) szintézise (113, reakcíóvázlat)

12 mg (019 mmol) kumarin-3-karkonil-amiao~ecetsav~metil«észter 12 ml íetrahidrofaráhnal készített oldatához argonatmoszférában, 003 hőmérsékleten (jeges fürdő) cseppenként litium-hídroxid 0,2 M vizes oldatát adtuk hozzá. A reakciéelegyet szobahőmérsékleten álásiksn kevertük a teljes átalakulásig, amit vékonyrétegkromatografáíássai figyeltünk meg (2 óra). Az oldatot részben betöményitettűk, majd 10 ml díetíi-étert aduink hozzá, A szerves réteget lö ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, és az egyesített vizes rétegeket 10 %-os vizes kálium-hídrogén-szulfát-oldsttal pH ~ 3-4-re megsavanyitottuk, majd 3x20 ml dieííl-étertei extraháltuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson betöményítettük, így 288 mg (95 %) 8<39€1 képletü vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

Ή NMR (300 MHz, CDC0) Ő 4,18 (d, J - 5,3, 2H), 7,41 (m, IH), 7,45 (d, 3 7,8, IH), 7,74 (d, J - 7,3, IH), 7,78 (0 3 - 8,3, ÍH), 7,85 (d, 3 - 7,8, IH), 8,89 (s, IK), 9,41 (m, 10).

ESÍ-MS a CjjHisNös összegképletre számítva: 247,03, talált: 248,0 (M*H}0

012, példa (Giyj⁸-lknmarinl^s-didemnín A (8G9CSAPL1 képletö vegyölet) szintézise

A 9XASHPL2 képletü vegyület szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 20

ΦΦΧ* mg (21 pmol) SAFL2 képletö vegyületböl, valamint 26 mg (!ÖS pmol) knmann-3- k a r fe ο fi il-amino-ece t s s v bél k I Indulva, na g y n y o nt á s ú ί ο I y a d é k k r o m a t o g r a iá I á s s a I (Symelry Prep™ C_}8, Izokratlkos ACN/H₂O 60:40, áramlási sebesség: 3 ml/perc, 150x7,8 mm, 270 nm-en, ~ 17,5 perc) végzett tisztítás után 18 mg (72 %) cint szerinti vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként.

\H NMR (300 MHz, CDC?₃) § 0,85-0,94 (m, 24H), 1,23-2,17 (m, 2IH), 2,30-2,44 (m, IH), 2,56 ($, 3H), 3,öl (s, 3H), 3,10-3,24 (m, 2H), 3,40 (dd, 33 - 5,4, K 14.2, IH), 3,59-3,74 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,99-4,21 (m, 4H), 4,37-4,44 (m, IH),

4,60 (a, IH), 4,68 (m, IH), 4,81 (t, 3 - 9,8» IH), 5,18 (d, 3 - 3,4» IH), 5,25 (dd, )'₅

- 2,9» 3» - 5,9, IH), 5,20-5,45 (m, IH), 6,84 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,08 (d, 3 - 8,3» 2H), 7,1 9-7,28 (m, IH), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,88 (d, 3 « 8,3, 2Η), 9,00 <s> IH), 9,57 <m, IH).

ESI-MS a C.í:Hs;H₇O_s;; összegképletre számítva: 1171,61, talált; 1172,5 <M4-H)\

113. pálda

N-MetnszaifonH-Rro-ÖBz <P2 képletü vegyület) szintézise (113, reakcíóvázSa t)

300 mg (1,24 mmol) Pro-Οδη (HC1) 25 ml vízmentes áiklór-metánnaí készített, 0°C-ra lehűtött oldatához argonatmoszféráhan fecskendővel cseppenként hozzáadtunk 0,7 pi díízopropil-etil-amlnt és 1 16 pi metánszuífonil-kloridot. A reakcíóelegyet egy éjjelen át kevertük szobahőmérsékleten, majd 10 mi diklór-metánt adtunk hozzá, és az oldatot egymást kővetően mostuk 15 ml 10 34-os vizes kálium-hlárogén-szulfát-oldattal, 15 mi telített vizes nátrium-hidrogén-karhoaát-oldatta.1 és IS ml telített vizes koayhaséoldattai. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtök és csökkentett nyomáson hetöméayítettök. így 350 mg (1,24 mmol, kvantitatív hozam) F2 képletü tiszta vegyüietet kaptunk fehér szilárd anyagként. Rf ** 0,55 {Hex/ÁcOEt 1:1).

'H-NMR (300 MHz, CDC1_S) δ 1,01-2,08 (m, 314), 2,19-2,31 (m, IH), 2,93 (a, 3H>, 3,38-3,54 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,51 (dd, 3, - 3,4, H - 8,3, IH), 5,11 (d, 3 “=

12.2, IH), ), 5,18 (d, 3 « 12,2, IH), 7,31 (ta, SH).

ESl-MS a CvsHtíNO^S összegképletre számítva: 283,09, talált: 284,1 (M+Hf.

114. példa

N-Metilszalfonil-Fro-OH (Ft képletü vegyület) szintézise (114, reakciévázlat)

250 mg (0,88 mmol) N-metlisznlfonil-Pro-OBz (R2 képletü vegyület) és 100 mg (40 tömeg/tömeg%) 20 74 palládiumot tartalmazó palládiom-hidroxid 26 mi ízopropanol és 1.3 ml víz ©legyével készített, gázmentesített elegyét hidrogénnel telítettük és keverés közben 3 órán keresztül 9,8' iö⁴ Fa hldrogénnyomás alatt tartottuk. Ezután

ΨΧ XXX* «φ φχ«φ * * * X X X * * * > 4 X X *9 m* χχ az elegyet leszűrtök egy 0,45 pm-es ieítenszárőn, majd vákuumban betöményitettfik. így 128 mg (75 %} cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Bzt a terméket nem tisztítottak tovább, ’H NMR (300 MHz, CÖCfe) § 1,04-2,07 (m, 2H), 2,07-2,14 (m, IK}, 2.22-2.35 (m, IH), 2,96 (s, 3H), 3,44 (ra, 2H), 4,44 (dd, fe - 3,9. fe » 8,8» 2H), 9,'IÖ(m, IH).

^UC NMR (73 MHz, CDClfe 0 24,96, 31,04, 38,46, 48,06, 60,66, 174,75.

ESfeMS a CfefesNChS összegképletre számítva: 193,22, talált: 194,0 (M-Hí)fe

115, példa (MetHszntfenííp-nplidin (9MSAFL1 képleté vegyölet) szintézise 015. reakeiávázlat)

A 92;aSHF12 képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 10 mg (10,7 pmnl) 6AFL2 képletfi vegyöietbői, valamint 10 mg (53 pmol) N-raetiizznífoutí-Fro-OH-bél kiindulva, nagynyomású folyndékkromatografáíássai (Symetry Frep^w Cu, Izekratikus ACH/ífeö 60:40, áramlási sebesség: 3 mi/perc, Ι50ζ7,8 mm, 270 nm-en, fe -- 9 perc) végzett tisztítás «tán 0 mg (74 54} cim szerinti vegyOletei kaptunk fehér szilárd anyagként.

’H NMR (300 MHz, CDCh) § 0,78-1,00 <m, 24H), 1,20-2,50 (m, 26H), 2,56 <s, 3H), 2,93 (ra, IH), 3,04 (s, 3H>, 3,00 (s, 3H), 3,08-3,25 (m, 2H), 3,28-3,50 (m, 2K),

3,60 (m, 2Ή), 3,70 (ra, IH), 3,79 ($, 3H>, 4,05 (tn, 2H), 4,17 (m, IH), 4,00 (m, 2H),

4,31 (ra, 2H), 5,10 (ra, IH), 5,19 <d, I « 3,4, IH), 5,33 (ra, IH), 6,84 (4, 3 - 8,3,

2H), 6,86 (ra, IH), 7,07 (á, 3 - 8.3, 2H), 7,09 (ra, IH), 7,82 <d, 1 - 9,2, IH).

ES1-MS a Chfefe-_??feO₅5 összegképletre számítva: 1117,60, «ΜΗ; 1118,7 (MvH)h

116, példa

IMetllsznlfenHlMidemnln A (OMFAFli képletö vegySiet) szintézise (116, reakcídvázlaí) rag (10,7 pmol) SA.PL2 képletö vegyálet 200 pi vízmentes diklör-metáouaí készített oldatához 0⁴ⁱC hőmérsékleten, atgonatmoszférában 3 pl dlizepropíl-etii- amint és 0,63 pi metánszulfeaii-kloridot adtunk, A reakelöelegyet egy éjjelea át 5*C hőmérsékleten kevertok, majd 10 ml diklőr-metánt adtunk hozzá, és az oldatét egymást kővetően mostuk 5 mi 10 36-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oidattal, 5 ml :6.11tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattaí és 5 ml telített vizes hosyhásOoldaDsI. A szerves fázist nátrium-szulfát (610H szárítottuk, leszfirtök és csökkentett nyomáson hetöményítettök. Így 11 mg (kvantitatív hozam) 8MSÁ.PM képletfi vegyülnie! kaptunk fehér szilárd anyagként, ’H NMR (300 MHz. CDCh) 6 0,83-0,97 (m., 24H), 1,10-1,45 (m, 10H), 1,50-1,65 (ra, 5K), 1,76-1,82 (ra, 2Bfe 2,00-2,20 <m, 3H), 2,27-2,36 (ra, IH), 2,45-2,55 (ra, IH), 2,50 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,08 <d, 3 « 16,6» IK), 3,17 (dd, fe

V φ.φ.φ

- Q [ *· Φ Φ .*«;*♦* y * * Φ Φ ΦΦΧ« ΦΦ

- ÍÖJ_S J₂ MJ> Hl), 3,3? (γμ IH), 3,60 í>_? 2Hj> 3/70 <w> IH)„ 3,?9 <s₅ 3Hh 3,99-4,11 (m, 3H), 4,49 <m, IH), 4,59 (_ffli !H), 4,78 (m, 2H), 5,06 <m, ÍH), 5,19 iá, 3 « 3,9, IH), 6,68 (d, 3 « 8,8, ÍH), 6,84 (á, J - 8,3, 2H), 7,07 (d, 3 » 8,3, 2H), 7,33 (d, 1

- 9,8, IH), 7,61 (d, J “ 8,8, IH),

ESÍ-MS a CsofigoN^OuS összegképletre számítva: 1020,55, talált: 1022,1 (M-Hlf.

IS7. példa

ÍBioíiaj*~didem»ie A (8BJSAPL3 képletö vegyület) szintézise (11?. reakeíővázlat) mg (61 pmol) N«[<dimetil~aiuine)-ÍH-1,2,3-tnazoiu(4,5-h]piridía-1.41-meíilénj-N-raetil-metán-aminíum-hexafluöt'-föszfát-N-oxíd, 8 mg (03 pmol) l-hid« röx.i-7-aza-ben.zotriazoí, 20 mg (21,4 pmol) SÁPI.·2 képletö vegyület és 7,8 ml (32 pmol) d-Blotin 400 pl vvzmentes diklér-metánnal készített oldatához Ö^CC hőmérsékletet}, argonatmoszférában fecskendőn keresztül eseppenként N-metii-morfofínt adunk. A kapott elegyet 2 órán át kevertük 0°C hőmérsékleten, majd további 14 órás át szobahőmérsékleten. 10 ml diklór-metán hozzáadása «tán az oldatot egymást követően mostuk 5 ml lö %-os vizes kálinm-bidrogén-szulfát-oldattal, 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml telített vizes konyhasóoldattai. A szerves fáz Isi nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és csökkentett nyomáson betörnényltettük. Így s&gynyomásá folyadékkromatografálással (Symetry Prep™ Cts, gradiens ÁCN'í'H-sÖ 60;4Ö~>100:Ö 10 perc alatt, áramlási sebesség: 3 ml/perc, 150x7,8 mm, 270 nm-en, t& ~ 6 perc) végzett tisztítás ntán 18 mg (72 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk fehér' szilárd anyagként.

^fH NMR (300 MHz, C»C1₃) 3 0,78-1,0Ö (m, 24H), 1,20-1,98 (m, 23H), 2,Ö0-2,62 (m, ?H), 2,53 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 2Hj, 2,86 (s, 3H), 3,16 <m, 2H), 3,35 (a, 2H), 3,5? (®, 2H), 3,70 0n, 1.H), 3,79 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 4,3 I (m, IH), 4,46 (m, IH), 4,56 (sn, IH), 4,82 (m, 2H), 5,00 (m, ÍH), 5,14 (ss, 2H), 5,67 (s, IH), 6,23 (s, IH), 6,84 (d, J - 8,3, 2H), 7,07 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,28 (á, J - 8,5, Hl), 7,35 (d, J - 7,8, I H), 8,0 I (d, 3 » 8,7, IH).

ESI-MS a Cs^HejNíO^S összegképletre számítva: 1168,65, Talált: 1169,6 (Μ4-ΒΓ.

118. példa (Fenil»karbamídj⁸-didemnin Á (SFHSA'Pkí képietű vegyület) szintézise (118. reakeíévázisí) mg (10,7 pmol) SAF12 képietű vegyület 200 pl vízmentes diklór-metánnai készített oldatához 0^eC hőmérsékleten, argonatmoszférában 1,3 pl (12 pmol) fesil-Ixocianatöí adtunk, ts a reakcióelegyet 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten.. 10 mi diklór-metárt hozzáadása után az oldatot egymást követően mostuk 5 ml 10 %-os φφφφ

ΦΦΧ*

XX φφφφ ΦΦ vizes kálinm-hidrogén-sznlfát-oldattal, S ml telített vizes nátriutn-inárogén-karbonáí-oldattal és 5 ml telített vizes konyhasóoldattal, A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ieszörtök és csökkentett nyomáson betőményitettük. így 11 mg (94 %) tiszta 8PUSAPL1 képletö vegyőietet kaptunk fehér szilárd anyagként.

^;R NMR (300 MHr, CDC1₃) § 0,85-0,94 (m, 24H), 1,1 1-1,43 (at, 4H), 1,22 (d, X

- δ,§, 3H), 1,55 (d, X - 6,8, 3H), 1,49-1,03 (ns, 5H), 1,73 (s, 3R), 2,02 (tn, IH), 2,14 (m, 2H), 2,34 (0t, X, - 3,4, .1, «- 6,8» IH), 2,54 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,04 (d, .1 » 16,6, ÍR), 3,1? (dd, R - 11,2, X₃ - 14,6. IH), 3,36 (dd, X, « 3,9, J> - 14,2, IH), 3,5?

(dd, X, - 4,4, Xj « 10,7, IH), 3,59-3,43 (m, ÍH), 3.67-3,75 (a, IH)» 3,79 (s, 3R),

3,90-4,10 (m, 2H), 4,19 (q, J - 6.8, IH), 4,58 (m, ifi), 4,74 (dd, X_s - 3,9, X₂ - 8,8,

11-1), 4,70-4,05 (m, IR), 5,05 (m, 2H), 5,17 (d, 1 - 3,4, IH), 6,52 (s, ?H), 6,84 (d, 1

- 8,3, 2H)> 7,03-7,09 (m, 3H), 7,22-7,32 (m, 4H), 7,39 (d. X « 8,3, 2R), 7,93 (d, X 8,8, ÍR).

⁵³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 8 11,7(5, 15,51, 17,16, 18,74, 21,11, 22,41, 23,29,

23,90, 24,94, 25,10» 25,32, 26,97, 28,18, 30,36, 31,57, 34,44, 36,51, 30,86, 41,64,

45,23, 47,30, 49,00, 50,08, 54,60, 55,50, 56,06, 57,51, 62,77, 66,45, 60,17, 70,72,

31,93, 114,36, 120,76, 123,06, 129,12, 130,04, 130,57, 130,78, 141,00, 157,78, 158,87, 169,92, 170,68, 171,49, 172,43, 173,44, 101,47, 192,38, 204,93, 206,66.

ESI-MS a Cj₆H«₃NvO}₃ összegképletre számítva: 1161,60, talált: 1062,6 (Mi-H)\

119, páld» [Feni5ísök8rbsmídf⁸-diáemni« A (8PT8ÁFLI képleté vegyölet) szintézise (119, reakcíévázlat)

A SPHSAPLÍ képletö vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 10 mg (10,7 μmei) 6AFL2 képletö vegyöietböi, valamint 1,3 pl (12 pmol) fenií-tioizoeianatbal kiindulva, 15 órán ál tartó keverés ntán 11 mg (93 H) cím szerinti vegyőietet kaptunk fehér szilárd anyagként, amelyet nem tisztítottunk tovább.

'Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 0,84-0,99 (m, 24R), 1,14-1,46 (m, 9H), 1,46-1,78 (m, 9H), 1,98-2,19 (m, 3H), 2,34 (m, ÍR), 2,54 (s, 3R), 2,91 (m, ÍR), 3,00 ís, 3H), 3,08-3,21 (m, ÍR), 3,36 (dd, X_$ - 4,4, I₂ - 14,1, IH), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, ÍR), 3,79 (s, 3H), 3,96-4,12 (m, 2H), 4,21 (q, X - 6,0, ÍR), 4,59 (t, .1 - 5,3, ÍR), 4,75 (dd, J; - 3,4, X₂ « 0,3, IH), 4,83 (t, X » 10,3, ÍR), 5,05-5,12 (m, 2H), 5,16 (d, 1

- 3,4, IR), 6,30 (t, X - 7,3, IH), 6,04 (d, I - 8,3, 2H), 7,07 (á, X - 8,3, 2R), 7,21-7,37 (m, 6H), 7,93 (d, X - 8,8, ÍR), 8,08 (d, X - 8,8, ÍR), ^iSC NMR (75 MHz, CDCH) § 1 1,60, 15,20, 15,05, 17,15, 16,73, 21,12, 22,73, 23,66, 24,01, 25,13, 25,33, 26,62, 28,16, 29,92, 31,53, 32,42, 32,90, 34,41, 36,77, 38,86, 41,69, 47,28, 50,12, 55,50, 56,48, 57,51, 59,87, 66,47, 70,75, 81,91, 114,37, 125,25, 125,95, 126,57, 127,54, 129,12, 129,77, 130,06, 130,57, 135,43, 158,80, * Φ Φ X φ *»* φφφ * * χ « * * φ ίί V Φ -ΦΦΦ X XX

168,54, 169,90, 170,70, 171,49, 172,38, 190,41,

ES1-MS a C_5öH_S3N_?O₅jS összegképletre számítva: 1077,58, talált; 1078,5 (M+B}\

120. példa (Rntil-karbamidp-didemnin A (SBUSAPLÍ képtetö vegyület) szintézise (120. renkclóvázlat)

A 8PUSAPH képletű vegyölet szintézise kapcsán leírt eljárást követve és 10 mg (10,7 pmoi) SAFL2 képletű vegyületből, valamint 1,4 pl (12 pmol) bntii-tíoizncianatbel kiindulva, 4 órán át tartó keverés után 9 mg (78 %) cim szerinti vegyöletet kaptunk fehér szilárd anyagként, amelyet nem tíszilíottunk tovább.

^}H. NMR (300 MHz, CBCij) δ 0,85-0,94 (m, 24H), 1,10-1,80 (m, 24H), 2,03 (m, I H), 2,13 (m, 2H), 2,33 (m, ÍH), 2,55 («, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,02 (d, 3 « 16,1, IH), 3,17 (dd, J; - 11.2, Jj « 14,2, 3H), 3,23-3,40 (m, 3H), 3,62-3,78 (m, 3H), 3,79 fs, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,19 (q, 3 - 6,8, IH), 4,58 (m, 2H), 4,71 (dd, J_{ - 3,4, 32 - 8,3, IH), 4,82 (m, IH), 5,00 (m, 2H), 5,16 (d, J « 3,4, IH), 5,22-5,28 (m, 2 H), 6,85 (d, í

- 8,8, 2H), 7,08 (d, 3 - 8,3, 2H), 7,21-7,29 <m, IH), 7,96 (d, J - 9,2, IH).

ES1--MS a C₅₄Ha_?N70s_S összegképletre számítva: 1041,64, talált: 1042,7 (M-rH)·.

121. példa (Bstii-tiekarbamid) ®-dídemnín A (8STS.APLI képletű vegyölet) szintézise (121, reskeióvázlat)

A 8FHSAFL1 képletű vegyölet szintézise kapcsán leirt eljárást követve és 10 mg (19,7 pmoí) SAFL2 képletű vegyöletböi, valamint 1,5 pl (12 pmol) bntií-tioizocianátbó.1 kiindulva, 15 órán át tartó keverés után 10 mg (86 56) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, amelyet nem tisztítottunk tovább.

Ή NMR (300 MHz, CDC'h) § 0,86-0,97 (m, 24H), 1,14-1,78 (m, 27H), 1,99-2,14 (m, 3H), 2,34 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,01 (d, J - 16,6, 1 H), 3,16 (dd, 3; - 11,2, J₂ « 14,6, ÍH), 3,36 (dd, J, - 4,4, J₂ ~ 14,2, IH), 3,49-3,74 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (d, 3 « 6,8, 2H), 4,21 (q, 3' - 6,8, ÍH), 4,58 <m, IH), 4,70 (dd, 3,

- 2,9, .h - 8,3, IH), 4,82 (t, J - 10,3, IH), 5,97-5,12 (m, 2H), 5,09 (d, 3 « 3,9, IH),

5,60 (m, IH), 6,36 (dd, 3, - 5,4, 3₂ - 8,3, IH), 6,84 (d, 3 - 8,8, 2H), 7,08 (d, 3 8,8, 2H), 7,84 (d, J - 8,3, IH), 7,91 (d, 3 - 9,3, IH).

BS.Í-MS a €«₄ΗβϊΝ·?Ο{₂8 összegképletre számítva: 1057,61, talált: 1080,7 (M*Na)\

- 94 *»'·#* ΦΦ X β>

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (1) általános képletü vegyületek ahol a képletben

   X jelentése egymástól függetlenül -0(8)--, -Ö-, -S- vagy -NR-, ahol R jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aikeníicsoport» arilesoport, aralkilcsoport ás azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védeti aminocsoport, gaanidinocsoport vagy halogénatom lehet;

   V jelentése CO vagy -C0CRCH₃€0s

   R₄ jelentése hidrogén vagy szerves csoport az alábbi csoportokból választva: amidcsoport RCÖNH- vagy acilcsoport SCO- ahol R jelentése slkil-, alkenil-, íit ll- . araik il- és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport» alkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy halogéncsoport lehet;

   X, jelentése O vagy S; és ha V jelentése CO, akkor

   a) X_?. jelentése CR, 0 (és Rj nincs jelen), S (és R₂ nincs jelen) vagy N, ahol R. jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aikeníicsoport, arilesoport, araikilesoport ás azok szíibsstHuíílí származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több heterociklusos csoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanidinocsoport vagy halogénatom lehel;

   R; és Rj jelentése egymástól függetlenöi H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, aikeníicsoport, arilesoport, aralkilcsoport, RCONH-amidoesopert vagy RCÖ-acilcsoport, ahol R jelentése alkilcsoport.

   φ Φ φ φ X ,φ φφ φ φ φ φφφ φ φ

   X Φ Φ Φ Φ φ φ Φ Φ X X φ

   ΦΦΦΦ alkeniicsoport, arilesoport, araikilcsoport és ezek szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy «00b heterociklusos csoport, alkoziesoport, hídroxilcaoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guaoidinecsoport vagy haiogénatom, (és R.j vagy R-j, amikor X- jelentése N, és R.< jelentése még lehet -SÖ₂R, ahol & jelentése a íesti];

   fej an£ képletű csoport ahol R₅ jelentése egymástól függetlessűl H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, alkenílesoport, arilcsoport, araikilcsoport, RSG_s~ általános képletű csoport vsgy RCO- általános képletű acilcsoport, ahol R jelentése alkilcsoport, alkenílesoport, arilesoport, araikilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vsgy több merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, gaanidiaocsopert vagy halogénatom lehet;

   c) Rí és R.j jelentése X₂»vel együtt egy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubszti tuált heterociklusos csoport a következük köréből választva: kamarlnil-, kinoliuil-, pirldil, pirazinil-, pirimídil-, furil-, pirrolil-, tienil-, tiazoül-, ozazolil-, imidazolil-, indoüh, benzofuran.il-, benzotiazol-, tetrahidrof uránt 1«, tetrahídropiraníl-, piperidinil- ás morfolin-;, ahol a szubsztituens lehet alkilcsoport, sikenilcsoport, arilcsoport, araikilcsoport és ezek szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vsgy több karbonilcsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guanídinocsoport vagy halogéncsoport,

   d) az aad általános képletű csoportot egy szerves csoport helyettesíti az alábbi csoportból választva: arilesoport, araikilcsoport, RSOj- általános képletű csoport vagy RCO általásos képletű acilcsoport, ahol R jelentése alkilcsoport, árucsoport, araikilcsoport és azok szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens cgy vagy több karbonilcsoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, aminocsoport, guanídinocsoport vagy haiogénatom;

   ha ¥ jelentése -COCHCHjCO-, akkor:

   a) Xj jelentése H, és Rs és R₂ jelentése egymástól függetlenül H vagy egy szerves csoport az alábbi csoportból kiválasztva: alkilcsoport, alkenlícsoport, arilcsoport, araikilcsoport, RCÖNH-amidocsoport, -$O₂R»esegori vagy RCO-aellesoport, ahol R jelentése alkilcsoport, alkeailcsoport, arilcsoport, araikilcsoport és ezek szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több hstoro- ciklusos csoport, elkexicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guasidtnoesopert vagy halogénatom; vagy

   b) Aa8 az alábbi képletű:

   ahol jelentése RSÖj-csopert, ahol R jelentése aikilcsoport, vagy &_s jelentése alkenilcsoport, aralkiicsoport és ezek sznhsztitnált származékai, ahol a szabsztitnens egy vagy több karboniicsopoti, bidroxiicsoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, gnaniéinoosoport vagy haiogénatom;

   c) R_t és jelentése X_s-vel együtt egy adóit esetben szubsztituáit cikioalkíícsopOTt, adott esetben szubsztituáit arilcsoport vegy adott esetben szubsztituáit heterociklusos csoport a következük körébéí választva: knmerinil-, kinolinii-, pirtdii, píraziníl-, pirlmidil-, fari!*, pirrolíl-, tleuii-, tiazolil-, oxzzoiil-, imidazoiii-, Indolil-, benzofuranil-, benzotiazol-, tetrahidrofursaii-, tetrahidropiranil-, piperidinii- és morfoiin-;, ahol a szubsztituens lehet aikilcsoport, nlkeniicsoperi, arilcsoport, aralkiicsoport és ezek szubsztituáit származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több karhonilesoporí, híároxllesoport, merkaptocsoport, adott esetben védett aminocsoport, guaaiáinocsoport vagy haiogénesoport; vagy

   d) az aaS áitsiásios képletö csoportot egy szerves csoport helyettesíti az alábbi csoportbél kiválasztva: arilcsoport, aralkiicsoport vagy RSÖj- általános képletű csoport, ahol R jelentése aikilcsoport, arilcsoport, aralkiicsoport és azok szubsztituáit származékai, ahol a szubsztituens egy vagy több aikoxiesoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, aminocsoport, goaaídinocsopert vagy halógéncsoport;

   és e vegyületek gyűgyásxatiiag eifogadfeaté sót
2. 2, Áz l, igénypont szerinti vegyűlet, ahol X jelentése -N&-, ahol R jelentése az l, igénypont szerinti.

   1. A 2, igénypont szerinti vegyűlet, ahol X jelentése -NH- vagy -NMe».

   4, - Λ 3. igénypont szerinti vegyűlet, nb<st X jelentése -NH·.

   5. Áz b. igénypont szerinti vegyűlet, ahol X jelentése -0-,

   é. Áz 1-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol V jelentése -C0-,

   7, Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése -NH- vagy -O- és Y jelentése -COCHCHjCO- vagy -C0-,

   á. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol jelentése φ«φφ

   ΦΦ ΦΧΦΦ ΦΦ * ΦΧΦ φ '«· χ * φφφ

   Φ Φ * Φ Φ W Φ φφ ΧΦ φφφφ Φί metiicsoport.

   9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyöíetek, ahol X_t jelentése «Ο. lö. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol X/R_s jelentése adott esetben szubsztitnáit aralkoxicsoport.

   11, A lö. igénypont szerinti vegyületek, ahol X₂R_} jelentése beozil-oxi-csoport.

   12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol X₂R? jelentése adott esetben sznbsztitnált aminocsoport.

   23, A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol X₂Rj jelentése -NHRj általános képietű csoport, akol R_{ jelentése adott esetben szabsz! ituált alkiícsoport, alkenilcsoport, arilcsoport vagy araikílesoport.

   14. A 23. igénypont szerinti vegyületek, ahol R; jelentése alkiícsoport vagy arilcsoport.

   15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rj jelentése fenilcsoport vagy bntiicsoporí,

   26, Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyöíetek, ahol X₂R_{ jelentése adott esetben sznbsztitnált alkiícsoport.

   2 7. A lé. igénypont szerinti vegyületek, ahol XjR; jelentése proplíesoport, izopropilcsoport, pentilesoport vagy biotincsoport,.

   18. Ar 1-9. Igénypontok bármelyike szerinti vegyöíetek, ahol a -C(-'^f:O}XjR_sRí általános képietű csoport egy adott esetben sznbsztitnált aminosav acilc-soportját képezi.

   19. A 18. igénypont szerinti vegyöíetek, ahol az adott esetben sznbsztitnált aminosav acilcsoportja sznbsztitnált prolin.

   2Ö. A 2 9. igénypont szerinti vegyületek, abol a szubsztituáit prolin jelentése adott esetben szubsztituáit norvaíin-proiin, adott esetben szubsztitnáit alanin-prolin, Boc-prolís vagy adott esetben szubsztitnáit alkil-prolin.

   21. A 19. igénypont szerinti vegyületek, ahol a szabsztltaált prolin jelentése η o r v a 1 ί η - p r ο 1 i η, Ζ - η o rvaíin-prolin, a 1 a n i η - p r ο 1 in, 2 - a 1 a ni η - p r ο 1 i η, Β o c - a 1 a n i η - p r o 1 i η, ízobutiril-prolin vagy adott esetben védett. D-laktil-proiín,

   22. A?, 1-8. igénypontok bármelyike szerint? vegyöíetek, ahol X_s jelentése S és X₂Rj jelentése -NHRs általános képleté csoport, ahol R_} jelentése adott esetben szsihsztsfcélí alkiícsoport, alkenilcsoport, arilcsoport vagy araikílesoport.

   23. A 22, igénypont szerinti vegyületek, ahol R_} jelentése alkiícsoport vagy arilcsoport,

   24. A 23. igénypont szerinti vegyületek, abol R» jelentése fenilcsoport vagy bn« tilcsoport,

   25. Az .1-9, igénypontok bármelyike szerinti vegyöíetek, ahol R._{ és .R₂ X₂-vel egy beterociklusos csoportot képez, amely adott esetben s'zobsztitnálva van.

   26. A 25. igénypont szériád vegyöíetek, ahol a beterociklusos csoport kamarin.

   27. Αζ 1-8. igénypoatok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az aeS képletű csoport helyettesítve van egy szerves RSO₂- általános képletű csoporttal, ahol R jelentése a fenti.

   28. A 27. igénypont szerinti vegyületek, ahoi R jelentése snetiiesoport.

   '29. Áz 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

   8 - [ ? e η i 1 - k a rbantidj-díde tn n t η Λ,

   8 - [ b a t s 1 - k a r b a m i d ] d i d e to n i n A, 3-[vai]-8-(izobutiríl|- didemnin A,
3. 3 - [ H i v ] - 9 - (i ζ o buti r I 1 j - a ρ 1 i d i η,

   3 - (V a 1 ] - 9 ~ (i ζ o b n t i r 11 ] - a p 11 d i η,

   3-[Jíiv]«8-[iζob«1 ΐri 1 ]-didemnto A,

   3 - [Hí v j - 9 - [ A1 a ] - a p Ildi η, .3 - [Η i v ] - 9 - [ N v a - P r o 3 - a p 1 i d i η,

   8-[fenii-tiokarbamid]-didemnin A,

   8 - [ k atn a r ΐ o ] · d ki s m s i n A, § - (b «t i i -1 i o k a r b a tn i d) - d i á e m a i n A.

   8-[met tiszai fon il]~dídemnin A,

   3 - [ v a 1 ] - Z-didemni η A,

   3 - ί H i v ] - 8 - (V a i ] - d i d e m η i n A,

   3-(Hiv]-8-[b»tiri 1]~ dídemnin A,

   3-[Hiv]-9~[Z-aia3-aplidin,

   3 - (Η1 v ] - Z, - <11 d e «t η í n A,

   3 ~ [ H t v 3 - 9 - (Z - N v a - P r o ] - a ρ I i d ί η,

   3-[Hiv3“9-[Öoc« AlaJ-apltdis,

   3-[Hiv3-8-[8oc-Val1~ didemnin A,

   9 - [ tn e t i 1 s ζ ο 1 f o ts i ί j - a ρ 1 i d in,

   3 -[Hí v ] - 8 ~ [ V a 13 - - 9 - [ i ζ o b u ί: t r i 1 ] - d i d e m n i n A, v a g y 3-[Hiv3-8-[hexanoil]-didemtsin A.

   30. Az alábbi vegyületek:

   9 - [ η o r v a 1 ί η 1 - & ρ I i d i η,

   3 - [ v a 13 - d ki e m n t n A,

   3 - [ Η í v 1 - d i d e m η i n A,

   9 - [ Z - N v a ] - a p i ΐ d i η,

   8 - [ <3 i y ] - 9 - [ k u m a r i n ] - d i d e nt η ί n A,

   8 - [ b i o t i n 3 - d í d e tn n i n A,

   3 -[Hiv3~7,8[spiroj-9-[Boc]-apH din,
4. 7,8-[spiro]-9-[pyr3>aplidifi,

   3-(Hiv3-9-[lac(OT8DMS)3-apHdín, * < φφ φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ

   Φ X Φ χ Φ φ φ Φ φφ φφφφ φ$

   7,S-(spk6}-9-(B<sc]-'apHdis,

   MVMM4ts«<0TBDMS}Hpn<h.«,

   3-(Hivb9-[D-L&«(0TSDMS)]«apHdi.a,

   7 , § - (§ ρ I r o ] - 9 - C i z o b n ti ? 11 ] - a ρ Π. á in,

   3 - (fí i ν H'_; 8 - 0 ρ 1 r <s} - 9 - (ϊ z a b n t i r 1 1 ] - a ρ 1 í d i a,

   34HW.I- (a ρ 1 r a j - 9 - (a k r I Is II j - a p 11 ál s vagy [AlpjMpliáln.

   31, A 29, Igénypont szerinti vegyölet, amely S-[fenilkarbamid]-áidemnin A.

   32, Az 1-31. igénypontok bármelyike szerinti vagyöietek gyógyásrmllag elfő gadható só alakjában.

   Pharma Mar, S,A. helyett: