CN1423564A - 癌症的aplidine治疗 - Google Patents
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Abstract
aplidine在I期临床试验中表现出治疗肿瘤的相当程度的前景,并且给予各种定量给药方案。在肾癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺髓样癌和黑色素瘤等一些肿瘤类型中观察到了肿瘤缩小。也发现aplidine具有抑制血管生成,补充抗肿瘤活性的作用。
Description
本发明涉及癌症的治疗。
发明背景
癌症包括一组恶性赘生物,可以分为两类,癌,包括在临床中观察到的大部分病例,以及其它较不常见的癌症,包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和肉瘤。癌来源于上皮组织,而肉瘤来自于结缔组织和起源于中胚层组织的结构。肉瘤可以影响例如肌肉或骨,并发生在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺或脾。
癌症是侵袭性的并容易转移到新位置。它直接蔓延到周围组织并且也可以通过淋巴和循环系统传播。癌症有许多治疗方法,包括针对局部疾病的手术和放射治疗,以及药物。然而,现有疗法对许多癌症类型的效力是有限的,需要表现临床益处的新型的、改良形式的疗法。对于表现存在晚期和/或转移疾病的患者尤其如此。对于以前曾经用已有疗法治疗过的进展性疾病之后复发的患者也是如此,在这些病人中,由于获得了耐药性或由于相关毒性造成治疗实施的限制,进一步做同样的治疗通常没有效果。
化学疗法在癌症治疗中起重要作用,因为有远处转移的晚期癌症需要化疗,并且化疗通常对手术前肿瘤减小有帮助,许多抗癌药的开发是以各种作用模式为基础的。
目前称作aplidine的Dehydrodidemnin B,是WO91/04985的主题。
其它关于aplidine的信息可以在以下文献中找到,例如:Jimeno,J.,″Exploitation of marine microorganisms and invertebrates:Anticancer drugs from marine origin″,IBC Conf Discov Drugs from NatNovel Approaches New Sources(Dec 8-9,London)1994,1994Faircloth,G.et al.,″Dehydrodidemnin B(DDM)a new marine derivedanticancer agent(MDA)with activity against experimental turnourmodels″,9th NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther(March 12-15,Amsterdam)1996,Abst 111Sakai,R.et al.,″Structure-activity relationships of the didemnins″,Journal of Medicinal Chemistry 1996,39(14):2819Urdiales,J.L.et al.,″AntiProliferative effect of dehydrodidemnin B(DDB),a depsipeptide isolated from Mediterranean tunicates″,CancerLetters 1996,102(1-2):31Faircloth,G.et al.,″Preclinical characterization of aplidine(APD),a newmarine anticancer depsipeptide(MADEP)″,Proc Amer Assoc Cancer Res1997.38:Abst 692Depenbrock,H.et al.,″In vitro activity of aplidine,a new marine-derivedanti-cancer compound,on freshly explanted clonogenic human tumourcells and haematopoietic precursor cells″,British Journal of Cancer1998,78(6):739Faircloth,G.et al.,″Aplidine(aplidine)is a novel marine-deriveddepsipeptide with in vivo antitumour actvity″,Proc Amer Assoc CancerRes 1998,39:Abst 1551Faircloth,G.et al.,″Preclinical development of aplidine,a novel marine-derived agent with potent antitumour activity″,10th NCI-EORTC SympNew Drugs Cancer Ther(June 16-19,Amsterdam)1998,Abst 129Mastbergen,S.C.et al.,″Cytotoxicity and neurocytoxicity of aplidine,anew marine anticancer agent evaluated using in vitro assays″,10thNCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther(June 16-19,Amsterdam)1998,Abst 131
在临床前研究中,aplidine对于两种上皮样细胞系CT-1和CT-2,以及人结肠癌细胞系HT-29具有剂量依赖性细胞毒活性。增殖最活跃的细胞系CT-2对aplidine最敏感。此外该化合物在所有三种细胞系中降低鸟氨酸脱羧酶活性(Lobo C,Garcia-Pozo SG,等,Effect ofdehydrodidemnin B on human colon carcinoma cell lines.Anticancer Research.17:333-336,Jan-Feb 1997)。在一项相似的研究中,50nmol/L aplidine分别抑制17%和47%的MDA-MB231和MCF-7乳腺癌细胞系生长。
在受治疗细胞中观察到了亚精胺和精胺的显著增加(Gomez-FabrePM,De Pedro E等)。用细胞毒药物Chlorpheniramine和dehydrodidemnin B治疗的人乳腺癌细胞中的多胺含量(CancerLetters.113:141-144,26 Feb 1997)。流式细胞仪分析表明aplidine不诱导明显的细胞循环干扰(Erba E,Balconi G等)。新型天然海洋化合物诱导细胞循环阶段干扰(Annals of Oncology,7(Suppl.1):82,1996)。在小鼠中,aplidine对植入的P388白血病和B16黑色素瘤有活性,最优剂量为160micro/kg。与dehydrodidemnin B不同,aplidine在SC植入Lewis肺癌中有活性(Faircloth G,Rinehart K等)。Dehydrodidemnin B是一种来源于海洋的新型抗癌剂,对实验肿瘤模型具有活性(Annals of Oncology.7(Suppl.1):34,1996)。
连续暴露于低浓度aplidine抑制许多肿瘤细胞系的生长,包括非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤和乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌。作用强度取决于暴露时间,并且似乎在无骨髓毒性的浓度就可以达到。非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤细胞系对连续暴露于浓度>=0.001mM/L的aplidine敏感。aplidine与多阿霉素对克隆发生性造血干细胞具有相似的毒性(Depenbrock H,Peter R等,In vitroactivity of aplidine,a new marine-derived anti-cancercompound,on freshly explanted clonogenic human tumour cellsand haematopoietic precursor cells.British Journal of Cancer.78:739-744,No.6,Sep 1998)。
aplidine对携带人癌异种移植物的小鼠具有显著活性。在2.1mg/kg的最大耐受剂量,aplidine对一些动物产生接近完全的缓解治疗/对照(T/C)肿瘤比为9%。在1.25mg/kg,观察到对胃肿瘤(T/C14%)的显著活性,并且也观察到了前列腺肿瘤生长抑制(T/C 25%)(Faircioth G,Grant W等,Preclinical development of aplidine,a novel marine-derived agent with potent antitumour activity.Annals of Oncology.9(Suppl.2):34,1998)。
发明概述
我们开发了用aplidine治疗病人的方法,得到了临床改善。
本发明的实施方案
因此,本发明提供了治疗任何受癌症影响的哺乳动物,特别是人的方法,包括给予受影响的个体有效治疗量的aplidine,或其可药用组合物。
本发明也涉及包含作为活性成分的aplidine的药物制剂,以及其制备方法。
药物组合物的例子包括含有适当组合物的用于静脉给药的液体(溶液、悬浮液或乳状液),并且它们可以含有纯化合物或与任何载体或其它药理活性化合物结合。
本发明化合物或组合物的给药是基于优选通过静脉输注的剂量方案。我们优选使用最多达72小时的输注时间,更优选1-24小时,最优选约1小时、约3小时和约24小时。特别理想的是短输注时间,可以允许进行治疗,不需要在医院中停留过夜。然而,如果需要,输注时间可以为约24小时或甚至更长。输注的进行可以有适当的间隔,形式可以不同,例如每周一次、每周两次、或每周更频繁,每周重复进行,可以选择间隔一段时间,典型的为一周。下文中给出了更多指导。
化合物的适当剂量将根据特定配方、应用模式、以及特定位置、宿主、以及需治疗的肿瘤而有所不同。也需要考虑其它因素,如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速度、宿主状况、药物组合、反应敏感性和疾病严重性。可以在最大耐受剂量的范围内连续或周期性给药。
化合物aplidine和本发明的组合物可以与其它药物合用,从而提供结合治疗。其它药物可以形成同一种组合物的一部分,或作为在同一时间或不同时间给药的分开的组合物。对其它药物的特征没有特殊限定,适当的候选药物包括:
a)具有抗有丝分裂作用的药物,特别是定位于细胞骨架元件的药物,包括微管调节剂如taxane药物(如紫杉酚、紫杉醇、泰索帝、多西他赛),鬼臼毒素或长春碱类(长春新碱、长春花碱);
b)抗代谢药物(如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物如喷司他丁、氨甲喋呤);
c)烷化剂或氮芥(如nitrosoureas、环磷酰胺或异环磷酰胺)。
d)具有靶DNA的药物,如antracycline药物多柔比星、阿霉素、表阿霉素或表柔比量;
e)具有靶拓朴异构酶的药物,如依托泊苷;
f)激素和激素协同剂或拮抗剂如雌激素、抗雌激素(他莫苷芬和相关化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、cyprotrone或奥曲肽;
g)定位于肿癌细胞信号传递的药物,包括抗体衍生物如herceptin。
h)烷化剂如铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、paraplidineatin)或nitrosoureas。
i)潜在影响肿瘤转移的药物如基质金属蛋白酶抑制剂。
j)基因治疗和反义试剂。
k)抗体治疗
l)其他海洋来源的生物活性化合物,著名的有kahalalide F或ecteinascidins如et-743。
m)骨骼肌保护剂如肉碱补充物。
o)其他对抗aplidine副作用的药物如止吐剂。
p)更常用的药物,允许aplidine以推荐剂量给药和控制毒性。
我们还发现aplidine抑制编码血管内皮生长因子(VEGF)受体的基因(FLT1)表达。
此外,发现aplidine严重抑制由肿瘤细胞产生VEGF蛋白。
VEGF由细胞团,特别是肿瘤细胞团分泌,导致从头血管形成(血管生成),引起新血管向细胞团形成,并建立毛细血管网,用以供应细胞团块的血流,维持其增殖。预计这种作用,特别是已证明的减少肿瘤细胞产生VEGF的作用可以严重抑制肿瘤细胞引起的血管生成。此外,一些造血肿瘤细胞(如MOLT4人白血病细胞)直接要求VEGF作为生长因子。
因此可以预见aplidine对生长的原发肿瘤或转移灶的从头血管形成具有抑制作用,所以抑制肿瘤生长,因为已知其生长需要血管形成。aplidine应该对造血肿瘤具有活性。
此外,已知aplidine可以调节细胞中的钙离子通道功能。
膀胱肿瘤是过度表达表皮生长因子(EGF)受体的肿瘤类型之一,这导致VEGF和VEGF受体的上调。确信VEGF与其受体的结合可以导致细胞生长刺激,这一作用是通过信号传递机制之一的瞬时局部钙离子改变而达到的。预计抑制VEGF活性的化合物可以抑制这些肿瘤。
在实验中已经发现aplidine对人膀胱癌具有极高的活性(对一些动物模型达到完全缓解),这与预测相符。
预计aplidine具有广泛的抗肿瘤活性,这是因为它对大量肿瘤有作用。
VEGF的作用更相关,因为它涉及新血管的抑制。除了对血管的作用,某些肿瘤的细胞生长直接需要VEGF(即白细胞、淋巴瘤、膀胱肿瘤和卵巢肿瘤)。
因此,我们提供了一种治疗血管生成状况的方法,涉及给予aplidine。具体地说,我们提供了一种治疗依赖于血管生成过程的肿瘤的方法。本发明进一步提供了一种制备血管生成、癌症侵袭或癌症转移的抑制剂的方法,包含将有效剂量的aplidine与可药用载体混合。
我们也提供了一种治疗非肿瘤相关的血管生成相关疾病如视网膜病变的治疗方法。
具体地说,我们着眼于治疗血管生成疾病的方法,这些疾病如赘生物,包括转移灶;眼科状况如角膜移植排斥、眼新生血管形成、视网膜新生血管形成、糖尿病视网膜病变、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼、溃疡性疾病如胃溃疡;以及其它状况如婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死;以及女性生殖系统疾病如子宫内膜异位。
在使用aplidine的临床试验中观察了癌症病人的缓解,证明该治疗方法的用途。
I期临床研究和药代动力学分析表明aplidine在癌症病人治疗中产生临床效果所要求的剂量范围内呈现出阳性治疗窗和可控制的毒性。
该方法是在72小时或更短的时间段中静脉输注推荐剂量水平(RD)的此药物,同时与其它治疗剂结合或不结合其它治疗剂。
aplidine是作为无菌冻干产品供应和储存的,由aplidine和赋形剂组成足以用于治疗用途的配方。
溶解的aplidine在热和光应激实验条件下表现出基本降解,产生冻干剂型,见WO99/42125,在此引入作为参考。在当前的一项优选实施方案中,用含有25mg/mL D-甘露醇作为膨胀剂的注射用水(WfI)中的40%(v/v)叔丁醇溶解的500mg/mL的aplidine溶液进行冻干。发现每管瓶含500mg aplidine和25mg D-甘露醇作为膨胀剂的原型在溶解性、冻干循环长度和临床研究的剂量要求方面是最优配方。发现最优重建溶液为15/15/70%(v/v/v)Cremaphor EL/乙醇/WfI(CEW)。重建产品和重建产品的生理盐水稀释液(最多到1∶100 v/v)至少在制备后24小时是稳定的。目前得到的储存期数据表明此配方在4℃下暗处储藏时至少可以在1年内保持稳定。
输注溶液的制备也是在无菌条件下进行的,取出对应于计算所得的每个病人的剂量的重建溶液体积,将所需重建溶液体积缓慢注射到含有100-1000ml 0.9%氯化钠的输液袋或瓶中,缓慢手工摇动使其混匀。aplidine输注溶液应静脉内给予,越快越好,在制备后48小时内进行。PVC和聚乙烯输液系统,以及透明玻璃是优选的容器和导管材料。
给药通过优选应用方式以周期方式进行,在每个周期的第一周给予病人静脉输注aplidine,允许病人在周期中剩余的日期进行恢复。每个周期的优选持续时间为3周或4周;可以根据需要给予多个周期。也可以在每个周期的每个第一天给药。根据个体病人对治疗的耐受性进行剂量延迟和/或剂量减少以及方案调整,对于肝转氨酶或碱性磷酸酶或胆红素高于正常血清水平的病人特别推荐剂量减少。
推荐剂量(RD)是可以安全给予病人,产生可耐受的、可控制的和可逆的毒性,且6个病人中不超过两个表现出任何剂量限制性毒性(DLT)的最高剂量,毒性的判断是根据国家癌症研究所(USA)建立的常见毒性标准判断的。
癌症治疗手册通常要求给予最高安全剂量的化疗剂以获得最大疗效,在此剂量下毒性是可控制的(DeVita,V.T.Jr.,Heilman,S.aridRosenberg,S.A.,Cancer:Principles and Practice of Oncology,3rd ed.,1989,Lipincott,Philadelphia)。
在临床研究中判断了使用此治疗方法时aplidine的DLTs。这些研究建立了不同种定量给药方案的推荐剂量水平。
可以在推荐剂量(RD)水平或更低剂量安全给予aplidine。输注是目前最优选的方法,包括以下典型方案:
在数周,如三周中每周输注24小时,然后休息一周;
每两周一次24小时输注;
每四周中的三周进行每周一次的1小时输注;
每日输注,如每三周1小时×5天;和
每隔一周输注如3小时。
具体地,静脉输注可以在每四周中的三周进行一周一次的24小时输注。实施例3、4、11和12中给出了更多数据。3750μg/m2/wk×3的推荐剂量似乎是合适的。已经对这个方案进行了修改,现在采用看起来可行的不同方案治疗病人:每两周进行3小时输注,没有休息。见实施例12。在每双周用药24小时的实验中用7000μg/m2/2wks的剂量治疗病人。见实施例6,14和18。每4周输注1h/wk×3的研究中病人的治疗剂量最多为3600μg/m2/wk×3wks。见实施例13和17。另一种方案包括每三周中的5天内每日1输注1小时的病人,病人的治疗剂量为1200μg/m2/d×5d。当结合使用aplidine和其它治疗剂时,两种试剂的剂量可能都需要调整。
以前在动物或体外模型中观察到了所报道的给予aplidine的主要生物学反应,已经公知用它们预测人类患者,或者在没有有效、安全的治疗方法的实验背景中人类患者的反应是不准确的(使用剂量是显著高于推荐剂量的毒性剂量或给药方案不适当)。
在使用本发明方法的临床试验中,在用RD的病人中达到了适当的血浆水平,更重要地,可客观测量的缓解证明了对病人具有临床益处。
病人毒性的定义采用WHO标准,并且根据WHO缓解标准判断缓解。
在以前的治疗难治的晚期和/或转移癌的患者中得到了客观缓解,包括实施例中描述的缓解。
在使用此方法的特定治疗中,在具有晚期和/或转移疾病的癌症患者中表现出了缓解,以前用已有疗法治疗这些疾病后表现出进展。
因此本发明的一种优选方法包括识别已经因癌症而接受过治疗的患者,特别是已经接受过化疗的患者,并且用aplidine对他们进行治疗。
附图说明
图1表示用微阵列观察到的flt-1表达减少,由RT-PCR分析证实。
图2表示aplidine诱导的MOLT-4细胞flt-1mRNA的减少。
图3a和3b表示MOLT-4细胞中的VEGF-Flt-1自分泌循环和aplidine的作用。
图4表示aplidine阻断MOLT-4细胞分泌VEGF。
图5表示aplidine诱导VEGF分泌阻断。
图6表示MOLT-4细胞中VEGF mRNA水平很大程度降低。
图7表示aplidine不减低在MOLT-4细胞中转染的VEGF启动子的活性。
图8表示aplidine不阻断HIF-1和AP-1转录因子与存在于VEGF启动子中的它们的共有DNA序列结合。
图9表示aplidine不阻断HIF-1转录因子与存在于VEGF启动子中的它们的共有DNA序列结合。
图10a和10b表示在MOLT-4细胞培养基中加入的VEGF轻微减少低浓度aplidine的活性,而对高浓度aplidine无作用。
图11表示aplidine可以减少人卵巢癌细胞系IGROV-1分泌VEGF。
图12表示aplidine也减少人卵巢癌细胞系IGROV-1中的VEGFmRNA水平。
图13表示aplidine不影响用荧光素酶/renilla报道基因系统测量到的VEGF启动子活性。
图14表示剂量AUC关系。
图15a和15b表示髓样甲状腺癌中的活性:CEA水平。
本发明的实施例
实施例1
用海洋化合物aplidine处理过的人白血病MOLT4细胞的基因表达形态
通过使用cDNA表达阵列(Atlas Human Cancer,Clontech)评估aplidine在MOLT-4细胞中诱导的基因表达的早期改变。用抑制50%生长的浓度的aplidine将MOLT-4细胞处理1小时,在药物洗脱后0、1、6和24小时分离总RNA。用等量32P标记的cDNA与滤器杂交。用ATLAS IMAGE 1.0软件进行结果分析。超过两倍的基因表达改变被认为是RNA表达的显著改变,并且随后通过PCR证实。观察到了VEGF-R1(flt-1)表达的显著时间依赖性减少,并通过PCR和蛋白印迹分别在RNA水平和蛋白水平得到证实。
实施例2
用不同模型系统得到的海洋来源化合物aplidine的选择性抗肿瘤活性的相关性
评价不同的模型系统,从而提供进一步临床工作的基础。针对两种组织学上不同的实体肿瘤:人胃癌和前列腺癌观察到选择性抗肿瘤活性。对原发胃肿瘤标本或Hs746T胃肿瘤细胞的有效体外活性是明显的,分别由146和450pM的IC50值表现。判断对PC-3前列腺肿瘤细胞的IC50活性为3.4nM,效力较低,但选择性不低。用sc植入肿瘤片段或含肿瘤细胞的中空纤维(HF)评价裸啮齿动物中的体外活性。
表1.aplidine的最优剂量和体内活性
肿瘤 | 细胞系 | 方案 | sc模型 | 动物 | 剂量(mg/kg) | 活性(%T/C) |
胃 | MRI-H254 | qd9.ipq4dx3.ip24hr.ivinf. | 异种移植异种移植HF | 小鼠小鼠大鼠 | 2.11.051.250.7 | 19%17%18%20% |
前列腺 | PC-3 | qd9.ipq4dx3.ip24hr.ivinf.5天,ivinf | 异种移植异种移植HFHF | 小鼠小鼠大鼠大鼠 | 1.250.622.101.050.700.70 | 25%30%34%38%31%33% |
在异种移植胃(17-20%)和前列腺(25-38%)肿瘤中腹膜内给药后,观察最优活性。随访研究需要用大鼠静脉输注。有了这一改变,24小时静脉输注方案对HF胃(20%)和HF前列腺(31%)肿瘤细胞产生相似活性。对HF前列腺肿瘤细胞(33%)采用5天静脉输注方案也发现了细胞毒性。此扩展体内评估不仅表现与体外细胞毒性分布有强相关性,与用于鉴定肿瘤选择性的体内模型也有强相关性,肿瘤选择性将aplidine确定为临床开发的候选对象。
实施例3
在晚期实体瘤患者中每周24小时输注aplidine的I期和药代动力学研究
体内研究发现通过延长输注持续时间可增加体内活性。在此研究中治疗了16名患者。患者的特征是:平均年龄55岁,平均PS为1,男性/女性为11/5,肿瘤类型为:头和颈肿瘤5例,肾肿瘤2例,结肠肿瘤3例,直肠肿瘤2例,肉瘤1例,黑色素瘤3例,所有患者都进行过化疗预治疗(平均为2线)。
以下列剂量水平(Dls)进行24小时输注而给予aplidine:每28天133(3pts),266(3pts),532(3pts),1000(3pts),2000(3pts)和3000(1pt)mcg/m2/wk×3。
没有观察到剂量限制性毒性(DLTs)。仅仅报道了由1度恶心、1度粘膜炎、1度乏力组成的非血液学毒性。输注臂的静脉炎很常见并且是浓度依赖性的。在所有患者中进行了药代动力学分析,表明DLs为1000mcg/m2/w和2000mcg/m2/w时的血浆水平等于活性体外浓度(1ng/ml)。在DL为532mcg/m2/w时在1名预治疗的晚期黑色素瘤患者观察到了临床改进。
实施例4
采用每周用药24小时的方案进行aplidine(APL)的I期和药代动力学(PK)研究。
到目前为止,在此I期研究中治疗了25名患晚期的、已经治疗过的实体瘤或淋巴瘤的患者(平均年龄58岁,平均ECOG为1)。采用每周APL 24h×3,然后休息一周的方案,检验了以下剂量水平:133(n-3名患者),266(3),532(3),1000(3),2000(3),4500(3)和3750μg/m2/wk(3)。给予60个循环后(180此输注),评价所有病人的毒性。最大耐受剂量为4500μg/m2/wk×3,有3度(G)肌肉毒性(活检证实II型肌肉萎缩)。在2或4名患者中表现出剂量限制性毒性,即4度CPK升高和3度转氨酶升高。在大多数患者中观察到了2度不适,在≥2000μg/m2的剂量下2度/3度呕吐是常见的,静脉炎常见,但是剂量依赖性的。对所有患者通过LC/MS/MS进行了PK分析。初步数据表现出广泛的组织分布,10-24小时的长清除半衰期,血浆水平>1ng/ml(在体外具有活性)。一名抗DTIC/干扰素的晚期黑色素瘤患者具有临床改进,保持了30周以上。这项每周输注的研究证明了剂量密集APL方案的可行性和活性。正如所预期的,神经肌肉毒性是剂量限制性的。目前正在评估可能的推荐剂量3750μg/m2/wk×3。
实施例5
aplidine(APL)在实体瘤和非何杰金氏淋巴瘤患者中的临床药代动力学(PK)。
在I期评估中采用了4种静脉用药方案:每周24小时输注、每双周24小时输注和每三周进行连续5天1小时输注。通过液相色谱-串联质谱仪APL血浓分析度。初步结果显示血细胞中的聚集,血浆药代动力学的特征在于:广泛分布(分布体积通常超过200L/m2),清除半衰期为10-24小时。一种开放2室模型恰当符合24小时输注后的大部分分布型。对于1小时输注,在大多数病例中3室模型更符合。获得的血浆水平是已知在体外有活性的水平。目前正在进行其它病人的评估,以及血细胞和血浆PK的比较。
实施例6
在实体瘤和非何杰金氏淋巴瘤患者中每2周输注24小时aplidine的I期和药代动力学研究的初步结果。
每两周输注24小时aplidine。初始剂量为200μg/m2/d,剂量升高目前包括400,800,1600和3200μg/m2/d。总共入组18名患者(M/F:7/11,平均年龄52岁,OMS 0/1:10/8)。目前为止,没有观察到剂量限制性毒性。在可评价患者中,毒性包括轻度的I-II度恶心/呕吐,I-II度乏力,在输注时或输注后即刻发生痉挛。在评价的剂量没有报道神经肌肉毒性。一名患有晚期肺癌,并且在1600μg/m2的剂量下有肿瘤进展记录的病人发生了溶血性贫血和血小板减少症,考虑不可能与研究药物有关。初步药代动力学分析表明该药物广泛分布并且在血液中浓集。开放2室模型符合大多数血浆浓度分布型。终末半衰期通常为10-24小时。在一位非何杰金氏淋巴瘤患者中观察到了临床改进。增加研究正在继续进行,以便判断剂量限制性毒性和II期临床研究的推荐剂量。
实施例7
用海洋化合物aplidine处理的人白血病MOLT4细胞的基因表达形态
在本研究中,我们通过使用cDNA表达阵列(Atlas Human Cancer,Clontech)评估了MOLT-4细胞中aplidine诱导的基因表达的早期改变。用抑制50%生长的浓度的aplidine将MOLT-4细胞处理1小时,在药物洗脱后0、1、6和24小时分离总RNA。用等量32P标记的cDNA与滤器杂交。用ATLAS IMAGE 1.0软件进行结果分析。超过两倍的基因表达改变被认为是RNA表达的显著改变,并且随后通过PCR证实。观察到了VEGF-R1(flt-1)表达的显著时间依赖性减少,并通过PCR和蛋白印迹分别在RNA水平和蛋白水平得到证实。同时研究flt-1的下调是否涉及aplidine的细胞毒和抗肿瘤作用。目前也正在对暴露于aplidine后表现为下调的其它基因的表达特点进行鉴定。
MOLT-4细胞中aplidine诱导的基因表达的定量改变
基因 | 1小时 | 6小时 | 24小时 |
B-RAF | - | +2.0 | +2.6 |
FLT-1 | -1.5 | -5.0 | -3.4 |
FMS | - | +2.7 | +2.1 |
ETR | +2.7 | - | - |
DNA-PK | - | +3.0 | +3.8 |
PLK-1 | - | +3.0 | +4.4 |
用RT-PCR分析证实了用微阵列观察到的flt-1表达的减少,见图1。
通过采用RNA酶保护,我们定量了在MOLT-4细胞中由20nMaplidine诱导的flt-1 mRNA的减少,见图2。
图3a和3b表示MOLT-4细胞中的VEGF-Flt-1自分泌循环和aplidine在VEGF-Flt-1自分泌循环中的作用。
aplidine阻断了MOLT-4细胞分泌VEGF,见图4。用20nM aplidine处理细胞1小时。在处理结束时和在无药物培养基中孵育6小时和24小时后用ELISA测量培养基中分泌的VEGF。
aplidine诱导的VEGF分泌的阻断是浓度依赖性的,在5nM已经可以观察到,见图5。
通过采用RNA酶保护,使用20nM aplidine后可以观察到MOLT-4细胞中VEGF mRNA水平的很大程度减低,见图6。
Aplidine不减少MOLT-4细胞中转染的VEGF启动子的活性,见图7。用连接于荧光素酶报道基因的VEGF启动子和含有renilla报道基因的对照质粒转染细胞(跨越起始位点上游的前1000个碱基)。然后用不同浓度的aplidine处理细胞,在24小时后测量荧光素酶活性并与renilla活性进行比较。
Aplidine不阻断HIF-1和AP-1转录因子与存在于VEGF启动子中的它们的共有DNA序列结合,见图8。用不同浓度的aplidine和标记的寡核苷酸孵育细胞核提取物60分钟。用凝胶阻滞分析监测HIF-1或AP-1的结合。
Aplidine不阻断HIF-1转录因子与存在于VEGF启动子中的它们的共有DNA序列结合,见图9。从用不同浓度的aplidine处理的细胞获得细胞核提取物,用标记的寡核苷酸孵育60分钟。用凝胶阻滞分析监测HIF-1的结合。
在10%FCS中培养的MOLT-4细胞的培养基中加入的VEGF(10ng/ml)轻微降低低浓度aplidine的活性,而对高浓度无作用,见图10a,10b。
Aplidine也可以减少人卵巢癌细胞系IGROV-1分泌VEGF,见图11。
Aplidine也在人卵巢癌细胞系IGROV-1中减少VEGF的mRNA水平,见图12。
Aplidine不影响用荧光素酶/renilla报道基因系统测量的VEGF启动子活性,见图13。
实施例8
A在人白血病细胞系中阻断VEGF分泌和VEGF/VEGF-R1自分泌循环
发现aplidine诱导人白血病细胞系MOLT-4的强凋亡。微阵列分析在同一细胞系中发现不同基因在治疗后早期的表达改变。在其中我们发现药物处理下调VEGF-R1(flt-1),并用RNA和蛋白质印迹分析证实了其下调。进一步的研究表明用该化合物处理同样的细胞系导致培养基中VEGF分泌的强烈减少。VEGF分泌的减少与用aplidine处理的MOLT-4细胞中编码VEGF的mRNA的减少相关。在试图阐明aplidine阻断VEGF分泌的机制的过程中,我们发现该化合物不改变VEGF mRNA的半衰期。同样,使用电运动转换分析,aplidine不改变两种转录因子HIF-1和AP-1与存在于VEGF启动子中的它们各自的共有序列结合的能力,并且当在瞬时转染试验中使用VEGF启动子-荧光素酶构建体时,不减少VEGF的转录。Aplidine分泌的减少与VEGF的细胞内聚集相关,这强烈表示该化合物可以通过阻断VEGF分泌起作用。同时用低浓度aplidine和VEGF处理MOLT-4细胞部分抵消了aplidine的活性,这表明该药物可以通过阻断VEGF/VEGF-R1自分泌循环而在此细胞系中部分施加其活性。
实施例9
一种具有化疗潜能的海洋天然产品aplidine的体外安全分布型
采用CellTiter96(MTS,Promega)体外细胞毒测定,aplidine表现出很小的肝(AML-12)或心脏毒性(H9 c2(2-1);LD50为1μM)。相反,aplidine对骨骼肌(L8)和肾(NKR-52E)细胞有很强的毒性(LD50为0.1nM),对骨髓干细胞有中等毒性(FDC-P1,LD50为0.1μM),与临床毒性数据基本一致。实际上,在人类中的剂量限制性毒性为骨骼肌萎缩。
Aplidine在更高的体外浓度表现出神经毒性。采用与免疫细胞化学偶联的荧光生存力染色(溴化乙锭和钙黄绿素AM,分子探针),我们观察到1μM左右的aplidine对脑细胞(对神经元和星形细胞)和脊髓运动(乙酰胆碱转移酶阳性)神经元有毒性,但对P物质阳性感觉神经元没有毒性。运动神经元敏感性可以帮助解释在一小组病人中观察到的II型肌肉萎缩(正如所预计的),其中由于排泄减少而使药物的AUC浓度升高。
实施例10
在实体瘤和淋巴瘤患者中每三周进行5天aplidine单次大量注射的I期研究
目的是判断最大耐受剂量、剂量限制性毒性(DLT)、药代动力学(PK)和可以每天给予1小时静脉输注×5天/3周的II期研究的推荐剂量。实体肿瘤和低度和中度非何杰金淋巴瘤的患者可以入选。Aplidine的每日初始剂量为80μg/m2。根据毒性确定一些逐渐增加的剂量水平,用每种剂量水平治疗3个一组的各组病人(pts)。用80-720μg/m2的六个剂量水平治疗20个病人,一个病人的剂量为960μg/m2。总共给药48个循环。没有报道造血系统毒性,大多数病人有1度和2度疲乏。记录7名患者有1度过敏反应。其它毒性包括恶心、厌食、腹泻和焦虑。没有造血系统毒性。在第一疗程进行了PK分析。用LC串联质谱仪分析aplidine浓度。数据表明剂量线性PK,病人间差异性高。机体总清除率为0.38L/min,平均t1/2为14.2小时。达到了潜在治疗血浆浓度(>1μg/ml)。没有记录客观缓解。1名结肠癌患者稳定了9个月,1名肾细胞癌患者具有混合缓解。总之,没有报道DLT。正在960μg/m2继续进行增加研究。
实施例11
每周24小时输注一种新型海洋didemnin-aplidine的I期临床和药代动力学研究
每周24小时输注×3,然后休息1周,进行I期临床试验。治疗了32名患有晚期实体瘤并且以前接受过治疗的病人(平均年龄58岁,平均ECOG为1)。它们接受了64个疗程(平均每个病人2个疗程(1-6)),跨8个剂量水平:133(3pts),266(3pts),532(3pts),1000(3pts),2000(3pts),3000(3pts),4500(4pts)和3750mcg/m2/wk(10pts)。接受4500mcg/m2/wk的3个病人中的2个有DLT:4度(G)可逆性神经肌肉毒性(活检表明为II型肌肉萎缩)和G4 CK增加(1pt),以及短暂G3转氨酶升高(1pt)。其它毒性包括G1-2不适(大多数是以≥3000mcg/m2/wk的剂量治疗的病人),肌肉痉挛、G1-2呕吐(抗呕吐药有效)和注射部位反应(很常见,浓度依赖性)。用LC/MS/MS法对所有病人取样进行了PK分析。药代动力学为线性,分布型符合2室开放模型。该药物具有广泛组织分布(Vss=611L),高清除率(0.47L/min),清除半衰期为18.8小时。在剂量≥3000mcg/m2时获得了>1ng/ml(体外有活性)的维持血浆水平。1名抗DTIC/干扰素的晚期黑色素瘤患者得到了明确临床改进并维持>30周。其它4个病人具有轻度缓解或疾病稳定≥4个月。总之,根据一周输注方案给予的aplidine的DLTs是可逆的肌肉毒性和转氨酶升高,在MTD为4500mcg/M2/wk时观察到。对以后试验的推荐剂量,即通过中心静脉导管给予3750mcg/m2/wk×3是可行的,与轻度毒性相关。
实施例12
每周24小时输注一种新型海洋didemnin-aplidine的I期临床和药代动力学研究
病人增加剂量水平 剂量(mcg/m2/wk) 病人数 周期数(范围)I 133 3 9(1-6)II 266 3 9(2.5)III 532 3 10(2-6)IV 1000 3 7(1-4)V 2000 3 6(2-2)VI 3000 3 4(1-2)VII 4500 4 5(1-2)VIII 3750 13 21+(1-4)总数 35 71+每个病人的最差毒性剂量水平 I II III IV V VI VII VIII
病人特征病人数 35性别(男/女) 23/12平均年龄,岁(范围) 56.5(29-74)ECOG表现状态0 121 182 5放冶史化疗史无 41种方案 92种方案 123种或3种以上方案 10疾病部位1 142 12≥3 9 | 肿癌类型结直肠 12肾 6头和颈 5黑色素瘤 4胃 2乳腺 1肺 1软组织 1肉瘤淋巴瘤 1甲状腺 1未知 1来源 |
(MTD) (RD)病人数 3 3 3 3 3 3 4 13恶心 G2 1 2
G3 1乏力 G2 1 1 1 3
G3 1注射部位反应 1 1 1 1 1 3
G2肌炎 G3 1CPK升高 G4 1转氨酶升高 G3 1 2
G4 1过敏 G3 1
抗肿瘤活性
008号病人-(马德里)曾经治疗过的不可测量的转移性黑色素瘤患者,得到高度临床改进和肿瘤缩小。对其中一个转移病变的活检没有发现残余肿瘤组织。
032号病从-(马德里)肾癌:20%肿瘤缩小。
034号病人-(马德里)甲状腺髓样癌。临床改进和肺淋巴管炎SD。CEA标记减少。
药代动力学
通过液相色谱/串联质谱仪测量血浆aplidine浓度,定量限制为0.25ng/mL,广泛线性范围最高至16.00ng/mL。在输注结束后24小时获得总共15个样品。
剂量-线性药代动力学
高C1平均值((四等分)0.47(0.40-0.56)L/min)和病人间差异性(清除变异系数(C1),45%)。中等至长半衰期(t1/2)(平均值(四等分)18.8(15.3-25.4)h)。广泛分布,具有超生理分布体积(Vss)(平均值(四等分)611(434-733)L)。血细胞聚集(是血浆浓度的2-8倍)。分布型符合2室开放模型
图14表示剂量AUC关系
结论
按此方案给予aplidine的DLTs是在MTD为4500mcg/m2/wk×3时观察到的可逆肌肉毒性,以及转氨酶升高。对以后试验的推荐剂量,即3750mcg/m2/wk×3是可行的,与轻度毒性(主要是轻度无力)相关。输注臂的静脉炎是常见的,是剂量依赖性的,通过中心静脉导管给药可避免。没有观察到造血系统毒性。PK的特征在于剂量-线性,此化合物的相对延长的机体存留和广泛分布。从2000mcg/m2开始达到潜在活性血浆水平。正在进行另外的I期研究,调查每隔一周进行iv 3h输注。起始剂量为3000mcg/m2/2周。
实施例13
在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中每周进行1小时aplidine静脉注射的I期研究
考虑患有晚期疾病,PS<3,和适当器官功能的成年病人可入选;病人每四周中的三周每周接受aplidine。入组24名实体瘤患者:平均(m)年龄55岁,mECOG=1,15/24名患者接受=>2个周期的治疗。评估了从133mcg/m2/wk-2700mcg/m2/wk的7个剂量水平(DL):102次输注是可以估计毒性(tox)的。没有报道造血系统毒性,从800mcg/m2/wk开始观察到了需要预防的呕吐。在2700mcg/m2/wk(4pts),1名患者发生了认为是剂量限制性的3度高胆红素血症,因此正在扩展2700mcg/m2/wk的DL。对所有病人取样进行了PK分析(LC-ESI-MS/MS);动力学是线性的,平均Vss=308L/m2,CL高,m=0.60L/mon,平均清除半衰期是14.2小时。从1800mcg/m2/wk开始,输注后24小时血浆水平可以达到>1ng/ml。注意到了胃癌中活性的早期提示(1名患者在1200mcg/m2)。在2700mcg/m2/wk的剂量水平,一名抗VBL-IFN的晚期肾癌患者具有正在发生的客观缓解(肺转移部分缓解,腹膜转移稳定)。Aplidine在药理学上合适的剂量水平表现出临床上可行。
实施例14
在实体瘤和淋巴瘤患者中每隔一周(q2w)进行连续24小时aplidine输注的I期和药代动力学研究
给予35名实体瘤(32pts)或NHL(3pts)患者(平均年龄=51/ECOG=1)每2周输注24小时aplidine。23/35名患者以前曾使用≥3线化疗。给予9个剂量水平(200-7000μg/m2/w/q2w)和65个周期(120次输注)。没有报道造血系统毒性。毒性为分别出现于9-2个病人和12-1个病人中的G2-3无力和呕吐。用4hT3-方案有效治疗然后预防G3恶心/呕吐(≥5000μg/m2)。没有报道心脏毒性。在5000μg/m2/w/q2w的剂量,2名患者经历了短暂肌肉痉挛和可逆性G3CPK-MM升高。在以6000μg/m2/w治疗的9个病人中,3人在第三次注射aplidine后经历了CPK-MM和醛缩酶的增加。在2个病人中CPK升高为G1-2,没有引起症状,但在1个病人中报道了G3 CPK升高及G3肌痛和肌力丧失(DLT)。这是可逆的,没有后遗症。肌肉活检没有发现显著肌细胞坏死。超结构显微电镜没有发现线粒体形态改变,但失去了肌球蛋白粗肌丝。4名患者接受7000μg/m2/w/q2w的剂量。药代动力学分析(LC-ESI/MS/MS)表明AUC增加是线性的,具有较大的Vss=5391/m2,高清除率(332ml/mm.m2),长终末半衰期(15-35h)。在≥3000μg/m2/w/q2w的剂量下输注结束后24小时的血浆浓度可以与有效体外浓度相比(<1ng/ml)。在NHL(1/3pts),分子甲状腺癌(2/2pts)、肾癌(1/5pts)、和神经内分泌癌(1pt)中观察到了活性。正在研究肌肉毒性的机理假设和预防策略。
实施例15
微阵列分析
这些实验使用MOLT-4人白血病细胞。用20nM aplidine将MOLT-4细胞处理1小时。在处理完时和在无药物培养基中恢复后6小时及24小时提取总RNA。
在32P-dATP存在下将5μg总RNA反转录为cDNA。将等量放射性探针与Atlas人癌症微阵列(Clontech)杂交。洗涤后,暴露滤器,用Atlas成像软件分析结果。只有处理细胞和未处理细胞间2倍以上的基因表达差异才予以考虑。进行RT-PCR和RNA分析,证实微阵列中发现的基因表达差异。
结果
在治疗后1小时,aplidine治疗并不导致基因表达的显著改变。在无药物培养基中恢复6小时及24小时后,观察到基因表达数量的增加。
在治疗末,观察到最显著的改变发生于通过治疗分别增加和减少的早期反应基因ETR和VEGF-RI/flt-1基因的表达。
6小时和24小时后ETR水平返回正常水平,而flt-1水平在6小时和24小时后进一步减少。
Aplidine也诱导B-RAF和Fms水平的增加,在不含药物的培养基中恢复6小时后可清楚地观察到。
在这些基因中观察到的改变可以通过RT-PCR或RNA印迹分析证实。
从微阵列分析中,观察到其他基因如PLK-1基因表达的差别(尚未由RT-PCR证实)。
实施例16
在实体瘤及低和中度非何杰金氏淋巴瘤患者中进行aplidine每日1小时×5/3周输注的I期研究
结果
入组病人数 27
可评价毒性 24
完成研究: 18:
进展性疾病 14
症状进展 2
死亡 1
其它(医生判断) 1
病人统计(N=23)
平均年龄 | 54(18-73) | |
性别 | 女性∶男性 | 10∶13 |
PS | 0∶1∶2 | 5∶13∶5 |
恶性肿瘤 | 结直肠 | 7 |
乳腺 | 2 | |
头和颈 | 2 | |
肾 | 3 | |
其它 | 9 | |
#以前的方案 | 0∶1∶2∶3∶4+ | 5∶0∶6∶6∶6 |
已进行的治疗 | 辅助化疗 | 4 |
转移化疗 | 19 | |
放疗 | 12 |
入组病人/剂量水平
DL | 剂量(ug/m2) | N | #周期数 | 可评价毒性 |
1 | 80 | 3 | 5(1-2) | 3 |
2 | 120 | 3 | 15(2-11) | 3 |
3 | 240 | 3 | 9(2-4) | 3 |
4 | 360 | 4 | 6(1-2) | 4 |
5 | 540 | 3 | 7(2-3) | 3 |
6 | 720 | 4 | 4(1) | 4 |
7 | 960 | 4 | 4(1) | 4 |
8 | 1200 | 2 | 2(1) | 2 |
非造血系统毒性
DL | 发热 | 疲倦 | 腹泻 | 恶心 | ||||||||||||
分度 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | ||||||||||
2 | 3 | 2 | 1 | |||||||||||||
3 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | ||||||||||
4 | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | |||||||||||
5 | 1 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | ||||||||||
6 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | |||||||||||
7 | 2 | 1 | 1 |
非造血系统毒性,续
DL | 过敏 | 运动神经病变 | 感觉神经病变 | 肌痛/虚弱 | ||||||||||||
分度 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
1 | 1 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 | 1 | |||||||||
2 | 1 | 2 | ||||||||||||||
3 | 1 | 1 | ||||||||||||||
4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||||||
5 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | ||||||||||
6 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
7 | 1 |
造血系统毒性
DL | 血红蛋白 | 粒细胞 | 淋巴细胞 | 血小板 | ||||||||||||
分度 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
1 | 1 | 2 | 3 | |||||||||||||
2 | 2 | 1 | 2 | 1 | ||||||||||||
3 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | |||||||||||
4 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | |||||||||||
5 | 1 | 1 | 2 | 1 | ||||||||||||
6 | 2 | 2 | 2 | |||||||||||||
7 | 2 | 1 | 1 |
生化毒性
DL | 肌酐 | 谷草转氨酶 | 胆红素 | 磷酸肌酸激酶 | ||||||||||||
分度 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
1 | 1 | 1 | ||||||||||||||
2 | 1 | |||||||||||||||
3 | 2 | 2 | 1 | |||||||||||||
4 | 1 | 2 | ||||||||||||||
5 | 2 | 1 | ||||||||||||||
6 | 2 | 1 | 1 | |||||||||||||
7 |
药代动力学
PK特征在于剂量线性
高病人间差异
高血浆清除率(平均0.38L/min)
中等到长半衰期,平均14.2小时
达到了治疗血浆浓度(>1ug/ul)
结论
目前为止没有报道DLT
中度药物相关毒性,包括疲乏和恶心(容易用抗呕吐药控制)
偶发HSR,与前期治疗无关
没有明确的神经病变或肌肉病变的证据
尽管有一些可能的抗肿瘤活性的证据,但没有记录到客观缓解:
-两个病人有预先治疗过的严重CRC,一个病人疾病稳定6个月以上(总共13个周期),另一个病人肿瘤大小减少40%。
-一个病人有肾细胞癌和肝转移,具有混合缓解(总肿瘤大小减少10%)
剂量继续递增:目前增加为1200ug/m2。
实施例17
aplidine的I期试验,在晚期实体瘤和非何杰金淋巴瘤患者中每周进行1小时输注给药
给药
每四周中的三周每周给予1小时aplidine
病人增加和剂量递增剂量水平 剂量 病人数 周期数
病人特征病人数 30平均年龄,岁(范围) 53.5(36-75)状态0 21 212 5已进行过放疗 10已进行过化疗(方案数)1 102 10≥3 8 | 肿瘤类型结直肠 8肺 5胃 4肾 3头和颈 3黑色素瘤 2卵巢 2胆道 1食管 1胰 1 |
(mcg/m2/wk) (范围)I 133 3 5(1-2)II 266 3 5(1-2)III 532 3 5(1-2)IV 800 3 6(2-2)V 1200 4 7(1-2)VI 1800 4 7(1-2)VII 2700 8 12(1-2+)VIII 3600 2 3(1-2+)总数*一个周期的定义:3周连续输注,休息1周每个病人的最严重毒性剂量水平(每周×3) 133 266 532 800 1200 1800 2700 3600病人数 3 3 3 3 4 4 8 2恶心/呕吐G2 - - - 3 - 3 2 -注射部位反应 - 1 - 1 1 1 3 -G2乏力G2(G3) - - 1 1(1) 3 2 1(1) -肌痛G2(G3) - - - - (1) - - 1CPK升高G1 - - - 1 - - - 1转氨酶升高G2(G3) 1 - (1) 1 - 1 1(4)(1)-胆红素升高G3 - - - - - - 1(1)(2)-碱性磷酸酶G2(G3) - (1) - - - 1 (1)(2) -高血压G1(G3) (1) - - 1 - - - -(1)一个病人出现丙型肝炎;2个病例8日内可逆,1例DLT(2)DLT
所报道的剂量限制性毒性的特征
28号病人-爱丁堡,患有食管腺癌(没有肝转移),每周以2700μg/m2的剂量治疗,肝酶升高的恢复延迟(G3 AST;G3胆红素;G3ALP),阻止了每周给予进一步的剂量。
活性提示
16号病人-(爱丁堡)患有原发抗FAM治疗的胃腺癌。用每周1200μg/m2(3600μg/m2)的剂量治疗后胃小弯附近、腹腔干和盆腔淋巴结团块有轻微改进。
23号病人-(巴塞罗那)肾癌和肺结节为主要疾病部位,原发抵抗VBL+αIFN和脂质体阿霉素治疗。以每周2700μg/m2(8100μg/m2)的剂量输注两次后,肺结节部分缓解和临床改进,解决了呼吸困难。
29号病人-(巴塞罗那)患有肾癌。3次输注后评价锁骨上淋巴结病变发现临床改进。将在第二周期后继续评价。
药代动力学数据
到目前2700μg/m2的剂量水平为止,PK为剂量线性
显著的病人间差异:CL的变异系数,33%
相对高的血浆CL:平均(四等分)329(288-407mL/min/m2)
中等长度的半衰期:平均值(四等分)15.8(13.3-19.5)小时
广泛分布:平均(四等分)Vss,345(220-398)L/m2
初步室分析:分布型最符合一次3室模型,初始阶段非常迅速(平均半衰期0.04h),然后是中间阶段(平均半衰期1.4h),然后是长终末阶段(平均半衰期20.7h)。
结论
这项正在进行的研究表明每周输注1小时aplidine然后休息1周的方案在高达每周3600mcg/m2的剂量下是临床可行的。没有报道骨髓毒性。呕吐可以通过预防性抗呕吐药控制。在用3600mcg/m2的剂量治疗的一名患者中观察到了包括肌无力和CK升高表现的肌肉毒性。在一些病人中报道了所研究的最高剂量水平引起的肝脏毒性,尽管在1个病人中是剂量限制性毒性。药代动力学信息表明在接受1200μg/m2以上的剂量水平治疗的病人血浆中可以达到潜在治疗水平。
目前正在研究每周3600mcg/m2(剂量水平VIII)的可行性。
实施例18
aplidine的I期和药代动力学研究,在实体瘤和非何杰金淋巴瘤患者中每隔一周进行24小时连续输注
病人增加和剂量递增剂量水平 剂量 病人数 周期数
病人特征病人数 43平均年龄,岁(范围) 52(18-71)ECOG状态0 191 212 2已进行过放疗 27已进行过化疗(方案数)1 72 5≥3 29 | 肿瘤类型肺 6结直肠 8肾 5乳腺 4胰 4淋巴瘤 3卵巢 2甲状腺 3骨 1黑色素瘤 1前列腺 1子宫 1间皮瘤 1胃 1其它 2 |
(mcg/m2/2wks) (范围)I 200 3 5(1-3)II 400 3 6(2-2)III 800 3 9(2-4)IV 1600 6 11(1-2)V 3200 3 5(1-2)VI 4000 3 8(2-4)VII 5000 3 6(2-2)VIII 6000 12 26(1-6+)IX 7000 7 12(1-4+)总数*周期定义:2个双周输注每个病人的最严重毒性剂量水平 200 400 800 1600 3200 4000 5000 6000 7000病人数 3 3 3 6 3 3 3 12 7恶心/ 2 1 - 4 (1) 2 1 2 1呕吐G2(G3)潮红G1 - - 1 - 1 1 - - 1乏力G2(G3) - 2 - 2(1) 1 1 (1) 6 2肌痉挛 - - 2 1 2 2 2 1 -G1+G2肌痛G1 - - - - (1) 2 1 1(2) 1(G2)肌无力 - - - - - - 1 1(1) -G1(G2)CPK升高 - - - - - - (1)[1] 1(1) 1(G2(G3)[G4]转氨酶升高G2(G3) 1 - - (1) - - 1 - 1
1 - - (1) - - 1 - 1高血压G2 - 1 - - - - - - -中性粒细胞减少G4 - - - - - - - - 1中心插管 - - - - - 2 - - -疼痛G2
肌肉毒性的特征(DLT)
27号病人-男性甲状腺髓样癌患者,以每周6000μg/m2的剂量进行治疗,出现有症状的G3 CPK升高和G2肌肉疼痛。治疗中断后3周内毒性缓解。
3个病人(5000和6000μg/m2)发生了轻微CPK升高(≥G2),包括CPK MM(肌肉)增加而CPK MB(心脏)没有显著增加。观察到了醛缩酶水平的平行升高。报告通过采用肉碱补充物作为骨骼肌保护剂而获得了改进症状。在2个病人中进行了肌肉活检;E/M:肌球蛋白粗肌丝部分消失。
药代动力学数据
aplidine表现为具有剂量-线性PK分布型(在低样本容量所施加的限制内)
相对高的血浆CL:平均(四等分)252(192-415mL/min/m2)
高病人间CL差异(CL变异系数为62%)
中至长半衰期:平均值(四等分)23.8(15.7-35.0)小时
广泛分布:平均(四等分)Vss为413(274-638)L/m2
初步室分析:分布型最符合一次2室模型,初始阶段非常迅速(平均半衰期0.64h),终末阶段长(平均半衰期25.8h)。
aplidine肌肉毒性与药代动力学的关系
肌肉毒性仅仅在高剂量和暴露于24小时输注后出现
1小时输注后的Cmax值高于24小时输注的该值。因此,可以排除Cmax的关系。有肌肉毒性的病人中的AUC值较高,但不是最大。它影响具有持续高aplidine血浆浓度的病人。与24小时输注后的平均为25.8h的半衰期相比,3个具有明确肌肉毒性的病人t1/2大于44h。
图15a和15b表示甲状腺髓样癌中的活性:CEA水平
结论
剂量水平III以上(1800mcg/m2-5000mcg/m2)所报告的药物诱导的肌肉改变(估计为剂量限制性毒性)在6000mcg/m2为剂量限制性毒性(1/9pts)。在NHL和肾癌患者中注意到了抗肿瘤活性。
该研究目前正在调查使用肉碱补充物作为骨骼肌保护剂时采用每隔一周6000-7000mcg/m2的剂量的可行性。
Claims (6)
1.一种治疗病人中癌症的有效方法,包含给予剂量不超过与剂量限制性毒性数据一致的推荐剂量的aplidine。
2.权利要求1的方法,其中定量给药符合下列方案之一:
连续3周每周24小时输注,然后休息1周;
每两周输注24小时;
每4周的3周中每周输注1小时
每日输注,如1小时×5天/3周;和
每隔一周输注3小时。
3.权利要求1的方法,其中aplidine阻断VEGF分泌和VEGF/VEGF自分泌循环。
4.权利要求1的方法,其中aplidine是作为联合治疗的一部分而给药。
5.权利要求1的方法,其中aplidine与骨骼肌保护剂结合给药。
6.权利要求1的方法,其中病人针对他/她的癌症疾病已经接受了标准疗法,且肿瘤为难治的。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103463020A (zh) * | 2013-09-23 | 2013-12-25 | 南京广康协生物医药技术有限公司 | Lycojaponicumin A在治疗肾癌药物中的应用 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030148933A1 (en) | 1990-10-01 | 2003-08-07 | Pharma Mar S.A. | Derivatives of dehydrodidemnin B |
GB9803448D0 (en) | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
UA76718C2 (uk) | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
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AU2004218883B2 (en) * | 2003-03-12 | 2009-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Aplidine for multiple myeloma treatment |
KR20060002778A (ko) * | 2003-03-12 | 2006-01-09 | 파르마 마르, 에스.에이. | 개선된 항종양 치료 |
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ATE479432T1 (de) * | 2006-11-03 | 2010-09-15 | Nerviano Medical Sciences Srl | Verfahren zur verabreichung einer antitumoralen verbindung |
AU2008313627A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
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Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4342744A (en) * | 1979-07-19 | 1982-08-03 | Lever Brothers Company | Hair treatment products |
US4493796A (en) * | 1980-09-12 | 1985-01-15 | Board Of Trustees, Univ. Of Ill. | Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents |
EP0048149B1 (en) * | 1980-09-12 | 1983-11-30 | University of Illinois Foundation | Novel antibiotics, derivatives thereof, processes for their extraction, and compositions containing them |
US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
ATE74761T1 (de) * | 1985-09-20 | 1992-05-15 | Cernitin Sa | Verwendung von pflanzenpollenextrakten zur herstellung von das wachstum von tumorzellen hemmenden pharmazeutischen praeparaten und verfahren zu ihrer herstellung. |
US20030148933A1 (en) * | 1990-10-01 | 2003-08-07 | Pharma Mar S.A. | Derivatives of dehydrodidemnin B |
GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
US5580871A (en) * | 1992-11-20 | 1996-12-03 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
FR2698543B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
US5462726A (en) * | 1993-12-17 | 1995-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents |
ATE220894T1 (de) * | 1993-12-29 | 2002-08-15 | Matrix Pharma | Zusammensetzung für lokale freigabe von zytostatika |
US5861439A (en) * | 1994-11-14 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Method for enhanced electrotransport agent delivery |
US6365597B1 (en) * | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
ES2151277T3 (es) * | 1996-05-22 | 2000-12-16 | Protarga Inc | Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere. |
US6156724A (en) * | 1996-06-07 | 2000-12-05 | Rinehart; Kenneth L. | Uses of didemnins as immunomodulating agents |
US6034058A (en) * | 1997-04-15 | 2000-03-07 | Rinehart; Kenneth L. | Semi-synthetic alanyl dilemnin analogs |
DE69840497D1 (de) * | 1997-05-07 | 2009-03-12 | William J Crumb | Verwendung von Aplidine zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen |
US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20010021380A1 (en) * | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
US6890904B1 (en) * | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
WO2001076616A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Tamandarin and didemnin analogs and methods of making and using them |
US6509315B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-01-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them |
UA76718C2 (uk) * | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
AU2002213053B2 (en) * | 2000-10-05 | 2006-12-21 | Immunex Corporation | Nectin polypeptides, polynucleotides, methods of making and use thereof |
BR0114604A (pt) * | 2000-10-12 | 2003-10-14 | Pharma Mar Sa | Tratamento de cnceres |
AU2002224417A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-29 | Immunex Corporation | Methods for treating il-18 mediated disorders |
US6610399B1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-08-26 | Structural Technologies, Llc | Multi-layer, thermal protection and corrosion protection coating system for metallic tendons, especially for external post-tensioning systems |
PT1435991E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-01-16 | Pharma Mar Sa | Utilização de aplidina para o tratamento de cancro pancreático |
AU2004218883B2 (en) * | 2003-03-12 | 2009-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Aplidine for multiple myeloma treatment |
KR20060002778A (ko) * | 2003-03-12 | 2006-01-09 | 파르마 마르, 에스.에이. | 개선된 항종양 치료 |
WO2004084812A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Joullie Madeleine M | Tamandarin analogs and fragments thereof and methods of making and using |
JP2007516693A (ja) * | 2003-06-09 | 2007-06-28 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン | 癌の治療および診断のための組成物および方法 |
ES2575518T3 (es) * | 2006-02-28 | 2016-06-29 | Pharma Mar S.A. | Tratamiento mejorado de mieloma múltiple |
AU2008313627A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
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-
2008
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103463020A (zh) * | 2013-09-23 | 2013-12-25 | 南京广康协生物医药技术有限公司 | Lycojaponicumin A在治疗肾癌药物中的应用 |
CN103463020B (zh) * | 2013-09-23 | 2015-11-25 | 李淑兰 | Lycojaponicumin A在制备治疗肾癌药物中的应用 |
Also Published As
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