PL200922B1 - Zastosowanie aplidyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Zastosowanie aplidyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL200922B1 PL200922B1 PL355335A PL35533500A PL200922B1 PL 200922 B1 PL200922 B1 PL 200922B1 PL 355335 A PL355335 A PL 355335A PL 35533500 A PL35533500 A PL 35533500A PL 200922 B1 PL200922 B1 PL 200922B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aplidine
- week
- weeks
- patient
- patients
- Prior art date
Links
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 title claims abstract description 150
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 title claims abstract description 150
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 title claims abstract description 150
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 60
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 claims description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical group C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 50
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 46
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 46
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 18
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 11
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 10
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 7
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 231100000483 muscle toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 3
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 3
- 102100023118 Transcription factor JunD Human genes 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 231100001091 no haematotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- KYHUYMLIVQFXRI-XYUQHQMCSA-N (2s)-n-[(2r)-1-[[(3s,6s,8s,12s,13r,16s,17r,20s,23s)-13-[(2s)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]amino Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-XYUQHQMCSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010062284 Neuromuscular toxicity Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 2
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 2
- 101710183160 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229930189582 didemnin Natural products 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 231100000166 neuromuscular toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N (2r)-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2r,3r)-1-[[(3s,6z,9s,12r,15r,18r,19s)-9-benzyl-15-[(2r)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-di(propan-2-yl)-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopent Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(/C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)C(C)C)=C\C)C(C)C)[C@H](C)CC)=O)C(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)CCCC(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C([Pt])=O Chemical compound OC(=O)C([Pt])=O HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 208000012896 Peritoneal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008208 central nervous system sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 108010091711 kahalalide F Proteins 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001972 liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001142 manageable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006711 vascular endothelial growth factor production Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zastosowania aplidyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do le- czenia raka u pacjenta, w którym aplidyna ma form e u zytkow a odpowiedni a do podawania do zylnego, zgodnie z jednym z nast epuj acych harmonogramów: - 24-godzinny wlew co tydzie n przez trzy tygo- dnie, a) nast epnie jeden tydzie n odpoczynku, przy zalecanej dawce nie wi ekszej ni z 3750 µg/m 2 po- wierzchni cia la pacjenta na tydzie n, b) - 24-godzinny wlew co dwa tygodnie, przy zalecanej dawce nie wi ekszej ni z 7000 µg/m 2 powierzchni cia la pacjenta na dwa tygodnie, c) - jednogodzinny wlew co ty- dzie n przez 3 tygodnie, a nast epnie jeden tydzie n odpoczynku, przy zalecanej dawce nie wi ekszej ni z 3600 µg/m 2 powierzchni cia la pacjenta na tydzie n. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie aplidyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia nowotworów rakowych.
Rak stanowi grupę złośliwych nowotworów, które można podzielić na dwie kategorie: raki, obejmujące większość przypadków obserwowanych w klinikach, oraz inne, rzadziej występujące raki, które obejmują leukemię, chłoniaka, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego i mięsaka. Raki mają swój początek w tkankach nabłonkowych, natomiast mięsaki rozwijają się z tkanek łącznych i takie struktury mają swój początek w tkankach mezodermalnych. Mięsaki mogą atakować np. mięsień lub kość i występują w kościach, pęcherzu, nerkach, wątrobie, płucach, przyusznicy lub śledzionie.
Rak jest inwazyjny i wykazuje skłonność do przerzutów w nowe miejsca. Szerzy się on bezpośrednio w otaczających tkankach i może rozsiewać się układami chłonnymi i krążenia. Dostępne są liczne sposoby leczenia raka, w tym chirurgiczne i stosujące promieniowanie w przypadkach zlokalizowanej choroby oraz stosujące leki. Skuteczność działania dostępnych sposobów leczenia jest jednak w przypadku wielu rodzajów raka ograniczona i istnieje zapotrzebowanie na nowe, lepsze postacie leczenia, wykazujące kliniczne korzyści. Jest to szczególnie istotne dla chorych cierpiących na chorobę zaawansowaną i/lub przerzutową. Jest również istotne dla chorych z nawrotami postępującej choroby po uprzednim leczeniu ustalonymi sposobami leczenia, dla których dalsze leczenie tymi samymi sposobami jest najczęściej nieskuteczne wskutek nabycia oporności lub wskutek ograniczeń w stosowaniu tych sposobów leczenia, powstałych w związku z toksycznością.
Chemioterapia odgrywa ważną rolę w leczeniu raka, ponieważ jest niezbędna do leczenia zaawansowanych raków z odległymi przerzutami i często pomocna w zmniejszeniu guza przed zabiegiem chirurgicznym, toteż opracowano liczne leki przeciwrakowe, oparte na różnych sposobach działania.
Dehydrodidemnina B, obecnie zwana aplidyną, jest przedmiotem zgłoszenia WO91/0485.
Dalsze informacje o aplidynie można znaleźć np. w następujących źródłach:
Jimeno, J., „Exploitation of marine microorganisms and invertebrates: Anticancer drugs from marine origin”, IBC Conf. Discov. Drugs from Nat. Novel Approaches New Sources (8-9 grudnia, Londyn), 1994.
Faircloth, G., et al., „Dehydrodidemnin B (DDM) a new marine derived anticancer agent (MDA) with activity against experimental tumour models”, 9th NCI-EORTC Symp. New Drugs Cancer Ther. (12-15 marca, Amsterdam) 1996, Abst 111.
Sakai, R., et al., „Structure-activity relationships of the didemnins”, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39 (14): 2819.
Urdiales, J.L., et al., „Antiproliferative effect of dehydrodidemnin B (DDB), a depsipeptide isolated from Mediterranean tunicates”, Cancer Letters, 1996, 102(1-2): 31.
Faircloth, G., et al., „Preclinical characterization of aplidine (APD), a new marine anticancer depsipeptide (MADEP)” Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 1997. 38: Abst 692.
Depenbrock, H., et al., „In vitro activity of aplidine, a new marine-derived anti-cancer compound, on freshly explanted clonogenic human tumour cells and haematopoietic precursor cells”, British Journal of Cancer, 1998. 78(6): 739.
Faircloth, G., et al., „Aplidine (aplidine) is a novel marine-derived depsipeptide with in vivo antitumour activity”, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 1998, 39: Abst 1551.
Faircloth, G., et al., „Preclinical development of aplidine, a novel marine-derived agent with potent antitumour activity”, 10th NCI-EORTC Symp. New Drugs Cancer Ther. (16-19 czerwca, Amsterdam) 1998, Abst 129.
Mastbergen, S.C., et al., „Cytotoxicity and neurocytoxicity of aplidine, a new marine anticancer agent evaluated using in vitro assays”, 10th NCI-EORTC Symp. New Drugs Cancer Ther. (16-19 czerwca, Amsterdam) 1998, Abst 131.
W badaniach przedklinicznych aplidyna wykazała zależne od dawki działanie cytotoksyczne przeciw dwóm liniom komórek podobnych do nabłonkowych, CT-1 oraz CT-2, oraz linii komórek rakowych okrężnicy człowieka HT-29. Najbardziej rozrostowa linia CT-2 była najbardziej wrażliwa na aplidynę. Ponadto związek ten obniżał czynność dekarboksylazy ornitynowej we wszystkich trzech liniach komórek (Lobo C., Garcia-Pozo S.G. i in. Effect of dehydrodidemnin B on human colon carcinoma celi lines. (Działanie dehydrodidemniny B na linie komórek raka okrężnicy człowieka). Anticancer Research, 17, 333-336, styczeń-luty 1997). W podobnych badaniach aplidyna w stężeniu 50 nmol/dm3 powstrzymywała rozrost linii komórek raka sutka MDA-MB231 oraz MCF-7 odpowiednio o 17 i 47%.
PL 200 922 B1
W komórkach poddanych jej działaniu obserwowano znaczny wzrost spermidyny i sperminy (Gomez-Fabre P.M., De Pedro E. i in., Polyamine contents of human breast cancer treated with the cytotoxic agents chlorpheniramine and dehydrodidemnin B (Zawartość poliamin w komórkach raka sutka człowieka poddanych działaniu cytotoksycznych środków chlorofeniraminy i dehydrodidemniny B), Cancer Letters, 113, 141-144, 26 lutego 1997). Analiza liczenia komórek w przepływie (przepływowa analiza cytometryczna) wykazała, że aplidyna nie wywołuje żadnych wyraźnych zaburzeń cyklu komórkowego (Erba E., Balconi G. i in. Cell cycle phases perturbations induced by new natural marine compounds (Zaburzenia faz cyklu komórkowego wywołane nowymi naturalnymi związkami ze zwierząt morskich), Annals of Oncology, 7 (Suppl. 1), 82, 1996). U myszy aplidyna wykazywała działanie przeciw wszczepionej białaczce P388 i wszczepionemu czerniakowi B16 przy optymalnej dawce, wynoszącej 160 L9/kg. W przeciwieństwie do didemniny B, aplidyna wykazywała działanie w przypadku podskórnie wszczepionego raka płuc (Faircloth G., Rinehart K. i in., Dehydrodidemnin B a new marine derived anticancer agent with activity against experimental tumour models (Dehydrodidemnina B - nowy środek przeciwrakowy pochodzący ze zwierząt morskich, działający przeciw modelom nowotworów doświadczalnych), Annals of Oncology, 7 (Suppl. 1), 34, 1996).
Ciągłe poddawanie działaniu aplidyny w niskich stężeniach powstrzymywało rozrost licznych linii komórek nowotworowych, w tym chłoniaka nieziarnistego, czerniaka i czerniaka sutka, raka jajników i niemałych komórek raka płuc. Wielkość skutków działania zależała od czasu poddawania działaniu aplidyny i okazało się, że są one osiągalne przy stężeniach nietoksycznych dla szpiku. Linie komórek raka płuc niemałych komórek, raka sutka i czerniaka były wrażliwe na ciągłe poddawanie działaniu aplidyny w stężeniach >=0,001 Lmol/dm3. Aplidyna wykazywała toksyczność podobną jak doksorubicyna przeciw klonogenicznym krwiotwórczym komórkom macierzystym układu krwiotwórczego (Depenbrock H., Peter R. i in., In vitro activity of aplidine, a new marine-derived anticancer compound, on freshly explanted clonogenic human tumour cells and haemotopoietic precursor cells (Działanie in vitro aplidyny, nowego przeciwrakowego związku pochodzącego ze zwierząt morskich, na świeżo eksplantowane klonogeniczne komórki nowotworu człowieka i komórki prekursorów krwiotwórczych), British Journal of Cancer, 78, 739-744, nr 6, wrzesień 1998).
Aplidyna wykazała silne działanie przeciw heteroprzeszczepom raka człowieka noszonym przez myszy. Przy maksymalnie tolerowanej dawce 2,1 mg/kg aplidyna wywoływała prawie całkowitą remisję u niektórych zwierząt ze stosunkiem nowotworu u zwierząt poddawanych działaniu aplidyny i kontrolnych (T/C), wynoszącym 9%. Przy dawce 1,25 mg/kg było widoczne silne działanie przeciw nowotworom żołądka (T/C 14%) oraz powstrzymywanie rozrostu guza gruczołu krokowego (T/C 25%) (Fair G., Grant W. i in., Preclinical development of aplidine, a novel marine-derived agent with potent antitumour activity (Przedkliniczne badania aplidyny, nowego środka pochodzącego ze zwierząt morskich o silnym działaniu przeciwnowotworowym), Annals of Oncology, 9 (Suppl. 2), 34, 1998).
Zgodne z wynalazkiem jest zastosowanie aplidyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka u pacjenta, w którym aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego, zgodnie z jednym z następujących harmonogramów:
a) - 24-godzinny wlew co tydzień przez trzy tygodnie, a następnie jeden tydzień odpoczynku, przy zalecanej dawce nie większej niż 3750 Lg/m2 powierzchni ciała pacjenta na tydzień,
b) - 24-godzinny wlew co dwa tygodnie, przy zalecanej dawce nie większej niż 7000 Lg/m2 powierzchni ciała pacjenta na dwa tygodnie,
c) - jednogodzinny wlew co tydzień przez 3 tygodnie, a następnie jeden tydzień odpoczynku, przy zalecanej dawce nie większej niż 3600 Lg/m2 powierzchni ciała pacjenta na tydzień.
Korzystnie według wynalazku aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego w 24-godzinnych wlewach co tydzień przez trzy tygodnie, a następnie z jednym tygodniem odpoczynku, przy zalecanej dawce nie większej niż 3750 Lg/m^ powierzchni ciała pacjenta na tydzień,
Korzystnie też według wynalazku aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego w 24-godzinnych wlewach co dwa tygodnie, przy zalecanej dawce nie większej niż 7000 Lg/m powierzchni ciała pacjenta na dwa tygodnie, przy czym szczególnie korzystnie aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego w 24-godzinnych wlewach co dwa tygodnie, przy zalecanej dawce nie większej niż 5000 Lg/m2 powierzchni ciała pacjenta na dwa tygodnie.
Również korzystnym według wynalazku jest zastosowanie, w którym aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego w jednogodzinnych wlewach co tydzień przez 3 tygodnie, a następnie z jednym tygodniem odpoczynku, przy zalecanej dawce nie większej niż 3600 Lg/m2 powierzchni ciała pacjenta na tydzień, a zwłaszcza zastosowanie, w którym aplidyna ma formę użytkową odpowiednią
PL 200 922 B1 do podawania dożylnego w jednogodzinnych wlewach co tydzień przez 3 tygodnie, a następnie z jednym tygodniem odpoczynku, przy zalecanej dawce nie większej niż 2700 ug/m2 powierzchni ciała pacjenta na tydzień.
Korzystnym według wynalazku jest zastosowanie, w którym aplidyna jest przygotowywana do podawania jako część leczenia skojarzonego, a w szczególności, w którym jest przygotowywana do podawania w połączeniu ze środkiem ochraniającym mięśnie szkieletowe, przy czym korzystnym środkiem ochraniającym mięśnie szkieletowe jest karnityna.
Zastosowanie według wynalazku jest szczególnie korzystne jeżeli chory otrzymywał już standardowe leczenie jego/jej choroby nowotworowej i nowotwór okazał się oporny.
Zastosowanie aplidyny według wynalazku jest korzystne w przypadkach leczenia dowolnego ssaka, w szczególności człowieka, zaatakowanego przez raka i prowadzi do klinicznego polepszenia stanu pacjenta.
Przykłady farmaceutycznych kompozycji, w których jest stosowana aplidyna obejmują ciecze (roztwory, zawiesiny lub emulsje) o odpowiednim składzie do dożylnego podawania, które mogą zawierać czysty związek albo w mieszaninie z dowolnym nośnikiem lub innymi farmakologicznie czynnymi związkami.
Aplidynę jako związek można stosować wraz z innymi lekami, wprowadzając leczenie skojarzone. Te inne leki mogą stanowić część tej samej kompozycji, albo można je dostarczać w postaci osobnej kompozycji, przeznaczonej do podawania w tym samym lub innym czasie. Tożsamość tych innych leków nie jest specjalnie ograniczona, a odpowiednimi kandydatami są:
a) leki o działaniu antymitotycznym, zwłaszcza takie, których celem są elementy struktur podporowych komórek, w tym modulatory mikrotubuli, takie jak leki taksanowe (takie jak taksol, paklitaksel, taksoter, docetaksel), podofilotoksyny lub alkaloidy barwnika (winkrystyna, winblastyna);
b) leki antymetaboliczne (takie jak 5-fluorouracyl, cytarabina, gemcytabina, analogi puryny, takie jak pentostatyna, metotreksat);
c) środki alkilujące lub iperyty azotowe (takie jak nitrozomoczniki, cyklofosfamid lub ifosfamid);
d) leki, których celem jest DNA, takie jak leki antracyklinowe, adriamycyna, doksorubicyna, farmorubicyna lub epirubicyna;
e) leki, których celem są topoizomerazy, takie jak etopozyd;
f) hormony i agoniści lub antagoniści hormonów, takie jak estrogeny, antyestrogeny (tamoksyfen i pokrewne związki) oraz androgeny, flutamid, leuprorelina, goserelina, cyprotron lub oktreotyd;
g) leki, których celem jest przetwarzanie sygnału w komórkach nowotworowych, w tym pochodne przeciwciał, takie jak herceptyna;
h) leki alkilujące, takie jak leki platynowe (cis-platyna, karboplatyna, oksaloplatyna, paraplidyneatyna) lub nitrozomoczniki;
i) leki potencjalnie zwalczające przerzuty nowotworowe, takie jak inhibitory metaloproteinaz substancji międzykomórkowej;
j) terapia genowa i środki przeciwczuciowe;
k) terapeutyka z udziałem przeciwciał;
l) inne biologicznie czynne związki, pochodzące ze zwierząt morskich, w szczególności kahalalid F lub ekteinascydyny, takie jak ET-743;
m) środki chroniące mięśnie szkieletowe, takie jak uzupełniające karnitynę;
o) inne leki, które zwalczają uboczne działanie aplidyny, takie jak środki przeciwwymiotne;
p) ogólnie biorąc leki, które umożliwiają dawkowanie aplidyny w zalecanych dawkach i tonizują toksyczność.
Odkryliśmy ponadto, że aplidyna inhibituje wyrażanie genu (FLT1) kodującego receptor czynnika wzrostu naczyniowo-śróbłonkowego (VEGF).
Ponadto odkryto, że aplidyna sama silnie inhibituje wytwarzanie białka VEGF przez komórki nowotworowe.
Uwalnianie VEGF przez masę komórkową, zwłaszcza masę komórek nowotworowych, powoduje nowe unaczynienie (rozwój naczyń), prowadzące do powstawania nowych naczyń krwionośnych, tworzących się w kierunku masy komórkowej i zakładających sieć kapilar, która jest zdolna do uzupełniania się przez irygację w celu jej nieprzerwanego rozrostu. Oczekuje się, że skutki działania, zwłaszcza wykazane zniesienie wytwarzania VEGF przez komórki nowotworowe, będzie silnie powstrzymywało zdolność komórek nowotworowych do wywoływania rozwoju naczyń. Ponadto VEGF jest niezbędny bezpośrednio niektórym
PL 200 922 B1 nowotworowym komórkom krwiotwórczym (takim jak komórki białaczki człowieka MOLT4) jako czynnik rozrostu.
Można więc przewidywać, że aplidyna będzie wykazywała działanie inhibitujące na nowe unaczynienie rozrastających się pierwotnych nowotworów lub przerzutów, powstrzymując dzięki temu rozrost nowotworów, o których wiadomo, że potrzebują unaczynienia dla rozrostu. Aplicydyna powinna też działać na nowotwory krwiotwórcze.
Wiadomo ponadto, że aplidyna moduluje działanie kanałów wapniowych w komórkach.
Nowotwory pęcherza są jednym z typów nowotworów, nadmiernie wyrażających receptory dla czynnika rozrostu nabłonkowego (EGF), co prowadzi do nadregulacji VEGF i receptorów VEGF. Uważa się, że wiązanie VEGF z jego receptorem prowadzi do pobudzenia rozrostu komórek przez przejściowe miejscowe zmiany poziomu jonów wapnia wśród innych mechanizmów sygnalizowania. Oczekuje się, że związek inhibitujący działanie VEGF będzie powstrzymywał takie nowotwory.
Stwierdzono doświadczalnie, że aplidyna wykazuje nadzwyczaj silne działanie na raka pęcherza u człowieka (powodując całkowitą remisję na niektórych modelach zwierzęcych), zgodnie z przewidywaniami.
Można przewidywać, że aplidyna będzie wykazywała szeroki wachlarz działań przeciwnowotworowych dzięki jej oddziaływaniom na bardzo liczne nowotwory.
Działanie na VEGF jest bardziej istotne, ponieważ wywołuje inhibitowanie powstawania nowych naczyń krwionośnych. Oprócz działania na naczynia krwionośne niektóre nowotwory potrzebują VEGF bezpośrednio dla rozrostu komórek (np. białaczka, chłoniaki, nowotwory pęcherza i nowotwory jajników).
W związku z tym wynalazek, który polega na określonym dawkowaniu aplidyny jest stosowany w przypadkach leczenia stanów naczyniotwórczych, takich jak zaburzenia rozwoju naczyń, w szczególności powstawanie nowotworu włącznie z przerzutami, a także w przypadkach wytwarzania inhibitora rozwoju naczyń, inwazji raka lub przerzutów raka. Aplidyna podawana jest po zmieszaniu skutecznie działającej dawki aplidyny z farmaceutycznie tolerowanym nośnikiem.
Reakcje u chorych na raka obserwowano w próbach klinicznych z aplidyną, dowodząc użyteczności zastosowania według wynalazku.
Faza l badań klinicznych i analiza farmakokinetyczna dowodzą, że aplidyna stanowi pozytywne terapeutyczne wyjście z możliwą do opanowania toksycznością w zakresie dawkowania niezbędnego do osiągnięcia klinicznej skuteczności w leczeniu chorych na raka.
Aplidynę dostarcza się i przechowuje w postaci sterylnego liofilizowanego produktu, zawierającego aplidynę i zaróbkę w preparacie nadającym się do terapeutycznego użytku.
Solubilizowana aplidyna wykazuje znaczny rozkład w warunkach testowania obciążeniem cieplnym lub świetlnym, toteż opracowano liofilizowaną postać dawkowania; patrz WO99/42125. W korzystnym obecnie rozwiązaniu prowadzono liofilizację roztworu o stężeniu 500 mg/cm3 aplidyny w 40% (obj./obj.) tert-butanolu w wodzie do zastrzyków (Wfl), zawierającym 25 mg/cm3 D-mannitu jako środka spęczniającego. Stwierdzono, że prototyp, zawierający 500 mg aplidyny i 25 mg D-mannitu jako środka spęczniającego w fiolce, jest optymalnym preparatem w sensie rozpuszczalności, długości cyklu liofilizacji i wymagań dawkowania w badaniach klinicznych. Stwierdzono też, iż optymalny powtarzalny roztwór zawiera 15/15/70% objętościowych Cremaphor EL/etanolu/Wfl (CEW). Okazało się, że zarówno ten powtarzalny produkt, jak i rozcieńczenia (do 1:100 objętościowo) tego powtarzalnego produktu w normalnym roztworze soli są trwałe przynajmniej przez 24 godziny po ich przygotowaniu. Dostępne dotychczas dane o dopuszczalnym okresie magazynowania wskazują, że preparat ten jest trwały przynajmniej przez 1 rok, jeśli przechowuje się go w 4°C w ciemności.
Wytwarzanie roztworu do wlewu prowadzi się również w aseptycznych warunkach przez pobieranie objętości tego odtwarzalnego roztworu, odpowiadającej dawkowaniu obliczonemu dla każdego chorego, i powolne wstrzykiwanie wymaganej objętości tego odtwarzalnego roztworu do worka wlewowej lub butelkh zawierających od 100 do 1000 cm3 0,9% cMorku sodu po czym catość homogenizuje się przez powolne ręczne wstrząsanie. Roztwór wlewowy aplidyny powinno się podawać dożylnie, jeśli to tylko możliwe, w ciągu 48 godzin po jego wytworzeniu. Korzystnymi materiałami na zbiorniki i przewody są polichlorek winylu i polietylenowe układy wlewowe, a także bezbarwne szkło.
Podawanie prowadzi się cyklicznie. W razie potrzeby dokonuje się opóźnienia i/lub zmniejszenia dawki oraz dostosowania schematu leczenia w zależności od indywidualnej tolerancji chorego na leczenie, zwłaszcza zaleca się zmniejszenie dawek w przypadku chorych o wyższych niż normalne poziomach aminotransferaz wątrobowych lub fosfastazy zasadowej albo bilirubiny w surowicy krwi.
PL 200 922 B1
Zalecana dawka (RD) oznacza najwyższą dawkę, którą można bezpiecznie podawać choremu powodując tolerowaną, możliwą do opanowania i odwracalną toksyczność według ogólnych kryteriów toksyczności, ustalonych przez National Cancer Institute (USA), przy czym nie więcej niż 2 spośród 6 chorych wykazuje jakieś toksyczności ograniczające dawkę (DLT).
Wytyczne dla leczenia raka często nawołują do podawania chemioterapeutycznych środków w najwyższej bezpiecznej dawce, przy której toksyczność jest możliwa do opanowania, w celu osiągnięcia maksymalnej skuteczności (DeVita, V. T. Jr, Hellman, S. i Rosenberg, S. A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3. wydanie, 1989, Lipincott. USA).
DLT dla aplidyny oznaczano w badaniach klinicznych. Badania te doprowadziły do ustalenia zalecanego poziomu dawki dla różnych rodzajów procedur dawkowania.
Aplidynę można bezpiecznie podawać na poziomie dawkowania zalecanej dawki (RD) lub określonej poniżej.
- 24 godziny wlewu co tydzień przez kilka tygodni, np. trzy tygodnie, a następnie jeden tydzień odpoczynku;
- co 2 tygodnie wlew przez 24 godziny;
-1 godzina wlewu na tydzień przez 3 tygodnie w każdych 4 tygodniach.
W szczególności dożylny wlew można prowadzić jako wlew przez 24 godziny raz na tydzień przez 3 tygodnie w okresie 4 tygodni. Więcej danych podano w przykładach 3, 4, 10 oraz 11. Wydaje się, że odpowiednia zalecana dawka wynosi 3750 ąg/m2/tydzień x 3. Procedurę tę poprawiono i chorzy będą teraz leczeni z zastosowaniem innego schematu, który wydaje się możliwy do przeprowadzenia: 3 godziny wlewu co 2 tygodnie bez odpoczynku. Zobacz przykład 11. W badaniach 24 godz. co 2 tygodnie chorych leczy się dawką 7000 ąg/m2/2 tygodnie. Zobacz przykłady 6, 13 i 16. Chorych objętych badaniami 1 godz./tydzień przez każdy z 3 tygodni i następnie jednym tygodniem odpoczynku leczy się dawkami do 3600 ąg/m2/tydzień przez 3 tygodnie. Zobacz przykłady 12 oraz 15. Gdy aplidynę stosuje się w połączeniu z innymi terapeutycznymi środkami, to dawkowania obydwu środków mogą wymagać dostosowania.
Uprzednio opisywane podstawowe reakcje biologiczne na podawanie aplidyny obserwowano na modelach zwierzęcych lub in vitro, o których wiadomo, że są notorycznie mylące w odniesieniu do ich użyteczności w przewidywaniu reakcji chorych ludzi, albo u chorych ludzi w układach doświadczalnych, gdzie skuteczny, bezpieczny sposób leczenia był nieosiągalny (albo stosowane dawkowanie oznaczało dawkę toksyczną, znacznie przewyższającą dawkę zalecaną, albo schemat podawania był nieodpowiedni).
W próbach klinicznych, stosujących harmonogramy według wynalazku, osiągano odpowiednie poziomy w osoczu przy RD, a co najważniejsze, obiektywnie mierzalne reakcje dowiodły występowania klinicznych korzyści u chorych.
Określenia toksyczności u chorych przyjęto według kryteriów WHO (Światowej Organizacji Zdrowia), a reakcje oznaczano według kryteriów odpowiedzi WHO.
Obiektywne reakcje uzyskano u chorych z zaawansowanymi i/lub przerzutowymi rakami opornymi na poprzednie leczenia, które obejmują reakcje przedstawione w przykładach.
W konkretnym leczeniu wykazano pozytywne reakcje u chorych na raka z zaawansowaną i/lub przerzutową chorobą, którzy wykazywali postępującą chorobę po uprzednim poddaniu ich uznanym terapiom, a zatem korzystne jest rozpoznanie chorych na raka, którzy byli już leczeni na raka, zwłaszcza chorych, wobec których stosowano chemioterapię, i poddanie ich leczeniu aplidyną.
Opis rysunków
Na fig. 1 przedstawiono zmniejszenie wyrażania flt-1, obserwowane z użyciem mikroukładów, potwierdzone analizą RT-PCR.
Na fig. 2 przedstawiono zmniejszenie flt-1 mRNA wywołane aplidyną w komórkach MOLT-4.
Na fig. 3a oraz 3b przedstawiono pętlę autokrynową VEGT-Flt-1 w komórkach MOLT-4 oraz skutek działania aplidyny.
Na fig. 4 przedstawiono blokowanie aplidyną wydzielania VEGF z komórek MOLT-4.
Na fig. 5 przedstawiono wywołane aplidyną blokowanie wydzielania VEGF.
Na fig. 6 przedstawiono silne obniżenie poziomów VEGF mRNA w komórkach MOLT-4.
Na fig. 7 przedstawiono, że dawka aplidyny nie obniża aktywności promotora VEGF transfekowanego w komórkach MOLT-4.
Na fig. 8 przedstawiono brak blokowania przez aplidynę wiązania czynników transkrypcji HIF-1 i AP-1 z ich zgodnymi sekwencjami DNA, występującymi w promotorze VEGF.
PL 200 922 B1
Na fig. 9 przedstawiono brak blokowania przez aplidynę wiązania czynnika transkrypcji HIF-1 z jego zgodnymi sekwencjami DNA, występującymi w promotorze VEGF.
Na fig. 10a oraz 10b przedstawiono, że VEGF dodany do pożywki hodowlanej komórek MOLT-4 nieznacznie obniża działanie aplidyny w niskich stężeniach, natomiast w przypadku wysokich stężeń nie wywiera wpływu.
Na fig. 11 przedstawiono, że aplidyna jest zdolna do zmniejszania wydzielania VEGF z linii rakowej jajników u człowieka IGROV-1.
Na fig. 12 przedstawiono, że aplidyna obniża poziomy mRNA VEGF również w linii rakowej jajników u człowieka IGROV-1.
Na fig. 13 przedstawiono, że aplidyna nie wpływa na aktywność promotora VEGF, mierzoną z zastosowaniem układu genów dostarczającego lucyferazę/renillę.
Na fig. 14 przedstawiono zależność AUC od dawki.
Na fig. 15a oraz 15b przedstawiono działanie w przypadku rdzeniowego raka tarczycy: poziomy ACE.
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
Profil wyrażania genu w ludzkich komórkach białaczki MOLT-4, poddanych działaniu aplidyny, związku ze zwierząt morskich
Wczesne zmiany wyrażania genu, wywołane przez aplidynę w komórkach MOLT-4, oceniano z zastosowaniem układów wyrażania cDNA (Atlas Human Cancer, Clontech). Komórki MOLT-4 poddawano przez 1 godzinę działaniu aplidyny w stężeniach, w których powstrzymuje ona rozrost o 50% i całkowitą ilość RNA wydzielano po 0, 1,6 i 24 godzinach po wymyciu leku. Filtry krzyżowano z równą ilością cDNA znakowanego 32P. Wyniki analizowano z użyciem oprogramowania ATLAS IMAGE 1.0. Zmiany wyrażania genu większe niż dwukrotne przyjmowano jako istotne zmiany wyrażania RNA, a następnie potwierdzano przez PGR. Obserwowano znaczne zmniejszenie wyciśnięcia VEGF-R1 (flt-1) zależne od czasu i potwierdzano poziom RNA przez PCR oraz na poziomie białka metodą Western.
P r z y k ł a d 2 (porównawczy)
Korelacja selektywnych działań przeciwnowotworowych aplidyny, w związku pochodzącego ze zwierząt morskich, z zastosowaniem różnych układów modelowych
W celu utworzenia podstawy dla dalszych prac klinicznych oceniono różne układy modelowe. Selektywne działania przeciwnowotworowe rozpatrywano dla dwóch histologicznie odmiennych litych guzów: raka żołądka i raka gruczołu krokowego u człowieka. Wykazano silne działanie in vitro na próbki pierwotnego nowotworu żołądka lub na komórki nowotworu żołądka Hs746T odpowiednio z wartościami IC50, wynoszącymi 146 i 450 pM. Nie tak silne działanie, ale niemniej selektywne, z wartością IC50 wynoszącą 3,4 nM, określono w przypadku nowotworowych komórek gruczołu krokowego PC-3. Działania in vitro oceniano u nagich gryzoni z wykorzystaniem podskórnie wszczepianych fragmentów nowotworów lub kanalikowych (pustych) włókien (HF), zawierających komórki nowotworowe.
T a b l i c a 1.
Optymalna dawka i działania in vitro aplidyny
Nowotwór | Linia | Harmonogram | Model podskórny | Zwierzę | Dawka (mg/kg) | Działanie (% T/C) |
Żołądka | MRI- | Codziennie 9. ip | Heteroprzeszczep | Mysz | 2,1 | 19% |
H254 | ||||||
Codziennie 4x3. ip | Heteroprzeszczep | Mysz | 1,05 | 17% | ||
1,25 | 18% | |||||
24 godz. wlew | HF | Szczur | 0,7 | 20% | ||
dożylny | ||||||
Prostaty | PC-3 | Codziennie 9. ip | Heteroprzeszczep | Mysz | 1,25 | 25% |
Codziennie 4x3. ip | Heteroprzeszczep | Mysz | 0,62 | 30% | ||
2,10 | 34% | |||||
24 godz. wlew | HF | Szczur | 1,05 | 38% | ||
dożylny | 0,70 | 31% | ||||
5 dni wlew dożylny | HF | Szczur | 0,70 | 33% |
PL 200 922 B1
Optymalne działania obserwowano w przypadku nowotworów heterowszczepianych żołądka (17-20%) i gruczołu krokowego (25-38%) po podawaniu ip. Następne badania wymagały użycia szczurów do wlewu dożylnego. W tej ich odmianie harmonogram 24 godz. wlewu dożylnego powodował podobne działania przeciw komórkom nowotworowym HF żołądka (20%) i HF gruczołu krokowego (31%). Określono również cytotoksyczność z zastosowaniem harmonogramu 5 dni wlewu dożylnego przeciw nowotworowym komórkom HF gruczołu krokowego (33%). Rozszerzone oceny in vivo nie tylko wykazywały, że występuje silna względna korelacja z profilem cytotoksycznym in vitro, ale również silna korelacja z modelami in vivo, używanymi do charakteryzowania selektywności nowotworów, która identyfikuje aplidynę jako kandydata do przeprowadzenia badań klinicznych.
P r z y k ł a d 3
Faza l i badania farmakokinetyczne aplidyny podawanej co tydzień 24-godzinnym wlewem chorym z zaawansowanymi guzami litymi
Badania in vivo ujawniły, że działanie in vivo wzrasta przy przedłużaniu czasu trwania wlewu. W badaniach tych leczono 16 chorych. Charakterystyka chorych: mediana wieku 55 lat, mediana PS 1, mężczyzna/kobieta 11/5, przy czym rodzaje nowotworów były następujące: głowy i szyi 5, nerek 2, okrężnicy 3, odbytnicy 2, mięsak 1 i czerniaki 3, wszyscy wcześniej leczeni chemioterapią (mediana 2 linie terapii).
Aplidynę podawano przez 24-godzinny wlew na następujących poziomach dawek (DL): 133 (3 chorych), 266 (3 chorych), 532 (3 chorych), 1000 (3 chorych), 2000 (3 chorych) i 1000 (1 chory) Lg/m2/tydzień trzykrotnie co 28 dni.
Nie zaobserwowano toksyczności ograniczających dawkę (DLT). Zanotowano jedynie łagodne toksyczności nie hematologiczne, obejmujące 1 mdłości, 1 zapalenie błony śluzowej, 1 osłabienie. Zwykle występowało zapalenie żyły w ramieniu z wlewem, zależne od stężenia. U wszystkich chorych wykonywano analizę farmakokinetyczną, wykazując poziomy w osoczu przy poziomach dawek 1000 ug/m2/tydzień i 2000 ąg/m2/tydzień równoważne czynnemu stężeniu in vitro (1 ng/cm3). Przy poziomie dawki DL 532 ąg/m2/tydzień zaobserwowano kliniczne polepszenie u 1 wcześniej leczonego chorego z zaawansowanym czerniakiem.
P r z y k ł a d 4
Faza l i farmakokinetyczne (PK) badania aplidyny (APL) z zastosowaniem schematu 24-godzinnego co tydzień
Dotychczas w tej fazie l badań leczono 25 chorych (mediana wieku 58 lat, mediana ECOG (elektrokardiogramów) 1) z zaawansowanymi, uprzednio leczonymi guzami litymi lub chłoniakami. Stosując schemat APL 24 godziny na tydzień trzykrotnie, a następnie z 1 tygodniem odpoczynku, badano następujące poziomy dawek: 133 (3 chorych) 266 (3), 532 (3), 1000 (3), 2000 (3), 4500 (3) i 3750 ug/m2/tydzień (3). Przy podanych 60 cyklach (180 wlewach) wszystkich chorych można było ocenić pod względem toksyczności. Maksymalna tolerowana dawka wynosiła 4500 ąg/m2/tydzień trzykrotnie ze stopniem (G) 3 toksyczności mięśniowej (biopsja wykazała zanik mięśni II typu). U 2 lub 4 chorych toksyczności ograniczające dawkę wynosiły G4 CPK oraz G3 transaminitis. U większości pacjentów obserwowano G2 złego samopoczucia i G2/3 wymiotów przy >2000 ug/m2, zapalenie żyły jest powszechne, ale zależne od stężenia. Od wszystkich chorych pobierano próbki do analizy PK przez LC/MS/MS. Wstępne dane wskazują na rozległe rozprowadzanie w tkance, długotrwałe wydalanie, t 1/2 10-24 godz., i poziomy w osoczu >1 ng/cm3 (które działają in vitro). /eden chory z zaawansowanym czerniakiem opornym na DTIC/interferon uzyskał kliniczną poprawę, utrzymującą się ponad 30 tygodni. Te badania nad cotygodniowym wlewem wykazują możliwość prowadzenia oraz działanie schematu APL o gęstej dawce. Toksyczność nerwowo-mięśniowa ograniczała dawkę, jak tego oczekiwano. /ako możliwą zalecaną dawkę ocenia się 3750 ąg/m2/tydzień stosowaną trzykrotnie.
P r z y k ł a d 5
Kliniczna farmakokinetyka (PK) aplidyny (APL) u chorych z guzami litymi i chłoniakami nieziarniczymi
W fazie l oceny występują cztery schematy dożylne: cotygodniowy wlew 24-godzinny, 24-godzinny wlew co dwa tygodnie i jednogodzinny wlew przez 5 kolejnych dni przez każde 3 tygodnie. Stężenie APL we krwi analizowano przez chromatografię cieczową sprzężoną ze spektrametrią masową. Początkowe wyniki wykazują akumulację w krwinkach i PK osocza charakteryzującą się rozległym rozprowadzeniem (objętość rozprowadzenia zwykle przekracza 200 dm3/m2) i okresem półtrwania wydalania rzędu od 10 do 24 godz. Otwarty model dwukomorowy pasuje odpowiednio do większości profili po 24-godzinnym wlewie. W większości przypadków dla jednogodzinnych wlewów trzykomorowy
PL 200 922 B1 model zapewnia lepsze dopasowanie. Wiadomo, że uzyskane poziomy w osoczu są czynne in vitro. W trakcie jest ocena pozostałych chorych oraz porównanie PK krwinek i osocza.
P r z y k ł a d 6
Wstępne wyniki fazy l i farmakokinetyczne badanie aplidyny podawanej przez 24-godzinny wlew co 2 tygodnie chorym z guzami litymi i chłoniakami nieziarniczymi.
Aplidynę podaje się przez 24-godzinny wlew co 2 tygodnie. Początkowa dawka wynosiła 200 Lg/m2/dzień i następowało podwyższanie dawki dotychczas do 400, 800, 1600 i 3200 ąg/m/dzień. Przystąpiło ogółem 18 chorych (mężczyźni/kobiety: 7/11), mediana wieku 52 lata, OMS 0/1: 10/8). Dotychczas nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę. Wśród możliwych do oceny chorych toksyczność polegała na łagodnym stopniu l-ll nudności i wymiotów, stopniu l-ll osłabienia i kurczach, występujących podczas wlewu lub zaraz po wlewie. Nie zanotowano toksyczności nerwowo-mięśniowej przy ocenianych dawkach. Jeden z chorych z zaawansowanym rakiem płuc i dowiedzionym postępem nowotworu przy dawce 1600 ąg/m2 zapadł na niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość, co uznano na niemożliwe do powiązania z badanym lekiem. Początkowa analiza farmakokinetyczna wykazała, że lek ten rozlegle rozprowadza się i stężenia we krwi. Otwarty model dwukomorowy pasuje odpowiednio do większości profili stężeń w osoczu. Końcowy okres półtrwania jest zwykle rzędu 10-24 godz. Kliniczną poprawę zaobserwowano u chorego z chłoniakiem nieziarniczym. Gromadzi się dane w celu określenia toksyczności ograniczającej dawkę oraz zalecanej dawki w fazie II badań.
P r z y k ł a d 7 (porównawczy)
Profil wyrażania genu w komórkach białaczkowych człowieka MOLT-4, poddanych działaniu aplidyny, związku ze zwierząt morskich
W tych badaniach ocenialiśmy wczesne zmiany wyrażania genów, wywołane przez aplidynę w komórkach MOLT-4, z zastosowaniem układów wyrażania cDNA (Atlas Human Cancer, Clontech). Komórki MOLT-4 poddawano przez 1 godzinę działania aplidyny w stężeniach, które inhibitują rozrost o 50% i wydzielano całe RNA 0, 1, 6 i 24 godziny po odmyciu leku. Filtry krzyżowano z różnymi ilościami cDNA znakowanego 32P. Analizę wyników prowadzono z zastosowaniem oprogramowania ATLAS IMAGE 1.0. Zmiany wyrażania genu większe niż dwukrotne przyjmowano jako zmiany istotne w wyrażaniu RNA, a następnie potwierdzano przez PGR. Obserwowano znaczne zmniejszenie wyrażania VEGF-R1 (flt-1) w zależności od czasu i potwierdzano na poziomie RNA przez PCR i na poziomie białka za pomocą Western blotting. Obecnie bada się, czy obniżenie flt-1 jest powodowane cytotoksycznym i przeciwnowotworowym działaniem aplidyny. Ponadto opracowuje się teraz charakterystykę wyrażania innych genów, których obniżenie pojawia się po poddaniu działaniu aplidyny.
Ilościowe zmiany wyrażania genów, wywołane przez aplidynę w komórkach MOLT-4
Gen | 1 godzina | 6 godzin | 24 godziny |
B-RAF | - | +2,0 | +2,6 |
FLT-1 | -1,5 | -5,0 | -3,4 |
FMS | - | +2,7 | +2,1 |
ETR | +2,7 | - | - |
DNA-PK | - | +3,0 | +3,8 |
PLK-1 | - | +3,0 | +4,4 |
Obniżenie wyrażania flt-1, obserwowane z zastosowaniem mikroukładów, potwierdzono się przez analizę RT-PCR; zobacz fig. 1.
Stosując ochronę RNazą obliczaliśmy obniżenie flt-1 mRNA, wywołane przez 20 nM aplidynę w komórkach MOLT-4, zobacz fig. 2.
Na fig. 3a i fig. 3b przedstawiono pętlę autokrynową VEGF-Flt-1 w komórkach MOLT-4 oraz wpływ działania aplidyny na tę pętlę autokrynową VEGF-Flt-1.
Blokowanie przez aplidynę wydzielania VEGF z komórek MOLT-4, zobacz fig. 4. Komórki poddawano działaniu przez 1 godzinę 20 nM aplidyny. VEGF wydzielony w pożywce mierzono metodą ELISA po zakończeniu tego działania oraz po 6 i 24 godzinach inkubacji w pożywce nie zawierającej leku.
Wywołane przez aplidynę blokowanie wydzielania VEGF zależy od stężenia i można je obserwować już przy stężeniu 5 nM, zobacz fig. 5.
PL 200 922 B1
Stosując ochronę RNazą można zaobserwować silne obniżenie poziomów VEGF mRNA w komórkach MOLT-4 po poddaniu działaniu 20 nM aplidyny, zobacz fig. 6.
Aplidyna nie obniża działania promotora VEGF transfekowanego do komórek MOLT-4, zobacz fig. 7. Komórki transfekowano promotorem VEGF obejmując pierwszy 1000 podstaw w górę zaczynając od miejsca związania z genem reporterowym lucyferazy i z kontrolnym plazmidem, zawierającym gen reporterowy renilli. Następnie komórki poddawano działaniu aplidyny o różnych stężeniach i mierzono aktywność lucyferazy po 24 godzinach i porównywano z aktywnością renilli.
Aplidyna nie blokuje wiązania czynników transkrypcji HIF-1 i AP-1 z ich zgodnymi sekwencjami DNA, występującymi w promotorze VEGF, zobacz fig. 8. Ekstrakty jądrowe inkubowano z aplidyną w różnych stężeniach i znakowanymi oligonukleotydami przez 60 min. Stosując próbę żelowego opóźnienia mierzono ciągle wiązanie HIF-1 lub AP-1.
Aplidyną nie blokuje wiązania czynnika transkrypcji HIF-1 z jego zgodnymi sekwencjami DNA, występującymi w promotorze VEGF, zobacz fig. 9. Ekstrakty jądrowe, uzyskane z komórek, poddawane działaniu aplidyny o różnych stężeniach, inkubowano ze znakowanymi oligonukleotydami przez 60 min. Stosując próbę żelowego opóźnienia mierzono ciągle wiązanie HIF-1.
VEGF (10 ng/cm3), dodany do pożywki hodowlanej komórek MOLT-4, hodowanych w 10% FCS, słabo obniża działanie aplidyny o niskich stężeniach, natomiast przy wyższych jej stężeniach nie ma na nie wpływu, zobacz fig. 10a i fig. 10b.
Aplidyna jest również zdolna do zmniejszania wydzielania VEGF z linii nowotworowej jajników człowieka IGROV-1, zobacz fig. 11.
Aplidyna obniża poziomy VEGF w mRNA również w linii nowotworowej jajników człowieka IGROV-1, zobacz fig. 12.
Aplidyna nie ma wpływu na aktywność promotora VEGF, mierzoną z zastosowaniem układu genu dostarczającego lucyferazę i renillę, zobacz fig. 13.
P r z y k ł a d 8 (porównawczy)
Aplidyna blokuje wydzielanie VEGF oraz pętlę autokrynową VEGF/VEGF-R1 w linii komórek białaczkowych człowieka.
Stwierdzono, że aplidyna wywołuje silną apoptozę w linii komórek białaczkowych człowieka MOLT-4. W tej samej linii komórek analiza mikroukładowa wykazała zmiany wyrażania różnych genów w krótkich czasach po poddaniu działaniu aplidyny. Wśród nich odkryliśmy, że poziom VEGF-R1 (flt-1) obniża się pod działaniem leku i to obniżenie potwierdza analiza za pomocą Northern i Western blotting. Dalsze badania wykazały, że poddawanie tego samego układu komórkowego działaniu tego związku powodowało silne zmniejszenie wydzielania VEGF do pożywki. Obniżenie wydzielania VEGF było związane ze zmniejszeniem w mRNA kodowania VEGF w komórkach MOLT-4, poddanych działaniu aplidyny. Próbując wyjaśnić mechanizm blokowania przez aplidynę wydzielania VEGF odkryliśmy, że związek ten nie zmienia okresu półtrwania VEGF mRNA. Podobnie w oznaczeniu przesunięcia elektroruchliwości aplidyna nie zmieniała zdolności dwóch czynników transkrypcji, HIF-1 oraz AP-1, do wiązania ich odpowiednich zgodnych sekwencji występujących w promotorze VEGF i nie obniżała transkrypcji VEGF, gdy w doświadczeniach przejściowej transfekcji stosowano konstrukt promotora VEGF lucyferazy. Obniżone wydzielanie aplidyny było związane z podwyższonym wewnątrzkomórkowym nagromadzeniem się VEGF, sugerując mocno, że związek ten może działać przez blokowanie wydzielania VEGF. Równoczesne poddawanie komórek MOLT-4 działaniu aplidyny w niskich stężeniach oraz VEGF częściowo znosi działanie aplidyny, sugerując, że lek ten może częściowo wykorzystywać swoją aktywność w tym układzie komórkowym do blokowania pętli autokrynowej VEGF/VEGF-RI.
P r z y k ł a d 9 (porównawczy)
Profil bezpieczeństwa aplidyny, naturalnego produktu ze zwierząt morskich, wykazującego chemioterapeutyczny potencjał
Podczas stosowania komórek CellTiter 96 (MTS, Promega) w próbie cytotoksyczności in vitro aplidyna wykazuje słabą toksyczność wątrobową (AML-12) lub sercową (H9 c2 (2-1); (LD50 wynosi 1 μΜ). Natomiast aplidyna jest bardzo toksyczna dla komórek mięśni szkieletowych (L8) i nerek (NRK-52EE) (LD50 wynosi 0,1 nM) oraz średnio toksyczna dla macierzystych komórek pochodzenia szpikowego (FDC-P1, LD50 wynosi 0,1 μM), co ściśle zgadza się z danymi toksyczności klinicznej. W istocie toksycznością ograniczająca dawkę u człowieka jest zanik mięśni szkieletowych.
Aplidyna wykazuje neurotoksyczność w wyższych stężeniach in vitro. Stosując fluorescencyjny barwnik żywotności (homodimer etydyny i kalceiny AM, Molecular Probes) sprzężony z immunocytochemią zaobserwowaliśmy, że około przy 1 μM aplidyna jest toksyczna dla komórek mózgowych
PL 200 922 B1 (zarówno neuronów jak i astrocytów) i ruchowych (transferazy acetylocholinowej dodatniej) w rdzeniu kręgowym, ale nie neuronów czuciowych pozytywnych względem substancji P. Wrażliwość neuronów ruchowych może pomóc w wyjaśnieniu obserwowanego zaniku mięśni typu II (jak przewidywano) w małej grupie chorych, u których stężenie leku w AUC jest podwyższone wskutek obniżonego wydalania.
P r z y k ł a d 10
Faza l klinicznych i farmakokinetycznych badań aplidyny, nowej didemniny pochodzącej ze zwierząt morskich, podawanej przez 24-godzinny wlew raz na tydzień.
Fazę l próby wykonywano stosując 24-godzinny wlew raz na tydzień przez trzy tygodnie oraz 1 tydzień odpoczynku. Leczono 32 chorych (mediana wieku 58 lat, mediana ECOG 1) z zaawansowanymi, uprzednio leczonymi guzami litymi. Otrzymali oni 64 cykle (mediana na chorego: 2 (1-6) przy 8 poziomach dawki: 133 (3 chorych) 266 (3 chorych), 532 (3 chorych), 1000 (3 chorych), 2000 (3 chorych), 3000 (3 chorych), 4500 (4 chorych) i 3750 ąg/m/tydzień (10 chorych). Dwóch na trzech możliwych do oceny chorych wykazywało DLT wynoszącą 4500 ąg/m2/tydzień: stopień (G) 4 odwracalnej toksyczności nerwowo-mięśniowej (zanik mięśni typu II zapobiegania z biopsji) oraz G4 wzrostu CK (1 chory) i G3 przejściowej transaminitis (1 chory). Inne toksyczności obejmowały G 1-2 złego samopoczucia (większość pacjentów leczonych dawką >3000 ąg/m2/tydzień), kurcze mięśni, G 1-2 wymiotów (reagujących na środki przeciwwymiotne) oraz reakcję na miejscowe wstrzykiwanie (bardzo powszechna i zależna od stężenia). Od wszystkich chorych pobierano próbki do analizy PK metodą LC/MS/MS. Farmakokinetyki są liniowe, a profile pasują do otwartego modelu dwukomorowego. Lek wykazuje rozszerzoną dystrybucję w tkance (Vss= 611 dm3), wysoki klirens (0,47 dm3/min) i t1/2 wydalania 18,8 godz. Utrzymujące się poziomy w osoczu >1 ng/cmr3 (czynne in vitro) uzyskiwano przy dawkach >3000 ug/m2. /eden z chorych z zaawansowanym czerniakiem, opornym na DTIC/interfero>n, wykazał wyraźną kliniczną poprawę, utrzymującą się >30 tygodni. Czterej inni chorzy wykazali mniejsze reakcje lub stabilność choroby przez >4 miesiące. W konkluzji DLT aplidyny podawanej w schemacie cotygodniowego wlewu oznaczała odwracalną toksyczność mięśni oraz transaminitis, które obserwowano przy MTD, wynoszącej 4500 ąg/m2/tydzień. Zalecana dawka dla przyszłych prób, wynosząca 3750 ąg/m2/tydzień przez 3 tygodnie, podawana cewnikiem przez żyłę środkową, jest możliwa do stosowania i związana z łagodną toksycznością.
P r z y k ł a d 11
Faza l klinicznych i farmakokinetycznych badań aplidyny, nowej didemniny pochodzącej ze zwierząt morskich, podawanej przez 24-godzinny wlew raz na tydzień
Charakterystyka chorych
Liczba chorych | 35 | Typ nowotworu | |
Płeć (męska/żeńska) | 23/1 2 | Okrężniczo-odbytniczy | 12 |
Mediana wieku, lata | 56,5 | Nerek | 6 |
(zakres) | (29-74) | ||
Stan wykonanych ECOG | Głowy i szyi | 5 | |
0 | 12 | Czerniak | 4 |
1 | 18 | Żołądka | 2 |
2 | 5 | Sutka | 1 |
Uprzednia radioterapia | Płuc | 1 | |
Uprzednia chemioterapia | Mięsak tkanki miękkiej | 1 | |
Nie było | 4 | Chłoniak | 1 |
1 harmonogram | 9 | Tarczycy | 1 |
2 harmonogramy | 12 | Rak nieznanego pochodzenia | 1 |
>3 harmonogramy | 10 | ||
Miejsca choroby | |||
1 | 14 | ||
2 | 12 | ||
>3 | 9 |
PL 200 922 B1
Narastanie leczenia chorych
Poziom dawki | Dawka (ug/m2/tydzień) | Liczba chorych | Liczba cykli (zakres) |
l | 133 | 3 | 9(1-6) |
II | 266 | 3 | 9(2-5) |
III | 532 | 3 | 10(2-6) |
IV | 1000 | 3 | 7(1-4) |
V | 2000 | 3 | 6(2-2) |
VI | 3000 | 3 | 4(1-2) |
VII | 4500 | 4 | 5(1-2) |
VIII | 3750 | 13 | 21+(1-4) |
Ogółem | 35 | 71 + |
Najgorsze toksyczności na chorego
Poziom dawki | I | II | III | IV | V | VI | VII | VIII | |
(MTD) | (RD) | ||||||||
Liczba chorych | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 4 | 13 | |
Nudności | G2 | 1 | 2 | ||||||
G3 | |||||||||
Osłabienie | G2 | 1 | 1 | 1 | 3 | ||||
G3 | 1 | ||||||||
R. miejscowa na zastrzyk | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | |||
G2 | |||||||||
Zapalenie mięśni | G3 | 1 | |||||||
Podwyższenie CPK | G4 | 1 | |||||||
Transaminitis | G3 | 1 | 2 | ||||||
G4 | 1 | ||||||||
Nadwrażliwość | G3 | 1 |
Działanie przeciwnowotworowe
Chory #008 - (Madryt). W intensywnie uprzednio leczonym niemierzalnym przerzutowym czerniaku zaobserwowano kliniczną poprawę i skurczenie się nowotworu. Biopsja jednej z przerzutowych zmian chorobowych nie wykazała pozostałości tkanki nowotworowej.
Chory #032 - (Madryt). Rak nerek: 20% skurczenie się guza.
Chory #-34 - (Madryt). Rdzeniowy rak tarczycy. Kliniczna poprawa i SD w zapaleniu naczyń chłonnych płuc. Obniżenie znacznika ACE.
Farmakokinetyka
Stężenia aplidyny w osoczu oznaczano przez chromatografię cieczową sprzężoną ze spektrografią masową z granicą oznaczalności 0,25 ng/cm w szerokim zakresie liniowym do 16,00 ng/cm . Ogółem pobierano 15 próbek do 24 godzin po zakończeniu wlewu.
Farmakokinetyka liniowa dawki
Wysoka mediana CL ((kwartyle) 0,47 (0,40-0,56) dm3/min) i zróżnicowanie między chorymi (współczynnik zmienności klirensu (CL) 45%). Średni do długiego okres półtrwania (t 1/2) (mediana (kwartyle) 18,8 (15,3-25,4) godz.). Rozległe rozprowadzanie z nadfizjologiczną objętością rozkładu
PL 200 922 B1 (Vss) (mediana (kwartyle) 611 (434-733) dm3). Akumulacja krwinek (2-8-krotna w porównaniu z osoczem). Profile pasują do otwartego modelu dwukomorowego.
Na fig. 14 przedstawiono zależność AUC od dawki.
Wnioski
DLT aplidyny podawanej z zastosowaniem tego schematu oznaczałoby odwracalną toksyczność mięśniową i transaminitis, obserwowane przy MTD wynoszącej 4500 ug/m2/tydzień przez 3 tygodnie.
Zalecana dawka dla przyszłych prób, wynosząca 3750 μg/m2/tydzień przez 3 tygodnie, jest możliwa do stosowania i związana z łagodną toksycznością (głownie z łagodnym osłabieniem).
Zwykle występowało zapalenie żyły w ramieniu, gdzie prowadzi się wlew, zależne od stężenia i możliwe do uniknięcia przez stosowanie cewnika do środkowej żyły.
Nie zaobserwowano hematologicznej toksyczności.
PK charakteryzuje się liniową zależnością od dawki, stosunkowo wydłużonym przebywaniem związku w ciele oraz rozległym rozprowadzaniem. Potencjalnie czynne poziomy w osoczu osiąga się od 2000 μg/m2.
Trwają dodatkowe badania fazy l, badające dożylny 3-godzinny wlew, podawany co tydzień. Wyjściowa dawka wynosi 3000 μg/m2 przez 2 tygodnie.
P r z y k ł a d 12
Faza l próby podawania aplidyny w postaci jednogodzinnego dożylnego wlewu cotygodniowego chorym z zaawansowanymi guzami litymi i chłoniakiem
Jako nadających się rozważa się dorosłych chorych z zaawansowaną chorobą, PS<3, i odpowiednią czynnością narządów; chorzy otrzymują aplidynę co tydzień trzykrotnie w ciągu 4 tygodni. Wprowadzono 24 chorych z guzem litym: mediana (m) wieku 55 lat, mediana ECOG 1, 15 z 24 chorych leczono w >2 cyklach leczenia. Oceniano siedem poziomów dawek (DL) od 133 μg/m2/tydzień do 2700 μg/m2/tydzień; 102 wlewy nadają się do oceny toksyczności (tox). Nie zanotowano hematologicznej toksyczności, a wymioty wymagające zapobiegania obserwowano od 800 μg/m2/tydzień. W przypadku 2700 μg/m2/tydzień (4 chorych) jeden z nich wykazywał G3 hiperbilirubinemii, co uznano za ograniczenie dawki i dlatego rozszerzono DL do 2700 μg/m2/tydzień. Od wszystkich chorych pobiera się próbki do analizy PK (LC-ESI-MS/MS); kinetyki są liniowe, m Vss = 308 dm /m , CL jest wysoka, m = 0,60 dm3/min, zaś m okresu półtrwania wydalania wynosi 14,2 godz. Osiągalne są poziomy w osoczu >1 ng/cm3 po upływie 24 godzin od wlewu dla 1800 μg/m2/tydzień. Zanotowano wczesne wzmianki o działaniu na raka żołądka (1 chory przy dawce 1200 μg/m2). Chory z zaawansowanym rakiem nerkowym, opornym na VBL-IFIV, wykazywał bieżącą obiektywną reakcję (PR płuc i SD w chorobie otrzewnowej) przy dawce DL, wynoszącej 2700 μg/m2/tydzień. Okazuje się, że aplidyna nadaje się do stosowania klinicznego na odpowiednich farmakologicznie poziomach dawek.
P r z y k ł a d 13
Faza l i farmakokinetyczne badania aplidyny podawanej przez 24-godzinny ciągły wlew co 2 tygodnie chorym z litym guzem i chłoniakiem
Aplidynę podawano chorym z litym guzem lub NHL przez 24-godzinny wlew co 2 tygodnie, w sumie 35 chorym (mediany: wieku 51 lat, ECOG = 1) z litym guzem (32 chorych) lub NHL (3 chorych). 23 spośród 35 chorych uprzednio poddawano >3 cyklom chemioterapii. Podawano dziewięć poziomów dawek (200-7000 μg/m2/tydzień) co 2 tygodnie i przeprowadzono 65 cykli (120 wlewów). Nie zanotowano toksyczności hematologicznej. Toksyczność obejmowała G2-3 osłabienia i wymiotów odpowiednio u 9-2 chorych i 12-1 chorych. G3 nudności lub wymiotów (>5000 μg/m2) skutecznie wyleczono następnie przez ochronę według harmonogramu 4HT3. Nie zanotowano toksyczności sercowej. Przy dawce 5000 μg/m2/tydzień co 2 tygodnie 2 chorych doznało przejściowych kurczów mięśni z odwracalnymi podwyższeniami G3 CPK-MM. Spośród 9 chorych leczonych dawką 6000 μg/m2/tydzień 3 chorych doznało wzrostu CPK-MM i aldolazy po trzecim wstrzykiwaniu aplidyny. Podwyższenia CPK były G1-2 i bezobjawowe u 2 chorych, ale u jednego chorego zanotowano podwyższenie G3 CPK z G3 bólu mięśni i utratą siły mięśni (DLT). Było to odwracalne bez żadnych następstw. Biopsja mięśni nie wykazała żadnej istotnej martwicy ani mikocytów. Ultrastrukturalna mikroskopia elektronowa nie wykazała żadnych morfologicznych zmian mitochondrii z wyjątkiem utraty grubych włókien miozyny. 4 chorych poddano działaniu dawki 7000 μg/m2/tydzień co 2 tygodnie. Farmakokinetyczna analiza (LC-ESI/MS/MS) wykazała, że wzrost AUC jest liniowy z dużą wartością Vss = 539 dmrW, wysokim klirensem (332 cm3/mm-m2) i długim końcowym okresem półtrwania (15-35 godz.). Stężenia w osoczu 24 godz. po zakończeniu wlewu przy dawkach >3000 μg/m2/tydzień co 2 tygodnie są porównywalne ze stężeniami skutecznie działającymi in vitro (<1 ng/cm3). Działanie zaobserwowano w przypadku NHL (1 z 3 chorych), raka tarczycy (2 na 2 chorych, raka nerkowego
PL 200 922 B1 (1 z 5 chorych) i raka neuroendokrynowego (1 chory). Ocenia się mechanistyczne hipotezy i zapobiegawcze strategie przeciw toksyczności mięśniowej.
P r z y k ł a d 14
Próba mikroukładowa
Do tych doświadczeń używano komórek białaczki człowieka MOLT-4. Komórki MOLT-4 poddawano działaniu 20 nM aplidyny przez 1 godzinę. Cały RNA ekstrahowano po zakończeniu tego działania oraz 6 i 24 godziny po odzysku w pożywce nie zawierającej leku.
ąg z całego RNA poddawano wstecznej transkrypcji w cDNA w obecności 32P-dATP. Równe ilości promieniotwórczych próbników krzyżowano z Atlas Human Cancer Microarrays (Mikroukłady raka człowieka kręgu szczytowego) (Clontech). Po przemyciu eksponowano sączek i wyniki analizowano z zastosowaniem oprogramowania Atlas Image (obraz kręgu szczytowego). Pod uwagę brano wyłącznie różnice wyciśnięcia genów większe niż dwukrotne między komórkami poddawanymi obróbce i nie poddawanymi obróbce. W celu potwierdzenia zmian wyciśnięcia genów, wykrytych z użyciem mikroukładów, wykonywano analizy RT-PCR i północne.
Wyniki
Działanie aplidyny powodowało istotne zmiany w wyciśnięciu genów wcześnie, po 1 godzinie od tego działania. Po 6 oraz 24 godzinach odzyskiwania w pożywce nie zawierającej leku obserwowano wyrażanie większej liczby genów.
Po zakończeniu działania aplidyny najistotniejsze zmiany obserwowano w wyrażaniu genów wczesnej reakcji ETR oraz genów VEGF-R1/flt-1, które odpowiednio wzrastały i obniżały się wskutek tego działania.
Poziomy ETR wracały do poziomu normalnego po 6 i 24 godzinach, natomiast poziomy flt-1 dalej obniżały się w ciągu 6 i 24 godzin.
Aplidyna wywoływała również wzrost poziomów B-RAF i Frn, który można było wyraźnie obserwować 6 godzin po odzyskiwaniu w pożywce nie zawierającej leku.
Zmiany obserwowane w tych genach potwierdzono albo przez analizę RT-PCR, albo przez analizę odciskową Northern.
Z analizy mikroukładowej obserwowano różnice wyrażania genów (jeszcze nie potwierdzone przez RT-PCR) dla innych genów, takich jak PLK-1.
P r z y k ł a d 15
Faza l próby z aplidyną, podawaną przez jednogodzinny dożylny wlew cotygodniowo chorym z zaawansowanymi guzami litymi i chłoniakiem nieziarniczym
Podawanie leku
Aplidynę podawano przez jednogodzinny wlew cotygodniowo przez 3 spośród 4 tygodni.
Charakterystyka chorych
Liczba chorych | 30 | Rodzaj nowotworu | |
Mediana wieku, lata | 53,5 | Okrężniczo-odbytniczy | 8 |
(zakres) | (36-75) | ||
Stan wykonanych ECOG | Płuc | 5 | |
0 | 2 | Żołądka | 4 |
1 | 21 | Nerkowy | 3 |
2 | 5 | Głowy i szyi | 3 |
Uprzednia radioterapia | 10 | Czerniak | 2 |
Uprzednia chemioterapia | 2 | ||
(liczba harmonogramów) | |||
1 | 10 | Przewodu żółciowego | 1 |
2 | 10 | Przełyku | 1 |
>3 | 8 | Trzustki | 1 |
PL 200 922 B1
Nagromadzenie u chorych i podwyższanie dawki
Poziom dawki | Dawka (pg/m^/tydzień) | Liczba chorych | Liczba cykli (zakres) |
l | 133 | 3 | 5(1-4) |
II | 466 | 3 | 5(1-4) |
III | 534 | 3 | 5(1-4) |
IV | 800 | 3 | 6(4-4) |
V | 1400 | 4 | 7(1-4) |
VI | 1800 | 4 | 7(1-4) |
VII | 4700 | 8 | 14(1-4+) |
VIII | 3600 | 4 | 3(1-4+) |
Ogółem |
* Określenie jednego cyklu: jednogodzinne wlewy raz na tydzień przez 3 kolejne tygodnie i następnie jeden tydzień odpoczynku.
Najgorsze toksyczności u chorego
Poziom dawki (cotygodniowa x 3) | 133 | 466 | 534 | 800 | 1400 | 1800 | 4700 | 3600 |
Liczba chorych | 3 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 | 8 | 4 |
Nudności/wymioty | - | - | - | 3 | - | 3 | 4 | - |
Miejscowa reakcja na wstrzykiwanie G4 | - | 1 | - | 1 | 1 | 1 | 3 | - |
Osłabienie G4 (G3) | - | - | 1 | 1(1) | 3 | 4 | 1(1) | - |
Ból mięśniowy G4 (G3) | - | - | - | - | (1) | - | - | 1 |
Podwyższenie CPK G1 | - | - | - | 1 | - | - | - | 1 |
Transaminitis G4 (G3) | 1 | - | (1) | 1 | - | 1 | 1(4)(1) | - |
Bilirubina G3 | - | - | - | - | - | - | 1(1)(4) | - |
Alk. fos. G4 (G3) | - | (1) | - | - | - | 1 | (1)(4) | - |
Nadciśnienie G1 (G3) | (1) | - | - | 1 | - | - | - | - |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (9)
1. Zastosowanie aplidyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka u pacjenta, w którym aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego, zgodnie z jednym z następujących harmonogramów:
a) - 24-ggodinny wlew cc tyydień przze trzz tyygonie, a nastęęnie jeedn tyydień oodpocznku, przz zalecanej dawce nie większej niż 3750 ąg/m powierzchni ciała pacjenta na tydzień,
b) - 44-godzinny wlew co dwa tygodnie, przy zalecanej dawce nie większej niż 7000 ąg/m2 powierzchni ciała pacjenta na dwa tygodnie,
c) - jednogodzinny wlew co tydzień przez 3 tygodnie, a następnie jeden tydzień odpoczynku, przy o
zalecanej dawce nie większej niż 3600 ąg/m powierzchni ciała pacjenta na tydzień.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego w 44-godzinnych wlewach co tydzień przez trzy tygodnie, a następnie z jednym tygodniem odpoczynku, przy zalecanej dawce nie większej niż 3750 ąg/m powierzchni ciała pacjenta na tydzień.
PL 200 922 B1
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znam ienne tym, że aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do oddswsnis ddyyinegd w 24-gddzinnych wlewach co dwa tygodnie, przy zalecanej dawce nie większej niż 7000 ąg/m2 powierzchni ciała pacjenta na dwa tygodnie.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, zeamieeee tym, że aoiidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego w 24-godzinnych wiewach co dwa tygodnie, przy zalecanej dawce nie większej niż 5000 pgW powierzchni ciała pacjenta na dwa tygodnie.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, zeamieeee tym, ye aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego w jednogodzinnych wlewach co tydzień przez 3 tygodnie, a następnie z jednym tygodniem odpoczynku, przy zalecanej dawce nie większej niż 3600 Lig/rrn powierzchni ciała pacjenta na tydzień.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, zeamieeee tym, że aplidyna ma formę użytkową odpowiednią do podawania dożylnego w jednogodzinnych wlewach co tydzień przez 3 tygodnie, a następnie z jednym tygodniem odpoczynku, przy zalecanej dawce nie większej niż 2700 Lig/im powierzchni ciała pacjenta na tydzień.
7. Zastosowanie według poprzednich zastrzeżeń, zeamieeee tym, że aplidyna jest przygotowywana do podawania jako część leczenia skojarzonego.
8. Zastosowanie według poprzednich zastrzeżeń, zeamieeee tym, że aplidyna jest przygotowywana do podawania w połączeniu ze środkiem ochraniającym mięśnie szkieletowe.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, zeamieeee tym, że środkiem ochraniającym mięśnie szkieletowe jest karnityna.
10. Zastosowanie według poprzednich zastrzeżeń, zeamienne tym, że chory oorzymywał już standardowe leczenie jego/jej choroby nowotworowej i nowotwór okazał się oporny.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9927006.8A GB9927006D0 (en) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Aplidine treatment of cancers |
GB0005701A GB0005701D0 (en) | 2000-03-09 | 2000-03-09 | Antitumor utility of aplidine |
GB0007639A GB0007639D0 (en) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Antitumour and anti-angiogenic compound |
GB0015496A GB0015496D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Antitumour and anti-angiogenic compound |
GB0025209A GB0025209D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-10-13 | Treatment of cancers |
PCT/GB2000/004349 WO2001035974A2 (en) | 1999-11-15 | 2000-11-15 | Aplidine treatment of cancers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL355335A1 PL355335A1 (pl) | 2004-04-19 |
PL200922B1 true PL200922B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=27515929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL355335A PL200922B1 (pl) | 1999-11-15 | 2000-11-15 | Zastosowanie aplidyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090298752A1 (pl) |
EP (1) | EP1229922B1 (pl) |
JP (1) | JP2003514025A (pl) |
KR (1) | KR100518986B1 (pl) |
CN (1) | CN1423564A (pl) |
AT (1) | ATE363910T1 (pl) |
AU (1) | AU780417B2 (pl) |
BG (1) | BG65381B1 (pl) |
BR (1) | BR0015811A (pl) |
CA (1) | CA2391502A1 (pl) |
CY (1) | CY1106825T1 (pl) |
CZ (1) | CZ302498B6 (pl) |
DE (1) | DE60035120T2 (pl) |
DK (1) | DK1229922T3 (pl) |
ES (1) | ES2288486T3 (pl) |
HK (1) | HK1045648B (pl) |
HU (1) | HUP0203906A2 (pl) |
IL (1) | IL149488A0 (pl) |
MX (1) | MXPA02004862A (pl) |
NO (1) | NO330719B1 (pl) |
NZ (1) | NZ518847A (pl) |
PL (1) | PL200922B1 (pl) |
PT (1) | PT1229922E (pl) |
RU (1) | RU2261104C2 (pl) |
SI (1) | SI1229922T1 (pl) |
SK (1) | SK287762B6 (pl) |
WO (1) | WO2001035974A2 (pl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030148933A1 (en) | 1990-10-01 | 2003-08-07 | Pharma Mar S.A. | Derivatives of dehydrodidemnin B |
GB9803448D0 (en) | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
UA76718C2 (uk) | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
BR0114604A (pt) | 2000-10-12 | 2003-10-14 | Pharma Mar Sa | Tratamento de cnceres |
PT1435991E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-01-16 | Pharma Mar Sa | Utilização de aplidina para o tratamento de cancro pancreático |
US7381703B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Dana-Faber Cancer Institute, Inc. | Aplidine for multiple myeloma treatment |
AU2004220451B2 (en) * | 2003-03-12 | 2010-01-21 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
EP2029155B1 (en) | 2006-02-28 | 2016-04-13 | Pharma Mar S.A. | Improved treatment of multiple myeloma |
ATE479432T1 (de) * | 2006-11-03 | 2010-09-15 | Nerviano Medical Sciences Srl | Verfahren zur verabreichung einer antitumoralen verbindung |
AU2008313627A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
KR20100131474A (ko) * | 2008-03-07 | 2010-12-15 | 파르마 마르 에스.에이. | 개선된 항암치료 |
CN103463020B (zh) * | 2013-09-23 | 2015-11-25 | 李淑兰 | Lycojaponicumin A在制备治疗肾癌药物中的应用 |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4342744A (en) * | 1979-07-19 | 1982-08-03 | Lever Brothers Company | Hair treatment products |
DE3161556D1 (en) * | 1980-09-12 | 1984-01-05 | Univ Illinois | Novel antibiotics, derivatives thereof, processes for their extraction, and compositions containing them |
US4493796A (en) * | 1980-09-12 | 1985-01-15 | Board Of Trustees, Univ. Of Ill. | Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents |
US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
ATE74761T1 (de) * | 1985-09-20 | 1992-05-15 | Cernitin Sa | Verwendung von pflanzenpollenextrakten zur herstellung von das wachstum von tumorzellen hemmenden pharmazeutischen praeparaten und verfahren zu ihrer herstellung. |
GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
US20030148933A1 (en) * | 1990-10-01 | 2003-08-07 | Pharma Mar S.A. | Derivatives of dehydrodidemnin B |
US5580871A (en) * | 1992-11-20 | 1996-12-03 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
FR2698543B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
US5462726A (en) * | 1993-12-17 | 1995-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents |
CA2180260A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Dennis M. Brown | Methods and compositions for the treatment of a host with a cellular proliferative disease |
US5861439A (en) * | 1994-11-14 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Method for enhanced electrotransport agent delivery |
US6365597B1 (en) * | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
DK0914116T3 (da) * | 1996-05-22 | 2000-11-20 | Protarga Inc | Kompositstoffer omfattende konjugater af cis-docosahexaensyre og Taxotere |
US6156724A (en) * | 1996-06-07 | 2000-12-05 | Rinehart; Kenneth L. | Uses of didemnins as immunomodulating agents |
US6034058A (en) * | 1997-04-15 | 2000-03-07 | Rinehart; Kenneth L. | Semi-synthetic alanyl dilemnin analogs |
JP4327260B2 (ja) * | 1997-05-07 | 2009-09-09 | フアルマ・マル・エセ・ア | L型カルシウムチャンネルエンハンサーとしてのアプリジン |
US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20010021380A1 (en) * | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
US6890904B1 (en) * | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
US6509315B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-01-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them |
PL358579A1 (pl) * | 2000-04-07 | 2004-08-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Analogi tamandaryny i didemniny oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania |
UA76718C2 (uk) * | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
CA2423462A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Immunex Corporation | Nectin polypeptides, polynucleotides, methods of making and use thereof |
BR0114604A (pt) * | 2000-10-12 | 2003-10-14 | Pharma Mar Sa | Tratamento de cnceres |
AU2002224417A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-29 | Immunex Corporation | Methods for treating il-18 mediated disorders |
US6610399B1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-08-26 | Structural Technologies, Llc | Multi-layer, thermal protection and corrosion protection coating system for metallic tendons, especially for external post-tensioning systems |
PT1435991E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-01-16 | Pharma Mar Sa | Utilização de aplidina para o tratamento de cancro pancreático |
AU2004220451B2 (en) * | 2003-03-12 | 2010-01-21 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
US7381703B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Dana-Faber Cancer Institute, Inc. | Aplidine for multiple myeloma treatment |
EP1613338A4 (en) * | 2003-03-21 | 2009-06-24 | Madeleine M Joullie | TAMANDARIN ANALOGUES, FRAGMENTS THEREOF AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
EP2481814A3 (en) * | 2003-06-09 | 2012-10-10 | The Regents of the University of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
EP2029155B1 (en) * | 2006-02-28 | 2016-04-13 | Pharma Mar S.A. | Improved treatment of multiple myeloma |
AU2008313627A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
-
2000
- 2000-11-15 CN CN00818404A patent/CN1423564A/zh active Pending
- 2000-11-15 DE DE60035120T patent/DE60035120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 CZ CZ20021697A patent/CZ302498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 EP EP00976137A patent/EP1229922B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 MX MXPA02004862A patent/MXPA02004862A/es active IP Right Grant
- 2000-11-15 SK SK659-2002A patent/SK287762B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 BR BR0015811-9A patent/BR0015811A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-15 KR KR10-2002-7006155A patent/KR100518986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 JP JP2001537965A patent/JP2003514025A/ja active Pending
- 2000-11-15 ES ES00976137T patent/ES2288486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 AT AT00976137T patent/ATE363910T1/de active
- 2000-11-15 HU HU0203906A patent/HUP0203906A2/hu unknown
- 2000-11-15 WO PCT/GB2000/004349 patent/WO2001035974A2/en active Search and Examination
- 2000-11-15 PL PL355335A patent/PL200922B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 AU AU14023/01A patent/AU780417B2/en not_active Ceased
- 2000-11-15 CA CA002391502A patent/CA2391502A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-15 SI SI200030960T patent/SI1229922T1/sl unknown
- 2000-11-15 RU RU2002115864/14A patent/RU2261104C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 PT PT00976137T patent/PT1229922E/pt unknown
- 2000-11-15 IL IL14948800A patent/IL149488A0/xx unknown
- 2000-11-15 DK DK00976137T patent/DK1229922T3/da active
- 2000-11-15 NZ NZ518847A patent/NZ518847A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-14 NO NO20022293A patent/NO330719B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-18 BG BG106714A patent/BG65381B1/bg unknown
- 2002-09-25 HK HK02106981.6A patent/HK1045648B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-30 CY CY20071101110T patent/CY1106825T1/el unknown
-
2008
- 2008-12-23 US US12/342,478 patent/US20090298752A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090298752A1 (en) | Aplidine treatment of cancers | |
RU2306933C2 (ru) | Улучшенная схема применения противоопухолевого соединения в терапии рака | |
CA2373794C (en) | Compositions and uses of et743 for treating cancer | |
JP2010031043A (ja) | ガンの治療 | |
AU2001294024C1 (en) | Treatment of cancers by aplidine in conjunction with a myoprotector | |
KR20100131474A (ko) | 개선된 항암치료 | |
AU2001294024A1 (en) | Treatment of cancers by aplidine in conjunction with a myoprotector | |
RU2266734C2 (ru) | Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей | |
ZA200302738B (en) | Treatment of cancers by aplidine in conjuction with a myoprotector. | |
UA78186C2 (en) | Use of aplidine for treatment of malignant tumours | |
JPH0153645B2 (pl) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111115 |