KR100518986B1 - 아플리딘을 사용하여 암을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
아플리딘은 종양의 치료에 대한 임상제1상 임상 시험에서 상당한 가능성을 증명하고, 여러가지 복용 요법이 제공되었다. 신장 종양, 직결장 암, 폐 종양, 수질 갑상선 종양 및 흑색종을 포함하는 여러 종양 타입에서 종양 감소가 관찰되었다. 또한, 아플리딘은 신생혈관생성을 억제하고, 항종양 활성을 보환하는 역할을 한다.
Description
본 발명은 암을 치료하는 것에 관한 것이다.
암은 임상에서 관찰되는 경우의 대부분을 포함하는 암종(carcinoma)과 백혈병, 림프종, 중추신경계 종양 및 육종을 포함하는 조금 덜 빈번하게 발생하는 암의 두 카테고리로 나누어지는 악성 신생형성물의 그룹을 포함한다. 암종은 상피조직으로부터 발생하는 반면에 육종은 결합 조직 및 중배엽 조직으로부터 기원하는 조직으로부터 유래된다. 예를 들어, 육종은 근육 또는 뼈에 영향을 미치며, 뼈, 방광, 신장, 간, 폐, 이하선(parotid) 또는 비장에서 발생할 수 있다.
암은 침습적(invasive)이며 새로운 위치로 전이되는 경향이 있다. 암은 직접 주변 조직으로 퍼지기도 하고, 또한 림프계 및 순환계를 통해 퍼지기도 한다. 국소적인 종양에 대한 수술과 방사선 치료 및 항암치료를 포함하는 다양한 치료 방법이 암의 치료에 사용되고 있다. 그러나, 다양한 유형의 암에 대한 사용 가능한 치료의 효능은 제한적이며, 따라서 임상적으로 유익한 새롭고 호전된 형태의 치료 방법이 요구된다. 특히, 이는 진행된 및/또는 전이된 암을 가진 환자에게 있어서 절실하다. 또한, 기존에 확립된 치료방법으로 치료받은 이후에 암이 재발한 환자의 경우에는 동일한 치료방법으로 다시 치료하는 경우 이미 암이 저항성을 획득하였거나 또는 연관되는 독성으로 인하여 치료를 적용하는 것이 제한되기 때문에 새로운 치료방법이 더욱 절실하다.
화학요법은 암 치료에 중요한 부분을 차지한다. 그 이유는 화학요법이 먼 부위로 전이된 진행된 암을 치료하거나 또는 수술 전에 종양을 감소시키는데 필요하기 때문이다. 현재 다양한 작용 형태에 따라 많은 항암제들이 개발되어 왔다.
현재는 아플리딘(aplidine)으로 불리는 디하이드로디뎀닌 B(Dehydrodidemnin B)는 WO91/04985에서 보고되었다.
아플리딘에 대한 추가적인 정보는 다음의 문헌들에 있다:
Jimeno, J., "해양 미생물과 무척추동물의 이용: 바다 유래의 항암제", IBC Conf Discov Drugs from Nat Novel Approaches New Sources (Dec 8-9, London) 1994, 1994
Faircloth, G. et al., "실험 동물 모델에서 항암제 활성을 가지는 신규한 바다 유래 항암제(MDA)인 Dehydrodidemnin B (DDM)", 9th NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther (March 12-15, Amsterdam) 1996, Abst 111
Sakai, R. et al., "디뎀닌(didemnin)의 구조와 기능의 상관관계", Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39 (14):2819
Urdiales, J. L. et al., "메디테라닌 투니케이트(Mediterranean tunicate)로부터 분리된 뎁시펩타이드(depsipeptide)인 dehydrodidemnin B (DDB)의 항증식 효과", Cancer Letters 1996, 102(1-2): 31
Faircloth, G. et al., "신규한 해양 항암 뎁시펩타이드(MADEP)인 아플리딘(APD)의 전임상 특성", Proc Amer Assoc Cancer Res 1997, 38: Abst 692
Depenbrock, H. et al., "신규한 바다 유래 항암제 화합물인 아플리딘의 이식된 인간 종양과 혈액 전구 세포에 대한 시험관내 활성", British Journal of Cancer 1998, 78(6): 739
Faircloth, G. et al., "아플리딘은 생체내 항암 활성을 가지는 신규한 바다 유래 뎁시펩타이드이다", Proc Amer Accoc Cancer Res 1998, 39: Abst 1551
Faircloth, G. et al., "잠재적인 항암 활성을 가지는 신규한 바다 유래 물질인 아플리딘의 전임상 연구", 10th NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther (June 16-19, Amsterdam) 1998, Abst 129
Mastbergen, S. C. et al., "실험관내 분석을 통한 신규한 항암제인 아플리딘의 세포독성 및 신경세포독성", 10th NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther (June 16-19, Amsterdam) 1998, Abst 131
전임상(preclinical) 연구에서, 아플리딘은 상피세포와 유사한 두 개의 세포주, CT-1 및 CT-2, 그리고 인간 결장암 세포주 HT-29에 대하여 복용량-의존적 세포 독성 활성을 나타냈다. 최고로 증식한 세포주인 CT-2가 아플리딘에 가장 민감한 반응을 보였다. 더욱이, 본 화합물은 세 개의 세포주에서 모두 오르니틴 디카르복실라아제 활성을 감소시켰다(Lobo C, Garcia-Pozo SG, et al. Effect of dehydrodidemnin B on human colon carcinoma cell lines. Anticancer Research. 17:333-336, Jan-Feb 1997). 유사한 연구에서, 아플리딘 50 nmol/L가 유방암 세포주인 MDA-MB231 및 MCF-7의 성장을 각각 17% 및 27% 억제하였다. 치료된 세포들에서는 스페르미딘 및 스페르민이 급격하게 증가함이 관찰되었다(Gomez-Fabre PM, De Pedro E, et al). 인간 유방암 세포의 폴리아민 성분은 세포독성 제제인 클로로페니라민(chlorpheniramine) 및 디하이드로디뎀닌으로 치료하였다(Cancer Letters. 113:141-144, 26 Feb 1997). 유동세포분석(Flow cytometric analysis)은 아플리딘이 어떤 뚜렷한 세포 주기 혼란을 유도하지 않음을 보여준다(Erba E, Balconi G, et al. Cell cycle phases pertubations induced by new natural marine compounds. Annals of Oncology. 7(Suppl. 1):82, 1996). 생쥐의 경우, 아플리딘을 최대 160 micro/kg 투여했을 때, 이식된 P388 백혈병 및 B16 흑색종에 대하여 활성을 나타냈다. 디뎀닌 B의 경우와는 달리, 아플리딘은 SC 이식 루이스 폐암에서 활성을 나타냈다(Faircloth G, Rinehart K, et al. Dehydrodidemnin B a new marine derived anticancer agent with activity against experimental tumour models. Annals of Oncology. 7(Suppl.1):34,1996).
저농도 아플리딘에의 계속적인 노출이 비-호지킨(non-Hodgkin's) 림프종, 흑색종 및 유방, 흑색종, 난소 및 비소세포 폐암을 포함하는 종양 세포계의 증가를 억제시켰다. 효능의 정도는 노출 시간과 관련이 있었으며 골수중독성을 나타내지 않는 농도에서 이루어지는 것으로 나타났다. 비소세포 폐암, 유방암 및 흑색종 세포계들은 0.001 micromol/L 이상의 농도의 아플리딘에의 계속적인 노출에 민감하였다. 아플리딘은 클론원성 조혈 줄기세포에 대하여 유사한 독성을 나타냈다(Depenbrock H, Peter R, et al. In vitro activity of aplidine, a new marine-derived anti-cancer compound, on freshly explanted clonogenic human tumour cells and haematopoietic precursor cells. British Journal of Cancer. 78:739-744, No. 6, Sep 1998).
아플리딘은 인간 암을 포함하는 쥐의 이종이식에 대하여 엄청난 활성을 나타냈다. 2.1 ㎎/㎏의 최대허용량을 투여했을 때, 아플리딘은 9%의 치료/대조(treated/control (T/C)) 종양 비율을 보이면서 몇몇의 동물에 있어서 완벽에 가까운 차도가 있었다. 1.25 ㎖/kg에서는, 위 종양(T/C 14%)에 대하여 엄청난 활성을 나타내었으며, 전립선 종양 성장 억제 또한 관찰되었다(Faircloth G, Grant W. et al. Preclinical development of aplidine, a novel marine-derived agent with potent antitumour activity. Annals of Oncology. 9 (Suppl.2):34, 1998).
발명의 요약
본 발명자들은 임상적 호전을 이끌어내는 아플리딘으로 환자를 치료하는 방법을 개발하였다.
도 1은 RT-PCR 분석으로 확인된 마이크로어레이를 사용하여 관찰된 flt-1 발현의 감소를 RT-PCR 분석으로 확인한 사진이다.
도 2는 MOLT-4 세포에서 20 nM의 아플리딘에 의해 유도되는 flt-1 mRNA의 감소를 RNase 보호를 사용하여 측정한 그래프이다.
도 3a 및 도 3b는 MOLT-4 세포 내의 VEGF-Flt-1 자가분비 루프(Autocrine Loop) 및 아플리딘의 효능을 나타낸 모식도이다.
도 4는 MOLT-4 세포에서의 아플리딘이 VEGF 분비를 방해하는 것을 나타낸 그리프이다.
세포를 20 nM 아플리딘으로 1시간 동안 처리하였다. 배지에 분비된 VEGF를 약물 없는 배지에서 처리 끝 및 6, 24 시간 배양 후에 ELISA에 의해 분석하였다.
도 5는 아플리딘에 의해 유도되는 VEGF 분비의 방해를 나타낸 그래프이다.
아플리딘은 농도의존적이고, 5nM에서 이미 관찰된 VEGF 분비의 방해를 유도한다.
도 6은 MOLT-4 세포 내의 VEGF mRNA 수준의 급격한 감소를 나타낸 사진이다.
RNase 보호를 사용하여 MOLT-4 세포에서 VEGF mRNA의 수준이 강하게 감소되는 것이 20 nM 아플리딘 처리후에 관찰되었다.
도 7은 아플리딘이 MOLT-4 세포에 감염된 VEGF 프로모터 활성이 감소되지 않음을 나타낸 그래프이다.
세포를 VEGF 프로모터(시작 위치의 처음 1000 베이스 상위에 루시퍼라제 리포터 유전자가 연결되어 있음) 및 레닐라 리포터 유전자를 포함하는 대조군 플라스미드로 감염하였다. 세포를 다른 농도의 아플리딘으로 처리하고, 루시퍼라제 호라성을 24시간 후에 측정하여 레닐라 활성과 비교하였다.
도 8은 아플리딘이 VEGF 프로모터 내에 존재하는 동일한 DNA 서열을 HIF-1 및 AP-1 전사 인자들로부터 방해하지 않음을 나타낸 사진이다.
아플리딘은 HIF-1 전사인자가 VEGF 프로모터에 존재하는 그들의 상동 DNA 서열과 결합하는 것을 방해하지 못한다. 핵 추출물을 다른 농도의 아플리딘 및 표지된 올리고뉴클레오타이드로 60분간 배양하였다. 젤 지연 분석을 사용하여 HIF-1 또는 AP-1의 결합을 조사하였다.
도 9는 아플리딘이 VEGF 프로모터 내에 존재하는 동일한 DNA 서열을 HIF-1 전사 인자의 결합으로부터 방해하지 않음을 나타낸 사진이다.
아플리딘은 HIF-1 전사인자가 VEGF 프로모터에 존재하는 그들의 상동 DNA 서열과 결합하는 것을 방해하지 못한다. 핵 추출물을 다른 농도의 아플리딘 및 표지된 올리고뉴클레오타이드로 60분간 배양하였다. 젤 지연 분석을 사용하여 HIF-1의 결합을 조사하였다.
도 10a 및 도 10b는 MOLT-4 세포의 배양 배지에 첨가된 VEGF가 고농도에서는 효능을 발휘하지 못하는 데에 비해 저농도에서 아플리딘의 활성을 감소시킴을 나타낸 그래프이다.
도 11은 아플리딘이 인간 난소암 세포주 IGROV-1에서 VEGF의 분비를 감소시킬 수 있음을 나타낸 그래프이다.
도 12는 아플리딘이 VEGF의 mRNA 수준을 인간 난소암 세포주 IGROV-1에서도 감소시킴을 나타낸 그래프이다.
도 13은 아플리딘이 루시퍼라제/레닐라(renilla) 리포터 유전자 시스템을 사용하여 측정한 VEGF의 프로모터 활성에 영향을 끼치지 않음을 나타낸 그래프이다.
도 14는 복용량 AUC 상호관계를 나타낸 그래프이다.
APL-A-001098-복용량 AUC 관계
도 15a 및 도 15b는 수질 갑상선 암에서 활성; CEA 수준을 나타낸 그래프이다.
따라서, 본 발명은 아플리딘의 치료학적 유효량 또는 그의 약학적인 조성물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물 특히 인간을 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 아플리딘을 유효성분으로 포함하는 약학적인 제조 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
약학적인 조성물에 대한 예로는 정맥 투여에 적당한 조성인 액체(용액, 현탁액 또는 에멀젼)가 포함될 수 있는데, 이들은 순수한 화합물이거나 어떤 담체 또는 다른 약학적으로 활성이 있는 화합물과의 결합을 포함할 수 있다.
화합물의 투여 또는 본 발명의 조성물은 복용 프로토콜(Dosing Protocol)을 기본으로 하여 정맥투여에 의해 이루어지는 것이 바람직하다. 72시간 이상의 주입 시간을 이용하는 것이 바람직하고, 1 내지 24시간에 1회 주입하는 것이 보다 바람직하고, 약 1, 약 3 또는 약 24시간인 것이 가장 바람직하다. 병원에 입원하지 않고 치료를 수행할 수 있도록 하는 단기 주입 횟수가 특히 바람직하다. 그러나, 주입은 대략 24시간 동안 이루어지거나 필요에 따라 그 이상이 될 수도 있다. 주입은 다양한 유형으로 적절한 간격을 두고 실시될 수 있는데, 일예로, 주 1회, 주 2회, 주마다 여러 번, 또는 주로 일주일의 간격을 두고 매주 반복하는 식으로 수행된다. 추가적인 안내는 본 내용의 후미에 주어진다.
화합물의 올바른 복용량은 특별한 구성, 응용 방식 및 특별한 상황, 치료받을 숙주와 종양에 따라 달라질 것이다. 다른 변수인 나이, 체중, 성별, 식이요법, 투여시기, 배설 속도, 숙주의 조건, 약의 결합, 반응 민감성 및 병의 심각성 또한 고려하여 복용하여야 한다. 투여는 최대 허용량내에서 연속적으로 또는 주기적으로 이루어져야 한다.
아플리딘 화합물 및 본 발명의 조성물은 복합 치료를 제공하기 위하여 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 상기 다른 약물은 동일한 조성물의 일부를 형성하거나 동일한 시간 또는 다른 시간에 투여될 별개의 조성물로 제공될 수 있다. 상기 다른 약물은 특별히 제한된 것은 아니며 적합한 약물의 예는 다음과 같다:
a) 항유사분열 효과를 가지는 약물, 특히 탁솔, 파크리탁셀, 택소미어, 도세탁셀과 같은 탁산 약물, 포도필로톡신 또는 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 빈카 알카로이드 등의 마이크로튜블 조절기를 포함하는 세포 골격 요소를 공격하는 약물;
b) 5-플루오로우라실, 시타라빈, 겜시타빈, 펜토스타틴, 메토트렉세이트 등의 퓨린 유사종 등의 항대사제;
c) 질원원(nitrosoureas), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 또는 이포스파미드(ifosphamide) 등의 알킬화제 또는 질소 머스타드;
d) 앤트라사이클린(antracycline) 약물인 아드리아마이신, 독소루비신, 파모루비신 또는 에피루비신 등의 DNA를 공격하는 약물;
e) 에토포시드 등의 토포이소머라제를 공격하는 약물;
f) 에스트로겐, 타목시펜 및 관련 화합물 등의 안티에스트로겐 및 안드로겐, 플루타미드, 루프로렐린, 고세렐린, 시프로트론 또는 옥트레오티드 등의 호르몬 및 호르몬 작용제 또는 길항제;
g) 헤르셉틴 등의 항체 유도체를 포함하는 종양 셀 내의 신호 변환을 공격하는 약물;
h) 시스-플라틴, 카르본플라틴, 올살리플라틴, 파라플라틴 등의 백금 약물 또는 질소원과 같은 알킬화제;
i) 매트릭스 메탈로프로토네이즈 억제제와 같은 종양의 전이에 강력하게 영향을 미치는 약물;
j) 유전자 치료 및 앤티센스 제제;
k) 항체 치료법;
l) 기타 해양에 기원을 둔 화합물, 특히 카하라리드 F(kahalalide F) 또는 et-743과 같은 엑테이나시딘(ecteinascidines);
m) 카르니틴 보충제와 같은 골격근 보호제;
o) 진토제(antiemetics)와 같은 아플리딘의 부작용과 싸우는 기타 다른 약물;
p) 아플리딘이 권장복용량으로 복용될 수 있도록 하고 독성을 유지할 수 있도록 하는 보다 일반적인 약물;
본 발명자들은 또한 아플리딘이 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)의 수용체를 인코딩하는 유전자(FLT1)의 발현을 억제함을 발견하였다.
더욱이, 아플리딘이 종양 세포로 VEGF 단백질의 생산을 강력하게 억제하는 것을 발견하였다.
세포괴, 특히 종양 세포괴에 의한 VEGF 분비는 새로운(de novo) 혈관 신생(혈관생성)을 야기하여 새로운 혈관들이 세포괴를 향해 형성되고 그것의 일관된 증식으로 인한 관개를 공급할 수 있는 모세관망을 형성할 수 있도록 한다. 특히, 종양 셀에 의한 VEGF 생산의 증명된 파괴와 같은 상기 효과들은 종양 세포들이 혈관생성을 야기시키는 능력을 억제할 것으로 기대된다. 더욱이, VEGF는 MOLT4 인간 백혈병 세포과 같은 조혈(hematopoietic) 종양 세포의 경우 성장 요인으로 직접적으로 요구된다.
따라서, 아플리딘은 성장하는 일차 종양 또는 전이의 새로운(de novo) 혈관 신생에 대한 저항력을 지니고 있다고 예상될 수 있어, 성장을 위해 혈관 신생을 요구하는 것으로 알려져 있는 종양의 성장을 억제할 수 있다. 또한, 아플리딘은 조혈 종양에서도 활성을 띤다.
더욱이, 아플리딘은 세포내의 칼슘 채널 기능을 조절하는 것으로 알려져 있다.
방광 종양은 VEGF 또는 VEGF 수용체의 상향조절를 유도하는 EGF(Epitelial Growth Factor)에 수용체를 과다 노출시키는 종양의 한 유형이다. VEGF를 그의 수용체에 결합시키는 것은 신호를 위한 다른 기타 메카니즘들과 함께 일시적 공간 칼슘 이온을 변화시킴으로써 세포 성장 자극을 유도한다고 믿어진다. VEGF 활성을 억제하는 화합물은 상기 종양 또한 억제할 것으로 기대되어진다.
실험에 의하면, 몇몇의 동물 모델에 완벽한 차도가 제공되었을 때 아플리딘이 인간 방광암에 대하여 극도로 높은 활성을 나타내는 것으로 나타났다.
아플리딘은 다수의 종양들에 대하여 효과를 보이기 때문에 넓은 범위의 항종양 활성을 나타낼 것으로 예상된다.
VEGF의 효과는 새로운 혈관들의 억제에 관여하기 때문에 더욱 관련있다. 혈관에 대한 효과 이외에도, 백혈병, 림프종, 방광 종양 및 난소 종양 등의 특정 종양들은 세포 성장을 위하여 직접 VEGF를 요구하였다.
이에 따라, 본 발명자들은 아플리딘의 투여가 관여되는 신생혈관생성 조건에서의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명자들은 신생혈관생성 과정에 의존하는 종양 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 아플리딘 유효량을 약학적으로 허용하는 담체와 혼합하는 과정을 포함하는 신생혈관생성, 암 침습 또는 암 전이의 억제제를 제조하는 과정을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 망막증과 같은 비-종양 관련 신생혈관생성 관련 질병에 대한 치료 방법을 제공한다.
특히, 본 발명자들은 전이를 포함하는 종양형성; 각막 이식 거부, 눈 혈관신생, 망막 혈관신행, 당뇨성 망막증, 수정체후 섬유증식증 및 혈관신생 녹내장와 같은 눈 조건(ophthalmic conditions); 위궤양과 같은 궤양성 질병; 소야 혈관종, 비인강의 맥관섬유종, 뼈의 무혈관성 괴사와 같은 기타 조건들; 자궁내막증과 같은 여성 생식기 시스템의 질병과 같은 신생혈관형성 질병에 대한 치료 방법들을 구상한다.
아플리딘을 투여한 임상 실험에서 암환자들의 반응들로 치료 방법의 유용성을 발견할 수 있었다.
임상제1상 연구 및 약물 동력학 분석은 아플리딘이 암환자의 치료에 있어 임상학적 효능을 위한 권장 복용량의 범위 내에서 관리 가능한 독성을 가짐으로써 긍정적인 치료 수단임을 증명하고 있다.
상기 방법은 기타 치료제의 결합 유무에 관계없이 72 시간 이상 또는 권장 복용량(RD) 이하의 정맥 주입에 의한 약물 투여로 이루어진다.
아플리딘은 제공되며, 치료 용도에 적합한 조성에 있어서, 아플리딘 및 부형제를 포함하는 무균의 냉동 건조된 생산물로서 저장된다.
용해된 아플리딘은 열 및 약한 스트레스 테스트 조건하에서 실질적인 분해를 나타내며, 동결건조 투약 형태를 형성하였다. 참고문헌으로 WO99/42125로 보면 된다. 바람직한 실시예에 따르면, 40%(v/v) tert-부탄올에서 원액 약물로 25 ㎎/㎖ D-만니톨을 포함하는 WfI(Water for Injection)의 500 ㎎/㎖ 아플리딘 용액에서 동결-건조가 수행되었다. 바이알당 원액 약물로 500 ㎎ 아플리딘 및 25 ㎎ D-만니톨을 포함하는 프로토타입이 용해도, 동결건조 사이클의 길이 및 임상학적 연구에서 요구되어지는 투약에 있어서 최적의 조제를 나타냄이 발견되었다. 최적의 재구성 용액은 15/15/70%(v/v/v) 크레마포 EL/에탄올/WfI (CEW)임이 발견되었다. 정상수치의 식염수를 포함하는 재구성된 산물의 재구성 산물 및 희석(1:100 v/v에 이르는)은 모두 제조 이후 최소 24시간 동안은 안정성을 나타내었다. 지금까지 알려진 저장수명 데이타들은 본 조제가 어둠 속에서 4℃에서 보관되면 최소 1년 동안 안정함을 나타낸다.
또한, 주입 용액의 제조는 전체를 느리게 손으로 교반하여 동질화한 후, 각 환자에게 계산된 해당 복용량의 재조성액 부피를 빼내고, 0.9% 염화나트륨의 100 내지 1000 ㎖를 포함하는 주입 백 또는 병에 필요한 재조성액을 느리게 주입하여 무균의 조건에서 실시된다. 아플리딘 주입액은 가능한 제조 이후 48시간 내에 정맥으로 투여되어야 한다. PVC 및 폴리에틸렌 주입 시스템 뿐만 아니라, 투명한 유리가 용기 및 도관 물질로 바람직하다.
투여는 주기적으로 실시되고, 바람직한 응용 방법에서는 아플리딘의 정맥 주입이 각 주기의 첫째 주에 환자에게 주어지고, 환자는 상기 주기의 나머지 기간 동안 회복되도록 한다. 각 주기의 바람직한 기한은 3주 또는 4주이며; 필요에 따라 다중 주기가 주어질 수 있다. 약물은 각 주기의 첫 번째 날에 각각 투여될 수 있다. 복용 지연 및/또는 복용 감소 및 스케쥴 조정은 치료은 개별적인 환자의 내성을 바탕으로 필요에 따라 실시된다. 특히, 복용 감소는 간전이 효소(liver transaminases) 또는 알칼라인 포스페이트, 또는 빌리루빈이 정상 혈청 수준보다 높은 환자에게 권장한다.
권장복용량(RD)는 미국 암연구소(National Cancer Institute, USA)에서 발행된 일반 독성 기준서에 따라, 복용 제한 독성(DLT)이 있는 6명의 환자 중 2명 미만의 환자가 견딜 수 있고 관리 가능하고 가역적인 독성을 환자가 안전하게 복용할 수 있는 가장 높은 양이다. 흔히, 암치료의 지침은 최대의 효능에 도달하기 위하여 독성이 관리될 수 있는 최대의 안전복용량의 화학치료제의 투여를 요구한다(DeVita, V.T.Jr., Hellman, S. and Rosenberg, S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia).
이러한 치료 방법을 이용한 아플리딘에 대한 DLTs는 임상학적 연구로 결정된다. 상기 연구는 여러 종류의 복용 프로토콜에 대한 권장복용 수준을 설정하였다.
아플리딘은 복용 수치 또는 권장복용량(RD) 이하에서 안전하게 투여될 수 있다.
주입은 하기와 같은 요법을 포함하는 방법이다:
수주 즉, 3주 동안 매주 24 시간 주입한 후, 1주 휴식;
격주 24시간 주입;
4주마다 3주 동안 매주 1시간 주입;
3주간 매일 1시간씩 5일 주입; 및
격주마다 3시간 주입.
특히, 정맥 주입은 4주간, 3주동안 매주 한번씩 24시간 주입시킴으로써 수행될 수 있다. 추가적인 자료는 실시예 3, 4, 11 및 12에서 주어진다. 3750 ㎍/㎡/wk 3회의 권장복용량이 적절한 것으로 여겨진다. 상기 프로토콜이 수정되어 환자들은 가능하다고 여겨지는 다른 스케쥴을 사용하여 치료받게 될 것이다: 쉬지 않고 2주마다 3시간씩 주입. 실시예 12 참조. 격주로 24시간씩 주입하는 연구에 있어서, 환자들은 7000 ㎍/㎡/2wks로 치료받는다. 실시예 6, 14 및 18 참조. 4주마다 매주 1시간 3회 주입하는 연구에 포함되어 있는 환자들은 3600 ㎍/㎡/wk 3주에 이르는 복용량으로 치료받는다. 실시예 13 및 17 참조. 3주마다 매일 1시간씩 5일 주입하는 환자를 포함하는 또 다른 프로토콜은 5일간 1200 ㎍/㎡/d의 복용량으로 환자를 치료한다. 아플리딘을 다른 치료제들과 함께 사용하는 경우, 두 제제의 복용량을 조정할 필요가 있다.
앞서, 아플리딘 투여에 대해 보고된 주요한 생물학적인 반응은 동물 또는 시험관내 모델에서 관찰되었고, 이는 인간 환자 또는 효과적이고, 안전한 치료 방법이 불가능할 때의(사용량이 권장량을 훨씬 초과한 독성의 양이었거나 투여 스케쥴이 적절하지 않았거나) 인간 환자에서 반응을 기대하는 것에 대한 유용성에 대해서 부정확하기로 알려졌다.
본 발명의 방법을 이용한 임상적 시도에서, 권장복용량을 투여한 환자들이 적절한 플라즈마 수준에 도달하였고, 가장 중요하게는, 객관적으로 측정되어지는 반응으로 환자에 대한 임상적인 장점의 증거를 제시하였다.
환자 독성에 대한 정의는 WHO 기준서(WHO Criteria) 및 WHO 반응 기준서에 따라 결정된 반응으로부터 채택된다.
객관적인 반응은 실시예에서 설명되어지는 것들을 포함하여 앞선 치료에 대하여 난치인(내성인) 진행된 및/또는 전이된 암 환자에서 얻었다.
특히, 본 발명의 치료는 공지된 처방으로 먼저 치료 받은 후 악화되는 병세를 보인 진행된 및/또는 전이된 질환을 가진 암환자에서 반응이 보였다.
그러므로 본 발명의 바람직한 방법은 암에 대한 치료를 받아본 적이 있거나, 특히 화학요법 및 아플리딘 치료를 받았던 암환자를 감정하는 것과 관련되어 있다.
<실시예 1> 해양 화합물 아플리딘으로 처리한 인간 백혈병 MOLT4 세포에서 유전자 발현 분석
MOLT-4 세포에서 아플리딘에 의해 유도된 유전바 발현에서 초기 변화는 cDNA 발현 어레이(Atlas Human Cancer, Clontech)를 사용하여 측정하였다. MOLT-4 세포를 성장을 50% 저해하는 아플리딘 농도로 1시간 동안 처리하고, 전체 RNA를 약물을 세척한 후 0, 1, 6 및 24 시간 후에 분리하였다. 필터를 동량의 32P 표지 cDNA로 혼성화하였다. ATLAS IMAGE 1.0 소프트웨어를 사용하여 결과분석을 수행하였다. 2배 이상의 유전자 발현 증가의 변화를 RNA 발현에서 유의미한 변화로 여겨, PCR에 의해서 확인하였다. VEGF-R1(flt-1)의 발현에서 시간-의존적 감소가 관찰되었고, RNA는 PCR로 확인하였고, 단백질은 웨스턴 블럿으로 확인하였다.
<실시예 2> 다른 모델 시스템을 사용하여 해양-유래 화합물 아플리딘의 선택적 항-종양 활성의 관계
다른 모델 시스템은 임상 실험을 위한 기초 자료를 제공하기 위하여 측정되었다. 선택적 항암 활성은 2가지 조직적으로 다른 고형암에 대해서 관찰되었다; 인간 위 및 전립선 종양. 일차 위 종양 검체 또는 Hs746T 위 종양 세포에 대한 유력한 시험관내(in vitro) 활성은 각각 IC50 값이 146 및 450 pM로 나타났다. PC-3 전립선 종양세포에서는 선택성이 없는 덜 유력한 IC50 값이 3.4 nM로 결정되었다. 시험관내 활성은 sc 이식 종양 절편 또는 종양세포를 포함하는 HF(hollow fibres)를 사용하여 누드 쥐에서 측정하였다.
| 종양 | 세포주 | 요법 | sc 모델 | 동물 | 복용량(㎎/㎏) | 활성(%T/C) |
| 위 | MRI-H254 | qd9.ip q4dx3.ip24hr.ivinf. | xenograft xenograftHF | 생쥐 생쥐랫트 | 2.11.051.250.7 | 19%17%18%20% |
| 전립선 | PC-3 | qd9.ip q4dx3.ip 24hr.ivinf.5 day, ivinf | xenograft xenograft HFHF | 생쥐 생쥐 랫트랫트 | 1.250.622.101.050.700.70 | 25%30%34%38%31%33% |
적정 활성은 ip 투여 후의 조직이식 위(17-20%) 및 전립선(25-38%) 종양에서 관찰되었다. iv 주입을 위한 랫트를 사용한 후속 연구가 수행되었다. 이러한 변동를 가지고, 24시간 iv 주입 스케쥴은 HF 위(20%) 및 HF 전립선(31%) 종양 세포에 대해 비슷한 활성을 나타내었다. 세포독성은 HF 전립선 종양 세포(33%)에 대한 5일 iv 주입 스케쥴을 사용하여 관찰되었다. 연장된 생체내 측정은 시험관내 세포독성에 대해 강한 상대적 상호관계가 있다는 것을 보여주고, 또한, 아플리딘을 임상적 개발을 위한 후보로 확인하는 종양 선택성을 확인하기 위한 생체내 모델과의 강한 상호관계를 보여준다.
<실시예 3> 진행된 고형암을 갖는 환자에서 매주 24시간 주입에 의해 주어진 아플리딘의 임상제1상 및 약리동역학 연구
생체내 연구는 생체내 활성이 연장 주입 지속에 의해 증가한다는 것을 밝혔다. 상기 연구에서는 16 명의 환자를 치료하였다. 환자 특성: 중간 나이 55세, 중간 PS1, 남자/여자 11/5, 종양 타입: 머리 및 목 5, 신장 2, 결장 3, 직장 2, 육종 1 및 흑색종 3, 모두 화학치료로 전-치료(중간 2 라인).
아플리딘은 하기 복용량 수준(Dls)에서 24시간 주입: 133(3 pts), 266(3 pts), 532(3 pts), 1000(3 pts), 2,000 (3 pts) 및 3000(1 pt) mcg/m2/wk 3회 28일마다.
DLTs(dose limiting toxicites)는 관찰되지 않았다. 단지 구역질 g 1, 점막염 g 1, 무력증 g 1을 포함하는 비조혈독성이 보고되었다. 주입 팔의 정맥염은 일반적이고, 농도 의존적이다. 약리동력학 분석은 모두 환자에서 수행되었고, 활성 시험관내 농도(1 ng/㎖)와 동일한 DLs 1000 mcg/m2/w 및 2000 mcg/m2/w에서 혈장 수준을 부여준다. DL 532 mcg/m2/w에서 임상적 호전은 진행된 흑색종을 갖는 전-치료 환자 1 명에서 관찰되었다.
<실시예 4> 매주 24시간 스케쥴을 사용하여 아플리딘의 임상제1상 및 약리동력학 연구
지금까지, 진행된, 전 치료 고형암 또는 림프종을 갖는 25 환자(중간 나이 58세, 중간 ECOG 1)를 임상제1상 연구에서 치료하였다. 아플리딘을 매주 24 시간 3회 주입 후 1주 휴식의 스케쥴을 사용하였고, 다음 복용량 수준을 테스트하였다: 133(n-3 pts), 266(3), 532(3), 1000(3), 2000(3), 4500(3) 및 3750 ㎍/m2/wk(3). 60 사이클(180 주입) 투여후에 모든 환자는 독성을 측정하였다. 최대 내성 복용량(Maximum Tolerated Dose)은 그레이드(G) 3 근육 독성(생검 확인 타입 II 근육 위축)을 갖는 4500 ㎍/m2/wk 3회이다. G4 CPK 및 G3 트랜스아미니티스(transaminitis) 2 또는 4 pts에서 복용량-제한 세포독성. G2 불쾌는 대부분의 pts에서 관찰되었고, 2000 ㎍/m2 이상에서 G2/3 구토. 정맥염은 일반적이나 농도의존적이다. 모든 환자는 LC/MS/MS에 의해 약리동력학 분석을 위해 샘플이 채취되었다. 예비 데이터는 넓은 조직 분포, 즉 10-24 시간의 긴 배출 t 1/2 및 1 ng/㎖ 이상의 혈장수준(시험관 내에서 활성)을 나타내었다. DTIC/인터페론에 내성인 진행된 흑색종을 갖는 한 환자는 임상적으로 호전된 상태가 30주 이상 지속되었다. 상기 매주 주입 연구는 복용량-과도 아플리딘 스케쥴의 가능성 및 활성을 증명하였다. 예상대로, 신경근육 독성은 복욕량-한정적이다. 3750 ug/m2/자 3회의 가능한 권장 복용량이 산출되었다.
<실시예 5> 고형암 및 비-호지킨 림프종을 갖는 환자에서 아플리딘의 임상적 약리동력학
4 정맥내 스케쥴은 임상제1상 평가를 수행중이다: 매주 24시간 주입, 격주 24시간 주입 및 3주마다 5연속 매일 1시간 주입. 아플리딘 혈액 농도는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광계에 의해 분석되었다. 초기 결과는 혈액 세포에서 축적, na 광범위한 분포에 의해 특징된 혈장 약리동력학(200 L/m2의 초가에서 보통 분포의 부피) 및 10 내지 24시간의 순서로 배출 반감기를 보여준다. 열린 2-분획 모델은 24시간 주입 후에 대부분에 적합하게 맞는다. 1시간 주입 동안 3-분획 모델은 대부분의 경우에 보다 좋은 적응성을 제공한다. 입수된 혈장 수준은 시험관 내에서 활성이도록 알려졌다. 추가적인 환자의 평가 및 혈액 세포 및 혈장 약리동력학의 비교는 수행중이다.
<실시예 6> 고형암 및 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 환자에 아플리딘을 매 2주마다 24시간 주입한 임상제1상 및 약리동력학 연구의 예비 결과
아플리딘을 매 2주마다 24시간 주입하였다. 시작 복용량은 200 ㎍/m2/d이고, 복용략을 점증을 400, 800, 1600 및 3200 ㎍/m2/d을 포함하여 진행하였다. 18 환자 전체(M/F: 7/11, 중간 나이 52세, OMS 0/1:10/8)가 참가하였다. 지금까지, 복용량 한계 독성은 관찰되지 않았다. 평가 환자 중에서, 독성은 가벼운 등급 I-II 구역질/구토, 등급 I-II 무력증 및 주입 동안 또는 주입후 바로 일어나는 경련을 포함한다. 신경근육 독성은 평가된 복용략에서 보고되지 않았다. 진행된 폐암을 앓고 1600 ㎍/m2의 복용량에서 입증된 종양 진행을 하는 환자는 약물 연구와 관련이 없는 것 같은 용혈 빈혈증 및 혈소판감소증으로 진행된다. 초기 약리동력학 분석은 약물이 광범위하게 분포되고 혈액 농도라는 것을 보여준다. 열린 2-분획 모델은 대부분 혈장 농도에 적합하게 맞는다. 마지막 반감기는 보통 10-24 시간의 순서이다. 임상적 호전은 비-호지킨 림프종 환자에서 보여진다. 증식은 계속되어 복용량 제한 독성 및 임상제II상 연구에서 권장할수 있는 복용량을 결정한다.
<실시예 7> 해양 화합물 아플리딘으로 치료한 인간 백혈병 MOLT 세포에서 유전자 발현 분석
본 발명에서 발명자들은 cDNA 발현 어레이(Atlas Human Cancer, Clontech)를 사용하여 MOLT-4 세포에서 아플리딘에 의해 유도된 유전자 발현의 초기 변화를 측정하였다. MOLT-4 세포는 성장을 50% 저해하는 아플리딘 농도로 1시간 동안 처리하고, 전체 RNA를 약물을 세척한 후 0. 1, 6 및 24 시간후에 분리하였다. 필터를 동일량의 32P 표지 cDNA로 혼성화하였다. 결과 분석은 ATLAS IMAGE 1.0 소프트웨어를 가지고 수행하였다. 2배 이상의 유전자 발현의 변화를 RNA 발현에서 유의미한 변화로 하고, PCR로 확인하였다. VEGF-R1(flt-1)의 발현에서 현저한 시간-의존적 감소가 관찰되었고, PCR로 RNA 수준을 확인하고, 웨스턴 블럿으로 단백질 수준을 확인하였다. flt-1의 하향조절이 아플리딘의 세포독성 및 항종양 특성과 관여하는지는 연구중이다. 또한, 아플리딘에 노출 후에 하향조절되는 다른 유전자의 발현의 특성은 연구중에 있다.
MOLT-4 세포에서 아플리딘에 의해 유도된 유전자 발현에서 양적 변화
| 유전자 | 1 시간 | 6 시간 | 24 시간 |
| B-RAF | - | + 2.0 | + 2.6 |
| FLT-1 | - 1.5 | - 5.0 | - 3.4 |
| FMS | - | + 2.7 | + 2.1 |
| ETR | + 2.7 | - | - |
| DNA-PK | - | + 3.0 | + 3.8 |
| PLK-1 | - | + 3.0 | + 4.4 |
마이크로어레이를 사용하여 관찰된 flt-1 발현에서 감소는 RT-PCR 분석에 의해 확인되었다(도 1).
RNase 보호를 사용하여 본 발명자들은 MOLT-4 세포에서 20 nM 아플리딘에 의해 유도된 flt-1 mRNA에서의 감소를 정량하였다(도 2).
도 3a 및 도 3b는 MOLT-4 세포에서 VEGF-Flt-1 자가분비 루프 및 VEGF-Flt-1 자가분비 루프에서 아플리딘의 영향을 보여준다.
아플리딘은 MOLT-4 세포에서 VEGF 분비를 방해한다(도 4). 세포를 20 nM 아플리딘으로 1시간 동안 처리하였다. 배지에 분비된 VEGF는 처리 끝 및 약 없는 배지에 6시간 및 24시간 후에 ELISA로 측정하였다.
VEGF 부닙의 아플리딘 유도 방해는 농도-의존적이고, 5 nm에서 이미 관찰되었다(도 5).
RNase 보호를 사용하여 MOLT-4 세포에서 VEGF mRNA의 수준의 강한 감소가 20 nM 아플리딘을 처리후에 관찰되었다(도 6).
아플리딘은 MOLT-4 세포에 감연된 VEGF 프로모터의 활성을 감소시키지 않았다(도 7). 세포를 VEGF 프로모터(상류 시작 위치의 처음 1000 베이스를 루시퍼라제 리포처 유전자와 연결하여 연장) 및 레닐라 리포터 유전자를 포함하는 대조군 플라스미드로 감염하였다. 다음으로 세포를 다른 농도의 아플리딘으로 처리하고, 루시퍼라제 활성을 24시간 후에 측정하여 레닐라 활성과 비교하였다.
아플리딘은 HIF-1 및 AP-1 전사 인자가 VEGF 프로모터에 존재하는 그들의 상동 DNA 서열과 결합하는 것을 방해하지 않는다(도 8). 핵 추출물을 다른 농도의 아플리딘 및 표지된 올리고뉴클레오타이드로 60분간 배양하였다. 젤 지연 분석을 사용하여 HIF-1 또는 AP-1의 결합을 분석하였다.
아플리딘은 HIF-1 전사인자가 VEGF 프로모터에 존재하는 그들의 상동 DNA 서열과 결합하는 것을 방해하지 않는다(도 9). 다른 농도의 아플리딘을 처리한 세포로부터 회수한 핵 추출물은 표지된 올리고뉴클레오타이드로 60분 동안 배양하였다. 젤 지연 분석을 사용하여 HIF-1의 결합을 분석하였다.
VEGF(10 ng/㎖)를 10% FCS에서 배양한 MOLT-4 세포의 배양 배지에 첨가하면 낮은 농도의 아플리딘의 활성을 조금 감소시키나, 높은 농도는 영향이 없다(도 10a, 10b).
아플리딘은 또한 인간 난소암 세포주 IGROV-1으로부터 VEGF의 분비를 감소시킬 수 있다(도 11).
아플리딘은 또한 인간 난소암 세포주 IGROV-1에서 VEGF의 mRNA 수준을 감소시킨다(도 12).
루시퍼라제/레닐라 리포터 유전자 시스템을 사용하여 측정하였을 때 아플리딘은 VEGF의 프로모터 활성에는 영향을 주지 않는다(도 13).
<실시예 8> 인간 백혈병 세포주에서 아플리딘은 VEGF 분비 및 VEGF/VEGF-R1 자가분비 루프를 방해한다.
아플리딘은 인간 백혈병 세포주 MOLT-4에서 강한 세포자살을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 같은 세포주에서 마이크로어레이 분석은 처리 후 초기에 다른 유전자들의 발현에서 변화가 있는 것을 밝혀내었다. 이러한 유전자 중에서, 본 발명자들은 VEGF-R1(flt-1)이 약물 처리에 의해 하향 조절되고, 이들의 하향조절은 노던블럿 및 웨스턴 블럿 분석으로 확인되었다. 추가적인 연구는 같은 세포 시스템에서 아플리딘을 처리하면 배지에서 VEGF 분비가 강하게 감소되는 결과를 냈다. 상기 VEGF 분비의 감소는 아플리딘으로 처리한 MOLT-4 세포에서 VEGF를 인코딩하는 mRNA가 감소한 것과 관련이 있다. 아플리딘이 VEGF 분비를 방해하는 메카니즘을 밝힌 결과, 본 발명자들은 아플리딘이 VEGF mRNA의 반감기를 변하지 않게 한다는 것을 알아내었다. 비슷하게, 전기이동 변이 분석을 사용하여 아플리딘이 2개의 전사인자, HIF-1 및 AP-1이 VEGF 프로모터에 존재하는 그들의 상도 서열과 결합하는 능력을 변화시키지 않았고, VEGF 프로모터-루시퍼라제 컨스트럭트를 일시 감염 실험에 사용하였을 때 VEGF의 전사가 감소하지 않았다. 아플리딘의 감소된 분비는 VEGF의 증가된 세포내 축적과 관련이 있고 이는 상기 아플리딘이 VEGF의 분비를 방해하는 작용을 한다는 것을 암시한다. 낮은 농도의 아플리딘 및 VEGF로 동시에 MOLT-4 세포를 처리하면 아플리딘의 활성을 제거하고 이는 상기 약물이 자가분비 루프 VEGF/VEGF-R1을 저해하여 이러한 세포 시스템에서 그들의 활성을 부분적으로 나타낼 수 있다는 것을 암시한다.
<실시예 9> 화학치료 능력이 있는 해양 자연 산물인 아플리딘의 시험관내 안정성
CellTiter96(MTS, Promega) 시험관내 세포독성 분석을 사용하여, 아플리딘이 적은 간(A㎖-12) 또는 심장 독성(H9 c2(2-1); LD50 1 uM)을 나타내는 것을 알아내었다. 반면에 아플리딘은 임상 독성 데이터와 비슷하게 골격근(L8) 및 신장(NRK-52E) 세포(LD50 0.1 uM)에 강한 독성을 나타내고, 골수성 줄기세포(FDC-P1, LD50 0.1 uM)에는 중간 독성을 나타내었다. 사실, 인간에서 복용량 제한 독성은 골격근 근육 위축이다.
아플리딘은 높은 시험관내 농도에서 신경독성을 나타낸다. 형광생존균주(ethidium homodimer and calcein AM, Molecular Probes)를 면역세포화학과 결합하여 사용하여, 본 발명자들은 약 1 uM 아플리딘이 뇌 세포(뉴런 및 성상세포) 및 척수에서 운동신경세포(콜린 아세틸 트랜스퍼라제 양성)에 독성이나, 기질 P 양성 감각신경세포에는 독성이 아니라는 것을 관찰하였다. 운동신경세포 감수성은 약물의 AUC 농도가 감소된 분비에 의해 증가하는 작은 그룹의 환자에서 관찰되는 타입II 근육위축을 설명하는데 도움이 될 것이다.
<실시예 10> 고형암 및 림프종을 앓고 있는 환자에서 5일마다 하나의 환약을 3주간에서 아플리딘의 임상제1상 연구
본 실시예의 목적은 최대 내성 복용량, 복용량 제한 독성(Dose Limiting Toxicity, DLT), 약리동력학 및 매일 1시간 Ⅳ 주입을 3주간 5일에서 주어질 수 있는 임상제II상 연구에 대한 권장 복용량을 결정하는 것이다. 고형암 및 저등급 및 중간 등급 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 환자를 선출하였다. 아플리딘의 매일 시작 복용량은 80 ㎍/m2 이었다. 3 환자(pts)의 그룹은 독성에 따라 복용량 점으으로 각각의 수준에서 처리하였다. 20 환자는 80 ㎍ - 720 ㎍/m2의 범위에서 6 복용량 수준으로 치료하였고, 1 환자는 960 ㎍/m2의 복용량이다. 전체 48 사이클에서 투여하였다. 비-조혈 독성은 대부분의 환자에서 보고된 피로를 갖는 등급 1 및 등급 2이다. 등급 1 과감수성 반응은 7 환자에서 입증되었다. 다른 독성은 구역질, 식욕감퇴, 설사 및 불안을 포함한다. 조혈 독성은 없다. 약리동력학 분석은 치료 코스 1에서 수행되었다. 아플리딘 농도는 LC 탠덤 질량 스펙트로그래피에 의해 분석되었다. 데이터는 높은 환자 상호간 변이를 갖는 복용량 직선 약리동력학을 암시한다. 전체 몸체 제거는 0.38 L/min이고, 중간 t 1/2은 14.2 시간이다. 유력한 치료 혈장 농도(1 ㎍/㎖)를 얻었다. 객관적 반응이 없는 것으로 입증되었다. 결장암을 앓고 있는 한 환자는 혼합된 반응을 보였다. 결론적으로, DLT가 없다는 것으로 입증되었다. 정밀도는 960 ㎍/m2에서 진행중이다.
<실시예 11> 매주 24시간 주입을 투여한 새로운 해양 디뎀닌인 아플리딘의 임상제1상 임상 및 약리동력학 연구
임상제1상 시도는 매주 24시간 주입 3회 주입 후 1주 휴식으로 수행하였다. 진행되고 이미 처리된 고형암을 앓는 32 환자(중간 나이 58세, 중간 ECOG 1)를 치료하였다. 이들은 8 복용량 수준을 통한 64 코스(중간/pt: 2(1-6))를 받았다: 133(3 pts), 266(3 pts), 532(3 pts), 1000(3 pts), 2000(3 pts), 3000(3 pts), 4500(4 pts) 및 3750 mcg/m2/wk(10 pts). 3명의 평가 환자중 2명은 4500 mcg/m2/wk에서 DLT를 갖는다: 등급(G) 4 가역 신경근육 독성(생검은 타입II 근육위축을 방지) 및 G4 CK 증가(1 pt), 및 일시 G3 트랜스아미니티스(1 pt). 다른 독성은 G 1-2 권태(대부분이 환자는 3000 mcg/m2/wk 이상으로 치료), 근육 경력, G 1-2 구토(진토제에 대한 반응) 및 주사 위치 반응(매우 일반적, 농도-의존적). 모든 환자는 LC/MS/MS 방법에 의해 약리동력학 분석을 위해 샘플이 채취되었다. 약리동력학은 직선이고, 2-분획 열린 모델에 적합하였다. 약물은 광범위한 조직 분포(Vss=611 L), 고 제거(0.47 L/min) 및 배출 t 1/2 18.8시간을 갖는다. 1 ng/㎖ 이상의(시험관내에서 활성) 유지된 혈장 수준은 3000 mcg/m2 복용량에서 얻어진다. DTIC/인터페론에 내성인 진행된 흑색종을 앓고 있는 한 환자를 30주 이상 지속되는 명확한 호전을 갖는다. 4명의 추가적인 환자는 4달 이상 적은 반응 또는 안정한 질병을 갖는다. 결론적으로, 매주 주입 스케쥴에 투여되는 아플리딘의 DLTs는 가역적 근육 독성 및 트랜스아미니티스이고, 이는 4500 mcg/m2/wk의 MTD가 관찰된다. 중심 혈관 카테터를 통해 투여되는 3750 mcg/m2/wk x 3의 장래 시도에 대한 권장 복용량이 적합하고, 온화한 독성과 관련이 있다.
<실시예 12> 매주 24시간 주입을 투여한 새로운 해양 디뎀닌인 아플리딘의 임상제1상 임상 및 약리동력학 연구
환자 특성
환자 수 : 35
성별 (남/여) : 23/12
중간 나이, 나이 범위 : 56.5(29-74)
ECOG 수행 상태
0 : 12
1 : 18
2 : 5
사전 방사치료
사전 화학치료
없음 : 4
1 요법 : 9
2 요법 : 12
3이상 요법 : 10
질병 부위
1 : 14
2 : 12
3이상 : 9
종양 타입
직결장 : 12, 신장 : 6
머리 및 목 : 5, 흑색종 : 4
위 : 2, 유방 : 1
폐 : 1, 연조직 : 1
육종
림프종 : 1, 갑상선 : 1
모름 : 1
오리진
환자 정밀도
| 복용량 수준 | 복용량(mcg/m2/wk) | 환자수 | 사이클 수 (범위) |
| ⅠⅡⅢⅣⅤⅥⅦⅧ | 13326653210002000300045003750 | 333333413 | 9 (1-6)9 (2.5)10 (2-6)7 (1-4)6 (2-2)4 (1-2)5 (1-2)21+ (1-4) |
| 합계 | 35 | 71+ |
환자마다 최악 독성
| 복용량수준 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | Ⅴ | Ⅵ | Ⅶ | Ⅷ | |
| 환자수 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 4 | 13 | |
| 구역질 무력증 주사 위치 반응 근염CPK 상승트랜스아미니티스 과감수성 | G2G3G2G3 G2G3G4G3G4G3 | 1 | 1 | 1 | 1 1 | 1111 | 1 1 111 | 2 3 3 211 |
항종양 활성
환자 #008 - (마드리드) 고도로 전-처리된 비 측정된 전이 흑색종 임상 호전 및 종양 축소가 관찰됨. 전이 병변중 하나의 생검은 잔여 종양 조직의 증거를 밝히지 못하였다.
환자 #032 - (마드리드) 신장 암종: 20% 종양 축소
환자 #034 - (마드리드) 갑상선 수질 암종. 임상적 호전 및 폐 림프관염에서 SD. CEA 마커에서 감소.
약리동력학
혈장 아플리딘 농도는 0.25 ng/㎖의 양적 제한 및 16.00 ng/㎖ 범위의 넓은 직선을 갖는 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 스펙트로그래피에 의해 결정되었다.
전체 15 샘플은 주입이 끝난 후 24시간 까지 와서 멈추었다.
복용량-직선 약리동력학
고 CL 중간((4분위수) 0.47(0.40-0.56) L/min) 및 환자상호간의 변이(제거(CI) 변이의 계수, 45%).
긴 반감기(t 1/2)(중간(4분위수) 18.8(15.3-25.4)시간)에 대한 중간.
분포의 과생리학적 부피를 갖는 연장된 분포(Vss)(중간(4분위수) 611(434-733)L)
혈액세포 축적(혈청에 비해 2-8 배)
2-분획 열린 모델에 적합
도 14는 복용량 AUC 관례를 보여준다.
결론
상기 스케쥴을 사용하여 투여한 아플리딘의 DLTs는 4500 mcg/m2/wk 3회의 MTD에서 관찰된 가역적 근육 독성 및 트랜스아미니티스이다.
장래 시험을 위한 권장 복용량 3750 mcg/m2/wk 3회는 적합하고 온화한 독성과 관련이 있다(주로 온화한 무력증).
주입 팔에서 정맥염은 일반적이고, 농도-의존적이고, 중심 정맥 카테터를 통하 투여로 피할 수 있다.
조혈 독성은 관찰되지 않았다.
약리동력학은 복용량-직선, 화합물의 상대적 연장된 몸체 잔여 및 연장된 부포에 의해 특정된다. 유력한 활성 혈장 수준은 200 mcg/m2에 다다른다.
매 격주 주어진 iv 3시간 주입을 연구하는 추가적인 임상제1상 연구는 진행중이다. 시작 복용량 2주간 3000 mcg/m2.
<실시예 13> 진행된 고형암 및 림프종을 앓고 있는 환자에서 매주 1시간 정맥내 주입으로 주어진 아플리딘의 임상제1상 시험
진행된 질병, PS<3 및 적정 기관 기능을 갖는 성인 환자를 선출하였다: 환자는 아플리딘 4주간 주 3회를 받았다. 24 고형암 환자가 선택되었다: 중간 나이 55yp, m ECOG=1, 2 이상 치료 사이클을 치료한 15/24 환자. 133 mcg/m2/wk 부터 2700 mcg/m2/wk 까지 7 복용량 수준(DL)이 측정되었다. 102 주입은 독성(tox)에 대해 평가할 수 있다. 조혈 독성은 보고되지 않았고, 예방을 필요로 하는 구토가 800 mcg/m2/wk부터 관찰되었다. 2700 mcg/m2/wk(4 pts)에서, 1은 복용량 제한으로 여겨지는 G3 하이퍼빌리루빈네미아(hiperbilirrubinemia)가 있고, 따라서 2700 mcg/m2/wk DL이 확대되었다. 모든 환자는 PK 분석(LC-ESI-MS/MS)를 위하여 샘플이 채취되었다; 동력학은 직선이다. m Vss=308 l/m2 cl은 고 m=0.60 L/mon이고, m 제거 반감기는 14.2 시간이다. 주입 후 24시간 1 ng/㎖ 이상의 혈장 수준은 1800 mcg/m2/wk에 이른다. 위암에서 활성의 초기 힌트가 언급되었다(1200 mcg/m2에서 1 환자). VBL-IFN에 내성인 진행된 신장암을 앓는 환자는 2700 mcg/m2/wk DL에서 지속적인 객관적 반응을 갖는다(복막 질병에서 PR 폐 mets 및 SD). 아플리딘은 약리학적 적정 복용량 수준에서 임상적으로 적합할 것으로 나타났다.
<실시예 14> 고형암 및 림프종을 앓는 환자에서 매 격주 24 시간(q2w) 연속적 주입으로 주어진 아플리딘의 임상제1상 및 약리동력학적 연구
아플리딘은 고형암/NHL을 앓는 35 환자에게 격주 24시간 주입으로 주어졌다(중간 나이=51, 중간 ECOG=1). 고형암(32 pts) 또는 NHL(3 pts). 23/35 환자는 3회 이상의 화학 치료를 받았다. 9 복용량 수준(200-7000 ㎍/m2/w/q2w) 및 65 사이클(120 주입)이 주어졌다. 조혈 독성은 보고되지 않았다. 독성은 9-2 환자 및 12-1 환자에서 각각 G2-3 무력증 및 구토가 포함되었다. G3 구역질/구토(5000 ㎍/m2 이상)은 효율적으로 치료되고, 4HT3-요법을 방지한다. 심장 독성은 보고되지 않았다. 5000 ㎍/m2/w/q2w의 복용량에서, 2 환자는 가역적 G3 CPK-MM 상승이 있는 일시적 근육 경련을 경험하였다. 6000 ㎍/m2/w로 치료한 9 환자중에서 3환자는 아플리딘의 3번째 주사 후에 CPK-MM 및 알돌라제의 증가를 경험하였다. CPK 상승은 2 환자에서 G1-2이나 증상을 나타내지는 않았으나, G3 근육 고통 및 근육 강도의 감소(DLT)를 갖는 G3 상승은 한 환자에서 보고되었다. 이는 후속 상황이 없이 가역적이다. 근육 생검 결과 근세포의 유의미한 괴사는 없었다. 초구조 전자 현미경은 형태학적 미토콘드리아 변화가 없고 두터운 미오신 필라멘트가 상실되었다. 7000 ㎍/m2/q2w에서 4 환자가 선택되었다. 약리동력학 분석(LC-ESI/MS/MS)은 AUC-증가가 직선이고, 큰 Vss=5391/m2, 높은 제거율(332 ㎖/mm.m2) 및 긴 말단 반감기(15-35 시간)을 보여준다. 3000 ㎍/m2/q2w 이상의 복용량에서 주입 끝 후 24시간의 혈장 농도는 효율적인 시험관내 농도(< 1 ng/㎖)와 비교할 수 있다. 활성은 NHL(1/3 pts), 분자 갑상선(2/2 pts), 신장(1/5 pts) 및 신경내분비암(1pt)에서 관찰된다. 근육 독성에 대한 메카니즘 가설 및 예방 전략은 평가중에 있다.
<실시예 15> 마이크로어레이 분석
인간 백혈병 세포주 MOLT-4를 상기 실험에 사용하였다. MOLT-4 세포를 20 nM 아플리딘으로 1시간 동안 처리하였다. 전체 RNA는 약물 없는 배지에서 수거 후 처리 끝, 6 및 24시간에 추출하였다.
전체 RNA의 5 ㎍은 32P-dATP의 존재에서 cDNA로 역전사하였다. 동량의 방사선 프로브를 아틀라스 인간 암 마이크로어레이(Atlas Human Cancer Microarray; Clontech)에 혼성화하였다. 세척후, 필터를 노출시키고, 결과를 Atlas Image 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 처리한 것과 처리하지 않은 것 사이에서 2배 이상의 차이를 유전자를 찾아내었다. RT-PCR 및 노던 블럿 분석을 수행하여 마이크로어레이에서 밝힌 유전자 발현의 차이를 확인하였다.
결과
아플리딘 처리는 처리후 1시간의 초기에는 유전자 발현에서 의미있는 차이를 일으킨다. 약물없는 배지에서 회수하여 6 및 24시간 후에 증가된 유전자의 발현을 관찰하였다.
처리 끝에서 대부분의 유의미한 변화가 처리에 의해 각각 증가되거나 감소하는 초기 반응 유전자 ETR 및 VEGF-R1/flt-1 유전자에서 관찰되었다.
ETR 수준은 6 및 24시간 후에 정상 수준으로 되돌아갔으나, flt-1의 수준은 6 및 24시간 후에 더욱 감소하였다.
아플리딘은 약물없는 배지에서 회수한 후 6시간에 관찰되는 B-RAF 및 Fms 수준의 증가를 유도하였따.
이러한 유전자에서 관찰되는 변화는 RT-PCR 또는 노던 블럿 분석에 의해 확인되었다.
마이크로어레이 분석으로붙너 유전자 발현의 차이(RT-PCR로 아직 확인 안된)는 PLK-1과 같은 다른 유전자에서도 관찰되었다.
<실시예 16> 고형암 및 낮은 등급 및 중간 등급 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 환자에서 3주간 5회(x5 q3) 1시간 매일 주입에서 아플리딘의 임상제1상 연구
결과
환자 선택 : 27
독성에 대한 평가 : 24
오프(off) 연구 : 18
진행 질병 : 14
증상 진행 : 2
사망 : 1
기타(Dr. Decision) : 1
환자 데모그래피(N=23)
| 중간 나이 | 54 (18-73) | |
| 성별 | 여 : 남 | 10 : 13 |
| PS | 0 : 1 : 2 | 5 : 13 : 5 |
| 악성종양 | 직결장 | 7 |
| 유방 | 2 | |
| 머리 및 목 | 2 | |
| 신장 | 3 | |
| 기타 | 9 | |
| 전 요번 | 0:1:2:3:4+ | 5:0:6:6:6 |
| 전 치료 | 아쥬번트 CT | 4 |
| 전이 CT | 19 | |
| RT | 12 |
환자 엔트리/복용량 수준
| DL | 복용량(㎍/m2) | N | 사이클 수 | 독성 평가 |
| 1 | 80 | 3 | 5 (1-2) | 3 |
| 2 | 120 | 3 | 15 (2-11) | 3 |
| 3 | 240 | 3 | 9 (2-4) | 3 |
| 4 | 360 | 4 | 6 (1-2) | 4 |
| 5 | 540 | 3 | 7 (2-3) | 3 |
| 6 | 720 | 4 | 4 (1) | 4 |
| 7 | 960 | 4 | 4 (1) | 4 |
| 8 | 1200 | 2 | 2 (1) | 2 |
비-조혈 독성
| DL | 열 | 피로 | 설사 | 구역질 | ||||||||||||
| 등급 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | ||||||||||
| 2 | 3 | 2 | 1 | |||||||||||||
| 3 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | ||||||||||
| 4 | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | |||||||||||
| 5 | 1 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | ||||||||||
| 6 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | |||||||||||
| 7 | 2 | 1 | 1 | |||||||||||||
비-조혈 독성 cont'd
| DL | 과감수성 | 운동 신경병증 | 감각 신경병증 | 근육통/약화 | ||||||||||||
| 등급 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 1 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 | ||||||||||
| 2 | 1 | 2 | ||||||||||||||
| 3 | 1 | 1 | ||||||||||||||
| 4 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
| 5 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | ||||||||||
| 6 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
| 7 | 1 | |||||||||||||||
조혈 독성
| DL | 헤모글로빈 | 과립구 | 림프구 | 혈소판 | ||||||||||||
| 등급 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 1 | 2 | 3 | |||||||||||||
| 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | ||||||||||||
| 3 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | |||||||||||
| 4 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | |||||||||||
| 5 | 1 | 1 | 2 | 1 | ||||||||||||
| 6 | 2 | 2 | 2 | |||||||||||||
| 7 | 2 | 1 | 1 | |||||||||||||
생화학적 독성
| DL | 크레아틴 | SGOT | 빌리루빈 | CPK | ||||||||||||
| 등급 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 1 | 1 | ||||||||||||||
| 2 | 1 | |||||||||||||||
| 3 | 2 | 2 | 1 | |||||||||||||
| 4 | 1 | 2 | ||||||||||||||
| 5 | 2 | 1 | ||||||||||||||
| 6 | 2 | 1 | 1 | |||||||||||||
| 7 | ||||||||||||||||
약리동력학
복용량 직성에 의해 특징된 PK
높은 환자 상호간 변이
높은 혈청 제거(중간 0.38 L/min)
중간 내지 긴 t1/2, 중간 14.2 시간
치료 혈장 농도(> 1 ㎍/㎕)를 얻음
결론
아직까지 DLT 없음
독성과 관련된 온화한 약물은 피로 및 구역질을 포함한다(항-구토제에 쉽제 조절된다).
종종 전-처리와는 독립적인 HSR
신경병증 또는 근병증의 명확학 증거가 없다.
가능한 항종양 활성의 몇몇 증거에도 불구하고 목적 반능이 입증되지 않음
- 많은 전-처리 CRC를 갖는 2 환자, 한명은 6개월 이상(전체 13 사이클)에 대한 안정한 질병을 갖고, 다른 한명은 종양 크기가 40% 감소한 것을 갖고 있다.
- 혼합된 반응(종양 측정 전체에서 10% 감소)을 갖는 신장 세포 및 간 메츠(mets)를 갖는 환자
점증은 계속되고, 현재 정밀도는 1200 ㎍/m2
<실시예 17> 진행된 고형암 및 비-호지킨 림프종을 갖는 환자에서 매주 1시간 Ⅳ 주입으로 주어진 아플리딘의 임상제1상 시험
약물 투여
아플리딘은 4주마다 매주 1시간 3회로 투여하였다.
환자 특성
환자 수 : 30
중간 나이, 나이 범위 : 53.5 (36-75)
ECOG 수행 상태
0 : 2
1 : 21
2 : 5
전 방사치료
전 화학치료 (요법 횟수)
1 : 10
2 : 10
3 이상 : 8
종양 타입
직결장 : 8, 폐 : 5
위 : 4, 신장 : 3
머리 및 목 : 3, 흑색종 : 2
난소 : 2, 답즙관 : 1
식도 : 1, 췌장 : 1
환자 정밀도 및 약물 점증
| 복용량 수준 | 복용량 (mcg/m2/wk) | 환자수 | 사이클 수 (범위) |
| ⅠⅡⅢⅣⅤⅥⅦⅧ | 1332665328001200180027003600 | 33334482 | 5 (1-2)5 (1-2)5 (1-2)6 (2-2)7 (1-2)7 (1-2)12 (1-2+)3 (1-2+) |
| 합계 |
1 사이클 정의 : 매주 3연속 주입하고 일주일 휴식
환자마다 최악 독성
보고된 약물 제한 독성의 특징
환자 #28 - 매주 2700 ㎍/m2으로 치료한 식도 선암종(간 메츠가 없다)을 앓는 에딘버그(Edinburgh)는 간 효소 증가(G3 AST; G3 Bilirubin; G3 ALP)의 회복이 지연되고, 더 이상의 복용량의 매주 투여를 방해한다.
활성의 힌트
환자 #16 - (에딘버그) FAM에 일차 내성인 위 선암종을 앓는다. 림프절에서 가벼운 호전은 매주 1200 ㎍/m2 (3600 ㎍/m2)의 아플리딘을 갖고 위, 복강 축 및 골발의 적은 커브 주위로 모여든다.
환자 #23 - (바르셀로나) 주요 질병 위치로 신장 암종 및 폐결절을 갖고, VBl+αifn 및 리포좀 독소루비신에 일차 내성이다. 폐결절에서 부분적 회복 및 매주 2700 ㎍/m2의 아플리딘을 2 주입 후에 호흡 곤란의 소산을 갖는 임상적 호전.
환자 #29 - (바르셀로나) 신장 암종. 쇄골상 선병증의 평가에서 3 주입 후에 임상적 호전. 2번째 사이클에서 평가중.
약리동력학 데이터
2700 ㎍/m2의 현재 복용량 수준에 이르는 복용량-직선 PK.
중요한 환자상호간 변이: CL의 변이 계수, 33%
상대 고 혈장 CL: 중간94분위수) 329(288-407 ㎖/min/m2)
중간 t 1/2: 중간(4분위수) 15.8(13.3-19.5) 시간
연장 분포: 중간(4분위수) Vss, 345(220-398) L/m2
예비 분획 분석: 일차 3-분회 모델은 매우 빠른 초기 단계(중간 반감기 0.04 시간)에 매우 적합하고, 다음으로 중간 단계(중간 반감기 1.4 시간) 및 더 긴 말단 단계(중간 반감기 20.7 시간)
결론
상기 계속적인 연구는 매주 1시간 주입 후 1주 휴식으로 주어진 아플리딘은 매주 3600 mcg/m2의 복용량까지 임상적으로 적합하다. 골수 독성은 보고되지 않았다. 예방 진토제에 의한 구토가 조절될수 있다. 근육 약화 및 증가된 CK를 포함하는 근육 독성은 3600 mcg/m2으로 치료한 한 환자에서 보였다. 가장 높은 복용량 수준에서 연구된 간 독성은 여러 환자에서 관찰되었으나 한 환자에서만 DLT가 보고되었다. 약리동력학 정보는 유력한 치료 수준이 1200 mcg/m2부터 치료한 환자의 혈장에서 얻을 수 있다.
매주 3600 mcg/m2의 가능성(복용량 수준 Ⅷ)이 연구중에 있다.
<실시예 18> 고형암 및 비-호지킨 림프종을 앓는 환자에서 격주 24시간 연속적 주입으로 주어진 아플리딘의 임상제1상 및 약리동력학 연구
환자특성
환자 수 : 43
중간 나이, 나이 범위 : 52 (18-71)
ECOG 수행 상태
0 : 19
1 : 21
2 : 2
전 방사치료 : 27
전 화학치료 (요법 횟수)
1 : 7
2 : 5
3이상 : 29
종양 타입
폐 : 6, 직결장 : 8
신장 : 5, 유방 : 4
췌장 : 4, 림프종 : 3
난소 : 2, 갑상선 : 3
뼈 : 1, 흑색종 : 1
전립선 : 1, 자궁 : 1
중피종 : 1, 위 : 1
기타 : 2
환자 정밀도 및 약물 점증
| 복용량 수준 | 복용량 (mcg/m2/2wks) | 환자수 | 사이클 수 |
| ⅠⅡⅢⅣⅤⅥⅦⅧⅨ | 200400800160032004000500060007000 | 3336333127 | 5 (1-3)6 2-2)9 (2-4)11 (1-2)5 (1-2)8 (2-4)6 (2-2)26 (1-6+)12 (1-4+) |
| 합계 |
환자마다 최악 독성
근육 독성의 특징(DLT)
환자 #27 - 매주 6000 ㎍/m2로 치료한 수질 갑상선 선종을 앓고 있는 남자 환자는 G2 근육 고통을 갖는 징후 G3 CPK를 갖는다. 독성은 불연속적인 처리 후에 3주내에 회복된다.
3환자(5000 및 6000 ㎍/m2)는 CPKs의 적은 상승(≥G2)를 경험하고, CPK MB(심장)의 유의미한 상승 없이 CPK MM(근육) 증가를 포함한다. 알돌라제 수준의 평행한 상승이 관찰되었다. 카르니틴 보충제를 골격근 보호제로 사용하여 호전된 신호가 보고되었다. 근육 생검은 2 환자에서 수행되었다; E/M: 마이오신의 두터운 필라멘트의 부분적 소멸.
약리동력학 데이터
아플리딘은 복용량-직선 PK를 갖는 것으로 나타났다(적은 샘플 사이즈에 의해 지워진 구속 내에서)
상대적 고 혈장 CL: 중간(4분위수) 값 252(192-415 ㎖/min/m2)
23.8(15.7-35.0 시간) 중간(4분위수) 값을 갖는 긴 t1/2에 대한 중간물
넓은 분포, 413(274-638 L/m2) 중간(4분위수) Vss
예비 분회 분석 : 혈장 분석은 빠른 초기(중간 반감기 0.64 시간) 및 더 긴 말단 단계(중간 반감기 25.8시간)을 갖는 일차-순 2-분획 모델에 의해 가장 잘 맞는다.
약리동력학과 함께 아플리딘 근독성 관계
근육 독성은 높은 복용량 및 24시간 주입 후 노출에서만 나타난다.
1시간 주입 후 Cmax 값은 24시간 주입 후의 값 보다 높다. 따라서, Cmax 관계는 제외될 것이다.
근독성을 갖는 환자에서 AUC 값은 높으나 최대값은 아니다.
이는 아플리딘의 높고 유지된 혈장 농도를 갖는 환자에 영향을 준다. 명확한 근육 독성을 갖는 3 환자는 24시간 주입 후 25.8시간 중간 t 1/2와 비교하여 44시간의 초과 t1/2를 갖는다.
도 15a 및 15b는 수질 갑상선 암에서 활성을 보여준다: CEA 수준
결론
약물은 근육변화를 유도하고(약물 제한 독성으로 여겨진다), 복용량 수준 넘버 Ⅲ 지속(1800 mcg/m2 내지 5000 mcg/m2)으로부터 보고되고, 6000 mcg/m2에서(1/9 pts) 약물 제한 독성을 갖는다.
항종양 활성은 NHL 및 신장 선종을 앓는 환자에서 보고되었다.
상기 연구는 골격근 보호제로 카르니틴 보충제를 사용하여 격주 6000-7000 mcg/m2의 가능성을 연구하고 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 아플리딘을 투여하여 암을 치료하는 방법은 EGF 분비 및 VEGF/flt-1 자가분비 루프를 방해하여 신장 종양, 직결장 암, 폐 종양, 수질 갑상선 종양 및 흑색종을 포함하는 여러 종양을 효과적으로 치료할 수 있고, 신생혈관생성 억제에도 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (7)
- 치료학적 유효량의 아플리딘을 함유하고, 상기 아플리딘이 3주 동안 매주 24 시간 주입한 후 1주 휴식, 격주 24시간 주입, 4주마다 3주 동안 매주 1시간 주입, 3주마다 매일 1시간씩 5일 주입 또는 격주마다 3시간 주입의 일정에 따라서 복용량 제한 독성 데이터에 상응되는 권장 복용량 이하로 정맥 주입으로 투여되는, 암치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 아플리딘은 복합 치료(combination therapy)의 일부분으로 투여되고, 아플리딘과 복합투여되는 약물이 하기 a) 내지 p)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암치료용 약학적 조성물.a) 항유사분열 효과를 가지는 약물, 특히 탁솔, 파크리탁셀, 택소미어, 도세탁셀과 같은 탁산 약물, 포도필로톡신 또는 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 빈카 알카로이드 등의 마이크로튜블 조절기를 포함하는 세포 골격 요소를 공격하는 약물;b) 5-플루오로우라실, 시타라빈, 겜시타빈, 펜토스타틴, 메토트렉세이트 등의 퓨린 유사종 등의 항대사제;c) 질원원(nitrosoureas), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 또는 이포스파미드(ifosphamide) 등의 알킬화제 또는 질소 머스타드;d) 앤트라사이클린(antracycline) 약물인 아드리아마이신, 독소루비신, 파모루비신 또는 에피루비신 등의 DNA를 공격하는 약물;e) 에토포시드 등의 토포이소머라제를 공격하는 약물;f) 에스트로겐, 타목시펜 및 관련 화합물 등의 안티에스트로겐 및 안드로겐, 플루타미드, 루프로렐린, 고세렐린, 시프로트론 또는 옥트레오티드 등의 호르몬 및 호르몬 작용제 또는 길항제;g) 헤르셉틴 등의 항체 유도체를 포함하는 종양 셀 내의 신호 변환을 공격하는 약물;h) 시스-플라틴, 카르본플라틴, 올살리플라틴, 파라플라틴 등의 백금 약물 또는 질소원과 같은 알킬화제;i) 매트릭스 메탈로프로토네이즈 억제제와 같은 종양의 전이에 강력하게 영향을 미치는 약물;j) 유전자 치료 및 앤티센스 제제;k) 항체 치료법;l) 기타 해양에 기원을 둔 화합물, 특히 카하라리드 F(kahalalide F) 또는 et-743과 같은 엑테이나시딘(ecteinascidines);m) 카르니틴 보충제와 같은 골격근 보호제;o) 진토제(antiemetics)와 같은 아플리딘의 부작용과 싸우는 기타 다른 약물;p) 아플리딘이 권장복용량으로 복용될 수 있도록 하고 독성을 유지할 수 있도록 하는 보다 일반적인 약물.
- 제 1항에 있어서, 상기 아플리딘은 골격근 보호제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 암치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 기존의 다른 항암제에 의하여 치료받았으나 종양이 내성을 나타낸 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하는 암치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 골격근 보호제가 카르니틴인 것을 특징으로 하는 암치료용 약학적 조성물.
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