ES2321462T3

ES2321462T3 - Uso de aplidina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Info

Publication number: ES2321462T3
Application number: ES98920293T
Authority: ES
Inventors: William J. Crumb; Glynn T. Faircloth
Original assignee: Pharmamar SA
Current assignee: Pharmamar SA
Priority date: 1997-05-07
Filing date: 1998-05-06
Publication date: 2009-06-05
Anticipated expiration: 2018-05-06
Also published as: WO1998050048A1; EP0981352A1; AU740598B2; DE69840497D1; EP0981352A4; EP0981352B8; AU7290098A; US6030943A; CA2288639A1; ATE421329T1; JP4327260B2; EP0981352B1; JP2001526657A

Abstract

Uso de una cantidad eficaz del compuesto aplidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, para prolongar la supervivencia ante fallo cardiaco en un paciente que padece insuficiencia cardiaca, para el tratamiento de arritmias auriculares, para el tratamiento de fibrilación auricular o para el tratamiento de enfermedad cardiovascular en un paciente mamífero.

Description

Uso de aplidina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es uno de los diagnósticos destacados en todos los adultos hospitalizados. Se estima que entre 2-3 millones de adultos tienen ICC en los Estados Unidos con aproximadamente 500.000 nuevos casos diagnosticados cada año. En la actualidad, aproximadamente el 11% de todos los adultos mayores de 65 años tiene ICC. La ICC es la enfermedad más costosa en atención médica administrada con gastos anuales relacionados con ICC que superan los 10 mil millones \textdollar. Aunque los tratamientos disponibles pueden proporcionar una mejora considerable para algunos pacientes, la morbimortalidad sigue siendo alta. Con una tasa de mortalidad a cinco años que supera a muchos cánceres y una tasa de mortalidad a dos años que se cobra las vidas del 50% de los pacientes diagnosticados con la enfermedad, la ICC es claramente un problema de salud importante.

El objetivo terapéutico para la ICC es hacer que el músculo cardiaco bombee más eficazmente. Esto se logra en la actualidad reduciendo el trabajo del corazón (inhibidores de la ECA, vasodilatadores, diuréticos y bloqueantes \beta adrenérgicos) y/o aumentando la contractilidad miocárdica (inhibidores de fosfodiesterasa y digoxina). Desafortunadamente, el tratamiento inotrópico actual para el corazón debilitado está asociado a limitaciones importantes: los inhibidores de fosfodiesterasa y digoxina están asociados a toxicidad potencialmente mortal y los bloqueantes \beta se convierten en compuestos inotrópicos menos eficaces a medida que evoluciona el fallo cardiaco. Algunos de los cambios celulares que se producen en fallos cardiacos se resumen en la tabla 1.

TABLA 1

1

Un enfoque prometedor para el tratamiento inotrópico es la modulación de canales iónicos cardiacos. Tal como se indica en la tabla 1, la densidad de los canales de calcio no cambia en el corazón humano debilitado haciéndolo un objetivo plausible para el tratamiento inotrópico. Es a través de estos canales por donde los iones de calcio (Ca^{2+}) entran en el miocito cardiaco para provocar la excitación-contracción y el bombeo de sangre hacia fuera de los ventrículos.

La regulación del calcio extracelular desempeña un papel crucial en el tratamiento de varios trastornos cardiovasculares. Los agentes más comúnmente usados para regular los iones calcio son los antagonistas de calcio o bloqueantes de los canales de calcio. Básicamente, estos compuestos "ralentizan" la entrada de iones calcio en la célula y reducen de ese modo la fuerza o contractilidad del músculo cardiaco dando como resultado la disminución de la tensión arterial. Adicionalmente, estos agentes se usan en el tratamiento de la angina de pecho provocada por la vasoconstricción anómala de las arterias coronarias y la clásica angina de pecho asociada al esfuerzo.

Una clase más pequeña de agentes que regulan los iones calcio son los agonistas de calcio o potenciadores de canales de calcio. Estos compuestos promueven el movimiento de iones calcio a través de la pared celular y por tanto aumentan la contractilidad. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de rendimiento cardiaco reducido tal como la insuficiencia cardiaca congestiva. Alternativamente, pueden usarse como herramientas en el estudio farmacológico de canales de calcio. Un problema que se encuentra normalmente en el uso de potenciadores de canales de calcio es su efecto elevador sobre la tensión arterial. Sorprendentemente, se ha descubierto que aunque la aplidina es un potenciador de canales de calcio muy eficaz, no tiene efecto sobre la tensión arterial.

Schramm M, et al ("Modulation of calcium channel function by drugs." Life Sciences 18 de nov. de 1985, vol. 37, nº 20, páginas 1843-1860) facilita una visión general sobre la modulación de la función de los canales de calcio mediante fármacos. Se da a conocer que activadores de canales de calcio específicos, tales como BAY K8644, aumentan la entrada de calcio a través de canales de calcio sensibles al voltaje (receptor DHP - también denominado canal de calcio de tipo L) y tienen propiedades dromotrópicas, cronotrópicas e inotrópicas positivas. Se trata la utilidad de estos compuestos en el tratamiento del fallo cardiaco y como fármacos antiarrítmicos de clase III.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a un nuevo uso descubierto para el compuesto conocido como aplidina (deshidrodidemnina B) que tiene la siguiente estructura:

2

Se ha encontrado que la aplidina es un potenciador de canales calcio de tipo L potente en el corazón humano. Este efecto hace que la aplidina sea un fármaco muy útil para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, así como útil para el tratamiento de la fibrilación auricular.

La aplidina mostrará actividades cardiovasculares beneficiosas tales como aumento de la contractilidad cardiaca, disminución de la frecuencia cardiaca, disminución de la resistencia vascular, disminución del doble producto (como índice de consumo de oxígeno) o producción de actividad antiarrítmica de clase III. Este perfil farmacológico hace que la aplidina sea útil en enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca congestiva.

También se da a conocer y se reivindica en el presente documento el uso de una cantidad eficaz de aplidina. Además, se proporcionan formulaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva que comprenden una cantidad eficaz de aplidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en mezcla con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Si se desea, pueden administrarse principios activos adicionales con la aplidina, por ejemplo, agonistas de receptores beta adrenérgicos, inhibidores de fosfodiesterasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero que necesita del mismo.

Tal como reconocerán los expertos en la técnica, la aplidina puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos. La presente invención no se limita a ningún isómero en particular sino que incluye todos los isómeros individuales así como todos los racematos y las mezclas isoméricas.

Breve descripción de las figuras

Las figuras 1A y 1B ilustran las interacciones de la aplidina (1A) y didemnina B (DB, 1B) en mg/ml con corriente de calcio (Ica) auricular humana medida como la razón de picoamperios (pA) de corriente con respecto a picofaradios (pF) como indicación del tamaño celular. Los valores están normalizados ya que puede producirse una gran corriente porque la célula sea más grande que el resto.

La figura 2 es una curva de dosis-respuesta compuesta que compara la acción de la aplidina y didemnina B (DB) sobre la Ica auricular humana. Tal como se ilustra, la didemnina B (DB) no tenía ningún efecto mientras que la aplidina era sumamente eficaz, produciendo un aumento muy grande de la amplitud de corriente.

Descripción detalla de la invención

La aplidina puede aislarse a partir de tunicados del género Aplidium, y más especialmente a partir de la especie Aplidium albicans. La especie se encuentra en la costa mediterránea de la Península Ibérica así como en las Islas Baleares. La especie también se ha encontrado en Gran Bretaña, el canal de la Mancha así como en Portugal y la costa de África. Parece que prefieren las comunidades de algas detríticas, coraligénicas y esciáfilas. También pueden encontrarse en hábitats más fotófilos.

Las colonias de los tunicados son generalmente planas y lobulares (2,5 cm de diámetro). Son de tipo gelatina, totalmente recubiertas con arena, lo que confiere un color arenoso a la colonia. Son zooides de color blanquecino de 10 mm de longitud; el sifón oral tiene 6 glóbulos y la lengüeta cloacal está dividida en tres, lo que es una característica de la especie. Generalmente hay 10-11 filas de estigmas. El estómago tiene 6 pliegues marcados. Las gónadas son del tipo de familia con uno o varios ovocitos por debajo del tubo digestivo y numerosos folículos testiculares formando una o dos filas en el abdomen posterior. Las larvas se incuban en el número de 1 a 9 en la cavidad auricular; tienen 3 ventosas y varias formaciones vesiculares en la parte anterior. En un procedimiento típico, el método de aislamiento comprende generalmente la extracción alcohólica de los tunicados homogeneizados y la purificación selectiva de la aplidina. La aplidina también puede prepararse mediante síntesis total, o de manera semisintética a partir de didemnina A, siguiendo en ambos casos procedimientos convencionales de protección y activación en la química de péptidos. Por ejemplo:

Ácido pirúvico + L-Pro \hskip0,3cm - - - - -> \hskip0,3cm Cadena lateral

Cadena lateral + Didemnina A \hskip0,3cm - - - - -> \hskip0,3cm Aplidina

Por tanto, por ejemplo, se mezcla Pro-OBzl en DMF con ácido pirúvico y HOBt, y se añade DCC en CH_{2}Cl_{2}. El producto de reacción puede purificarse y muestra las propiedades químicas y físicas que corresponden a piruvil-Pro-OBzl. A una disolución de este producto en CH_{2}Cl_{2}, se le añaden EDC y después didemnina A. El residuo evaporado se purifica dando aplidina que tiene características químicas, físicas, espectroscópicas y biológicas de acuerdo con la aplidina natural.

La aplidina actúa como un agonista de canales de calcio para aumentar la contractilidad cardiaca. Sus actividades farmacológicas se examinaron en el siguiente modelo in vitro.

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Aislamiento de miocitos cardiacos humanos

Se obtuvieron miocitos auriculares humanos a partir de muestras de orejuela auricular derecha humana obtenidas durante la cirugía de corazones de pacientes que se someten a circulación extracorporal. Se sumergieron rápidamente las muestras de tejido en una disolución para cardioplejía que consistía en (en mmol/l): KH_{2}PO_{4} 50, MgSO_{4} 8, NaHO_{3} 10, adenosina 5, taurina 25, glucosa 140 y manitol 100, valorada hasta un pH de 7,4 y burbujeada con O_{2} al 100% a 0-4ºC. Entonces se trituraron las muestras en cubos de 0,5-1 mm y se transfirieron a un tubo cónico de 50 ml que contenía un disolución de lavado de contenido en calcio ultra bajo que contenía (en mmol/l); NaCl 137, KH_{2}PO_{4} 5, MgSO_{4} 1, taurina 10, glucosa 10, HEPES 5 y EGTA 100 \mumol/l (\muM); pH=7,4 (22-24ºC).

A continuación, se agitó suavemente el tejido burbujeando continuamente con O_{2} al 100% durante 5 minutos. Entonces se incubó el tejido en 5 ml de disolución que contenía (en mmol/l): NaCl 137, KH_{2}PO_{4} 5, taurina 10, glucosa 10, HEPES 5, complementada con albúmina bobina al 0,1%, colagenasa tipo V 2,2 mg/ml y proteasa tipo XXIV 1,0 mg/ml (Sigma Chemical), pH=7,4 (37ºC) y burbujeada continuamente con O_{2} al 100%. Se extrajo el sobrenadante tras 40 minutos y se desechó. Se incubaron los trozos en una disolución de la misma composición iónica pero complementada sólo con colagenasa y CaCl_{2} 100 \mumol/l.

Se realizó el examen microscópico del medio cada 5-10 minutos para determinar el número y la calidad de las células aisladas. Cuando el rendimiento parecía ser máximo, se centrifugó la suspensión celular durante 2 minutos y se resuspendió el sedimento resultante en una solución "Kraftbrühe" modificada que contenía (en mmol/l): KCl 25, KH_{2}PO_{4} 10, taurina 25, EGTA 0,5, glucosa 22, ácido glutámico 55 y albúmina bobina al 0,1%, pH=7,3 (22-24ºC). Se usaron las células en el plazo de 8 horas tras el aislamiento. Se usaron sólo células con morfología característicamente normal (en forma de varilla, estriaciones nítidas, sin anomalías superficiales).

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Electrofisiología

Se midieron las corrientes iónicas usando la variante de célula completa de la técnica de fijación de voltaje ("patch clamp"). Se fabricaron en el momento electrodos de pipetas de vidrio de borosilicato usando un extractor de pipeta horizontal, y las puntas de pipeta se pulieron con calor usando una microfragua. En la mayoría de los experimentos, se tiró de las pipetas hasta tener una abertura de punta de 1-2 \mum, y resistencias de punta de 1-2 M\Omega cuando están rellenadas con una disolución interna.

Los experimentos comenzaron después de que la cinética y las amplitudes de corriente iónica se hubieron estabilizado tras el comienzo de la perfusión intracelular (normalmente en el plazo de 5 minutos tras la ruptura de una pequeña extensión de membrana). Se usaron disoluciones internas y externas de diferentes composiciones para aislar farmacológicamente la(s) corriente(s) iónica(s) de interés de otras corrientes contaminantes.

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Disoluciones para la medición de I_{Ca}

Se midieron las corrientes de calcio (Ca) usando una disolución externa que tenía la composición (en mM): CaCl_{2} 1,8, NaCl 137, CsCl 20, KCl 4, MgCl_{2} 1, HEPES 10, dextrosa 10 pH=7,4 con NaOH. La disolución interna patrón tenía la composición (en mM): pH=7,4 con NaOH. La disolución interna patrón tenía la composición (en mM): CsCl 120, TEA-Cl 20, NaCl 5, tampón CATCH 1, EGTA 10, HEPES 10, MgATP 5, Na-GTP 0,2, ajustada a pH=7,2 con CsOH. Se realizaron los experimentos a temperatura ambiente (22ºC) para minimizar la disminución ("rundown") de la corriente.

Para evitar la disminución de las corrientes, se expusieron las células a concentraciones variables de fármaco y se realizaron comparaciones entre grupos con las células no expuestas a fármaco. Los resultados de la prueba de la aplidina y didemnina B se ilustran en las figuras 1A, 1B y 2 adjuntas a esta memoria descriptiva. Tal como se ilustra, la aplidina es muy superior a la didemnina B (DB) y es un potenciador de canales de calcio de tipo L potente.

La aplidina puede administrarse mediante cualquiera de varias vías, incluyendo las vías oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica y rectal. El compuesto se emplea normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se preparan de manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 95 por ciento en peso de aplidina.

Tales composiciones farmacéuticas comprenden al menos aplidina como principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable. Para preparar tales composiciones farmacéuticas, se mezclará normalmente el principio activo con un portador, o se diluirán en un portador, o se incluirán dentro de un portador, que puede estar en forma de una cápsula, un sobre, un papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el principio activo. Por tanto, la composición puede estar en forma de comprimidos, pastillas, polvos, pastillas para chupar, sobres, cachet, elixires, emulsiones, disoluciones, jarabes, suspensiones, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, goma tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio, agua y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes de emulsión y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones pueden formularse de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo tras su administración al paciente empleando procedimientos bien conocido en la técnica.

Para la administración oral, la aplidina puede mezclarse con portadores y diluyentes moldeados para dar comprimidos o incluirse en cápsulas de gelatina. Alternativamente, las mezclas pueden disolverse en líquidos tales como disolución acuosa de glucosa al diez por ciento, solución salina isotónica, agua estéril y pueden administrarse por vía intravenosa o mediante inyección. Si se desea, tales disoluciones pueden liofilizarse y almacenarse en una ampolla estéril lista para su reconstitución mediante la adición de agua estéril para una fácil inyección intramuscular.

Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosificación una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula I, normalmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, más normalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, del principio activo. La expresión "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido.

Se espera que la aplidina sea eficaz a lo largo de un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, cantidades eficaces de aplidina normalmente se encontrarán dentro del intervalo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 50 mg/kg del peso corporal por día. En el tratamiento de seres humanos adultos se prefiere el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 20 mg/kg, en dosis únicas o divididas por día. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrada realmente la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes incluyendo el estado que va a tratarse, la elección del compuesto que va a administrarse, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la vía de administración elegida.

La presente invención se ilustrará además con referencia a los siguientes ejemplos, que ayudan al entendimiento de la presente invención. Todos los porcentajes indicados en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, son en tanto por ciento en peso. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius.

Ejemplo 1 Extracción y aislamiento de aplidina natural

Se recogió un tunicado solitario blanco cerca de Ibiza en las Islas Baleares (España) y se identificó por el Dr. Xavier Turon de la Universidad de Barcelona, Barcelona (España) como Aplidium albicans. Se conserva una muestra en el Centre d' Etudes Avancats, Blanes (Gerona, España).

Se extrajo el tunicado congelado con metanol. El reparto en disolvente del residuo dio tres fracciones activas, que se combinaron según su similitud en CCF (cromatografía en capa fina). Se dividió la fracción activa bruta y se concentró la actividad en la fase metanólica. Se cromatografió la fase metanólica mediante una columna de gravedad de gel de sílice (mezclas de cloroformo y cloroformo-metanol), dando una fracción activa que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa (RPC_{18}HPLC), dando dos picos (I y II). El análisis mediante CCF reveló dos manchas idénticas en cada fracción de HPLC. La reinyección de cada fracción individual condujo a dos picos con los mismos tiempos de retención que I y II. La inyección conjunta de I y II confirmó la presencia de dos picos idénticos (posibles confórmeros) en cada fracción, lo que sugiere una rápida interconversión de I en II y viceversa.

Ejemplo 2 Semisíntesis de aplidina a partir de didemnina A

La aplidina también puede obtenerse y confirmarse su estructura mediante comparación con una muestra semisintética preparada acoplando la cadena lateral apropiada a la didemnina A natural. Los datos obtenidos para la muestra semisintética concordaron totalmente con los datos para la aplidina natural.

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2.1 Síntesis de piruvil-Pro-OBzl

Se disolvió la sal de clorhidrato de Pro-OBzl (10,2 g, 42 mmol) en DMF seca (30 ml), se neutralizó con NMM (N-metilmorfolina, 4,7 ml, 42 mmol) a 0ºC y se mezcló la disolución con ácido pirúvico (8,8 g, 100 mmol) y HOBt (1-hidroxibenzotriazol, 16,8 g, 110 mmol) en CH_{2}Cl_{2}-DMF (90 ml, 8:1). Se añadió DCC (diciclohexilcarbodiimida, 22,6 g, 110 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a la mezcla anterior a 0ºC con agitación. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 0ºC y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Se separó por filtración DCCI y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se evaporó el filtrado hasta sequedad, se llevó el residuo a EtOAc y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 5%, agua, NaHCO_{3} al 5% y finalmente con agua hasta pH neutro. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se cromatografió el residuo sobre SiO_{2} con hexano-EtOAc (2:1) dando el compuesto del título (11 g, 95%).

[\alpha]_{D}^{25} = -78,57 (c 0, 14, CHCl_{3});

R_{f} = 0,63 (19:1, CHCl_{3}/MeOH);

Anál. calc. para C_{15}H_{18}NO_{4} (M + H): 276,1235;

Hallado: 276,1235 (M + H, EMAR-FAB).

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2.2 Síntesis de piruvil-prolina

Se disolvió el dipéptido protegido de la síntesis anterior (11,0 g, 40 mmol) en EtOAc (75 ml) y se agitó bajo hidrógeno sobre Pd/C durante 2 h. Entonces se separó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en EtOAc-hexano dando el péptido desprotegido (6,9 g, 93):

[\alpha]_{D}^{25} = -103,99 (c 0,124, CHCl_{3});

R_{f} = 0,4163 (19:1:0,5, CHCl_{3}/MeOH/AcOH;

Anál. calc. para C_{8}H_{12}NO_{4} (M + H): 186,0766;

Hallado: 186,0765 (M + H, EMAR-FAB).

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2.3 Síntesis de aplidina

Se añadió EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 4,27 g, 22,3 mmol) a una disolución de piruvil-Pro (8,2 g, 44,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml) a 10ºC con agitación. Se agitó la mezcla durante 2 h a 10ºC y entonces se enfrió hasta 0ºC. Se añadió didemnina A (1,4 g, 1,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2}-DMF (10 ml, 4:1) y se agitó la disolución transparente a 0ºC durante 2 h y entonces se dejó durante la noche en el refrigerador.

Se añadió DMAP (4-dimetilaminopiridina, 25 mg) a la mezcla de reacción y se dejó de nuevo en el refrigerador durante 48 h. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y se llevó al residuo a EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} al 5% y agua hasta pH neutro. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se cromatografió sobre gel de sílice el residuo así obtenido usando CHCl_{3}-MeOH (19:1) dando aplidina (1,4 g, 84%, 2 manchas en CCF):

[\alpha]_{D}^{25} = -95,384 (c 0, 06, McOH)_{3});

R_{f} = 0,51 y 0,44 (19:1, CHCl_{3}/MeOH);

Anál. calc. para C_{57}H_{88}N_{7}O_{15} (M + H): 1110,6338;

Hallado: 1110,6355 (M + H, EMAR-FAB).

Puede llevarse a cabo la misma serie de reacciones con ligeras modificaciones; en particular puede sustituirse EDC por DDC con un rendimiento ligeramente inferior.

La presente invención se ha descrito en detalle incluyendo las realizaciones preferidas de la misma.

Claims

1. Uso de una cantidad eficaz del compuesto aplidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, para prolongar la supervivencia ante fallo cardiaco en un paciente que padece insuficiencia cardiaca, para el tratamiento de arritmias auriculares, para el tratamiento de fibrilación auricular o para el tratamiento de enfermedad cardiovascular en un paciente mamífero.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se formula para la administración parenteral.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se formula para la administración intravenosa.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se formula para la administración intraperitoneal.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se formula para la administración intramuscular.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se formula para la administración subcutánea.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se formula para la administración transdérmica.

8. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se formula para la administración oral.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento incluye además una cantidad de agonista de receptores beta suficiente para producir un aumento terapéuticamente eficaz de los niveles miocárdicos de AMPc.

10. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento incluye además una cantidad de inhibidor de fosfodiesterasa suficiente para producir un aumento terapéuticamente eficaz de los niveles miocárdicos de AMPc.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento muestra actividades cardiovasculares beneficiosas tales como aumento de la contractilidad cardiaca, disminución de la frecuencia cardiaca, disminución de la resistencia vascular, disminución del doble producto (como índice de consumo de oxígeno) o producción de actividad antiarrítmica de clase III.

12. Uso según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para prolongar la supervivencia ante fallo cardiaco en un paciente que padece insuficiencia cardiaca en un paciente mamífero, de una cantidad eficaz del compuesto aplidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que el medicamento incluye además una cantidad de agonista de receptores beta adrenérgicos suficiente para producir un aumento terapéuticamente eficaz de los niveles miocárdicos de AMPc.

14. Uso según la reivindicación 12, en el que el medicamento incluye además una cantidad de inhibidor de fosfodiesterasa suficiente para producir un aumento terapéuticamente eficaz de los niveles miocárdicos de AMPc.

15. Uso según la reivindicación 12, en el que el medicamento incluye además un producto nutricional.