ES2275945T3

ES2275945T3 - Imidazolidinas sustituidas, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.

Info

Publication number: ES2275945T3
Application number: ES02796586T
Authority: ES
Inventors: Uwe Heinelt; Hans-Jochen Lang; Armin Hofmeister; Klaus Wirth
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2022-12-09
Also published as: MY134344A; PL368940A1; IL162562A; AU2002361990A1; TW200305408A; DK1461034T3; PE20030741A1; AU2002361990B2; KR20040068322A; EP1461034B1; CN1606440A; EP1461034A1; MA27149A1; RS53204A; RU2004122415A; JP2005516947A; HUP0600836A2; WO2003053434A1; HRP20040573A2; ZA200404149B

Abstract

Imidazolidinas de la fórmula en la cual significan R1 y R2, independientemente uno de otro, CN, alquilo (C1-C5), alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C4-C6), en los que todas las cadenas de carbono y los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos, independientemente uno de otro, con 1 - 11 átomos de F o con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2 y OCH3; o R1 y R2, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbonado saturado o insaturado de cinco a ocho miembros, pero sin ningún doble enlace entre los dos átomos de carbono a los cuales R1 y R2 están unidos, y en los que el anillo está sin sustituir o está sustituido con 1 - 12 átomos de F o con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por CH3 y OCH3; R3 F, CI, Br, I, alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), OH, alcoxi (C1-C4), O-fenilo, CN, NO2 o NH2; en los que el fenilo estásin sustituir o está sustituido con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por CH3, F, CI, Br, I, OH y OCH3; y en los que las cadenas de carbono o los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos con 1 - 11 átomos de F; R4 a R6, independientemente uno de otro, H, F, CI, Br, I, alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), OH, alcoxi (C1-C4), CN, NO2, NH2, alquilamino (C1-C4) o dialquilamino (C1-C4); en los que las cadenas de carbono o los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos con 1 - 11 átomos de F; R7 H, F, CI, Br, I, alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), OH, alcoxi (C1-C4), CN, NO2 o NH2; en los que las cadenas de carbono o los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos con 1 - 11 átomos de F; así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y las sales del ácido trifluoroacé- tico.

Description

Imidazolidinas sustituidas, procedimiento para su preparación, su uso como medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que las contiene.

La invención se refiere a imidazolidinas sustituidas de la fórmula I,

1

en la cual

R1 y R2,

\quad: independientemente uno de otro, significan CN, alquilo (C_{1}-C_{5}), alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o cicloalquenilo (C_{4}-C_{6}),

\quad: en donde todas las cadenas de carbono y los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos, independientemente uno de otro, con 1 - 11 átomos de F o con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por OH, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2} y OCH_{3};

o

R1 y R2,

\quad: junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbonado saturado o insaturado de cinco a ocho miembros,

\quad: pero sin ningún doble enlace entre los dos átomos de carbono a los cuales R1 y R2 están unidos,

: y

: en los que el anillo está sin sustituir o está sustituido con 1 - 12 átomos de F o con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por CH_{3} y OCH_{3};

R3: es F, Cl, Br, I, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), O-fenilo, CN, NO_{2} o NH_{2};

: en los que el fenilo está sin sustituir o está sustituido con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por CH_{3}, F, Cl, Br, I, OH y OCH_{3};

: y

: en los que las cadenas de carbono o los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos con 1 - 11 átomos de F;

R4 a R6,

\quad: independientemente uno de otro, son H, F, Cl, Br, I, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), CN, NO_{2}, NH_{2}, alquilamino (C_{1}-C_{4}) o dialquilamino (C_{1}-C_{4});

R7: es H, F, Cl, Br, I, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), CN, NO_{2} o NH_{2};

así como sus sales farmacéuticamente aceptables, así como las sales del ácido trifluoroacético.

Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en la cual significan:

R1 y R2,

\quad: independientemente uno de otro. alquilo (C_{1}-C_{5}), alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o cicloalquenilo (C_{4}-C_{6}),

: en los que todas las cadenas de carbono y los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos, independientemente uno de otro, con 1 - 11 átomos de F o con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2} y OCH_{3};

o

R1 y R2,

\quad: junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, un anillo carbonado saturado o insaturado de cinco a ocho miembros,

: pero sin ningún doble enlace entre los dos átomos de carbono a los cuales R1 y R2 están unidos,

: y

R3: F, Cl, Br, I, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), O-fenilo, CN, NO_{2} o NH_{2};

: en los que el fenilo está sin sustituir o está sustituido con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por CH_{3}, F, Cl, Br, OH y OCH_{3};

: y

R4 a R6,

\quad: independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2};

: en los que los grupos metilo están sin sustituir o están sustituidos con 1- 3 átomos de F;

R7: H, F, Cl, Br, I, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), CN, NO_{2} o NH_{2};

: en los que las cadenas o anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos con 1 - 11 átomos de F;

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Se da muy particular preferencia a los siguientes compuestos de la fórmula l:

hidrocloruro de trans-(2-cloro-6-trífluorometil-fenil)-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)-amina,

sal del ácido trifluoroacético y (S,S)-(2,6-diclorofenil)-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)-amina,

sal del ácido trifluoroacético y cis-(2,6-diclorofenil)-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)-amina,

sal del ácido trifluoroacético y (R,R)-(2,6-diclorofenil)-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)-amina,

hidrocloruro de trans-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)-(2-fenoxifenil)-amina,

hidrocloruro de trans-(2,6-diclorofenil)-(4,5-diisopropil-imidazolidin-2-iliden)-amina,

sal del ácido trifluoroacético y trans-(2,6-diclorofenil)-(4,5-diciclopropil-imidazolidin-2-iliden)-amina,

hidrocloruro de cis-(2,6-diclorofenil)-(4,5-diciclopropil-imidazolidin-2-iliden)-amina,

hidrocloruro de trans-(2,6-dicloro-fenil)-(4,5-dietil-imidazolidin-2-iliden)-amina,

sal del ácido nítrico y (2,6-dicloro-fenil)-(4,5-dimetil-imidazolidin-2-iliden)-amina,

sal del ácido trifluoroacético y trans-(2,6-dicloro-fenil)-(hexahidro-ciclopentaimidazol-2-liden)amina.

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Se da muy extraordinaria preferencia a los siguientes compuestos de la fórmula I:

sal del ácido trifluoroacético y cis-(2,6-diclorofenil)-(octahidrobencimidazol-2-iliden)-amina,

sal del ácido trifluoroacético y trans-(2,6-dicloro-fenil)-(hexahidro-ciclopentaimidazol-2-iliden)amina.

Como sales por adición de ácidos adecuadas entran en consideración sales de todos los ácidos farmacológicamente aceptables, por ejemplo haluros, en particular hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenosulfonatos, adipinatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerofosfatos, maleatos y pamoatos. Este grupo corresponde también a los aniones fisiológicamente aceptables; pero también a los trifluoroacetatos.

Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, los compuestos pueden estar configurados como S y como R. Los compuestos se pueden presentar como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como sus mezclas.

Los compuestos de la fórmula I se pueden presentar además como tautómeros o como una mezcla de estructuras tautoméricas.

Esto se refiere en particular a los siguientes tautómeros:

2

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Si R1 y R2 son diferentes y si el doble enlace nitrógeno-carbono tiene suficiente estabilidad configuracional, entonces se consideran también dos isómeros por el doble enlace:

3

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Los radicales carbonados mencionados, o los radicales carbonados parcial o totalmente fluorados o sustituidos, pueden ser de cadena lineal o ramificada.

También se describen métodos para preparar los compuestos usados.

Así, las sustancias descritas por la fórmula I se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en la materia a partir de los compuestos parentales del isotiocianato II y las correspondientes diaminas III.

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El derivado de tiourea que se forma en este caso como un intermedio se cicla usando yoduro de metilo (Synthesis, 1974, 41 - 42) o carbodiimida (Synthesis; 1977; 864 - 865) para dar la correspondiente imidazolidina I. Si los isotiocianatos II empleados en esta caso no están comercialmente disponibles, se pueden preparar de una manera conocida a través de la bibliografía a partir de las correspondientes anilinas, usando métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por tratamiento con tiofosgeno (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) o tiocarbonil-diimidazol (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104).

Además de los isotiocianatos II descritos antes, también es posible hacer reaccionar satisfactoriamente los isocianatos IV con aminas del tipo de la fórmula III para dar compuestos de la fórmula I. En este caso, el derivado de urea que se forma como un intermedio se cicla usando oxicloruro de fósforo para dar las correspondientes imidazolidinas de la fórmula I.

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5

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En la presente invención, se pudo demostrar de forma sorprendente que los compuestos descritos representan potentes inhibidores del intercambiador de sodio/hidrógeno (NHE), en particular del NHE3.

Los inhibidores del NHE3 conocidos hasta la fecha se derivan de compuestos del tipo de la acilguanidina (EP-OS 825 178, HOE 96/F226), del tipo de la norbornilamina (DE 199 60 204.2-HMR 99/L 073), del tipo de la 2-guanidino-quinazolina (WO 01 79 186 A1) o del tipo de la benzamidina (WO 01 21582 A1, WO 01 72 742 A1). La esqualamina, que ha sido descrita también como un inhibidor del NHE3 (M. Donowitz et al. Am. J. Physiol. 276 (Cell. Physiol. 45): C136 - C144), al contrario que los compuestos de la fórmula I, no es eficaz de forma inmediata, sino que sólo alcanza su máxima potencia después de una hora.

La clonidina, que es similar a los compuestos descritos aquí, es conocida como un inhibidor débil del NHE. Sin embargo, su acción sobre el NHE3 de la rata es, con una IC_{50} de 620 \muM, extremadamente moderada. En contraste, demuestra una cierta selectividad para el NHE2, para el que tiene una IC_{50} de 42 \muM (J. Orlowski et al. J. Biol. Chem. 268, 25536). Por tanto, más bien debería designarse como un inhibidor del NHE2. Junto a la débil acción del NHE, la clonidina posee una alta afinidad por el receptor alfa2 adrenérgico y el receptor 1 de la imidazolina I, mediando una fuerte acción hipotensiva (Ernsberger et al., Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987).

Los compuestos de la fórmula I se distinguen por una actividad del NHE3 aumentada y una actividad reducida de los receptores 1 de I y alfa2.

El NHE3 se encuentra en el cuerpo de diferentes especies, preferiblemente en la vesícula biliar, el intestino y el riñón (Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741, 1998), pero también pueden detectarse en el cerebro (E. Ma et al. Neuroscience 79: 591 - 603).

Debido a esta inesperada propiedad, los compuestos de la fórmula I son adecuados para tratar trastornos causados por deficiencia de oxígeno. Como resultado de sus propiedades farmacológicas, los compuestos son muy adecuados para uso como antiarrítmicos que tienen un componente cardioprotector, para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho, y también inhiben, o reducen fuertemente, de forma preventiva, los procesos patofisiológicos que contribuyen a las lesiones inducidas isquémicamente, en particular los que desencadenan arritmias cardiacas inducidas isquémicamente. Debido a su acción protectora frente a situaciones patológicas hipóxicas e isquémicas, los compuestos de la fórmula I según la invención, como consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio celular Na^{+}/H^{+}, se pueden usar como medicamentos para tratar todas las lesiones agudas o crónicas causadas por isquemia, o las enfermedades inducidas primaria o secundariamente por estas lesiones. Esto se refiere a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, por ejemplo trasplantes de órganos, en los que los compuestos se pueden usar tanto para proteger los órganos en el donante antes y durante la extracción, para proteger los órganos que han sido extraídos, por ejemplo por tratamiento con fluidos de baños fisiológicos o conservación en dichos fluidos, y también durante la transferencia al organismo receptor. Los compuestos son también medicamentos valiosos con acción protectora durante las intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón, pero también en los vasos sanguíneos periféricos. Debido a su acción protectora frente a las lesiones inducidas isquémicamente, los compuestos son adecuados también para uso como medicamentos para tratar isquemias del sistema nervioso, en particular del CNS, en las que se pueden usar, por ejemplo, para tratar el ictus o el edema cerebral. Además, los compuestos de la fórmula I a ser usados según la invención son adecuados también para tratar formas de choque, tales como, por ejemplo, choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano.

Además, los compuestos inducen una mejora en el impulso respiratorio y se usan por tanto para el tratamiento de condiciones respiratorias en las siguientes condiciones clínicas y enfermedades: trastornos del impulso respiratorio debidos al sistema nervioso central (por ejemplo, apnea central del sueño; muerte súbita del lactante, hipoxia post-operatoria), trastornos respiratorios relacionados con trastornos musculares, trastornos respiratorios después de ventilación a largo plazo, trastornos respiratorios durante la adaptación en un área de alta montaña, las formas obstructiva y mixta de la apnea del sueño, enfermedades pulmonares agudas y crónicas con hipoxia e hipercapnia.

Los compuestos aumentan además el tono muscular de las vías respiratorias superiores, de forma que se reduce el ronquido.

Una combinación de un inhibidor del NHE con un inhibidor de la carboanhidrasa (por ejemplo, acetazolamida), en la que el último produce una acidosis metabólica y con ello aumenta incluso la actividad respiratoria, demuestra que es ventajosa como resultado de un aumento de la acción y una disminución del uso del compuesto activo.

Se ha demostrado que los compuestos a ser usados según la invención tienen una acción laxante suave y por tanto se pueden usar de forma ventajosa como laxantes o en el caso de riesgo de bloqueo intestinal, siendo particularmente ventajosa la prevención de lesiones isquémicas que acompañan a los bloqueos de la región intestinal.

Es posible además prevenir la formación de piedras en la vesícula.

Además, los compuestos de la fórmula I a ser usados según la invención se distinguen por una fuerte acción inhibidora de la proliferación de células, por ejemplo, la proliferación de las células fibroblastos y la proliferación de las células del músculo liso vascular. Los compuestos de la fórmula I entran por tanto en consideración como valiosos agentes terapéuticos, para enfermedades en las que la proliferación celular es una causa primaria o secundaria, y pueden ser usadas por tanto, como antiateroscleróticos, agentes frente a las complicaciones diabéticas tardías, cánceres, trastornos fibróticos tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofia e hiperplasia de órganos, en particular en la hiperplasia prostática o hipertrofia prostática.

Los compuestos según la invención son inhibidores eficaces del antiportador celular sodio/protón (intercambiador de Na/H) que aumenta en numerosos trastornos (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes etc.) incluso en aquellas células que son fácilmente accesibles a la medida, tales como, por ejemplo, en los eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Los compuestos a ser usados según la invención son por tanto adecuados como destacadas y sencillas herramientas científicas, por ejemplo en su uso como medios de diagnóstico para la determinación y diferenciación de ciertas formas de hipertensión, pero también de aterosclerosis, de diabetes, de trastornos proliferativos etc. Además, los compuestos de la fórmula I son adecuados en la terapia preventiva para evitar el desarrollo de la tensión sanguínea elevada, por ejemplo, la hipertensión esencial.

Se ha encontrado además que los inhibidores del NHE presentan una favorable influencia sobre las lipoproteínas séricas. Es generalmente reconocido que para la formación de cambios vasculares arterioscleróticos, en particular de la enfermedad cardiaca coronaria, los valores excesivamente altos de los lípidos sanguíneos, "hiperlipoproteinemias", son un factor de riesgo esencial. La reducción de las lipoproteínas séricas elevadas es por tanto de extrema importancia para la profilaxis y la regresión de los cambios ateroscleróticos. Los compuestos a ser usados según la invención pueden ser usados por tanto para la profilaxis y regresión de los cambios ateroscleróticos debido a que excluyen un factor de riesgo causal. Con esta protección de los vasos sanguíneos frente al síndrome de disfunción endotélica, los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacéuticos valiosos para la prevención y tratamiento de los espasmos vasculares coronarios, de la aterogénesis y de la aterosclerosis, de la hipertrofia del ventrículo izquierdo y de la cardiomiopatía dilatada, y de los trastornos trombóticos.

Los compuestos mencionados son usados por tanto con ventaja para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de las apneas del sueño y de los trastornos respiratorios relacionados con el tono muscular; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento del ronquido, para la producción de un medicamento para reducir la tensión arterial, para la producción de un medicamento que tiene acción laxante para la prevención y tratamiento de los bloqueos intestinales; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de trastornos que son inducidos por la isquemia y reperfusión de órganos centrales y periféricos, tales como insuficiencia renal aguda, ictus, estados endógenos de choque, trastornos intestinales etc; para la producción de un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia; para la producción de un medicamento para la prevención de la aterogénesis y de la aterosclerosis; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades que son inducidas por niveles de colesterol elevados; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades que son inducidas por disfunción endotélica; para la producción de un medicamento para el tratamiento de ataque por ectoparásitos; para la producción de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en combinación con sustancias reductoras de la tensión arterial, preferiblemente con los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) y los antagonistas del receptor de angiotensina. Una combinación de un inhibidor del NHE de la fórmula I con un compuesto activo que reduce el nivel de los lípidos sanguíneos, preferiblemente con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), en la que el último produce un efecto hipolipidémico y con ello aumenta las propiedades hipolipidémicas del inhibidor del NHE de la fórmula I, demuestra que es una combinación favorable que tiene una mayor acción y un menor uso de la sustancia activa.

Se reivindica la administración de los inhibidores del intercambio sodio/protón, de la fórmula I, como nuevos medicamentos para reducir los niveles elevados de lípidos en sangre, y la combinación de los inhibidores del intercambio sodio/protón con compuestos farmacéuticos que tienen una acción reductora de la tensión arterial y/o una acción hipolipidémica.

Los medicamentos que contienen un compuesto I pueden ser administrados, en este caso, oralmente, parenteralmente, intravenosamente, rectalmente o por inhalación, dependiendo la administración preferida del particular cuadro clínico de la enfermedad. Los compuestos I pueden ser usados en este caso o por sí mismos o junto con excipientes farmacéuticos, especialmente tanto en la medicina veterinaria como en la humana.

Los expertos en la materia están familiarizados debido a sus conocimientos prácticos con los excipientes que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. En adición a los disolventes, formadores de geles, bases de supositorios, excipientes de comprimidos y otros vehículos del compuesto activo, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumas, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes.

Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ellos, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y por los métodos usuales se convierten en las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden usar, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede llevar a cabo o con granulación seca o con granulación húmeda. Como excipientes o disolventes oleosos entran en consideración, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao.

Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se ponen en solución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias habituales para ello, tales como solubilizantes, emulsionantes o excipientes adicionales. Como disolventes entran en consideración, por ejemplo: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, y además también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manitol, o también una mezcla de los diferentes disolventes mencionados.

Como formulación farmacéutica para administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones son adecuadas, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto activo de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes.

Si es preciso, la formulación puede contener también otros excipientes farmacéuticos más, tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, así como un gas propelente. Tal preparación usualmente contiene el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.

La dosis del compuesto activo de la fórmula I a ser administrada y la frecuencia de administración dependen de la potencia y duración de acción de los compuestos usados; además, también de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada así como del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero a ser tratado.

Como promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en el caso de un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es al menos 0,001 mg/kg, preferiblemente 0,1 mg/kg, hasta un máximo de 30 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg, de peso corporal. En los episodios agudos de la enfermedad, por ejemplo, inmediatamente después padecer un infarto de miocardio, pueden también ser necesarias dosis incluso más altas y especialmente más frecuentes, por ejemplo, hasta 4 dosis individuales al día. En particular en el caso de administración i.v., por ejemplo, en el caso de un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg/kg al día.

Descripciones de los experimentos y ejemplos Lista de abreviaturas usadas

Rt: tiempo de retención

TFA: ácido trifluoroacético

LCMS: cromatografía de líquidos con espectroscopía de masas

MS: espectroscopía de masas

Cl^{+}: ionización química, modo positivo

ES^{+}: electronebulización, modo positivo

Generalidades

Los tiempos de retención (Rt) que se indican a continuación se basan en medidas por LCMS con los siguientes parámetros:

Método A:

Fase estacionaria:: Merck Purospher 3 \mu, 2 x 55 mm

Fase móvil:: 95% de H_{2}O (0,05% de TFA) \rightarrow 95% de acetonitrilo; 4 min;

\quad: 95% de acetonitrilo; 1,5 min \rightarrow 5% de acetonitrilo; 1 rnin; 0,5 ml/min.

Método B:

Fase estacionaria:: YMC J'sphereODS H80, 2 x 33 mm

Fase móvil:: 95% de H_{2}O (0,05% de TFA) \rightarrow 95% de acetonitrilo; 2,3 min;

\quad: 95% de acetonitrilo; 1 min \rightarrow 5% de acetonitrilo; 0,1 rnin; 1 ml/min.

Se realizó una HPLC preparativa en las siguientes condiciones:

Fase estacionaria:: Merck Purospher RP18 (10 \muM) 250 x 25 mm.

Fase móvil:: 95% de H_{2}O (0,05% de TFA) \rightarrow 90% de acetonitrilo; 40 min; 25 ml/min.

Si los compuestos son enantioméricamente puros, se dan la configuración y/o el signo de la rotación óptica. Si faltan estos datos, entonces se trata de racematos o de compuestos no ópticamente activos.

Ejemplo 1

Sal del ácido trifluoroacético y (S,S)-(2,6-diclorofenil)-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)amina

6

Se disolvieron en tolueno (30 ml), isotiocianato de 2,6-diclorofenilo (600 mg) y (1S,2S)-(+)-1,2-diaminociclohexano (336 mg) y se agitaron a 70ºC durante 3 h. Después de reposar durante la noche se separó el disolvente y el residuo se mezcló con éter. La tiourea resultante se separó entonces por filtración con succión. Se aislaron 840 mg del producto deseado.

Una parte de la tiourea obtenida de esta manera (420 mg) se mezcló entonces con tolueno (15 ml) y se calentó brevemente a reflujo. Se añadió entonces gota a gota, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (226 mg), disuelta en tolueno (5 ml), y se agitó la mezcla a 70ºC durante 5 h. Después de reposar durante la noche, el precipitado resultante se separó por filtración y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó entonces el residuo por HPLC preparativa: Se reunieron las fracciones puras, se separó el acetonitrilo usando a evaporador rotatorio y la fase acuosa se liofilizó. Se obtuvieron 70 mg del compuesto deseado.

LCMS-Rt: 3,69 min, (A).

MS (ES^{+}, M+H^{+}): 284,2.

Ejemplo 2

Sal del ácido trifluoroacético y cis-(2,6-diclorofenil)-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)amina

7

Se hicieron reaccionar isotiocianato de 2,6-diclorofenilo (600 mg) y cis-1,2-diaminociclohexano (336 mg), y se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1. De los 900 mg de tiourea obtenidos en la primera etapa, se hicieron reaccionar 454 mg adicionalmente en la siguiente etapa. Se obtuvieron 112 mg del compuesto deseado.

LCMS-Rt: 3,65 min, (A).

MS (Cl^{+}, M+H^{+}): 284,1.

Ejemplo 3

Sal del ácido trifluoroacético y (R,R)-(2,6-diclorofenil)-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)amina

8

Se dispusieron en tolueno (1,5 ml) isotiocianato de 2,6-diclorofenilo (50 mg) y (R,R)-(-)-1,2-diaminociclohexano (28 mg) y se calentaron a reflujo durante 15 min. Se añadió entonces N,N'-diciclohexilcarbodiimida (76 mg), y la mezcla se mantuvo a reflujo adicionalmente. Después de reposar durante la noche, se separó el tolueno y se purificó el residuo por HPLC preparativa. Puesto que con la primera purificación se obtuvieron solamente fracciones contaminadas, se repitió la cromatografía usando una columna diferente (MN Nucleosil 100-5-C18 250 x 25 mm; caudal 20 ml/min), pero, por lo demás, con idénticas condiciones. Se reunieron las fracciones puras, se separó el acetonitrilo usando un evaporador rotatorio y se liofilizó la fase acuosa. Se obtuvieron 10 mg del compuesto deseado.

LCMS-Rt: 3,70 min, (A).

MS (Cl^{+}, M+H^{+}): 284,0.

Ejemplo 4

Hidrocloruro de trans-(octahidro-benzoimidazol-2-iliden)-(2-fenoxi-fenil)amina

9

a) Isotiocianato de 2-fenoxifenilo

Se añadieron 1,96 g (0,011 mol) de tiocarbonil-diimidazol a una solución de 1,85 g (0,01 mol) de 2-fenoxianilina en 50 ml de THF, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se obtuvo el compuesto como un producto pardo amorfo, después de la separación del disolvente por destilación.

b) N-(trans-2-aminociclohexil)-N'-(2-fenoxifenil)tiourea

Una solución de 1,6 g de isotiocianato de 2-fenoxifenilo en 10 ml de THF se mezcló con una solución de 0,8 g de trans-1,2-diaminociclohexano en 30 ml de THF, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Después de evaporar el disolvente y de la subsiguiente cromatografía en columna sobre gel de sílice con una mezcla de 10 partes de acetato de etilo, 5 partes de n-heptano, 5 partes de cloruro de metileno, 5 partes de metanol y 1 parte de solución acuosa concentrada de amoniaco, se obtuvo el compuesto deseado como un producto oleoso
amorfo.

c) Hidrocloruro de trans-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)-(2-fenoxi-fenil)amina

Se mezclaron 3,4 g de yoduro de metilo con una solución de 1,03 g de N-(trans-2aminociclohexil)-N'-(2-fenoxifenil)tiourea en 30 ml de etanol, y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 5 horas. Después de reposar durante la noche se separó el disolvente por destilación y se trató el residuo con agua y seguidamente se hizo alcalino usando solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo y de la evaporación de la fase de extracción orgánica, se cromatografió el residuo oleoso sobre gel de sílice con una mezcla de 10 partes de acetato de etilo, 5 partes de n-heptano, 5 partes de cloruro de metileno, 5 partes de metanol y 1 parte de solución acuosa concentrada de amoniaco. Se obtuvo un producto oleoso que se disolvió en acetato de etilo y se acidificó usando una solución saturada de HCl gas en éter dietílico. Después de separar por destilación el disolvente se disolvió el residuo en agua y se sometió a liofilización. Se obtuvieron 0.49 g de un sólido de punto de fusión
110ºC.

MS (ES^{+}, M+H^{+}): 308,2.

Ejemplo 5

Hidrocloruro de trans-(2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)amina

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10

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a) N-(trans-2-aminociclohexil)-N'-(2-cloro-6-trifluorometilfenil)-urea

Una solución de 0,46 g de trans-1,2-diaminociclohexano en 10 ml de THF se mezcló con una solución de 1,6 g de isocianato de 2-cloro-6-trifluorometilfenilo en 30 ml de THF, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. Se dejó en reposo la mezcla durante la noche y después se separó por destilación el disolvente, dando 0,57 g del compuesto deseado como un producto semi-sólido amarillo.

b) Hidrocloruro de trans-(2-cloro-6-trifluorometilfenil)-(octahidrobencimidazol-2-iliden)amina

Se hirvieron 0,57 g de N-(trans-2-aminociclohexil)-N'-(2-cloro-6-trifluorometilfenil)-urea en 20 ml de oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) en el refrigerador a reflujo durante 4-5 horas. Se separó por destilación el POCl_{3}, el residuo se mezcló con agua y se ajustó el pH a 7-8 usando NaOH 2 N. Acto seguido, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se separó por destilación el disolvente orgánico y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial. Después de la separación del eluyente por destilación, se disolvió el residuo sólido blanco en una pequeña cantidad de acetato de etilo y se acidificó usando una solución saturada de HCl gas en éter dietílico. Después de separar el disolvente por destilación y de tratar el residuo con éter diisopropílico se obtuvieron 0,4 g del producto deseado como un sólido de p.f. 160-165ºC.

MS (Cl^{+}, M+H^{+}): 318,3.

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Ejemplo 6

Hidrocloruro de trans-(4,5-di-terc-butil-imidazolidin-2-iliden)-(2,6-diclorofenil)-amina

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11

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Se dispusieron en tolueno (1,5 ml), isotiocianato de 2,6-diclorofenilo (150 mg) y trans-2,2,5,5-tetrametil-hexano-3,4-diamina (127 mg) -análogamente a lo descrito en Synthesis 1999, 2, 228; en forma racémica- y se calentaron a reflujo durante 15 min. Se añadió entonces N,N'-diciclohexilcarbodiimida (126 mg), disuelta en 2 ml de tolueno, y se mantuvo la mezcla a reflujo. Después de estar en reposo durante la noche, se separó el tolueno y se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se reunieron las fracciones puras, se separó el acetonitrilo usando un evaporador rotatorio y se neutralizó la fase acuosa con solución saturada de carbonato de potasio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y después se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de separar por filtración el agente de secado y de concentrar la mezcla, se recogió el residuo en agua, se añadió ácido clorhídrico 2 normal y se liofilizó la mezcla. Se obtuvieron 111 mg del compuesto deseado.

LCMS-Rt: 4,43 min, (A).

MS (Cl^{+}, M+H^{+}): 342,2.

Ejemplo 7

Hidrocloruro de trans-(2,6-diclorofenil)-(4,5-diisopropil-imidazolidin-2-iliden)-amina

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12

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Se dispusieron en THF (2,5 ml), trans-2,5-dimetilhexano-3,4-diamina (226 mg) -análogamente a Synthesis 1999, 2, 228; en forma racémica- y se añadió isotiocianato de 2,6-diclorofenilo en porciones (porciones de 150, 80 y 40 mg) a temperatura ambiente. Se añadió entonces N,N'-diciclohexilcarbodiimida (324 mg), y la mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente. Para completar la reacción, se añadió un poco más de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Se dejó en reposo la mezcla durante la noche, y se separó el precipitado resultante por filtración con succión y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se reunieron las fracciones puras, se separó el acetonitrilo usando un evaporador rotatorio y se neutralizó la fase acuosa con solución saturada de carbonato de potasio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y después se secaron sobre sulfato de magnesio. Se separó por filtración el agente de secado y se concentró la mezcla y se recogió el residuo en agua, se añadió ácido clorhídrico 2 N y se liofilizó la mezcla. Se obtuvieron 220 mg del compuesto deseado.

LCMS-Rt: 1,93 min, (B).

MS (ES^{+}, M+H^{+}): 314,1.

Los compuestos descritos en la tabla que sigue se sintetizaron según los ejemplos indicados en cada caso:

13

Datos farmacológicos Descripción del ensayo

En este ensayo, se determinó la recuperación del pH intracelular (pH_{i}) después de una acidificación, que comienza cuando el NHE es capaz de funcionar, incluso en condiciones libres de bicarbonato. Para este propósito, se determinó el pH_{i} usando el colorante fluorescente sensible al pH BCECF (Calbiochem, se emplea el precursor BCECF-AM). Las células se cargaron inicialmente con BCECF. Se determinó la fluorescencia de BCECF en un "espectrómetro de fluorescencia de relación" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., EE.UU.) con longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm, y se convirtió en el pH_{i} usando gráficos de calibración. Se incubaron las células en tampón de NH_{4}Cl (pH 7,4) (tampón de NH_{4}Cl: NaCl 115 mM, NH_{4}Cl 20 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgSO_{4} 1 mM, Hepes 20 mM, glucosa 5 mM, BSA 1 mg/ml; y se establece un pH de 7,4 con NaOH 1 M) incluso durante la carga de BCECF. La acidificación intracelular se indujo por la adición de 975 \mul de una solución tampón libre de NH_{4}Cl (véase más adelante) a alícuotas de 25 \mul de las células incubadas en solución tampón de NH_{4}Cl. El subsiguiente grado de recuperación del pH se registró en el caso del NHE1 durante dos minutos, en el caso del NHE2 durante cinco minutos y en el caso del NHE3 durante tres minutos. Para calcular el poder inhibidor de las sustancias ensayadas, se investigaron las células inicialmente en tampones en los que no tuvo lugar la recuperación completa del pH o no hubo en absoluto ninguna recuperación. Para la recuperación completa del pH (100%), se incubaron las células en solución tampón que contenía Na^{+} (NaCl 133,8 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 1,25 mM, MgCl_{2} 1,25 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,97 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, y se establece un pH de 7,0 con NaOH 1 M). Para determinar el valor de 0%, se incubaron las células células en solución tampón libre de Na^{+} (cloruro de colina 133,8 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 1,25 mM, MgCl_{2} 1,25 mM, K_{2}HPO_{4} 0.97 mM, KH_{2}PO_{4} 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, y se establece un pH de 7,0 con KOH 1 M). Las sustancias a ser ensayadas se prepararon en la solución tampón que contenía Na^{+}. La recuperación del pH intracelular a la concentración de ensayo de una sustancia, se expresó como porcentaje de la recuperación máxima. Usando el programa Sigma-Plot, se calculó el valor de IC_{50} de la sustancia en cuestión para los subtipos individuales del NHE usando los porcentajes de la recuperación del pH.

Resultados

15

Claims

1. Imidazolidinas de la fórmula

16

en la cual significan

R1 y R2,

\quad: independientemente uno de otro, CN, alquilo (C_{1}-C_{5}), alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o cicloalquenilo (C_{4}-C_{6}),

\quad: en los que todas las cadenas de carbono y los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos, independientemente uno de otro, con 1 - 11 átomos de F o con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por OH, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2} y OCH_{3};

o

R1 y R2,

\quad: pero sin ningún doble enlace entre los dos átomos de carbono a los cuales R1 y R2 están unidos, y

\quad: en los que el anillo está sin sustituir o está sustituido con 1 - 12 átomos de F o con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por CH_{3} y OCH_{3};

\quad: en los que el fenilo está sin sustituir o está sustituido con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por CH_{3}, F, Cl, Br, I, OH y OCH_{3};

\quad: y

\quad: en los que las cadenas de carbono o los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos con 1 - 11 átomos de F;

R4 a R6,

\quad: independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), CN, NO_{2}, NH_{2}, alquilamino (C_{1}-C_{4}) o dialquilamino (C_{1}-C_{4});

así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y las sales del ácido trifluoroacético.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la cual significan:

R1 y R2,

\quad: independientemente uno de otro, alquilo (C_{1}-C_{5}), alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o cicloalquenilo (C_{4}-C_{6}),

\quad: en los que todas las cadenas de carbono y los anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos, independientemente uno de otro, con 1 - 11 átomos de F o con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2} y OCH_{3};

o

R1 y R2,

\quad: en los que el fenilo está sin sustituir o está sustituido con hasta dos radicales seleccionados del grupo constituido por CH_{3}, F, Cl, Br, OH y OCH_{3};

\quad: y

R4 a R6,

\quad: en los que los grupos metilo están sin sustituir o están sustituidos con 1 - 3 átomos de F;

\quad: en los que las cadenas o anillos de carbono están sin sustituir o están sustituidos con 1 - 11 átomos de F;

3. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 y 2, que son:

hidrocloruro de trans-(octahidro-bencimidazol-2-iliden)-(2-fenoxi-fenil)-amina,

hidrocloruro de trans-(2,6-diclorofenil)-(4,5-dietil-imidazolidin-2-iliden)-amina,

sal del ácido trifluoroacético y trans-(2,6-dicloro-fenil)-(hexahidro-ciclopentaimidazol-2-liden)-amina.

4. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que son:

hidrocloruro de trans-(2,6-diclorofenil)-(4,5-diisopropil-midazolidin-2-iliden)-amina,

sal del ácido trifluoroacético y trans-(2,6-diclorofenil)-(hexahidro-ciclopentaimidazol-2-iliden)-amina.

5. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos del impulso respiratorio.

6. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos respiratorios, en particular los trastornos respiratorios asociados con el sueño, tal como la apnea del sueño.

7. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis del ronquido.

8. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades renales agudas y crónicas, en particular la insuficiencia renal aguda y la insuficiencia renal crónica.

9. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la función intestinal.

10. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la función de la vesícula biliar.

11. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central y del ictus.

12. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los estados isquémicos de los órganos periféricos y las extremidades.

13. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar estados de choque.

14. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para uso en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.

15. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para conservar y mantener los trasplantes para intervenciones quirúrgicas.

16. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la proliferación de las células es una causa primaria o secundaria.

17. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos del metabolismo de los lípidos.

18. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la infección por ectoparásitos.

19. Medicamento, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.