PT1565481E - Derivados nucleosídios antivíricos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS NUCLEOSÍDICOS ANTIVÍ RICOS" A presente invenção diz respeito à área da terapêutica antiviral e em particular a derivados nucleosídicos para o tratamento de doenças mediadas pelo Virus da Hepatite C (HCV) . A presente invenção fornece novos compostos químicos, composições farmacêuticas que incluem esses compostos, métodos para o tratamento ou a profilaxia de doenças mediadas pelo HCV utilizando os citados compostos em monoterapia ou em combinação terapêutica. A presente invenção diz respeito a derivados nucleosídicos como inibidores da replicação do ARN das unidades de replicação ("replicon") do HCV. Em particular, a presente invenção refere-se à utilização de compostos nucleosídicos pirimidínicos como inibidores da replicação do ARN subgenómico do HCV e composições farmacêuticas que contêm esses compostos.

Por todo o mundo, o vírus da Hepatite C é a causa líder da doença hepática crónica. Os doentes infectados com o HCV estão em risco de desenvolver cirrose hepática e subsequente carcinoma hepatocelular e consequentemente o HCV é a principal indicação para o transplante hepático. Para o tratamento da infecção por HCV, apenas duas terapias aprovadas estão correntemente disponíveis (R. G. Gish, Sem. Li ver. Dis.r 1999 19:5). Essas são a monoterapia com o interferão-a e, mais recentemente, uma combinação terapêutica de um análogo nucleosidico, a ribavirina (Virazole), com o interferão-a. 2

Muitos dos fármacos aprovados para o tratamento de infecções virais são nucleósidos ou análogos nucleosídicos, convertendo-se a maioria desses fármacos análogos dos nucleósidos, ín vivo, nos correspondentes trifosfatos. Os trifosfatos inibem as enzimas virais designadas polimerases que interrompem a replicação virai. Essa conversão nos trifosfatos é normalmente mediada por quinases celulares e, consequentemente, a avaliação directa dos nucleósidos como inibidores da replicação do HCV realiza-se, apenas quando conveniente, utilizando um ensaio com evidência celular ("cell based assay") . Para o HCV está faltando a acessibilidade a um verdadeiro ensaio de replicação virai com evidência celular ("cell-based") ou a um modelo animal de infecção. 0 vírus da Hepatite C pertence à família Flaviridae. É um vírus de ARN, o genoma do ARN codifica uma grande poliproteina que após processamento produz a necessária maquinaria de replicação para assegurar a síntese do ARN da progénie. Pensa-se que a maioria das proteínas não estruturais codificadas pelo genoma do ARN do HCV estão envolvidas na replicação do ARN.

Lohmann et al. [V. Lohmann et al., Science, 1999, 285:110-113)] descreveram a construção de uma linha de células de um Hepatoma Humano (Huh7) na qual se introduziram moléculas subgenómicas do ARN do HCV e se demonstrou a sua capacidade de replicação com elevada eficiência. Pensa-se que o mecanismo de replicação do ARN nestas linhas de células é idêntico ao do genoma total do ARN do HCV em hepatócitos infectados. Os clones de cADN subgenómico do HCV utilizados no isolamento dessas linhas de células têm formado a base do desenvolvimento de um ensaio com evidência celular para a 3 identificação de análogos nucleosidicos inibidores da replicação do HCV. O Pedido de patente de invenção norte-americana com o N° de série 10/167 106 depositado em 11 de Junho de 2002 com o título "4'-Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication", descreve compostos relacionados com a presente invenção.

Os derivados nucleosidicos exibem frequentemente elevados níveis de actividade biológica; contudo, a sua utilidade prática é frequentemente limitada devido a péssimas propriedades físicas e deficiente farmacocinétíca. A presente invenção diz respeito a derivados químicos de nucleósidos 4'--substituídos com melhores propriedades físico-químicas e farmacocinéticas. Esses derivados difundem-se mais eficazmente na mucosa intestinal, em consequência do que uma variedade de enzimas presente no citoplasma, sangue, ou soro convertem o derivado em um nucleósido que não sofre derivação. Esses "pró-nucleótidos" podem reforçar propriedades como actividade, biodisponibilidade ou estabilidade do nucleótido precursor. A administração de compostos de fórmula geral I a mamíferos infectados pelo HCV inibe a replicação subgenómica do HCV em uma linha de células de um hepatoma.

A presente invenção fornece compostos de fórmula geral I HN r2o

m q-^N^-.OR4 : . 5 n3 OR3 4 na qual

Rl e R2 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral COR5, C(=0}0R5, C (=0) SR5, C (=0)NHR5 e COCH (R6) NHR7; R3 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-ie linear ou ramificado, alcenilo Ci_18 linear ou ramificado, alcinilo Ci~i8 linear ou ramificado, halogenoalquilo Ci-ie, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_e comportando como substituinte um grupo alquilo, fenilo comportando, eventualmente de um modo independente, um a três substituintes escolhidos no grupo que consiste em um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior) -sulfonilo, nitro, e ciano, ou um grupo CH2Ph no qual um anel fenilo comporta, eventualmente, um substituinte como descrito antes e um grupo ClbOPh no qual o anel fenilo comporta, eventualmente, um substituinte como descrito antes; R6 é escolhido no grupo que consiste em cadeias laterais de aminoácidos naturais e grupos alquilo C1-5 lineares ou ramificados; e R7 é escolhido no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, ou um grupo de fórmula geral R50C0; e hidratos, solvatos, clatratos e os seus sais de adição de ácidos; com a condição de pelo menos um dos símbolos R1, R2, R3, ou R4 não representar um átomo de hidrogénio. 5 A presente invenção fornece compostos de fórmula geral I como agentes úteis, individualmente ou em associação com um imunomodulador, um agente antiviral, ou um agente anti-infla-matório, para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da Hepatite C. A presente invenção fornece também métodos para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da Hepatite C mediante administração de um composto de fórmula geral I. Esse composto pode administrar-se individualmente ou em associação com um imunomodulador, um agente antivírico, ou um agente anti-inflamatório. A presente invenção inclui ainda composições para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da Hepatite C mediante a administração de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I.

Os compostos de acordo com a presente invenção são profármacos ou bioprecursores do nucleósido precursor e in vivo convertem-se em um composto de fórmula geral I na qual RI, R2, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio. Os profármacos incluem derivados de acilo, ésteres de aminoácidos, nucleósidos de alcoxicarbonilo, ariloxicarboni-lo, tioalquilcarbonilo e ariltiocarbonilo ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Uma forma de realização da presente invenção consiste em um derivado nucleosídico de fórmula geral I na qual R1, R2, RJ, R4, R5, R6 e R7 são escolhidos, independentemente, nos grupos definidos antes com a condição de pelo menos um dos símbolos R1, R2, R3, ou R4 não representar um átomo de hidrogénio. 6

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, e R4 representam, cada um, independentemente, um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) 0R5 ou C (=0) SR5 e cada um dos símbolos R5 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-is linear ou ramificado, fenilo e CH20Ph.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1, R2, RJ, e R4 representam um grupo de fórmula geral COR5 e cada um dos símbolos R5 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-i8 linear ou ramificado, fenilo e CH20Ph.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1 representa um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5 C(=0)SR5 ou COCH (R6) NHR7; R2, R3, e R4 representam um átomo de hidrogénio; e, R5 ou R6 e R7 têm os significados definidos antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1 representa um grupo de fórmula geral COR5, Cl [=0)0R5, C (=0) ' SR5 ou COCH(R6 :) NHR7; R2, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; R5 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-ig linear ou ramificado, cicloalquilo C3-8, fenilo e ClhOPh ou R6 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Cx-κ linear ou ramificado e uma cadeia lateral de um aminoácido natural e R7 tem os significados definidos antes. 7

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R2 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SR5 e COCH (R6) NHR7; R1, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; e R5 ou R6 e R; têm os significados definidos antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R2 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SR5 e COCH (R6) NHR7; R1, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; R5 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-ιβ linear ou ramificado, cicloalquilo C3_8 e fenilo ou R6 representa um grupo alquilo Ci-5 linear ou ramificado ou uma cadeia lateral de um aminoácido natural e R7 tem os significados definidos antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual Rz representa um grupo de fórmula geral COCH(R6)NH2; R1, R3, R4 e R7 representam átomos de hidrogénio; e, R6 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci_5 linear ou ramificado ou CH2Ph.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1 e R2 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SRa e COCH (R6) NHR7; R3 e R4 representam átomos de hidrogénio; e, R5 e/ou R6 e R7 são escolhidos, independentemente, no grupo definido antes. 8

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de hidrogénio; R2, R3, e R4 são escolhidos no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5 ou C(=0)SR5; e R5 é escolhido, independentemente, no grupo definido antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto em que R" representa um átomo de hidrogénio; R2 representa um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SR5 ou C0CH(R6)NHR7; R3 e R4, considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3)2 e CHPh; e, R5 ou R6 e R7 são escolhidos, independentemente, no grupo anterior.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1 e R2 representam átomos de hidrogénio; R3 e R4 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SR5 e COCH (R6) NHR7; e, R5 ou R6 e R7 são escolhidos, independentemente, no grupo anterior.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1 e R2 são escolhidos no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SR5 e COCH (R6) NHR7; R3 e R4, considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3)2 e CHPh; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral C(=0)OR5; e R5 e/ou R6 é(são) escolhido(s), independentemente, no grupo definido antes. 9

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um composto de fórmula geral I na qual R1 e R2 são escolhidos no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5 e COCH (R6) NHR7; R3 e R4 são escolhidos, independentemente um do outro, no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral COR5, C02R5 e COCH (R6) NHR7, ou R3 e R4, considerados conj untamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3)2 e CHPh; R5 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-6 linear ou ramificado, alcenilo Ci-e linear ou ramificado, alcinilo Ci_6 linear ou ramificado, halogenoalquilo inferior Ci-g, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3-8 com um substituinte no radical alquilo, fenilo comportando eventualmente, de um modo independente, um a três substituintes escolhidos no grupo que consiste em um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, alquil(inferior) -sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, nitro, e ciano, CH2Ph no qual um anel fenilo comporta, eventualmente, um substituinte como descrito antes e um grupo CH20Ph no qual o anel fenilo comporta, eventualmente, um substituinte como descrito antes; R6 e R' têm os significados definidos antes, com a condição de pelo menos um dos símbolos R1, R2, R3, ou R4 não representar um átomo de hidrogénio.

De acordo com a presente invenção derivados nucleosidicos de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R1, RA, R3, ou R4 são escolhidos, cada um, independentemente, no grupo que consiste em um grupo de 10 fórmula geral COR5, C(=0)0R5 e C(=0)SR5 e os símbolos R5 são escolhidos, independentemente, no grupo definido antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, ou R4 representam, cada um, um grupo de fórmula geral COR5 e cada um dos símbolos R5 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em um grupo alquilo Cx-ig linear ou ramificado, fenilo e CH2OPh são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R1 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C02R5, C(=0)SR5 e COCH (R6) NHR7; R2, R3, e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e, R5 ou R6 e R7 têm os significados definidos antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R1 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C(=0}0R5, C(=0)SR5 e COCH (R6) NHR7; R2, R3, e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R5 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-is linear ou ramificado, cicloalquilo C3-8, fenilo e CH20Ph, ou R6 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci_s linear ou ramificado e uma cadeia lateral de um aminoácido natural e R7 representa um átomo de hidrogénio são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R2 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, C(=0)SR5 e COCH (R6) NHR7; R1, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; e, R5 ou R° e R7 têm os significados definidos antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R2 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C02R5, e COCH (R6) NHR7; R1, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; R5 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo C1-18 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-8, fenilo e CHaOPh ou R6 representa um grupo alquilo C1-5 linear ou ramificado ou uma cadeia lateral de um aminoácido natural e R7 representa um átomo de hidrogénio são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo de fórmula geral COCH (R6) NHR7; R1, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; R6 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci_5 linear ou ramificado e CH2Ph; e, R7 representa um átomo de hidrogénio, são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R3 e R4 representam átomos de hidrogénio; e R1, R2, R5, R6 e R7 são escolhidos, independentemente, nos grupos definidos antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de hidrogénio; R2, R3 e R4 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR3 e C (=0) SR5 e, cada um dos símbolos R5 é escolhido, independentemente, no grupo 12 definido antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de hidrogénio; R3 e R4, considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, 0((1¾}2 e CHPh; R2, R5 ou R6 e R7 têm os significados definidos antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R1 e R2 representam átomos de hidrogénio; R3, R4, R5 e/ou R6 e R7 são escolhidos, independentemente, no grupo definido antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R3 e R4, considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3)2 e CHPh; R1, R2, R5 e/ou R6 e R7 são escolhidos, independentemente, no grupo definido antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I, na qual R1 a R7 têm os significados definidos antes são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com pelo menos um imunomodulador e/ou um agente antivirico que inibe a replicação do HCV são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV. 13

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I, na qual R1, R2, RJ, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com pelo menos um imunomodulador são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I na qual R , R2, R3, R4, R5, R6 e R'' têm os significados definidos antes, em associação com um interferão, uma interleucina, um factor de necrose tumoral, um factor estimulante de colónias, ou um agente anti-inflamatório, são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com um interferão são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com o interferão--a ou um interferão que sofreu derivação química são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com pelo menos um agente antivírico são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R' têm os significados definidos antes, em associação com pelo menos um 14 inibidor das proteases do HCV, um inibidor das polimerases do HCV, um inibidor das helicases do HCV, um inibidor das primases do HCV, um inibidor das integrases do HCV ou um inibidor da fusão do HCV são agentes úteis no controlo de doenças mediadas pelo HCV.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um derivado nucleosídico de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, ou R4 são escolhidos, cada um, independentemente, no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5 e C(=0)SR5 e os símbolos R5 são escolhidos, independentemente, no grupo definido antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de formula geral I na qual R1, R2, R3, ou R4 representam, cada um, um grupo de fórmula geral COR5 e cada um dos símbolos R5 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-ig linear ou ramificado, fenilo e CH2OPI1. 15

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C02R5, C(=0)SR5 e COCH (R6) NHR7; R2, R3, e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e, R5 ou R6 e Ry têm os significados definidos antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SR5 e COCH (R6) NHR7; R2, R3, e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R5 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo inferior Ci_ib linear ou ramificado, cicloalquilo C3_8, fenilo e CH20Ph, ou R6 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci_5 linear ou ramificado e uma cadeia lateral de um aminoácido natural e R2 representa um átomo de hidrogénio.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SR5 e COCH (R6) NHR7; R1, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; e, R5 ou R6 e R7 têm os significados definidos antes. 16

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista o terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C02R5, C(=0)SR5 e COCH (R6) NHR7; R1, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; R5 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-18 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-8, fenilo e CHaOPh ou R6 representa um grupo alquilo Ci_5 linear ou ramificado ou uma cadeia lateral de um aminoácido natural e R7 representa um átomo de hidrogénio.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo de fórmula geral COCH (R6) NHR7; R1, R3, e R4 representam átomos de hidrogénio; R6 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci_s linear ou ramificado e CH2OPh; e, R? representa um átomo de hidrogénio.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R3 e R4 representam átomos de hidrogénio; e R1, R2, R5, R6, e R' são escolhidos, independentemente, nos grupos definidos antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que 17 dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de hidrogénio; R2, R3 e R4 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, C(=0)SR3 e, cada um dos símbolos R5 é escolhido, independentemente, no grupo definido antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de hidrogénio; R3 e R4, considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3}2 e CHPh; R2, R5 ou R6 e R7 têm os significados definidos antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1 e R2 representam átomos de hidrogénio; R3, R4, R5 e/ou R6 e R7 são escolhidos, independentemente, no grupo definido antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R3 e R4, considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3)2 e CHPh; R1, Rz, R5 e/ou R6 e R; são escolhidos independentemente no grupo definido antes. 18

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual Rr, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em uma dose diária compreendida entre 1 e 100 mg/Kg de peso corporal.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1 a R; têm os significados definidos antes.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com pelo menos um imunomodulador e/ou um agente antivírico que inibe a replicação do HCV.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1, R% R3, R4, R5, R6 e R' têm os significados definidos antes, em associação com pelo menos um imunomodulador. 19

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R , R , R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com um interferão, uma interleucína, um factor de necrose tumoral, um factor estimulante de colónias ou um agente anti-inflamatório.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com um interferão.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com um interferâo-α ou um interferão que sofreu derivação química.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1, R2, 20 R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com pelo menos um outro agente antivirico.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1, R"% R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com pelo menos um inibidor das proteases do HCV, um inibidor das polimerases do HCV, um inibidor das helicases do HCV, um inibidor das primases do HCV, um inibidor das integrases do HCV ou um inibidor da fusão do HCV.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um método para o tratamento de doenças mediadas pelo HCV que compreende a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes, em associação com um ou mais veículo(s), diluente(s) ou excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico com a condição de pelo menos um dos símbolos R1, R2, R3, ou R4 não representar um átomo de hidrogénio.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um processo para converter um composto da N-acil--citídina de fórmula geral IVa em um composto da citidina de fórmula geral IVb por separação selectiva de um radical N--acilo da fórmula geral IVa 21 NHGOR5

4 OR3

ΖώΒγ2 RaOH NH,

dOR4 n3 OR3 (IVb) (ró na qual R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes processo esse que compreende o contacto de uma solução do citado nucleósido da N-acil-pirimidina com ZnBr2 em um solvente prótico de fórmula geral RaOH na qual Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_4.

Em uma outra forma de realização da presente invenção fornece-se um processo para converter um composto de fórmula geral IVa em um composto de fórmula geral IVb em que R2, R3, R4, e R5 têm os significados definidos antes, processo esse que compreende o contacto de uma solução do citado nucleósido da N-acil-pirimidina com ZnBr2 em metanol e muito favoravelmente em um solvente aprótico orgânico.

Quando utilizada na versão inglesa da presente invenção, a palavra um ou uma ("a" ou "an") , coisa que tem existência real, refere-se a uma ou mais dessas coisas; por exemplo, "um" composto refere-se a um ou mais composto (s) ou pelo menos a um composto. Como tal, as expressões "um" ou "uma" ("a" ou "an"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem utilizar-se interpermutavelmente na presente invenção. A expressão "como definido antes" refere-se à primeira definição de cada grupo como a referida na definição da fórmula geral I. 22

Quando utilizados na presente invenção os termos "eventual" ou "eventualmente" significam que um acontecimento ou uma circunstância descrito(a) podem ou não ocorrer, e que a presente descrição inclui exemplos onde ocorrem os (as) citados(as) acontecimentos ou circunstâncias e exemplos em que tal não acontece. Por exemplo, "fenilo eventualmente substituído" significa que o grupo fenilo pode ou não ser substituído e que a presente descrição inclui quer um grupo fenilo não substituído quer um grupo fenilo em que se verifica uma substituição.

Os compostos da presente invenção podem exibir centros assimétricos localizados na cadeia lateral de um éster carboxílico, uma amida ou um radical carbonato, que produzem diastereoisómeros quando ligados ao nucleósido. Consideram-se todos os estereoisómeros respeitantes à cadeia lateral dos compostos da presente invenção, quer sob a forma de mistura quer sobretudo puros. A definição dos compostos de acordo com a presente invenção abarca todos os estereoisómeros possíveis e as suas misturas. Abarca também as formas racémicas bem como os isómeros ópticos isolados. As formas racémicas podem separar-se por métodos físicos, como, por exemplo, cristalização fraccionada, separação ou cristalização de derivados diastereoisoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isómeros ópticos individuais podem obter-se a partir dos racematos por métodos convencionais, como, por exemplo, formação de um sal com um ácido opticamente activo seguida por cristalização.

Consideram-se todos os isómeros configuracionais dos compostos da presente invenção, quer em mistura quer puros, sobretudo puros. A definição de compostos de acordo com a 23 presente invenção abarca quer os ísómeros cis quer os isómeros trans dos anéis cicloalquílicos.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "alquilo" significa um resto hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada que contem 1 a 18 átomos de carbono. Grupos alquílicos preferidos são restos lineares ou ramificados de hidrocarbonetos que evidenciam 1 a 12 átomos de carbono. A expressão "alquilo inferior" significa um resto hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada que contem 1 a 6 átomos. Grupos alquílicos inferiores representativos incluem um grupo metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo ou pentilo.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "halogenoalquilo" significa um grupo alquílico de cadeia linear ou ramificada como definido antes em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de halogéneo. Exemplos são os grupos 1-fluorometilo, 1-clorome-tilo, 1-bromometilo, 1-iodometilo, trifluorometilo, tricloro-metilo, tribromometilo, triiodometilo, 1-fluoroetilo, 1-clo-roetilo, 1-bromoetilo, 1-iodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloro-etilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromo-propilo ou 2,2,2-trifluoroetilo.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "cicloalquilo" significa um anel carbocíclico saturado que contem 3 a 8 átomos de carbono, isto é, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo--heptilo ou ciclooctilo.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "alcenilo" significa um radical de cadeia hídrocarbonada 24 linear [ou substituída] com 2 a 18 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 7 e especialmente preferido 2 a 4 átomos de carbono, e exibindo uma ou duas ligações duplas etilénicas, preferivelmente uma ligação dupla etilénica. Exemplos são os grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) ou 2-butenilo (crotilo).

Quando utilizado na presente invenção, o termo "alcinilo" significa um radical de cadeia hidrocarbonada não substituída com 2 a 18 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 7 e especialmente preferido 2 a 4 átomos de carbono, e com uma ou onde possível duas ligações triplas, [preferivelmente uma ligação tripla]. Exemplos são os grupos etinilo, 1-propi-nilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo ou 3-butinilo.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "alcoxi" significa um grupo alquiloxi de cadeia linear ou ramificada insubstituída qm que a porção "alquilo" tem o significado definido antes como um grupo metoxi, etoxi, n-propíloxi, i--propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxí, heptiloxi incluindo os seus isómeros. A expressão "alcoxi inferior" quando utilizada na presente invenção significa um radical alcoxi com um grupo "alquilo inferior" como definido antes.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "alquiltio" ou "tioalquilo" significa um grupo (alquil)S de cadeia linear ou ramificada em que a porção "alquilo" tem os significados definidos antes. Exemplos são os grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, í--butiltio ou t-butiltio. 25

Quando utilizado na presente invenção, o termo "alcoxialquilo" significa um grupo alcoxi como definido antes que se liga a um grupo alquilo como definido antes. Exemplos são os grupos metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, me-toxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo, butiloxibutilo, t--butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, e propiloxipen-tilo incluindo os seus isómeros.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "hidroxialquilo" significa um grupo alquilico de cadeia linear ou ramificada como definido antes em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por um grupo hidroxi. Exemplos são os grupos hidroximetilo, 1-hidroxieti-lo, 2-hidroxietllo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3--hidroxipropilo, hidroxiisopropilo, hidroxibutilo, e similares .

Quando utilizado na presente invenção, o termo "arilo" significa um grupo aromático monocíclico ou policíclico eventualmente substituído que inclui átomos de carbono e de hidrogénio. Exemplos de grupos arilo apropriados incluem, embora sem carácter limitativo, grupos fenilo e naftilo (por exemplo, 1-naftilo ou 2-naftilo). Substituintes apropriados para o grupo arilo são escolhidos no grupo que consiste em um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, ariloxi, cicloalquilo, acilo, acilamino, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxi, nitro e ciano.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "acilo" ("alquilcarbonilo") significa um grupo de fórmula geral C (=0) R na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo 26 alquilo linear ou ramificado com 1 a 7 átomos de carbono ou fenilo.

Quando utilizados na presente invenção, os termos "alcoxicarbonilo" e "ariloxicarbonilo" significam um grupo de fórmula geral -C(=0)0R em que R representa um grupo alquilo ou arilo respectivamente, tendo esses grupos alquilo e arilo os significados definidos na presente descrição.

Quando utilizados na presente invenção, os termos "tioalquíIcarbonilo" e "ariltiocarbonilo" significam um grupo de fórmula geral -C(=0)SR na qual R representa um grupo alquilo ou arilo respectivamente, tendo esses grupos alquilo e arilo os significados definidos na presente descrição. 0 termo halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro, bromo.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "aminoácido" refere-se a aminoácidos naturais, bem como a isómeros ópticos (enantiómeros e diastereoisómeros), análogos de síntese e seus derivados. Os α-aminoácidos contêm um átomo de carbono ligado a um grupo carboxilo, um grupo amino, um átomo de hidrogénio e um único grupo na "cadeia lateral". A expressão "aminoácidos naturais" significa os isómeros L dos aminoácidos naturais. Aminoácidos naturais são a glicina, a alanina, a valina, a leucina, a isoleucina, a serina, a metionina, a treonina, a fenilalanina, a tirosina, o tríptofano, a cisteína, a prolina, a histidina, o ácido aspártico, a asparagina, o ácido glutâmico, a glutamina, o ácido γ-carboxiglutâmico, a arginina, a ornitina e a lisina. As cadeias laterais de aminoácidos naturais incluem: átomos de hidrogénio, grupos metilo, íso-propilo, iso-butilo, sec- 27 -butilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, (CH2) 3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-indolinil)meti- leno, (4-imidazolil)metileno e grupos de fórmula geral - (CH2) pCOR em que R representa um grupo -OH ou -NH2 e p representa o número inteiro 1 ou 2, e - (CH2) q-NH2 em que q representa o número inteiro 3 ou 4.

Quando utilizada na presente invenção, a expressão "agente de acilação" refere-se ou a um anidrido, a um halogeneto de acilo ou a outro derivado activado de um ácido carboxílico. Quando utilizado na presente invenção, o termo "anidrido" refere-se a compostos de estrutura geral RC(0)-0-C(0)R em que tem os significados definidos no parágrafo anterior. Quando utilizada na presente invenção, a expressão "halogeneto de acilo" refere-se ao grupo RC(0)X em que X representa um átomo de bromo ou de cloro. Quando utilizada na presente invenção, a expressão "derivado activado" de um composto refere-se a uma forma reactiva transitória do composto original que torna o composto activo na reacção química pretendida, em que o composto original é apenas moderadamente reactivo ou não reactivo. A activação realiza-se mediante a formação de um derivado ou de um arranjo químico no interior da molécula com um teor de energia livre maior do que o do composto original, o que torna a forma activada mais susceptível de reagir com um outro reagente. No contexto da presente invenção a activação do grupo carboxilo é de particular importância. Quando utilizada na presente invenção, a expressão agente de acilação inclui ainda reagentes que produzem carbonatos (-0C(=0)OR5, carbamatos (-NHC(=0)OR5) , tiocarbonatos (-0C(=0)SR5, e tiocarbamatos (-NHC(=0)SR5) , derivados como alcoxíclorocarbonatos, R50C(=0)Cl, e alquiltíoclorocarbona- 28 tos, R5SC (=0) Cl, em que R5 tem os significados definidos antes.

Quando utilizada na presente invenção, a expressão "grupo protector" significa um grupo químico que (a) preserva um grupo reactivo de participar em uma reacção química indesejável; e (b) pode ser facilmente removido depois da protecção desse grupo reactivo deixar de ser necessária. Por exemplo, um grupo trialquilsililo é um grupo protector de uma função hidroxílica primária e um acetonido é um grupo protector de um diol vicinal.

Na representação pictorial dos compostos apresentados em todo este pedido de patente de invenção, uma linha espessa que se torna gradualmente mais estreita na direcção de uma das extremidades ( "·**) indica um substituinte que se encontra acima do plano do anel ao qual pertence o átomo de carbono assimétrico e uma linha ponteada indica um substituinte que é inferior ao plano do anel ao qual pertence o átomo de carbono assimétrico.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "combinação" que se refere à administração de um grande número de fármacos em um tratamento terapêutico mediante a toma simultânea ou sequencial dos fármacos ao mesmo tempo ou em períodos diferentes.

Quando utilizada na presente invenção, a expressão "interferão que sofreu derivação química" refere-se a uma molécula de um interferão ligada de um modo covalente a um polímero que altera as propriedades físicas e/ou farmacocinéticas desse interferão. Uma lista não limitativa desses polímeros inclui homopolímeros de polialquileno-óxidos 29 como o polietilenoglicol (PEG) ou o polipropilenoglicol (PPG), polióis polioxietilenados, os seus copolímeros e os seus copolímeros sequenciados, com a condição de não se alterar a solubilidade em água dos copolímeros sequenciados. Um perito na especialidade estará atento às numerosas técnicas de ligação entre o polímero e o interferão (por exemplo, ver A. Kozlowski e J. M. Harris J. Control. Release 2001 72 (1-3):217-24). Uma lista não limitativa de IFNa que sofreram derivação química considerada na presente patente de invenção inclui o peginterferon alfa-2a (PEGASYS®) e peginterferon alfa-2b (PEGINTRON®).

Os compostos de fórmula geral I exibem tautomerismo. Os compostos tautoméricos podem existir sob duas ou mais espécies interconvertíveis. Em muitos casos essas espécies resultam da mudança de lugar entre dois átomos de um átomo de hidrogénio ligado de um modo covalente que sofreu substituição. Os compostos tautoméricos existem em equilíbrio uns com os outros, de maneira que as tentativas para isolar cada um deles produzem normalmente uma mistura com propriedades químicas e físicas consistentes com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio depende das características químicas no interior da molécula. Por exemplo, em muitos(as) aldeídos e cetonas alifáticos (as), como o acetaldeído, predomina a forma ceto, enquanto nos fenóis predomina a forma enol. 0 tipo mais comum de tautomerismo é o que envolve compostos carbonílicos (ou ceto) e álcoois vinílicos (ou enóis que têm origem numa substituição de um átomo de hidrogénio entre átomos de carbono e de oxigénio e uma mudança concomitante na posição da ligação dupla. A presente invenção inclui lactamas que podem existir como ainidas ou formas heterocí clicas substituídas no grupo hidroxi. 30

Os compostos de fórmula geral I que são alcalinos podem formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com ácidos inorgânicos como ácidos hidro-halogenados (por exemplo, o ácido clorídrico e o ácido bromídrico), o ácido sulfúríco, o ácido azótico e o ácido fosfórico, e similares, e com ácidos orgânicos (por exemplo com o ácido acético, o ácido tartárico, o ácido succínico, o ácido fumárico, o ácido maleico, o ácido málico, o ácido salicílico, o ácido cítrico, o ácido metanossulfónico e o ácido p-toluenossulfónico, e similares). A formação e a separação desses sais podem realizar-se de acordo com métodos conhecidos na arte.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "solvato" significa um composto de acordo com a mesma invenção ou um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos, e/ou aceitáveis para administração ao homem em quantidades ínfimas.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "hidrato" significa um composto de acordo com a presente invenção ou um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "clatrato" significa um composto de acordo com a mesma invenção ou um seu sal na forma de um entrelaçado cristalino que contem espaços (por exemplo, canais) que possuem moléculas estranhas (por exemplo, de um solvente ou de água) aprisionadas no seu interior. 31

Na generalidade, a nomenclatura utilizada neste Pedido de patente de invenção e apresentada no Quadro 1-A baseia-se no program AUTONOM™ v4.G, um sistema computorizado do Instituto Beilstein tendo em vista a geração da nomenclatura sistemática IUPAC.

Nos quadros 1 e 1-A seguintes fornecem-se exemplos de compostos representativos englobados no âmbito da presente invenção. Fornecem-se esses exemplos e preparações para permitir aos peritos na especialidade melhor compreenderem e realizarem a presente invenção. Não se devem considerar os mesmos limitativos da presente invenção, mas simplesmente esclarecedores e seus representantes. Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se por métodos diversos conhecidos na arte da química orgânica. 32

Quadro 1 COHip. N° OR2 / O Nff>Nr Vn ® OR Método Espectro de massa EM+H)+ Ponto de fusão R1 R2 R3 R4 1 MeCO MECO MECO MECO A 453 77,0-80,1 2 EtCO EtCO EtCO EtCO A 508 (M)+ 3 n-PrCO n-PrCO n-PrCO n-PrCO A 564 (M)+ 4 i-BuCO 1-BuCO i-BuCO I-BuCO A 621 5 t-BuCO t-BuCO t-BuCO t-BuCO A 621 67,4-80,0 6 PhCO PhCO PhCO PhCO A 700 (M)+ 106,9 -116,1 7 PhOCH2CO PhOCH2CO PhOCH2CO PhOCH2CO A 821 8 t-BuOCO H H H B 385 80,0-83,5 9 MECO H H H B 327 94,0-96,8 10 EtCO H H H B 341 11 n-PrCO H H H B 355 12 i-PrCO H H H B 355 13 t-BuCO H H H B 369 108,0 -114,0 14 PhCO H H H B 389 108,1 -118,2 15 PhCH2CO H H H B 403 16 PhOCH2CO H H H B 419 17 n-BuOCO H H H B 385 86,5-94,0 18 H Vai HC1 H H D 384 19 H Phe HC1 H H D 432 20 H Ala HC1 H H D 356 21 H PhCO H H D 389 22 H MeCO MECO MECO C 411 23 H EtCO EtCO EtCO C 453 75,9-79,9 24 H i-PrCO í-PrCO i-PrCO C 495 25 H PhCO PhCO PhCO C 26 H PhCO PhCO 3-Cl-PhCO c 27 n-BuOCO PhCO PhCO PhCO c 697 33

Quadro 1 (cont.) Comp, N° OFT 0 »,-V0>-N^Va io r3o"^í 4 w R' OR Método Espectro de massa {M+B}+ Ponto de fusão R1 R2 RJ R4 28 PhCH2CO i-PrCO H H E 473 29 H n-PrCO C(C H3)3 D 395 30 H PhCO C(C h3)b D 429 31 H Boc-Phe C(C H3)3 D 572 32 H i-PrCO C(C H3)3 D 395 33 H H C(C H3)3 ““ 325 106,2 -120,1 34 i-PrCO i-PrCO C(C H3)3 E 465 35 MECO MECO C(C H3)3 E 409 105,0 -109, 9 36 PhCO PhCO C(C H3)3 E 533 37 MeOCO MeOCO MeOCO MeOCO A 517 381 Val-NH- Boc H H H A 484 120,2 -121,3 39 H i-PrCO H H D 355 4 0" H i-PrCO H H D 355 4P H n-PrCO n-PrCO n-PrCO C 495 52,6-58,4 42 C8H17OCO H H H B 441 432 H PhCO H H D 389 163-166,5 44 C7H15OCO H H H B 427 452 H í-BuCO Í-BuCO Í-BuCO C 537 142-142,8 4 62 H n-BuCO Ji-BuCO u-BuCO c 72,9-74,7 47 C6H13OCO H H H B 413 134,4 - 136, 0 48 H H í-PrCO Í-PrCO F 425 4 9" H Ile HC1 H H D 398 50" H t-BuCO t-BuCO t-BuCO F 136,2-140 51 n-PrOCO H H H B 371 52 n-CcHiiGCO H H H B 399 53 i-BuOCO H H H B 385 34

Quadro 1 (cont.) Comp. s° ,or2 ^ / O V-ο /“Η η Ν,“·Τ V-N H ® r3o" í , r1 OR Método Espectro de massa (M+H)+ Ponto de fusão R1 ÍT RJ R4 542 H MeCO MECO MeCO C 411 88,0-90,9 55 i-PrCO i-PrCO i-PrCO i-PrCO A 565 60,4-64 562 H i-PrCO i-PrCO 2-PrCO A 145-146,9 57 MeOCO H H H B 141,1 -141,8 58 EtOCO H H H B 357 H EtCO EtCO EtCO C 72-75,2 60 PhCO EtCO EtCO EtCO C4 557 54,6-56,9 612 H n-PrCO H H D 355 62" H PhCO PhCO PhCO D 597 208,9 -210,3 632 H n-C-.H- CO H H D 383 643 H COOC6H13 H H D 71,0-103,9 65J H COOC7H15 H H D 90,9-94,6 66J H COOC8Hi3 H H D 70,5-81 672 H n-C7H15CO H H D 411 682 H A*-E n-C18H35CO H H D 549 69 COO-i-Pr H H H D 371 7 O2 H n-C5HiiCO H H D 397 712 H n-CnH23CO H H D 154-155 72 H n-C10H2iCO H H D 128-129,9 732 H U-CgHigCO H H D 180,6 -181,2 74 H n-C13H27CO H H D 495 116,8-128 75 H n-C8H19CO H H D 96-100,4 76 H n-C6Hi3CO H H D 55,3-56,5 77 H n-C15H3iCO H H D 523 124-163,4 78 H bE-Z n-C8H17CO H H D 172-172,3 35

Quadro 1 (cont.} Comp. N“ v/li _ V-0 /—H H «x ΝΓΙ >-n J-h © R1 ri w ** 4 OR Método Espectro de massa ÍM+H)+ Ponto de fusão R1 Rz RJ R4 79 COO-n-Bu CO-i-Bu CO-i-Bu CO-í-Bu B/C6 637 80 COO-n-Bu COEt COEt COEt B/C6 553 81J H H CO-n- C5Hu CO-n-CsHn F 481 82J H H CO-n-Bu CO-n-Bu F 453 832 H H CO-a-Bu CO-n-Bu F 124,3 -128, 4 04 00 H 4-metil- benzoato H H D 187-189 852 H CO-n- Ci3H27 H H D 178,6 -179, 4 86J H COO-n- C10H21 H H D 75-77,7 87 H CO-n- CnH23 H H D 467 00 co w H H CO-n-Pr CO-n-Pr F 91-94,9 892 H H CO-n-Pr CO-n-Pr F 154,6 -155, 6 90k H COO-n- c9h19 H H D 174,7 -176, 1 91k H H CO-í-Pr CO-i-Pr F 191,1 - 191,9 922 H H CO-Ph CO-Ph F 166,2 -168,1 93z H H CO-Et CO-Et F 194,6 -198,2 942 H COO-n-Pr COO-n-Pr COO-n-Pr C 167,5 -170, 6 95b H CO-Et CO-Et CO-Et C 149-153 96 COO-n- C5Hn COO-n- C5Hn H H E 56-57,5 36

Quadro 1 (cont.) Comp. N° Pr2 0 R30 * 4 R Oh Método Espectro de massa (M+H)+ Ponto de fusão R1 R2 R3 R4 97 coo-n- C6Hl3 COO-n- C6H13 H H E 982 H CONH-n- C8H13 H H D 164,9 -168,5 99 CO-n-C5Hn CO-Ph H H E 503 67,4-73,9 100 CO-n- c6h13 CO-Ph H H E 517 70,2-74,6 101b H H CO-n-Bu CO-n-Bu F 115,3 -120,1 1052 H H CO-n- C5Hu CO-n-CH F 127,3 -128,6 103" H CO-n-Bu H H D 62,1-87,7 Vai HC1=C1'+NH3CH (CHMe2) CO Phe HC1=C1'+NH3CH (CH2Ph) CO Ala HCL=Cr+NH3CH (Me) CO Ile HC1=C1~+NH3CH [CH (Me) Et] CO Val-NH-Boc=Me3COC (=0) NHCH (CHMe2) CO ^Preparado como descrito no Exemplo 2 substituindo apenas o ácido clorídrico pelo Boc-Val-NCA (Anidrido N-Carboxílico) 2‘Cloridrato 3'Sal do ácido trifluoroacético. Esses compostos obtiveram-se também mediante protecção com N-boc do composto n° 34 seguida por alcoxicarbonação do substituinte hidroximetílico e desprotecção com ácido trifluoroacético/ CH2CI2. 4‘Preparado por conversão do composto 59 na base livre e acilação com cloreto de benzoílo 37 QUADRO 1-A Comp. M° Nome químico 1 Éster (2R,3S,4R,5R)-3,4-diacetoxi-5-(4-acetilamino-2--oxo-2H-pirimidin-l-il)-2-azido-tetra-hidro-furan-2- -ilmetilo do ácido acético 2 Éster (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-(2-oxo-4-propionilamino-2H--pirimidin-l-il)-3,4-bis-propioniloxi-tetra-hidro--furan-2-ilmetilo do ácido propiónico 3 Éster (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-(4-butirilamino-2-oxo--2H-pirimidin-l-il)-3,4-bis-butiriloxi-tetra-hidro--furan-2-ilmetilo do ácido butírico 4 Éster (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-[4-(3-metil-butirilami-no) -2-oxo-2H-pirimidin-l-il]-4-(3-metil-butiriloxi)-2-(3--metil-butiriloximetil)-tetra-hidro-furan-3-ilo do ácido 3-metil-butírico 5 Éster (2R, 3S, 4R, 5R)-2-azido-5-[4-(2,2-dimetil--propionilamino)-2-oxo-2H-pirimidin-l-il]-3,4-bis--(2,2-dimetil-propioniloxi)-tetra-hidro-furan-2--ilmetilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico 6 Éster (2R,3S,4R,5R)-2-azido-3,4-dibenzoiloxi-5-- (4-benzoilamino-2-oxo-2ií-pirimidin-l-il) -tetra--hidro-furan-2-ilmetilo do ácido benzóico 7 Éster (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-[2-oxo-4-(2--fenoxi-acetilamino)-2H-pirimidin-l-il]-3,4-bis--(2-fenoxi-acetoxi)-tetra-hidro-furan-2-ilmetilo do ácido fenoxi-acético 8 Éster ter-butílico do ácido [1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido--3,4-di-hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidro-furan-2--il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il]-carbâmico 9 N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--hidroxímetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2--di-hidro-pirimidin-4-il]-acetamida 38 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico 10 N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l, 2-di--hidro-pirimidin-4-il]-propionamida 11 N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di~hidroxi-5--hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pírimidin-4-il]-butiramida 12 N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il]-isobutiramida 13 N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-propionamida 14 N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--hídroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il]-benzamida 15 N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il]-2-fenil-acetamida 16 N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il]-2-fenoxi-acetamida 17 Éster butílico do ácido [l-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4--di-hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2--oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il]-carbâmico 18 Cloreto de 1-[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H--pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro--furan-2-ilmetoxicarbonil]-2-metil-propil-amónio 19 Cloreto de 1-[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H--pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro--furan-2-ilmetoxicarbonil]-2-fenil-etil-amónio 39 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico 20 Cloreto de 1-[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H--pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro--furan-2-ilmetoxicarbonil]-etil-amónio 21 Éster (2R, 3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2--ilmetílico do ácido benzóico 22 Éster (2R,3S,4R,5R)-4-acetoxi-2-acetoximetil-5-(4--amino~2-oxo~2H-pirimidin-l-il)-2-azido-tetra-hidro--furan-3-ílico do ácido acético 23 Éster (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-2-azido-4-propioniloxi-2-propioniloximetil-tetra--hidro-furan-3-ílico do ácido propiónico 24 Éster (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-2-azido-4-isobutiriloxi-2-isobutiriloximetil--tetra-hidro-furan-3-ílico do ácido isobutírico 25 Éster (2R,3S,4R,5R)-3,4-dibenzoiloxi-5-(4-amino-2-oxo--2H-pirimidin-l-il)-2-azido-tetra-hidro-furan-2--ilmetílico do ácido benzóico 26 Éster (2R,3S,4R,5R)-3-(3-cloro-benzoiloxi)-4--benzoiloxi-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-2--azido-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido benzóico 27 Éster (2R,3S,4R,5R)-3,4-dibenzoiloxi-2-azido-5-(4--butoxicarbonilamino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-tetra--hidro-furan-2-ilmetílico do ácido benzóico 28 Éster {2R,3S,4R,5R)-2-azido-3,4-di-hidroxi-5-[2-oxo—4--(2-fenoxi-acetilamino)-2H-pirimidin-l-il]-tetra--hidro-furan-2-ilmetílico do ácido isobutírico 40 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome quimico 29 Éster (3aS,4R,6R,6aR)-6-í4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-4-azido-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[3,4--d][1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido butírico 30 Éster (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-4-azido-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[3,4--d][1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido benzóico 31 Éster (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-4-azido-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido 2-ter--butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico 32 Éster (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-4-azido-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[3,4--d][1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido isobutirico 33 4-Amino-l-((3aR,4R,6R,6aS)-6-azido-6-hidroximetil-2,2--dimetil-tetra-hidro-furo[3,4—d] [1,3]dioxol-4-il)-1H--pirimidin-2-ona 34 Éster (3aS,4R,6R,6aR)-4-azido-6-(4-isobutirilamino-2- -oxo-2H-pirimidin-l-il)-2,2-dimetil-tetra-hidro- -furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido isobutirico 35 Éster (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-acetilamino-2-oxo-2H--pirimidin-l-il)-4-azido-2,2-dimetil-tetra-hidro--furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido acético 36 Éster (3aS,4R,6R,6aR)-4-azido-6-(4-benzoilamino-2-oxo--2H-pirimidin-l-il)-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[3,4— -d][1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido benzóico 37 Éster butilico do éster (2R,3R,4S,5R)-5-azido-2--(4-butoxicarbonilamino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-4--butoxicarboniloxi-5-butoxicarboniloxi-metil-tetra--hidro-furan-3-ílico do ácido carbónico 41 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico rH 00 ro Cloreto de 1-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi--5-hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il}-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-ilcarbamoil]-2-metil-propil-amónio 39 Éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2--ilmetílico do ácido isobutírico 402 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--isobutiriloximetil-tetra-hidro-furan--2-il) -2-oxo-l, 2--di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 412 Cloreto de (S)-1-{(3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis--isobutiriloxi-5-isobutiriloxi-metil-tetra-hidro-furan--2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 42 Éster octílico do ácido [(S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4--di-hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2--oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il]-carbâmico Ύ32 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5-benzoiloximetil--3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il-amónio 44 Éster heptílico do ácido [(S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)--2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il]-carbâmico 45 Cloreto de (S)-l-[(3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis-(3-metil--butiriloxi)-5-(3-metil-butiriloximetil)-tetra-hidro--furan-2-i1]-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 4 62 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis-pentanoiloxi--5-pentanoiloximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2--di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 47 Éster hexílico do ácido [(S)-l-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4--di-hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2--oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il]-carbâmico 42 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico 48 Éster (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-2--azido-2-hidroximetil-4-isobutiriloxi-tetra-hidro-furan-3--ílico do ácido isobutírico Tõ2 Cloreto de 1-[(2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan--2-ilmetoxicarbonil]-2-metil-butil-amónio "IscF Cloreto de (S)-1-[(2R,3S,4R)-5-azido-3,4-bis-(2,2-dimetil--propioniloxi)-5-(2,2-dimetil-propioniloximetil)-tetra-hi-dro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 51 Éster propílico do éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo--2H-pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra--hidrofurano-2-ilmetílico do ácido carbónico 52 Éster pentilico do éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo--2H-pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-ilmetílico do ácido carbónico 53 Éster isobutílico do éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2--oxo-2H-pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra--hidrofurano-2-ilmetílico do ácido carbónico 542 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-3,4-diacetoxi-5-acetoximetil--5-azido-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro--pírimidin-4-il-amónio 55 Éster (2R,3S,4R)-2-azido-5-((S)-4-isobutirilamino-2-oxo--2H-pirimidin-l-il)-4-isobutiriloxi-2-isobutiriloximetil--tetra-hidrofuran-3-ílico do ácido isobutírico 562 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis--isobutiriloxi-5-isobutiriloximetil-tetra-hidrofuran-2--il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 57 Éster metálico do ácido [(S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di--hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2--di-hidro-pirimidin-4-il]-carbâmico 43 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico 58 Éster etílico do ácido [(S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di--hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2--di-hidro-pirimidin-4-il]-carbâmico 592 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis-propioniloxi--5-propioniloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il-amónio 60 Éster (2R,3S,4R)-2-azido-5-((S)-4-benzoilamino-2-oxo-2H--pirimidin-l-il)-4-propioniloxi~2-propioniloximetil~tetra--hidro-furan-3-ίlico do ácido propiónico 61a Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--propoxicarboniloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2--di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 622 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis-benzoiloxi-5--benzoiloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il-amónio 63z Cloreto de (S)-l-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--pentiloxicarboniloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo--1,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 643 Trifluoro-acetato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di--hidroxi-5-hexiloxicarboniloximetil-tetra-hidrofuran-2--il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 65J Trifluoro-acetato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di--hidroxi-5-heptiloxicarboniloximetil-tetra-hidrofuran-2--il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio “661 Trifluoro-acetato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di--hidroxi-5-octiloxicarboniloximetil-tetra-hidrofuran-2--il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 6ΊΖ Cloreto de {S)-l-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--octanoiloximetíl-tetra-hidrofuran-2-il)-oxo-l,2-di-hidro--pirimidin-4-il-amónio 44 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico Τθ2 Cloreto de (S)-1-[(3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--((E)octadec-9-enoiloximetil)-tetra-hidrofuran-2-il]-2--oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 69 Éster isopropílico do ácido [(S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido--3,4-di-hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2--oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il]-carbâmico ΊίΟ2 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5-heptanoiloximetil--3,4-di-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro--pirimidin-4-il-amónio ~ίΨ Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5-dodecanoiloximetil--3,4-di-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro--pirimidin-4-il-amónio 72 Éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido undecanóico Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5-decanoiloximetil--3,4-di-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro--pirimidin-4-il-amónio 74 Éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amíno-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)--2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido tetradecanóico 75 Éster ((2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)--2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido nonanóico 76 Éster ((2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)--2-azido-3, 4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido heptanóico 77 Éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)--2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido hexadecanóíco 45 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico 78 Éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino~2-oxo-2H-pirimidin-l-il)--2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetilico do ácido Z-octadec-9-enóico 79 Éster (2R,3S,4R)-2-azido-5-((S)-4-butoxicarbonilamino-2--oxo-2H-pirimidin-l-il)-3,4-bis-(3-metil-butiriloxi)--tetra-hidro-furan-2-ílmetílico do ácido 3-metil-butírico 80 Éster (2R,3S,4R)-2-azido-5-((S)-4-butoxicarbonilamino-2--oxo-2H-pirimidin-l-il)-3,4-bis-propioniloxi-tetra-hidro--furan-2-ilmetílico do ácido propiónico ΊΓΡ Trifluoro-acetato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis--hexanoiloxi-5-hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo--1,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio '82' Trifluoro-acetato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5--hidroximetil-3,4-bis-pentanoiloxi-tetra-hidrofuran-2-il)--2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 83s Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5-hidroximetil-3,4--bis-pentanoiloxi-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il-amónio Im2 Cloreto de (S)-1-[(3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5-(4--metil-benzoiloximetil)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-oxo-l, 2--di-hidro-pirimidin-4-il-amónio ~85? Cloreto de (S}-l-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--tridecanoiloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il-amónio 86J Trifluoro-acetato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5--deciloxicarboniloximetil-3,4-di-hidroxi-tetra-hidrofuran--2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 87 Éster (2R,3S,4R)-5-((S)-4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)--2-azido-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido dodecanóico 46 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico 88J Trifluoro-acetato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis--butiriloxi-5-hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-il) -2-oxo--1,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio Ύ92 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis-butiriloxi-5--hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro--pirimidin-4-ί1-amónio Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--noniloxicarboniloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo--1,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio Cloreto de (S)-1-{(3R,4S,5R)-5-azido-5-hidroximetil-3,4--bis-isobutiriloxi-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di- -hidro-pirimidin-4-il-amónio :n CM (T\ Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis-benzoiloxi-5--hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l, 2-di-hidro--pirimidin-4-il-amónio 932 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5-hidroximetil-3,4--bis-propioniloxi-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il-amónio ~947 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis-butiriloxi-5--butiriloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-íl-amónio Metanossulfonato do (S)-l-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis--propioniloxi-5-propioniloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)--2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 96 Éster pentílico do éster (2R,3S,4R)-2-azido-3,4-di-hidro-xi-5-((S)-2-oxo-4-pentiloxicarbonilamino-2H-pirimidin-l--il)-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido carbónico 97 Éster hexílico do éster (2R,3S,4R)-2-azido-5-((S)-4--hexiloxicarbonilamino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-3,4-di--hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido carbónico 47 QUADRO 1-A (cont.) Comp. N° Nome químico ~9ÕZ Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--octilcarbamoiloximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l, 2--di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 99 Éster (2R,3S,4R)-2-azido-5-((S)-4-hexanoilamino-2-oxo-2H--pirimidin-l-il)-3,4-di-hidroxi-tetra~hidro-furan-2--ilmetílico do ácido benzóico 100 Éster (2R,3S,4R)-2-azido-5-((S)-4-heptanoilamino-2-oxo-2H--pirimidin-l-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2--ilmetílico do ácido benzóico ~Ίοι5 Metanossulfonato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-5--hidroximetil-3,4-bis-pentanoiloxi-tetra-hidrofuran-2-il)--2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio "1Õ22 Metanossulfonato de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-bis--hexanoiloxi-5-hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo--1,2-di-hidro-pirimidin-4-il-amónio 1032 Cloreto de (S)-1-((3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5--pentanoiloximetíl-tetra-hidrofuran-2-il)-2-oxo-l,2-di--hidro-pirimidin-4-il-amónio

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se por diversos métodos gerais conhecidos na química orgânica e a síntese dos análogos nucleosídicos por métodos específicos. Nos Exemplos 1 a 6 apresentam-se metodologias para preparar compostos de acordo com a presente invenção. Os compostos iniciais para as síntese ou se adquirem facilmente no comércio ou são conhecidos ou podem preparar-se, eles próprios, por técnicas conhecidas na arte. As publicações seguintes incluem revisões gerais da preparação de análogos nucleosídicos as quais se incorporam na íntegra na presente invenção: 48 A.M. Michelson "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Academic Press, New York 1 L. Goodman "Basic Principies in Nucleic Acid Chemistry" Ed P 0 P Ts'0, Academic Press, New York 1974, Vol. 1, chapter 2. "Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry" Ed W W Zorbach e R S Tipson, Wiley, New York, 1973, Vol. 1 e 2. H. Vorbríiggen e C. Ruh-Pohlenz (eds) "Handbook of Nucleoside Synthesis" Wiley, New York, 2001.

Os compostos da presente invenção preparam-se por acilação de um composto nucleosídico apropriado. A acilação de álcoois (J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992, 392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol.6, Pergamon Press, Oxford 1991, pág. 324-324) e de aminas (J. March, supra pág. 417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pág. 381-411) pode realizar-se com diferentes agentes de acilação incluindo cloretos de ácidos e anidridos de ácido. Essas referências incorporam--se, na integra, na presente invenção Para preparar os profarmácos descritos na presente invenção têm-se desenvolvido e podem utilizar-se outros métodos de activação de um ácido carboxilico. O grau e o modelo de acilação controlam-se mediante a utilização de grupos protectores apropriados ou mediante retardamento da introdução da amina básica na base pirimidíniea. 49

Os nucleósidos tetra-acílicos preparam-se facilmente por acilação do hidrogenosulfato de 1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido—3,4--di-hidroxi-5-hidroximetil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2--di-hidro-pirimidin-4-il-amónio (II) com pelo menos 4 equivalentes de um agente de acilação (Método A; Exemplo 1).

Relativamente aos agentes de acilação, as aminas são, na generalidade, mais reactivas do que os grupos hidroxilo. No entanto, para proteger a acilação selectiva do substituinte amínico protegem-se os grupos hidroxilo antes da acilação (Método B; Exemplo 2). Relativamente a essa transformação os éteres trimetilsílílicos são grupos protectores úteis. Mais informação detalhada respeitante à protecção e desprotecção de álcoois e grupos protectores alternativos pode encontrar--se em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, New York, 1999, e Harrison e Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 John Wiley and Sons, 1971-1996. As referências anteriores estão incorporadas, na íntegra, na presente invenção a título de referência. A acilação selectiva dos três substituintes hidroxi conclui-se com êxito realizando a acilação no correspondente nucleósido de uridina de fórmula II, que não contem um substituinte amínico reactivo no anel heteroaromático, e convertendo subsequentemente a uridina em citidina. A uridina acilada pode converter-se em citidina utilizando o método descrito por A. D. Borthwick et al., {J. Med. Chem. 1990, 33 (1):179; ver também K. J. Divakar e C. B. Reese J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1982, 1171-1176 e Maag et al., J. Med. Chem. 1992, 35:1440-1451). A invenção fornece ainda um método para a cisão selectiva do radical N-acilo de nucleósidos N- 50 -acilados mediante contacto do composto N-acílico com brometo de zinco no seio de um solvente prótico. A acilação selectiva do grupo 5-hidroxi e da amina realizou-se mediante protecção dos grupos vicinais 2',3'-hi-droxi de um hidrato de carbono antes da acilação do álcool primário (Método E; Exemplo 5) . Os grupos protectores dos dióis vicinais convertem geralmente o diol dentro de um anel dioxolano ou dioxano (ver Greene supra; Harrison and Harrison supra). O mais comum é esses grupos protectores incluírem aldeídos e cetonas que formam facilmente dioxolanos. Cetonas que encontraram especial utilidade como grupos protectores dos radicais dióis incluem a acetona e cicloalcanonas C5-7. A cisão do dioxolano ou do dioxano para regenerar um diol realiza-se geralmente com um ácido aquoso e um co-solvente orgânico. O benzaldeído forma facilmente acetais com vic--dióis que se podem desproteger por hidrogenólise ou hidrólise ácida. No benzaldeído, a substituição com um grupo metoxi aumenta a taxa de hidrólise ácida e permite também a cisão do dioxolano em condições de oxidação, por exemplo Ce(NH4) 2 (N03)6· Os nitrobenzaldeídos fornecem dioxolanos que podem ser cindidos fotoquimicamente. Como grupos protectores dos radicais dióis têm-se utilizado ortoésteres cíclicos, por exemplo o etoximetileno-acetal. Esses compostos podem cindir--se sob condições ácidas suaves; contudo o produto inicial é um éster que se deve hidrolisar para regenerar o diol. 0 análogo cíclico ortoéster 2-oxaciclopentilidénico fornece o diol directamente por hidrólise ácida. Os carbonatos cíclicos e os boronatos cíclicos encontraram também alguma utilidade como grupos protectores de dióis. Um qualquer desses grupos protectores de dióis pode adaptar-se ao presente processo. 51

Os derivados 5'-monoacílicos são acessíveis mediante protecção do diol 2',3' vicinal de um derivado de uridina. À acilação do grupo hidroxilo reactivo remanescente segue-se a conversão da base uridina na correspondente base citidina como descrito antes e a desprotecção do diol vicinal (Método D; Exemplo 4). Alternativamente o grupo N-acilo de um composto N,1'-diacil-citidina, em que os álcoois 3' e 4' estão protegidos, pode cindir-se selectivamente com brometo de zinco para produzir um composto monoacilico protegido que se pode desproteger posteriormente (R. Kierzek et al. Tetrahedron Lett. 1981 22 (38):3762-64).

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se ou individualmente (isto é, monoterapia) ou em associação com outros agentes terapêuticos (por exemplo, "combinação terapêutica"). A combinação terapêutica pode consistir em um inibidor das polimerases do HCV e imunomoduladores que estimulam as respostas imunitárias naturais contra o virus e as células infectadas pelo mesmo como interferões, interferões quimicamente modificados, interleucinas, factor de necrose tumoral ou factores estimuladores de colónias. Os compostos da presente invenção podem associar-se também com outros compostos antiviricos com um modo de acção similar ou complementar. Os potenciais alvos dos fármacos antiviricos têm sido revistos, (ver por exemplo, E. DeClercq, Strategies in the Design of Antivíral Drugs, Nature Rev Drug Discov. 2002 1 (l):13-25; M.T. Reding, Recent Developments in hepatitis C antiviral research 1999-2000, Exp Opin. Therap. Pat. 2000, 10(8):1201-1220). Compostos antiviricos incluindo, embora sem carácter limitativo, inibidores das proteases do HCV, outros inibidores das polimerases do HCV, inibidores das helicases do HCV, inibidores das primases do HCV, inibidores das integrases do 52 HCV ou inibidores da fusão do HCV poderão todos serem úteis em associação com compostos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem formular-se em uma grande variedade de formas de dosagem para administração oral e de veículos ("carriers"). Embora os derivados nucleosídicos da presente invenção estejam favorecidos para libertação através da mucosa gastrintestinal, os mesmos compostos podem ser eficazes quando administrados através de outras vias de administração. Os veículos ("carriers") aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser ou sólidos ou líquidos. A administração oral pode fazer-se sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emulsões, xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando administrados através de outras vias de administração incluindo a administração parentérica tópica contínua (instilação venosa gota a gota), intramuscular, endovenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente intensificador da penetração), bucal, nasal, por inalação e supositórios, entre outras vias de administração. A maneira preferida de administração é geralmente a oral utilizando um modo de dosagem diário útil que se pode ajustar de acordo com o grau de gravidade e a resposta do doente ao componente activo.

Um composto ou compostos da presente invenção, bem como os seus sais convencionais sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou mais excipientes, veículos, ou diluentes, convencionais podem utilizar-se sob a forma de composições farmacêuticas e de doses unitárias. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem unitárias podem incluir componentes tradicionais em proporções 53 convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz apropriada do componente activo proporcional aos limites pretendidos da dosagem diária que se pretendem utilizar. As composições farmacêuticas podem utilizar-se sob a forma de sólidos, como comprimidos ou cápsulas cheias, semi-sólidos, pós, formulações de liberração controlada, ou líquidos como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para utilização oral; ou sob a forma de supositórios para administração rectal ou vaginal; ou sob a forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parentérica. Uma preparação característica contem entre aproximadamente 5% e aproximadamente 95% do componente ou componentes activo(s) (p/p). 0 termo "excipiente" quando utilizado na presente invenção diz respeito a um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, geralmente inócua, não tóxica e não agressiva quer biologicamente quer sob qualquer outro aspecto, e inclui excipientes que são aceitáveis para utilização veterinária bem como para utilização em medicina humana. 0 termo "excipiente" quando utilizado na presente invenção inclui igualmente um ou mais desses excipientes.

Preparações de formas sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos que se podem dispersar. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também funcionar como diluentes, agentes aromatizantes, solubílizantes, lubrificantes, agentes suspensores, aglutinantes, conservantes, agentes de desagregação de comprimidos, ou um material para o enchimento de cápsulas. Nos pós, o veiculo é geralmente um sólido finamente dividido que consiste em uma mistura com o 54 componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, mistura-se na generalidade o componente activo com o veiculo que apresenta a necessária capacidade de ligação em proporções apropriadas e compacta-se na forma e na medida desejada. Veículos apropriados incluem, embora sem carácter limitativo, o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, o açúcar, a lactose, a pectina, a dextrina, o amido, a gelatina, a goma adraganta, a metilcelulose, a carboximetilcelulose de sódio, uma cera com um baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau, e similares. Preparações de formas sólidas incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, adicionalmente ao componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.

Quando se utilizam na presente invenção o termo "preparação" ou a expressão "forma de dosagem" a finalidade é incluir a formulação de um composto activo com material de enchimento de cápsulas como veículo, fornecendo uma cápsula na qual o componente activo, com ou sem veículos, está rodeado por um, que com ele se encontra associado. De um modo similar, incluem-se hóstias e pastilhas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias, e pastilhas podem apresentar-se como formas sólidas apropriadas para administração oral.

Apropriadas para administração oral, são as formulações líquidas que incluem fórmulas líquidas como emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas; suspensões aquosas são também formas apropriadas para administração oral. Essas suspensões incluem preparações de formas sólidas que têm por finalidade converterem-se em preparações líquidas imediatamente antes da utilização. As emulsões podem 55 preparar-se sob a forma de soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propilenoglicol ou podem conter agentes emulsionantes como a lecitina, o monooleato de sorbitano, ou a acácia. Soluções aquosas podem preparar-se dissolvendo o componente activo em água e adicionando agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes, e espessantes apropriados. As suspensões aquosas podem preparar-se por dispersão de um componente activo finamente dividido em água com um material viscoso como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes suspensores bem conhecidos.

Os compostos da presente invenção podem formular-se para administração parentérica (por exemplo, por injecção, como injecção em "bolus" ou perfusão continua) e podem apresentar--se sob a forma de doses unitárias em ampolas, seringas pré--cheias, recipientes para perfusão de pequenos volumes ou de doses múltiplas a que se adicionou um conservante. As composições podem apresentar-se sob a forma de suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em uma solução aquosa de polietilenoglicol. Exemplos de veículos ("carriers" ou "vehicles"), diluentes, ou solventes oleosos ou não aquosos incluem propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite), e ésteres orgânicos injectáveis (por exemplo, oleato de etilo), e podem conter agentes para formulações como agentes conservantes, molhantes, emulsionantes ou suspensores, estabilizadores e/ou dispersantes. Alternativamente, o componente activo pode apresentar-se sob a forma de um pó, obtido por isolamento asséptico do sólido estéril ou por liofilízação de uma solução, para reconstituição antes da utilização com um veículo apropriado, por exemplo, água estéril despirogenada. 56

Os compostos da presente invenção podem formular-se para administração tópica na epiderme como pomadas, cremes ou loções, ou sob a forma de um adesivo transdérmico. Pomadas e cremes podem, por exemplo, formular-se com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes apropriados. Loções podem formular-se com uma base aquosa ou oleosa e também contêm na generalidade um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espessantes, ou agentes corantes. Formulações apropriadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que contêm agentes activos em uma base aromatizada, habitualmente açúcar e goma de acácia ou de adraganta; pastilhas constituídas pelo componente activo em uma base inerte como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a acácia; e colutórios constituídos pelo componente activo em um veiculo liquido apropriado.

Os compostos da presente invenção podem formular-se para administração como supositórios. Primeiro funde-se um produto com a consistência de cera de baixo ponto de fusão, como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou de manteiga de cacau e dispersa-se homogeneamente o componente activo, por exemplo por agitação. Verte-se depois a mistura homogénea fundida em moldes de dimensões convenientes, deixa-se arrefecer, e solidificar.

Os compostos da presente invenção podem formular-se para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou sprays que contêm em associação com o componente activo veículos dos conhecidos na arte como sendo os apropriados. 57

Os compostos da presente invenção podem formular-se para administração nasal. As soluções ou suspensões aplicam-se directamente na cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um cont-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem apresentar-se sob uma forma individual ou múltipla. No último caso, os doentes conseguem administrar o volume apropriado pré-determinado da solução ou suspensão utilizando um conta-gotas ou uma pipeta. Em caso de administração através de um spray, isso consegue-se por exemplo por meio de uma bomba doseadora de spray por atomização.

Os compostos da presente invenção podem formular-se para administração em aerossole, especialmente para o tracto respiratório e incluindo a administração intranasal. 0 composto exibirá na generalidade partículas de pequena dimensão, por exemplo da ordem dos 5 micrones ou inferior. Partículas com uma tal dimensão podem obter-se por métodos conhecidos na arte, por exemplo por micronização. 0 componente activo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propelente apropriado como, por exemplo, o clorofluorocarbono (CFC), o diclorodifluorometano, o triclorofluorometano, ou o diclorotetrafluoroetano, ou o dióxido de carbono ou outro gás apropriado. Convenientemente, o aerossol pode conter também um tensioactivo como a lecitina. A dose do fármaco pode controlar-se através de uma válvula doseadora. Alternativamente, podem fornecer-se os componentes activos sob a forma de um pó anidro, por exemplo uma mistura em pó dos compostos no seio de uma base em pó apropriada como a lactose, o amido, derivados de amido como a hidroxipropilmetilcelulose e a polivinilpirrolidona (PVP). 0 veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode apresentar-se sob a forma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou cápsulas sob a forma de cartucho 58 ("cartridges") de por exemplo, gelatina ou embalagens blister a partir das quais se pode administrar o pó através de um inalador.

Quando pretendido, podem preparar-se as formulações com revestimentos entéricos adaptados para a administração do componente activo por libertação permanente ("sustained") ou controlada. Por exemplo, os compostos de acordo com a presente invenção podem formular-se em dispositivos de libertação transdérmica ou subcutânea dos fármacos. Esses sistemas de libertação são vantajosos quando se impõe a libertação permanente ("sustained") do composto e quando é crucial a ausência de resistência por parte do doente ao modo de tratamento. Nos sistemas de libertação transdérmica os compostos ligam-se frequentemente a um suporte sólido aderente à pele. Um composto de interesse pode também associar-se com um estimulante da penetração, por exemplo, a Azona (l-dodecilaza-ciclo-heptan-2-ona). Os implantes ("delivery systems") de libertação permanente inserem-se subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injecção. Os implantes subdérmicos apresentam o composto inserido ("encapsulate")em uma membrana lipídica solúvel, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, um ácido poliáctico ("polyactic").

Formulações apropriadas juntamente com veículos, diluentes e excipientes farmacêuticos descrevem-se em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsylvania. Um especialista em formulação pode modificar as formulações a partir das instruções da presente descrição detalhada para preparar numerosas fórmulas para uma determinada via de administração sem tornar instáveis as 59 composições da presente invenção ou comprometer a sua actividade terapêutica A modificação dos compostos da presente invenção para os tornar mais solúveis em água ou em um outro veiculo, por exemplo, pode realizar-se através de modificações secundárias (formulação de um sal, esterificação, etc.), as quais se inserem perfeitamente na prática comum da arte. Está também perfeitamente inserida na prática comum da arte a modificação da via de administração e do modo de dosagem de um determinado composto com a finalidade de controlar a farmacocinética dos presentes compostos tendo em vista o máximo efeito benéfico nos doentes.

Quando utilizada na presente invenção, a frase "quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico" significa a quantidade necessária para reduzir sintomas de uma doença em um indivíduo. Em cada caso particular, deve ajustar-se a dose às necessidades individuais. Essa dose pode variar dentro de amplos limites dependendo de numerosos factores como a gravidade da doença a tratar, a idade e a situação geral da saúde do doente, outros medicamentos com os quais o doente esteja a ser tratado, a via e a forma de administração e as preferências e experiências do clínico envolvido. Para administração oral, uma dose diária de entre aproxímadamente 0,01 e aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal por dia pode ser apropriada em monoterapia e/ou em combinação terapêutica. Uma dose diária preferida situa-se entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 500 mg/Kg de peso corporal, preferindo-se 0,1 e aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal e mais preferivelmente 1,0 e aproximadamente 10 mg/Kg de peso corporal por dia. Assim, para administração a uma pessoa de 70 Kg, os limites da dosagem devem ser 60 aproximadamente 0,7 g a 7,0 g por dia. A dose diária pode administrar-se como uma dose unitária ou em doses divididas, peculiarmente entre 1 e 5 doses diárias. Geralmente, inicia--se o tratamento com doses mais pequenas que são inferiores à dose óptima do composto. Consequentemente, a dose aumenta através de pequenos incrementos até se atingir o efeito óptimo no doente. Quem possuir uma experiência comum no tratamento das doenças descritas na presente invenção será capaz dessa avaliação, sem grande experimentação e confiando no seu conhecimento pessoal, para estabelecer para uma determinada doença e um determinado doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico dos compostos de acordo com a presente invenção.

Preferivelmente, as preparações farmacêuticas apresentam-se em formas de dosagem unitárias. Nessa forma, subdivide-se a preparação em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. Uma forma de dosagem unitária pode ser uma preparação acondicionada em uma embalagem, contendo essa embalagem quantidades distintas da preparação, como comprimidos, cápsulas, e pós em frascos-ampola ou ampolas em embalagem apropriada. Uma forma de dosagem unitária pode ser também uma cápsula, um comprimido, uma hóstia, ou mesmo uma pastilha, ou um número apropriado de qualquer destas formas em embalagem própria.

No Exemplo 8 apresentam-se composições farmacêuticas para permitir aos entendidos na arte compreenderem e realizarem mais claramente a presente invenção. Essas composições não se devem considerar limitativas do âmbito da mesma invenção, mas meramente como exemplificativas e representativas. 61

Aos entendidos na arte, facultam-se as preparações e os exemplos seguintes de modo a permitir-lhes entenderem e realizarem mais claramente a presente invenção. Não se devem considerar as citadas preparações e exemplos como limitativos do âmbito da mesma invenção, mas meramente como exemplificativos e representativos.

Esforçámo-nos para garantir a exactidão dos números usados (por exemplo, quantidades, temperaturas), embora se tenha considerado uma margem para alguns erros e desvios experimentais, incluindo diferenças na calibração, arredondamento de valores, e outros. EXEMPLO 1 Método A: Preparação de Derivados de Nucleósidos N,2',3',4'- -Tetraacílicos

Π ch2ci2

NHCOR

Πe (R=Me) Éster 3,4-diacetoxi-5-(4-acetilamino-2-oxo-2H-pirimidin-l--il)-2-azido-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido acético Em um banho de gelo/água, arrefeceu-se uma suspensão agitada de 0,30 g de hemissulfato de 4'-azidocitidina, dimetilaminopiridina (cat.), e 3,69 ml de N,N-diisopropil--etilamina em 5 ml de cloreto de metileno, sob atmosfera inerte, e tratou-se, gota a gota, com 0,452 ml de cloreto de 62 acetilo e 0,60 ml de anidrido acético. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e 2 dias depois submeteu--se não tratada, a uma cromatografia rápida (acetato de etilo a 50% em hexano, seguidamente acetato de etilo a 75% em hexano, depois acetato de etilo a 100%, e finalmente metanol a 5% em acetato de etilo) para se obter 0,335 g do produto sólido (composto I; M+H=453). EXEMPLO 2 Método B: Preparação de Derivados de Nucleósidos N-Acílicos Éster butílico do ácido [1-(5-azido-3,4-di-hidroxi-5-hidroxi-metil-tetra-hidro-furan-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4--il]-carbâmico m: hso;

II

NHCOR5 HO

i> Me3SíCI piridina ------

fi) R5COCf iii) n-Bu4N+ P llc os extractos

Em um banho de gelo/água arrefeceu-se uma suspensão agitada de 0,50 g de hemissulfato de 4'-azidocitidina em 8 ml de piridina, sob atmosfera inerte e tratou-se com 1 ml de cloreto de trimetilsililo. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e decorrida 1 hora tratou-se com 0,2 ml de cloroformato de butilo. Após agitação durante mais 2 horas àquela temperatura, arrefeceu-se a mistura reaccional em um banho de gelo/água e tratou-se com 5 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de amónio. Extraíram-se 63 orgânicos, duas vezes, com cloreto de metileno, secaram-se sobre sulfato de magnésio, e filtraram-se. Ao filtrado adicionou-se 0,25 ml (1 M em tetra-hidrofurano) de fluoreto de tetra-n-butil-amónio. Agitou-se a mistura reaccional durante três dias à temperatura ambiente. Concluída a eliminação do solvente, submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida (hexano a 25% em acetato de etilo, seguidamente acetato de etilo, e depois metanol a 6,5% em acetato de etilo) para se obterem 400 mg do produto sob a forma de um sólido (composto 17; p.f. 86,5-94 °C). EXEMPLO 3 Método C: Preparação de Derivados de Nucleósidos 2', 3',5'- -Triacílicos Éster 3,4-diacetoxi-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)- -tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido acético (22)

(FPCOJgO DMAP

O RJOCO

,.1'OCOR5

poc:3 1,2,4- triazolo flfOCQ

,»*OCORs llc N OCOR* 3

nh,ci/ koh CHgCN H20/Eí3N N3 OCOR5 llía NHa

N3 OCOR5 fld 64

Etapa 1 A uma solução agitada contendo 0,330 g (1,15 mmoles) de 4'-azidouridina, 2 ml de piridina e 2 ml de anidrido acético adicionou-se 0,010 g (0,08 mmole) de 4-dimetilaminopiridina. Decorridas 12 horas, evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura para se obter 0,42 g (rendimento 88%) de 2',3',5'-tri-acetoxi-4'-azidouridina (Illa: R5=CH3) .

Etapa 2 A uma mistura agitada contendo 0,340 g (0,826 mmole) de uridina, 0,913 g (13,22 mmoles) de 1,2,4-triazolo e 2,30 ml (16,52 mmoles) de trietilamina em 20 ml de acetonitrilo arrefecidos até à temperatura de 5 °C, adicionou-se 0,31 ml (3,304 mmoles) de POCI3. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Decorridas 12 horas, evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com diclorometano, lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura para se obter 0,300 g (rendimento 78%) de (IIc: R5=CH3) .

Etapa 3 evaporou-se a A um balão tapado contendo 0,066 g (1,254 mmoles) de cloreto de amónio e 0,070 g (1,254 mmoles) de hidróxido de potássio, adicionaram-se 10 ml de acetonitrilo, 20 ml de água, 0,190 ml (1,278 mmoles) de trietilamina e seguidamente uma solução contendo 0,290 g (0,627 mmoles) do triazolo em 10 ml de acetonitrilo. Decorridas 12 horas, 65 mistura até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Uma cromatografia (metanol a 10% em diclorometano) forneceu 0,060 g (rendimento 23%) da citidina. (Ild: R5=CH3; composto 22; MH+=411; MNa+=433).

Procedendo de um modo similar com um agente de acilação apropriado obteve-se o éster 5-(4-amino-2-oxo-2if-pirimidin-l--il)-3,4-bis-isobutiriloxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido isobutirico (composto 24; MH+=4 95; MNa+=517) e o éster 5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-3,4-di-benzoxi-tetra-hi-dro-furan-2-ilmetilico do ácido benzóico (composto 25). EXEMPLO 4 Método D: Preparação de Derivados de Nucleósidos 5'-Acílicos

Cloridrato do éster 5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-3,4--di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido 2-amino--3-fenil-propiónico (Ie: R=CH (NH3+) CH2C6H5CI; composto 19) 66

*«0Η II) Ng OH Hl Η1 ί p^TspH·'·'.''· ν ΌΓ^'*·

EDC/HOBT ''RO

llla:''RaH· Illb: R e R'CO O >"0 nu f , " Ng ; 0 CHg

m2 CHgOH, HCl

R’COO

Etapa 1 1-(6-hidroximetil-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il)-lH-pirímidina-2,4-diona (Illb; composto 33)

Durante 12 horas, agitou-se à temperatura ambiente, uma mistura contendo 3,0 g (10,5 mmoles) de 4'-azidouridina, 0,05 g (0,26 mmole) do mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico e 6 ml (48,8 mmoles) de 2,2-dimetoxipropano em 20 ml de acetona. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida para se obterem 2,20 g (rendimento 64%) do produto pretendido sob a forma de um sólido branco.

Etapa 2 Éster 6-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo [3,4-d][1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico (Illb: R'=CH(NH--Boc)CH2C6H5) 67 A uma solução agitada contendo 1,00 g (3,07 mmoles) de 4'-azido-2',3'-O-iso-propil-uridina, 1,63 g (6,14 mmoles) de Boc-L-fenilalanina e 1,18 g (6,14 mmoles) de cloridrato de 1--(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em 20 ml de N,N--dimetilformamida adicionou-se 0,375 g (3,07 mmoles) de 4-di-metilaminopiridina. Agitou-se a solução resultante sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Decorridas 12 horas, evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida. Uma cromatografia (0 a 100% de acetato de etilo em hexano) do resíduo bruto forneceu 1,01 g (rendimento 57%) do produto pretendido sob a forma de uma espuma branca (MH+=573; MNa+=595).

Etapa 3 Éster 6-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-2,2-dimetil-tetra--hidro-furo[3, 4-d] [1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido 2-ter-bu-toxicarbonilamino-3-fenil-propiónico (lie: R,=CH(NHBoc)CH2C6H5) A uma mistura agitada contendo 1,00 g (1,746 mmoles) da uridina, 1,93 g (27, 94 mmoles) de 1,2,4-triazolo e 4,86 ml (34,93 mmoles) de trietilamina em 50 ml de acetonitrilo arrefecidos até à temperatura de 5 °C adicionou-se 0,651 ml (6,98 mmoles) de P0C13. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Decorridas 12 horas, evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com diclorometano, lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura para se obter 1,0 g (rendimento 92%) do triazolo. A um balão tapado contendo 0,171 g (3,207 mmoles) de cloreto de amónio e 0,180 g (3,207 mmoles) de hidróxido de potássio, adícionaram-se 10 ml de acetonitrilo, 20 ml de 68 água, 0,446 ml (3,207 mmoles) de trietilamina e depois uma solução contendo 1,00 g (1,603 mmoles) de fenilalaninauridina em 10 ml de acetonitrilo. Decorridas 12 horas, evaporou-se a mistura até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lava-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Uma cromatografia (metanol a 10% em diclorometano) forneceu 0,48 g (rendimento 52%) da citidina. (MH+=572; MNa+=594).

Etapa 4:

Cloridrato do éster 5-(4-amino-2-oxo-2ff-pirimidin-l-il)-3,4--di-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido 2-amino--3-f enil-propiónico (Ie: R' =CH (NH3T) CH2C6H5 Cl~) A uma solução contendo 0,23 g (0,402 mmoles) de fenilalanina citidina (lie: R'=CH(NHBoc)CH2Ph) em 10 ml de metanol adicionou-se 0,079 ml (0,804 mmole) de uma solução concentrada de ácido clorídrico. Decorridas 12 horas, evaporou-se a mistura reaccional até à secura. Dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se com acetato de etilo e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 0,160 g (rendimento 94%) do produto citidina (composto 19).

De um modo similar substituindo a Boc-L-valina e a Boc--L-alanina obtíveram-se respectivamente, o cloridrato do éster 5-(4-amino-2-oxo-2ff-pirimidin-l-il)-3,4-di-hidroxi-te-tra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido 2-amino-3-metil-butírico (composto 18; MH+=384; MNa+=406) e o cloridrato do éster 5- (4-amino-2-oxo-2fí-pirimidin-l-il) -3,4-di-hidroxi-tetra-hi-dro-furan-2-ilmetílico do ácido 2-amino-propiónico (composto 20; MH+=356; MNa+=378)

De um modo similar utilizando anidrido benzóico obteve- 69 -se o éster 5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-3,4-dí-hidroxi-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido benzóico (composto 14; MH+=389; MNaT=411)

EXEMPLO 5 Método E Éster 2-azido-3, 4-di-hidroxi-5- (2-oxo-4-fenilacetilamino-2Jí--pirimidin-l-il)-tetra-hidro-furan-2-ilmetílico do ácido isobutirico

Me2CHCOCI, trietilamina, N,N-dimetilaraino-piridina, THF

MeaCHCOO

(i) flOAc

H03t, DMF

Etapa 1

Durante a noite, agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 0,14 g da 4-amino-l-(6-azido-6-hidroximetil-2,2--dimetil-tetra-hidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-lH-pirimi-din-2-ona (composto II), 0,12 g de fenilacetato de 4-nitrofe-nílo e 0,06 g de 1-hidroxibenzotriazolo em 15 ml de DMF. Adicionaram-se 15 ml de água e extraiu-se a mistura duas 70 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se a solução in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida em coluna que forneceu 0,18 g do composto de fórmula Ilh sob a forma de um óleo incolor.

Etapa 2

Em 15 ml de THF dissolveram-se 0,18 g do composto de fórmula Ilh da etapa anterior, 0,07 ml de trietilamina e 0,01 g de dimetilaminopiridina e agitaram-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionou-se lentamente 0, 043 ml de cloreto de isobutiroilo e agitou-se a mistura reaccional durante 6 horas à temperatura ambiente.

Adicionaram-se 15 ml de água e extraiu-se a mistura, duas vezes, com acetato de etilo. Os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro secaram-se e filtraram-se, e concentrou-se a solução in vacuo. Por cromatografia rápida em coluna, separou-se 0,18 g do produto de fórmula Ili sob a forma de um óleo.

Etapa 3

Dissolveu-se 0,18 g do composto Ili em ácido acético a 60% e agitou-se durante a noite à temperatura de 100 °C.

Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto por cromatografia preparatória em camada fina. Dissolveram-se 69 mg do produto bruto em 10 ml de THF e trataram-se à temperatura ambiente com 55 mg de fenilacetato de 4-nitrofenilo e 26 mg de 1-hidroxíbenzotriazolo. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e purificou-se novamente o resto resultante por cromatografia preparatória em camada fina para 71 se obterem 17 mg do composto de fórmula IIj sob a forma de um óleo incolor. EXEMPLO 6

Método F Éster (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-2--azido-2-hidroximetil-4-isobutiriloxi-tetra-hidro-furan-3--ílico do ácido isobutirico NH, HSO:-A : 1; Me^t-BuSO imidazolo

HO

><OH n3 oh

DMF NHCO-í-Pr 2i{M3uCG)2 DIVIAP CHgClg/' piridina

ZnBra MeOH/CH2CI2 H llk

Hm

Etapa 1

Em um balão acondicionaram-se 0,610 g (1,75 mmoles) do composto de fórmula II, 0,580 g (3,84 mmoles) de dimetil-ter--butilsilano, 0,262 g (3,842 mmoles) de imidazolo e 12 ml de DMF e agitou-se a solução homogénea resultante durante a noite à temperatura ambiente. Uma espectroscopia de massa indicou que o produto era uma mistura de um produto mono- e di-sililado. Eliminou-se o solvente in vacuo e dissolveu-se o 72 resíduo em 12 ml de píridina e 12 ml de CH2C12 e adicionou-se uma pequena quantidade catalítica de DMAP e de anidrido isobutírico (0,96 ml; 5,76 mmoles) e agitou-se a mistura resultante durante a noite à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional com uma mistura de água e de uma solução saturada de NaHCCb e extraiu-se novamente a camada aquosa com CH2CI2. Reuniram-se as camadas orgânicas e extraíram-se com HC1 IN e água, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se e evaporaram-se para se obterem 1,3 g de nucleosídeos siliiados brutos sob a forma de um óleo amarelo.

Etapa 2

Dissolveram-se 1,3 g do produto bruto proveniente da etapa anterior em 20 ml de THF e adicionou-se 0,5 ml de fluoreto de tetrabutil-amónio (TBAF) sob a forma de uma solução 1,0 M em THF e agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Decorridas 16 horas, adicionou-se uma outra alíquota de 0,5 ml de TBAF e continuou-se a agitação durante mais 4 horas e evaporou-se o solvente. Partilhou-se o resíduo entre CH2C12 e uma mistura de H20 e de uma solução saturada de NaHC03. Lavou-se o extracto aquoso com CH2CI2 e lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com H20 e uma solução aquosa de NaCl, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia rápida e eluíu-se com um gradiente (CH2C12 — MeOH a 4%/ CH2CI2) para se obterem 140 mg do N,2',3'-tri-isobutirato sólido branco incolor de fórmula Ilk;

Etapa 3

Dissolveram-se 140 mg (0,283 mrnole) do tri-isobutirato em 2,5 ml de CH2C12 e 0,8 ml de MeOH. À solução resultante adicionaram-se 6 mg (0,283 mrnole) de ZnBr2 e agitou-se a solução resultante durante a noite à temperatura de 65 °C. 73

Eliminou-se o solvente in vacuo para se obterem 150 mg de uma espuma amarela que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica e se eluíu com um gradiente (0Η2012 MeOH a 75%/ CH2C12) para se obter 0,120 g (rendimento teórico 98%) do composto de fórmula Ilrtt (R representa um radical i--Pr) sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 7

Farmacocinética Plasmática

Para determinar as concentrações plasmáticas da 4-amino--1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-di-hidroxi-5-hidroximetil-te-tra-hidro-furan-2-il)-lH-pirimidin-2-ona (II) após administração de uma única dose oral de 5 mg/Kg do profármaco de fórmula II utilizaram-se técnicas farmacocinéticas. A fórmula é uma solução/suspensão que contém 0,0176 itimole do profármaco em 5 ml de um veículo apropriado.

Para facilitar a drenagem do sangue, introduziu-se um cateter safeno ou braquial em 3 macacos Cynomolgus machos alimentados. Durante o estudo permitiu-se sempre livre acesso aos alimentos e à água. No dia do estudo, procedeu-se em cada macaco à colheita de uma amostra (2-3 ml) de sangue antes da administração da dose. Mediante alimentação oral forçada, administrou-se aos macacos lml/Kg da solução contendo a dose. Em cada um dos seguintes períodos de tempo (0,25, 0,5, 1, 3, 5, 7, 10, 24, 32, e 48 horas) após a administração da dose, recolhe-se aproximadamente 0,5 ml de sangue em tubos revestidos com heparina marcada com lítio. Centrifugou-se o sangue para obter o plasma que se congelou até ser analisado. 74

Em cada amostra de plasma determinou-se por ensaio de Cromatografia líquida-espectroscopia de massa (LC-MS) a concentração do composto de fórmula geral I, na qual F^-R4 representam átomos de hidrogénio. Prepararam-se curvas padrão do plasma dos macacos como brancos. A AUC representa a área sob a curva da concentração contra o total do tempo que representa a concentração do fármaco na circulação sistémica em função do tempo (L. Z. Benet, D. L. kroetz e L. B. Sheiner Pharmacokinetics in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. G. Hardman & L. E. Limbird Eds., 9a Edição, McGraw Hill, Nova Iorque, pág. 17-23). Cmax é a concentração máxima observada. N° do Comp. AUCo-24 h (pg*h/ml) Aumento múltiplo da AUC Cmax (pg/ml) Aumento múltiplo da Cmax II 2,85 1,00 0,312 1,00 22 3,34 1,22 0,378 1,21 49 2,38 0,87 0,217 0,70 18 2,37 0, 86 0,284 0, 91 50 1, 64 0,60 0,171 0, 55 23 9, 50 3,47 2,09 6,70 51 0, 89 0, 32 0,081 0,26 52 1, 4 0 0,51 0, 308 0, 99 42 0,65 0,24 0,074 0,24 53 0,58 0,21 0,058 0,19 47 Õ, 83 0, 30 0,103 0, 33 46 6, 99 2,55 1,11 3,56 44 5,21 1,90 0,827 2,65 24 10,5 3,83 1,42 4,55 75 EXEMPLO 8

Ensaio com luciferase de Renilla

Este ensaio avalia a capacidade dos compostos de fórmula geral I para inibir a replicação do ARN do HCV, e consequentemente a sua utilidade potencial para o tratamento de infecções pelo HCV. Este ensaio utiliza um marcador ("repórter") como uma simples estação de leitura ("readout") ao nível do ARN do replicão ("replicon") do HCV. Na primeira pauta de leitura aberta ("open reading frame") de uma construção NK5,1 do replicão, introduziu-se um gene da luciferase de Renilla (Krieger et al., J. Virol. 75:4614), imediatamente após a sequência do sítio interno de entrada para o ribossoma (IRES), e fundiu-se com o gene da neomicina fosfotransferase (NPTII) via um péptido 2A para auto-clivagem proveniente do vírus da doença da boca e do pé (Ryan & Drew, EMBO Vol 13:928-933). Concluída a transcrição in vitro o ARN foi electroporado para as células Huh7 de um hepatoma humano, e isolaram-se e expandiram-se colónias resistentes a G418. A linha de células 2209-23 seleccionada de maneira estável contem ARN subgenómico replicativo do HCV, e a actividade da luciferase de Renilla expressa pelo replicão reflecte a sua concentração de ARN nas células. O ensaio realizou-se em placas em duplicado, uma branca opaca e outra transparente, a fim de avaliar por comparação a actividade anti-viral e a citotoxicidade de um composto químico assegurando que a actividade observada não é devida à proliferação celular reduzida. Células com replicão do HCV e luciferase de Renilla (2209-23) cultivadas em Dulbecco's MEM (GibcoBRL n° de catálogo 31966-021) com soro fetal de vitela a 5% (FCS, 76

GibcoBRL n° de catálogo 10106-169) plaquearam-se sobre placas com 96 cavidades a 5000 células por cavidade, e incubaram-se durante a noite. Vinte e quatro horas mais tarde, no meio de crescimento, adicionaram-se diferentes diluições de compostos químicos às células que seguidamente se incubaram durante mais três dias à temperatura de 37 °C. Concluído o período de incubação, colheram-se as células das placas brancas e avaliou-se a actividade da luciferase pelo sistema de ensaio dual luciferase marcador (Promega n° de catálogo E1960). Todos os reagentes descritos no parágrafo seguinte estavam incluídos no kit dos fabricantes, e para a preparação desses reagentes seguiram-se as instruções dos fabricantes. Lavaram--se as células duas vezes com 200 μΐ de soro fisiológico tamponado com um fosfato (pH 7,0) (PBS) por cavidade e provocou-se a lise com 25 μΐ de tampão de lise passiva Ix antes da incubação à temperatura ambiente durante 20 minutos. A cada cavidade, adicionaram-se 100 μΐ do reagente LAR II. Inseriu-se depois a placa em um luminómetro de microplacas LB 96V (MicroLumatPlus, Berthold), e injectaram-se 100 μΐ de reagente Stop & Glo© em cada cavidade e avaliou-se o sinal utilizando um programa de determinações em 10 segundos, um retardamento de 2 segundos. A CI50, a concentração do fármaco necessária para reduzir a concentração de replicões em 50% relativamente ao valor do controlo de células não tratadas, pode calcular-se a partir da curva da redução em % da actividade da luciferase contra a concentração do fármaco

No ensaio de citotoxicidade, utilizou-se o reagente WST--1 fornecido por Roche Diagnostic (n° de catálogo 1644807). A cada cavidade adicionaram-se 10 μΐ do reagente WST-1 incluindo as cavidades que continham apenas meio como brancos. Incubaram-se depois as células à temperatura de 37 °C durante 1 a 1,5 horas, e avaliou-se o valor da DO 77 utilizando um leitor de placas com 96 cavidades a 4 50 nm (filtro de referência a 650 nm) . De novo, pode calcular-se a CC50, a concentração do fármaco necessária para reduzir a proliferação celular em 50% relativamente ao valor do controlo com células não tratadas, a partir da curva da redução em % do valor do WST-1 contra a concentração do fármaco. Número do composto Actividade da Luciferase CI50 (μΜ) 5 5, 33 18 2,4 25 2,47 EXEMPLO 9

Com os Compostos do texto prepararam-se composições farmacêuticas para administração através de diferentes vias como descrito neste Exemplo.

Composição para Administração Oral (A)

Componentes p/p (%) Composto activo 20, 0% Lactose 79,5% Estearato de magnésio 0,5%

Misturam-se os componentes e acondicionam-se em cápsulas contendo cada uma aproximadamente 100 mg; uma cápsula pode conter a dose diária total aproximada. 78

Composição para Administração Oral (B)

Componentes p/p (%) Composto activo 20,0% Estearato de magnésio 0, 5% Carmelose sódica 2,0% Lactose 76, 5% PVP (polivinilpirrolidona) 1,0%

Utilizando ura solvente como o metanol, misturam-se os componentes e granulam-se. Seca-se depois a fórmula e comprime-se (os comprimidos contêm aproximadamente 20 mg do composto activo) utilizando uma máquina de compressão apropriada.

Composição para Administração Oral (C)

Componentes p/p (%) Composto activo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metilparabeno 0,15 g Propilparabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatizante 0,035 ml Corantes 0, 5 mg Água destilada q.b.p. 100 ml

Misturam-se os componentes para formar uma suspensão para administração oral. 79

Formulação Parentérica (D)

Componentes p/p (%) Componente activo 0,25 g Cloreto de sódio q.b.p. tornar o soluto isotónico Água para injectáveis 100 ml

Em uma porção da água para injectáveis, dissolve-se o componente activo. Sob agitação, adiciona-se depois a quantidade de cloreto de sódio suficiente para tornar a solução isotónica. Com a restante água para injectáveis, perfaz-se o peso da solução, filtra-se através de um filtro de membrana de 0,2 micron e acondiciona-se sob condições de esterilidade.

Formulação para Supositórios (E)

Componentes p/p (%) Componente activo 1,0% Polietilenoglicol 1000 74,5% Polietilenoglicol 4000 24,5%

Em um banho de vapor, fundem-se os componentes conjuntamente e misturam-se, e vertem-se em moldes contendo um peso total de 2,5 g. 80

Formulação Tópica (F)

Componentes gramas Composto activo 1 (V o Span 60 2 Tween 60 2 Parafina líquida 5 Vaselina 10 Metilparabeno 0,15 Propilparabeno 0,05 Hidroxianisolo butilado (BHA) 0, 01 Água q.b.p. 100

Sob agitação, associaram-se todos os componentes, excepto a água, e aqueceram-se até aproximadamente 60 °C. Com agitação enérgica, adicionou-se depois a quantidade de água suficiente à temperatura aproximada de 60 °C, para emulsionar os componentes, e adicionou-se depois água na quantidade suficiente até aproximadamente 100 g.

Formulações para Spray Nasal (G)

Algumas suspensões aquosas que contêm entre aproximadamente 0,025 e 0,5 por cento do composto activo preparam-se como formulações para spray nasal. Essas formulações contêm eventualmente componentes inactivos como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dextrose, e similares. Para ajustar o pH pode adicionar-se ácido clorídrico. As formulações para spray nasal podem dispensar-se via uma bomba doseadora do spray nasal que de um modo especial dispensa aproximadamente 50-100 microlitros da formulação por descarga. Um plano característico de dosagem consiste em 2 a 4 atomizações todas as 4-12 horas. 81

Os pontos importantes expostos na descrição anterior, ou as reivindicações seguintes, ou os desenhos anexos, expressos nas suas formas especificas ou em termos de um dispositivo para desempenhar a função exposta, ou um método ou um processo para alcançar o resultado exposto, como apropriado, podem, separadamente, ou em uma qualquer combinação desses pontos importantes, utilizar-se para realizar a presente invenção nas suas diferentes formas. A invenção antecedente foi descrita com algum detalhe para esclarecimento e exemplo, relativamente às formas de realização específicas em benefício da clareza e compreensão. É óbvio para alguém entendido na arte que se podem fazer alterações e modificações e substituirem-se equivalentes sem abandonar o verdadeiro espírito e o âmbito da invenção. Consequentemente, compreende-se que a descrição anterior tem por objectivo ser esclarecedora e não restritiva. Muitas modificações podem realizar-se para adaptação a uma(um) determinada(o) situação, material, composição da substância, processo, ou fase ou fases do processo, em relação ao espírito e objectivo da presente invenção. Todas essas modificações são planeadas ocorrerem no âmbito das reivindicações anexas.

Lisboa, 25 de Outubro de 2006

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral I nhr’

na qual: R1 e R2 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, C (=0) SR5, C (=0)NHR5 e COCH (R6) NHR7; R3 e R4 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, C(=0)SR5, e COCH (R6) NHR7 ou R3 e R4, considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3)2 e CHPh; R5 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-i8 linear ou ramificado, alcenilo C1-18 linear ou ramificado, alcinilo Ci-ιβ linear ou ramificado, halogenoalquilo Ci_i8, cicloalquilo C3_8, ciclo-alquilo C3_8 comportando um substituinte no grupo alquilo, fenilo comportando eventualmente, de um modo independente, um a três substituinte(s) escolhido(s) no grupo que consiste em um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, 2 alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, nitro e ciano, ou CH^Ph em que um anel fenilo comporta eventualmente um substituinte como descrito antes e CH2OPh em que o anel fenilo comporta eventualmente um substituinte como descrito antes; R6 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em cadeias laterais de aminoácidos naturais e grupos alquilo C1-5 lineares ou ramificados; e R7 é escolhido no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, ou um grupo de fórmula geral R5OCO; ou R6 e R7 formam, considerados conjuntamente, um grupo (CH2)3; e, hidratos, solvatos, clatratos e os seus sais de adição de ácidos; com a condição de pelo menos um dos símbolos R1, R2, R1, ou R2 não representar um átomo de hidrogénio.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R1, R2, R1, e R2 representam, cada um, independentemente um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, C(=0)SR5 e cada um dos símbolos R5 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em grupos alquilo Ci_i8 linear ou ramificado, fenilo e CH2OPh. linear ou ramificado 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R1, R2, R1, e R2 representam um grupo de fórmula geral COR5 e cada um dos símbolos R° é escolhido, independentemente, no grupo 2 que consiste em grupos alquilo Ci_i8 fenilo e CH2OPh. 3

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que Rx representa um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, C (=0) SR5 ou COCH(R6)NHR7 e R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 4., em que R5 é escolhido no grupo que consiste em grupos alquilo Ci_i8 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-8, fenilo e CH20Ph, ou R6 é escolhido no grupo que consiste em grupos alquilo Cx-5 linear ou ramificado e uma cadeia lateral de um aminoácido natural.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R2 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C (=0) OR5, C (=0) SR5, e COCH (R6) NHR7, e R1, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 6., em que R5 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-ie linear ou ramificado, cicloalquilo C3-8, e fenilo ou R6 representa um grupo alquilo C1-5 linear ou ramificado ou uma cadeia lateral de um aminoácido natural.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 6., em que R2 representa um grupo de fórmula geral C0CH(R6)NH2 e R6 é escolhido no grupo que consiste em um grupo alquilo C1-5 linear ou ramificado e CH2Ph.

9. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R3 e R4 representam ambos um átomo de hidrogénio.

10. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R2, R3 e R4 são 4 escolhidos, independentemente no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, e C(=0)SR5.

11. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R1 representa um átomo de hidrogénio, R2 é escolhido no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, C (=0) SR5 e C0CH(R6)NHR7, e R3 e R4 , considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3)2 e CHPh.

12. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R1 e R2 representam átomos de hidrogénio e R3 e R4 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um grupo de fórmula gerai COR5, C(=0)0R5, C(=0)SR5 e COCH(R6)NHR7 em que R7 representa um átomo de hidrogénio.

13. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R1 e R2 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, C(=0)SR5 e COCH (R6) NHR7, e R3 e R4, considerado conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, C(CH3)2 e CHPh.

14. Compostos de acordo com a reivindicação 1., em que R1 e R2 são escolhidos no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, ou um grupo de fórmula geral COR5, C(=0)0R5, e COCH (R6) NHR7; R3 e R4 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral COR5, C02R5 e COCH (R6) NHR7; ou R3 e R4, considerados conjuntamente, são escolhidos no grupo que consiste em um grupo CH2, 0(0¾) 2 e CHPh; R5 é escolhido, independentemente, no grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-6 linear ou ramificado, alcenilo Ci-6 linear ou ramificado, 5 alcinilo Ci_6, linear ou ramificado, halogenoalquilo inferior Ci_6, cicloalquilo C3_a, cicloalquilo C3_g com um substituinte no grupo alquilo, fenilo comportando eventualmente, de um modo independente, um a três substituinte(s) escolhido(s) no grupo que consiste em um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, nitro, e ciano, e um grupo CH2Ph em que um anel fenilo comporta eventualmente um substituinte como descrito antes e CH2OPh em que o anel fenilo comporta eventualmente um substituinte como descrito antes; R6 e R7 têm os significados definidos antes na reivindicação 1., com a condição de pelo menos um dos símbolos R1, R2, R3, ou R4 não representar um átomo de hidrogénio.

15. Composição farmacêutica que consiste em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 14. e os seus excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

16. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 14., para se utilizarem como medicamentos.

17. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 14., na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças mediadas pelo Vírus da hepatite C (HCV).

18. Processo para a conversão de um composto de N-acil-citi-dina de fórmula geral IVa em um composto de citidina de fórmula geral IVb por separação selectiva de um radical N--acilo da fórmula geral IVa em que: 6 R21. t R t e

ZnBr?RaOH

(IVb) R4 e R5 têm os significados definidos na reivindicação Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4; consistindo o citado processo em fazer contactar uma solução do citado nucleósido da N-acil-pirimidina com ZnBr2 no seio de um solvente prótico RaOH em que Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_4.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18., em que o citado solvente prótico é o metanol. Lisboa, 25 de Outubro de 2006