TWI332507B

TWI332507B - Antiviral nucleoside derivatives

Info

Publication number: TWI332507B
Application number: TW092131804A
Authority: TW
Inventors: Armstrong Martin Joseph; Sarma Keshab; Bernard Smith David; Smith Mark
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-11-19
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2010-11-01
Also published as: UY28084A1; PA8588501A1; NO20052304L; NZ539644A; US20040121980A1; TW200426154A; DE60307503D1; KR100676662B1; PE20040836A1; EP1565481A1; HRP20050417A2; JP2006519169A; PT1565481E; BR0316407A; JP4362450B2; MXPA05005282A; ATE335755T1; RU2005119633A; AR042192A1; DK1565481T3

Description

1332507 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】 .j發明關於抗病毒療法領域與特別是用來治療c型肝炎的毋HCV)造成之疾病之核苦衍生物。本發明提供的化學化合物、含有這些化合物之醫藥組合物、在= 法或組合療法中使用該化合物治療或預防c型肝炎病毒造成之疾病的方法。本發明關於做為抑制H C V複製子RN A複製之核芽衍生物。本發明特別的是關於使用㈣核#化合物來抑制次基因體HCV RNA複製與含有該化合物之醫藥組合物。【先前技術】 C型肝炎病毒是世界上造成慢性肝病的首要原因。感染 HCV的病患具有發展為肝硬化與後續肝細胞惡性腫瘤的危險，因此HCV是肝移植的主要指標之一。近來只有兩種治療HCV感染之改善治療方法被提出（R G⑴也Sem. Liver. Dis·，1999 19 : 5)。其為干擾素-α單一療法，以及最近提出的核苷類似物、利巴偉林（Ribavirin)與干擾素-〇；之組合療法。許多經核准用於治療病毒感染之藥物為核苷或核苷類似物’且大部分核苷類似物藥物可在活體中被轉換成相關之三磷酸態。三構酸可抑制停止複製之病毒聚合酶酵素。三磷酸的轉化一般是由細胞激酶所進行，因此僅可以使用細胞基礎分析法來直接評估核苷抑制HCV複製的效果。對 HCV來說，缺乏.實際可用之細胞基礎病毒複製分析法或動

O:\89\89146.DOC 1332507 物模式感染法法。 C型肝炎病毒屬於黃病毒科（Flaviridae)。其屬RNA病毒， RNA基因體内載一大型聚合蛋白，經加工後可製造出必須之複製機具確保子代RNA的合成。咸信大部分内載於HCV RNA基因體中之非結構性蛋白皆參與了 RNA複製。 Lohmann 等人[V.Lohmannetal.，Science，1999, 285 : 110-113]建構了人類惡性肝腫瘤（Huh7)細胞株，其中插入了次基因體HVC RNA分子，並可高效率進行複製。咸信RNA在這些細胞株中的複製機制應與全長HCV RNA基因體在受感染肝細胞中者相同。用來分離這些細胞株之次基因體HCV cDNA株構成了用來檢定HCV複製之核苷類似物抑制劑之細胞基礎分析發展的基礎。 2002年6月11日建檔之美國專利申請案序號10/167，106之標題”以4^取代核苷衍生物做為HCV RNA複製抑制物”提出了關於本發明之化合物。【發明内容】核苷衍生物經常具有極高的生物活性；然而，其實際應用卻常常受制於次佳的物理性質與不良的醫藥動力學。本發明關於具有改善物化與醫藥動力學特性之4’-取代核苷。這些衍生物可更有效通透小腸黏膜，存在於細胞質、血液或血清中許多不同之酵素可將衍生物轉化成非衍生性核苷。這些”原核苷"可以改善親代核苷之特性如活性、生物可利用性或安定性。投與化學式I之化合物予感染HCV之哺乳類可抑制惡性肝腫瘤細胞株中次基因體HCV複製。

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1332507 其中： R1與R2乃獨立選自含有氫、COR5、C(=0)0R5、 C(=0)SR5、C(=0)NHR5 與 COCH(R6)NHR7的群組； R3與R4乃獨立選自含有氫、cor5、co2r5與COCH(R6)NHR7 的群組’或R3與R4乃一起選自含有CH2、C(CH3)2與 CHPh的群組； r5乃獨立選自含有<^-18非支鏈或支鏈烷基、CN18非支鏈或支鏈烯基、Cl-18非支鏈或支鏈炔基、〇^.18低級鹵烷基、Cw環烷基、烷基取代c3_8環烷基、笨基，視需要以選自含有齒素、低級烷基、低級烷氧基、低級硫烷基、低級烧基亞績酿基、低級院基績酿基、氮基、與氰基之群組中一至三種取代基獨立取代、CH2ph，其中笨環視需要如上述方式取代之、以及CH2〇ph，其中苯環視需要如上述方式取代之的群組； R乃獨立選自含有天然胺基酸之支鏈與非支鍵或支鏈烧基的群組； R7乃選自含有鹵素、r5oco的群組；及

O:\89\S9I46.DOC 1332507 水合物、溶劑、晶籠與其酸加成鹽類；但亭中R1、R2、R3或R4中至少一個不是氣。 · .本發明提供化學式ί之化合物可單獨使用或與免調節：、抗病毒試劑或抗發炎試劑組合使用以做為:療: 型肝炎病毒造成之疾病的有效試劑。 Μ 本發明亦提供一種藉由投與化學式I之化合物來治紅型肝炎病毒造成之疾病的方法。該化合物可單獨使用或與免疫糸統調節⑯、抗病毒試劑或抗發炎試劑組合使用。本發明進-步包括-種藉由投H療有效計量之化學式ι之化合物來治療C型肝炎病毒造成之疾病的組合物。本發明之化合物為親代核苷之前藥或生物前趨物，且可在活體中轉化成化學式〗之化合物，其中Rl、R2、R3與“為氫。前藥包括醯基衍生物、胺基酸酯、烷氧羰基、芳香族烴基氧羰基、硫烷羰基與芳香族烴基硫羰基核苷或其醫藥可接受鹽類。本發明之具體實範例之一為根據化學式χ之核苷衍生物，其中R1、R2、R3、R4、r5、尺6與r7為獨立選自上述之群組，但其中R1、R2' R3或R4中至少一個不是氫。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式I之化合物，其中R1、R2、R3與R4皆為獨立之c〇r5、c( = g〇C)r5、 C(=0)SR5，且每一個R5皆為獨立選自含有Cii8非支鏈或支鏈低級烷基、笨基與CH2〇Ph之群組。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式I之化合物’其中R^R^R3與R4為COr5,且每一個汉5皆為獨立 0\89\89\46.DOC -9- 1332507 選自含有（^-18非支鏈或支鏈低級烷基、苯基與CH2OPh孓群組。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式I之化合物’其中 R1 為 COR3、C(=0)0R5、C(=0)SR5與 COCH(R6)NHR7， R、R與R為氮；R5或R6與R7如上述所定義。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式I之化合物’其中 R1 為 COR3、C(=0)0R5、C(=0)SR5與 COCH(R6)NHR7， R、R3與R4為氫；R5是選自含有非支鏈或支鏈烧基、 C3·8環烷基、苯基與CH2〇Ph的群組，或R6是選自含有（^.5 非支鏈或支鏈烧基與天然胺基酸之支鏈的群組，R7如上述所定義。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式I之化合物，其中R2為選自含有COR5、C(=0)0R5、C(=〇)SR5與 COCH(R6)NHR7;且R丨、R3與Μ為氫；以或以與…如上述所定義。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式I之化合物，其中R2為選自含有COR5、c(=0)OR5、C(=〇)SR5與 COCH(R6)NHR7 ;且R1、R3與R4為氫；r5是選自含有^ i8 非支鍵或支鍵烧基、C3·8環烧基與苯基的群組，或r6是5 非支鏈或支鏈烷基或天然胺基酸之支鏈，R7如上述所定義。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式J之化合物，R2 為 COCH(R6)NH2 ; R1、R3、R4 與 R7為氫；R^Ci 5 非支鏈或支鏈烷基或CH2Ph。本發明另一項.具體實範例中提供一種根據化學式〗之化 O:\89\89146.DOC -10· 1332507 合物，其中R4R2為選自含有COR5、c(=0)OR5、c(=0)sr5 與coch(r6)nhr7之群組，R4r4為氫；心/或獨立選自如上述所定義之群組。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式〗之化合物，R為氫，R、r3與R4為選自含有' c(=〇)〇r5 或C(=〇)SR5之群組；r5為獨立選自如上述所定義之群組。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式〗之化 S 物，R 為氫，R 為 COR5、c( = 〇)〇R5、C(=0)SR5 與 C〇CH(R6)NHR7;…與“可一起選自含有cH2、c(cH3)2與 CHPh之群組，R或r與r7為獨立選自如上述所定義之群組。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式化合物，R與R為氫；尺3與尺4可一起選自含有c〇r5、 C(=0)0R5、C(=〇)SR5 與 C〇Ch(R6)NHR7 之群組；R5 或“與 R7為獨立選自如上述所定義之群組。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式〗之化合物，Ri與R2可選自含有Cor5、c(=〇)〇r5 ' c(=〇)sr5與 coch(r6)nhr7之群組；r3與以可一起選自含有cH2、 C(CH3)#CHPh之群組；r7為氫或c(=〇)〇r5 ; R、/或尺6為獨立選自如上述所定義之群組。本發明另一項具體實範例中提供一種根據化學式丨之化合物，其中R與R2可選自含有氫、COR5、c( = 〇)〇R5與 COCH(R6)NHR7之群組；r3與R4則個別獨立為選自含有氫、 COR ' C02R與COCH(R6)NHR7的群組’或R3與一起為選 O:\89\89146.00C -11 - 1332507 自含有CH2、C(CH3)2與CHPh的群組；r5為獨立選自含有Ci 6 非支鏈或支鏈烷基、Cl_0非支鏈或支鏈烯基、Cm非支鏈或支鏈炔基、Ci.6低級鹵烷基、的群組，環烷基、烷基取代C3.8環烷基、苯基，視需要以選自含有鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級硫烷基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、氮基、與氰基之群組中一至三種取代基獨立取代、 CHJh ’其中笨環視需要如上述方式取代之、以及cH2〇ph，其卡苯環視需要如上述方式取代之的群組，R6與R7如上所疋義，但其中R1、R2、R3或R4中至少一個不是氫。根據本發明根據化學式I之核苷衍生物，其中Rl、R2、R3、 R4、R5 ' R6與R7如上所定義，為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中Rl、R2、尺3或R4 各為獨立選自含有COR3、C(=0)〇R5與C( = 0)SR5之群組，且 R5為獨立選自如上述所定義之群組，為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中Rl、R2、R3或R4 各為COR5，且R5為獨立選自含有^心非支鏈或支鏈烷基、苯基與CH2〇Ph之群組，為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R1為選自含有 COR3、C02R3、C(=0)SR5 與 COCH(R6)NHR7的群組；R2、 R3與R4各為氫；R5或R6與R7為如上述所定義，為控制HCV 造成之疾病的有效試劑。 0\89\89J46.DOC -12- 1332507 根據本發明根據化學式I之化合物，其中R 1為選自含有 COR5、C( = 0)0R5、c(=〇)SR> c〇ch(r6)nhr7 的群組；r2、 R與R4各為氫氫；R3是選自含有Clu非支鏈或支鏈低級烷基、C3-8環烷基、笨基與CH2〇Ph的群組，或R6是選自含有 Ci-5非支鏈或支鏈烧基與天然胺基酸之支鏈的群組，尺7為虱’為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R2為選自含有 COR3、c( = 〇)〇R5、C( = 0)SR5 與 COCH(R6)NHR7的群組；Ri、 R3與R4各為氫；R5或以與尺7為如上述所定義，為控制HCv 造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R2為選自含有 COR5、C02R5 與 COCH(R6)NHR7 的群組；R1、R3 與 R4 各為氫； R5是選自含有C^8非支鏈或支鏈烷基、C3-8環烷基 '笨基與 CHAPh的群組，或R6是選自含有Cl.5非支鏈或支鏈烷基與天然胺基酸之支鏈的群組，R7為氫，為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R2為選自含有 COCH(R6)NHR7的群組；Ri ' R^R4各為氫；R6是選自含有 Cl·5非支鏈或支鏈烷基與CH2ph之群組，R7為氫，為控制 HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R3與R4各為氫； R、R2、R5、R6與r7為選自如上所定義之群組’為控制HCV 造成之疾病的有效試劑。根據本發明根.據化學式I之化合物，其中R1為氫；R2、R3

O:\89\89N6.DOC -13- 與R4為獨立選自含有C〇R5、c(=0)0R5與C(=0)SR5的群組； R3為選自如上所定義之群組，為控制HCV造成之疾病的有、效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R1為氩；R3與R4 為一起選自含有CH2、C(CH3)2與CHPh的群組；R2、R5或r6 與R7如上所定義，為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R1與R2為氫； r3、R4、R5和/或R^R7為獨立選自如上所定義之群組，為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R3與R4為一起選自含有 CH2、C(CH3)^ CHPh的群組；R1、R2、R5和 /或 R6 與R為獨立選自如上所定義之群組，為控制Hcv造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R1至R7為如上所定義’為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4、 R、R與R7為如上所定義，並和至少一種免疫系統調節劑和/或抑制HCV複製之抗病毒試劑組合使用，做為控制hcv 造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4、 R R與R為如上所定義，並和至少一種免疫系統調節劑 ’·且S使用，做為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學化合物，其中r1、r2、r3、r4、 R5、R6與R7為如上所定義，並和干擾素、介白素、腫瘤壞

O:\89\89I46D0C -14- 1332507 ^子、集落刺激因子（C〇1〇n—ng Factor)或抗發炎 5式劑组合使用’做為控制HCV造成之疾病的有效試劑。，5根據本發明根據化學式I之化合物，其中Ri、r2、r3、r4、 R、R6與R7為如上所定義，並和干擾素組合使用做為控制HCV造成之疾病的有效試劑。 5根據本發明根據化學式〗之化合物，其中RlR2、R3、R4、 R ' R與R7為如上所定義，並和干擾素或化學衍生干擾素組合使用’做為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中R 1、R2、R3、R4、 :'R與R7為如上所定義，並和至少一種其他的抗病毒試劑組合使用，做為控制HCV造成之疾病的有效試劑。根據本發明根據化學式I之化合物，其中Ri、R2、R3、R4、各R與R為如上所定義，並和至少一種HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、Hcv引子酶抑制劑、HCV核酸銜接酶抑制劑或HCV融合抑制劑組合使用，做為控制HCV造成之疾病的有效試劑。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷何生物投與需要之哺乳類，其中R丨、R2、R3、R4、R5、R6 與R7為如上所定義。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學之核苷何生物投與需要之哺乳類，其中R|、R2、R3與R4皆為獨立 i^自3有COR5、c( = 〇)〇R5與c(=〇)SR5的群組，R5為獨立選 O:\89\S9I46_doc •15· 1332507 自含有如上所定義的群組。在+發明另—項具體實範例中提供了—種治療HCV造成、之枣病的方法’包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷衍生物投與需要之哺乳類，其中R1、R2、R3與R4各為COR5，且R3為獨立選自含有c丨·18非支鏈或支鏈烷基、苯基與 CH2〇Ph之群組。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷衍生物投與需要之哺乳類，其中Ri為選自含有C〇R5、 C〇2R5、C( = 〇)SR5 與 COCH(R6)NHR7的群組，R2、R3 與 R4 各為氫，R5或R6與R7如上所定義。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式丨之核苷衍生物投與需要之哺乳類，其中Ri為選自含有C〇r5、 C(=0)〇R5、c(=〇)SR5 與 COCH(R6)NHR7的群組，R2、R3 與 R各為氫，R5是選自含有CN18非支鏈或支鏈烷基、c3_8環烷基、苯基與CH2〇Ph的群組，或R6是選自含有Cl.5非支鏈或支鏈烷基與天然胺基酸之支鏈的群組，R7為氫。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷衍生物投與需要之哺乳類，其中R2為選自含有C〇r5、 C(=〇)〇R3、c( = 0)SR5與COCH(R6)NHR7的群組，Ri、R3與 R4各為氫，R5或R6與R7如上所定義。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成

0A8_I46.DOC • 16 - 1332507 之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式i之核苷衍生.物投與需要之哺乳類，其中R2為選自含有COR5、 -c〇2R5、C( = 〇)SR5 與 COCH(R6)NHR7的群組；R1、R3 與 R4 為氫’ R5是選自含有Cms非支鏈或支鏈烷基、（：3_8環烷基、笨基與CH2OPh的群組，或R6是選自含有Cu非支鏈或支鏈烧基與天然胺基酸之支鏈的群組，R7為氫。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷衍生物投與需要之哺乳類，其中R2為COCH(R6)NHR7的群 Μ ; R1、R3與R4各為氫，R6是選自含有支鏈或支鏈烷基與CHjh的群組，以及r7為氫。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法’包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷衍生物投與需要之哺乳類，其中R3與R4為氫，R1、R2、R5、 R6與R7為選自如上所定義的群組。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式丨之核苷衍生物杈與需要之哺乳類，其中Rl為氫；R2、R3與R4為獨立選自含有COR5、C(=0)0R5與c( = 〇)sr5的群組；r5為獨立選自如上所定義的群組。在本發明另一項具體實範例中提供了—種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學Si之核苷衍=物投與需要之哺乳類’纟中Ri為氫；R3與R、一起選自含有CH2、C(Ch3)2與CHPh的群組；r2 ' r^r^r7為如

O:\E9\S9146 00C • 17· 上所定義。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之赛病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷奵生物投與需要之哺乳類，其中R1與R2為氫；R3、R4、R5 或R與R為獨立選自含有如上所定義的群組。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷何生物投與需要之哺乳類，其中R3與R4為一起選自含有 CH2、C(CH3)2與CHPh的群組；R1、R2、R5和/或“與〆為獨立選自含有如上所定義的群組。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷何生物投與需要之哺乳類，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6 '、R為如上所定義’其劑量介於1與100毫克/公斤體重/每天。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式〗之核苷衍生物投與需要之人類，其中尺1至]^為如上所定義。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式〗之核苷衍生物投與需要之哺乳類，其中R1、H2、R3、R4、R5、R6 與R7為如上所定義，並和至少一種免疫系統調節劑和/或抑制HCV複製之抗病毒試劑組合使用。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療Hcv造成

O:\S9VS9146 00C -18- 之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式i之核苷订生物投與需要之哺乳類，其中R丨、R2、R3、R4、R5、R6 -、尽為如上所定義’並和至少一種免疫系統調節劑組合使用。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式I之核苷衍生物技與需要之哺乳類，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6 e、R為如上所定義，並和干擾素、介白素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子或抗發炎試劑組合使用。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式〗之核苷何生物投與需要之哺乳類，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6 與R7為如上所定義，並和干擾素組合使用。在本發明另一項具體實範例中提供了一種治療HCV造成之疾病的方法，包含將治療有效劑量之根據化學式i之核苷衍生物投與需要之哺乳類，其中R1、R2 ' R3、R4、R5、R6 .、R為如上所疋義，並和干擾素或化學衍生干擾素組合使用。隹本發明另一項具只〜_八π】一禋治燎ν适之疾病的方法’包含將治療有效劑量之根據化學式^之核衍生物投與需要之哺乳類，其中H1、R2、r3、r4、r5、與R為如上所定義，並和至少—箱使用 ^ 種其他之抗病毒試劑組你用。在本發明另一項呈體實節例φ担 '通π犯甘i甲如供了 _種治療HCV造

OV89V89U6DOC •19· !3325〇7 的方法，其中R2、R3、R4與R5如上所定義，該方法包含了 N-酿基’咬核苷溶液與ZnBr2之甲醇溶液（以非質子性有機溶劑最佳）接觸的步驟。【實施方式】此處所使用語法"a或an實體"指的是"一或多種該實體„ ; 舉例來說，”a化合物"指"一或多種化合物"或至少一種化合物。故”a”（或”an”）、”一或多"、與”至少一種"等詞可以互換。 ”如上所定義"一詞指在化學式丨之定義中所提供之每一群組中的第一定義。此處所使用之"視需要"或"視需要”等詞是用來指可能或不可能發生的事件或狀況，且該敘述包括事件或狀況發生的貫例以及事件或狀況不發生的實例。舉例來說，"視需要取代之苯基意指苯基可以或不可以被取代，且該敘述包括未取代乏苯基以及產生取代之苯基。本發明之化合物可以具有位於羧酯、醯胺或碳酸鹽部分支鏈之不對稱中心，當其聯結於核苷時可形成一非鏡相異構物。所有位於本發明化合物支鏈之非鏡相異構物皆符合預期，包括混合物或純物f或大體上為純物質形式。根據本發明之化合物的定義包含所有可能之鏡相異構物與其混 °物。其亦包含消旋形式及分離之旋光異構物。消旋形式可藉由物理方法來分離，如分㈣晶法、非鏡相異構衍生物的分離或結晶，或對掌管柱層析分離法。獨立之旋光異構物可藉由傳統方法自消旋物取得，如分別以旋光活性酸及結晶法完成之鹽成法。

O:\89V89I46.00C -21 . 所有本發明化合物的組態異構物皆符合預期，包括皞合物或純物質或大體上為純物質形式。本發明化合物之定義包含環烧環之順式與反式異構物。此處所使用之I’烷基"一詞表示含有1至丨8個碳原子之非支鏈或支鏈碳氫化合物殘基。較理想之烷基為含有丨至i 2 個碳原子之非支鏈或支鏈碳氫化合物。"低級烷基” 一詞表不含有1至6個碳原子之非支鏈或支鏈碳氫化合物殘基。代表性之低級烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基正丙基、異丁基、第三丁基或戊基β 此處所使用之，，鹵烷基"一詞表示如上所定義之非支鏈或支鏈烷基群，其中1、2、3或更多之氫原子為鹵素所取代。實例如1-氟曱基、1-氣甲基、卜溴甲基、卜碘甲基、三氟曱基、三氣甲基、三溴甲基、三碘甲基、卜氟乙基、卜氣乙基、卜漠乙基、1-碰乙基、2·氟乙基、2_氯乙基、2溴乙基、2_ 蛾乙基、2,2-二氣乙基、3_漠丙基或2,2,2_三氣乙基。此處所使用之”環烷基”一詞表示含有3至8個碳原子之飽和碳環形it，即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。此處所使用之"稀基"一詞表示含有2至18個碳原子之未經取代或[經取代]碳氫化合物鏈主幹’以2至7個較為理相，以2至4個最為理想’並具有-或二個烯雙鍵，以-個稀雙鍵較為理想。實例有乙婦基、“丙烤基、2，丙烯基或2_ 丁稀基此處所使用之"炔基 s司表示含有2至18個碳原子之未 0:\89νβ9 丨 46 DOC -22· 1332507 經取代碳氫化合物鏈主幹’以2至7個較為理想以2至4個最為理想，並具有一或可能二個三鍵[以一個三鍵較為理想]。實例有乙炔基、卜丙炔基、2•丙炔基、丨丁炔基2_丁炔基或3-丁烯基。此處所使用t⑮氧基” 一詞表示含有非支鍵或支鍵院氧基群’其巾烷基"部分乃定義如上如甲氧基、乙氧基、丙氧基、i-丙氧基、n_丁氧基、卜丁氧基、卜丁氧基、戍氧基、己氧基、庚氧基包括其異構物。此處所使用之π低級烧氧基"表示具有如前述之”低級烷基"群之烷氧基。此處所使用之"硫烷基"或"烷硫基"一詞表示含有非支鏈或支鍵（院基）S-群，其中"烧基，，部分乃定義如上。實例如曱硫基乙硫基、n-丙硫基、i-丙硫基、n_丁硫基、卜丁硫基或t- 丁硫基。此處所使用之烧氧炫基'，—詞表示含有如上所;t義之烧氧基群，其鍵結於如上所定義之烷基群上。實例如甲氧基曱基、甲氧基乙基、曱氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基：乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、t_丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、與丙氧基戊基包括其異構物。此處所使用之"經烷基，，一詞表示含有如上所定義之非支鍵或支鏈燒基群，其中卜2、3或更多氫原子實例如羥曱基、“羥乙基、卜羥丙基、2-羥丙基、3_羥丙基、羥異丙基'羥丁基與類似物質。此處所使用之"芳香族烴基"一詞表示一含有碳與氫原子

O:\89W9J46.DOC •23- 1332507 之&擇性取代單環或多環芳香族基群。合適之芳香接實例包括但不限制為笨基、奈基(如I-奈基或2·奈基)；；：族煙基合適之取代基可選自含有㈣、烯基、块基族烴氧基、環烷基、醯基、醯胺基、絲基、胺基、：：基、二炫胺基、齒素、齒炫基、氮基與氛基。 ^ 此處所使用之"酿胺基丫烷羰基"）一詞表示—化學 C(-0)R之基群’其中R為氫、含有⑴個碳原子之未經取代或取代炫基或苯基群。此處所使用之"烷氧羰基"與"芳香族烴基氧羰基"―詞表示一化學式C(=0)0R之基群，其令&分別為烷基或芳香族烴基’與此處所定義之烷基及芳香族烴基。此處所使用之，，硫烷羰基”與，，芳香族烴基硫羰基"一詞表示一化學式C(=〇)SR之基群，其中尺分別為烷基或芳香族烴基’與此處所定義之烧基及芳香族烴基。鹵素一詞代表氟、氣、溴或碘，以氟、氣、溴較為理想。此處所使用之"胺基酸||表示天然存在之胺基酸’以及旋光異構物（鏡相異構物與非鏡相異構物）、合成類似物與其衍生物。α-胺基酸含有一鍵結羧基、胺基、氫原子與一"支鏈 ”群之碳原子。"天然存在之胺基酸"一詞指天然存在之胺基酸之L-異構物。天然存在之胺基酸為甘胺酸、丙胺酸、頡胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、曱硫胺酸、蘇胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、半胱胺酸、脯胺酸、組胺酸、天門東胺酸、天門東醯胺酸、麩胺酸、麵醯胺酸、r _羧麩胺酸、精胺駿、.烏胺酸、與離胺酸。天然存在之胺基酸的 0\8^89|46 OOC •24- 1332507 支鏈包括：氫、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH2QH、 -CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、（CH2)PCOR，其中 R 為-OH-或-NH2 與 P 為 1 或 2、-(CH2)q-NH2，其中 q 為 3 或 4、 -(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-〇H、（3- 吲哚啉基）甲烯基、（4-咪唑基）甲烯基。此處所使用之"醯化劑"一詞指羧酸之酐、醯鹵化物或其他羧酸之活化態衍生物。此處所使用之"酐"一詞指通式為 RC(0)-0-C(0)R之化合物，其中如前述段落中所定義。此處所使用之'·醯鹵化物"一詞指基群RC(0)X，其中X為溴或氣。此處所使用化合物之"活化態衍生物"一詞指原始化合物之短暫活化型，其可在理想的化學反應中使化合物轉變成活化態，該原始化合物僅具溫和活性或不具活性。可使用比原始化合物更高之自由能含量在分子内形成衍生或化學基群來產生活化作用，其使活化形式更容易與其他試劑產生反應。在本發明的内容中，羧基群的活化是特別重要的。此處所使用之醯化劑一詞進一步包括可製造碳酸酯 (-0C(=0)0R5)、胺甲酸酯（_NHC(=〇)〇R5)、硫代碳酸酯 (-0C(=0)SR5)與硫代胺甲酸酯（-NHC(=0)SR5)的試劑，衍生物如烧氧氣碳酸酯、R30C(=0)C1、與烷硫氣碳酸醋、 R3SC(=0)C1，其中R5如上述所定義。此處所使用之"保護基”一詞指一化學基團（a)可保護活性基，避免其參與不當的化學反應；與（b)可輕易在不再需要它時自受保護的活化基上移除。舉例來說，三炫碎炫基是初級羥基的保護基，丙酮基是鄰二醇的保護基。 OVS9W9l46.DOC -25- 1332507 在本申請Μ提出之化合物將予以圖示，粗尖錐線 (一）表示取代基的位置是在不對稱碳所屬之環平面的上方·’而虛線（^ )表示取代基的位置是在不對稱碳所屬之環平面的下方。此處所使用之"組合"一詞指在一治療法中同時間或不同時間一起或依序投與多種藥物。此處所使用之"化學衍生性干擾素"一詞指—共價聯結於聚合物之干擾素分子，其改變了干擾素的天然和/或醫藥動力學特性。該聚合物的非限制性列表包括了聚氧化亞烧同元聚合物如聚乙二醇（PEG)或聚丙二醇（ppG)、㈣醇、，其共聚物與其塊狀共聚物，其塊狀共聚物的水溶性可予以維持。熟習本技藝者將能夠使用多種方法將聚合物與干擾素聯結在一起（舉例來說，Α κ〇ζ1〇_ _ j Μ Hams J. C〇ntrol. Release 2〇〇1 72(13) : my 卜本專利 t & Μ生性㈣α的非限制性列表包括聚乙二醇干擾素 a 2a(PEGASYS®)與聚乙二醇干擾素以阶阳膽如卿）。化學式I之化合物具互變異構性。I變異構化合物具有兩種或多種可互相轉換的族群。在許多狀況下，這些結果來自於兩原子間共價鍵結氫原子的改變。互變異構化合物彼此間會維持平衡，這將使個別互變異構物在分離後仍會產生化學與物理特性與原昆合物相同的混合物。平衡的位置視分子内的化學特性而定。舉例來說，在許多脂肪族搭類與如乙路）中，鲷式佔乡數；而在齡類中，稀醇類佔多數。互變異構性最常見的類型為幾基，（或_基）化合物與乙

〇：'S9«9t46D〇C •26- 1332507 稀醇（或稀醇），其來自於碳與氧原子間之氫原子的改變及伴隨之雙鍵位置的改變。本發明包括㈣胺，可存在酿胺或羥基取代之異環形式。化學式I之化合物為鹼性化合物，可與無機酸（如氫函酸 (如氫氣酸與氫溴酸）、硫酸 '硝酸與磷酸及類似酸類）與有機酸（如醋酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、與甲⑨賴及對甲苯W酸及類似酸類）形成醫藥可接受鹽類。可藉由本技藝中已知的方法來形成與分離該鹽類。此處所使用的"溶劑合物”一詞指本發明之化合物或其鹽類，其可進一步包括以非共價分子間作用力聯結之化學計量或非化學計量含量的溶劑。理想之溶劑為揮發性、非毒性、和/或可投與人類微量者。此處所使用的”水合物”一詞指本發明之化合物或其鹽類，其可進一步包括以非共價分子間作用力聯結之化學計量或非化學計量含量的水。此處所使用的"晶籠"一詞指本發明之化合物或其鹽類，以結晶晶格形式存在，該晶格含有可以讓外來分子（如溶劑或水）被捕捉於其内之空間（通道）。一般而§ ，此專利申請書與表丨_A中的命名法是依據 AUTONOMY ν.4·0( —種用於IUPAC系統命名法形成之 Beilstein Institute計算系統）來命名的。本發明範疇中的化合物實例乃列於下列表1與丨_ A中。這些實例與製備物使熟習本技藝者能夠更為清楚地瞭解並實 O:\S9\89146DOC -27- 1332507 行本發明。這些實例不會限制本發明之範疇，而僅做為敘述與說明。化學式I之化合物可以本技藝中所知不同之有機化學方法來製備。表1 Cpd No. OR2 〇 V〇 Vn μ ΝΓ'ί >-ν Vn (') r3o、，S^4 'R1 OR4 方法質譜 (M+H)+ 熔點 R1 Rz RJ R4 ‘ 1 MeCO MeCO MeCO MeCO A 453 77.0-80.1 2 EtCO EtCO EtCO EtCO A 508 (M)+ 3 /j-PrCO n-PrCO n-PrCO π-PrCO A 564 (ΜΓ 4 i-BuCO i-BuCO /，BuC〇 i-BnCO A 621 5 r-BuCO r-BuCO /-BuCO r-BuCO A 621 67.4-80.0 X PhCO PhCO PhCO PhCO A 700 (ΜΓ 106.9-116.1 PhOCH2CO PhOCH2CO PhOCH2CO PhOCH?CO A 821 . - ，8 r-BuOCO H H H B 4 385 80.0-83.5 9 MeCO H H H B 327 94.0-96.8 10 EtCO H H H B 341 11 /i-PrCO H H H B 355 12 t-PrCO H H H B 355 13 /-BuCO . H H H B 369 108.0-114.0 ίΚ PhCO H H H B 389 108.1-118.2 15 PhCH^CO H H H B 403 16 PhOCH2CO H H H B 419 17 n-BuOCO H H H B 385 86.5-94.0 H Val HC1 H H D 384 H Phe HC1 H H D 432 2(J H Ala HCI H H D 356 言 H PhCO H H D 389 22 H MeCO MeCO MeCO C 411 23 H EtCO EtCO EcCO C 453 75.9-79.9 24 H /-PrCO /-PrCO /-PrCO C 495 25 H PhCO PhCO PhCO C 26 H PhCO PhCO 3-Cl-PhCO C n-BuOCO PhCO PhCO PhCO C 697 28 PhCH.CO i-PrCO H H E 473 29 H n-PrCO CiCH,), D 395 0\89\39I46DOC 28- 1332507 表1 Cpd No. OR1 . ν3·.，^°⑴ R2〇°^i 4 R3 OR 方法質譜 (M+H)+ 熔點 R3 R" RJ 厂 κ3 30 H PhCO C(CH,)3 D 429 31 H Boc-Phe C(CHj)3 D 572 3¾ H i-PrCO C(CHi)i D 395 H H C(CH.)3 - 325 106.2-120.1 3Γ /-PrCO i-PrCO CfCHA E 465 一 35 McCO MeCO C(CH、)3 H 409 105.0-109.9 36 PhCO PhCO CiCft)3 _ E 533 "37 MeOCO MeOCO MeOCO MeOCO A 517 38「 Val-NH-Boc H H H A 484 120.2-121.3 39 H /•PrCO H H D 355 401 H i-PrCO H H D 355 411 H n-PrCO π-PrCO n-PrCO C 495 52.6-58.4 42 CsHnOCO H H H B 441 '433 1 H PhCO H H D 389 163-166.5 44 C7H„OCO H H H B 427 45』 H /-BuCO i-BuCO j-BuCO C 537 142-142.8 46Γ H n-BuCO λ-BuCO /i-BuCO C 72.9-74.7 47 C6H【3OC〇 H H H B 413 134.4-136.0 48 H H z-PrCO /-PrCO F 425 491 H lie HCl H H D 398 5〇2 H r-BuCO i-BuCO r-BuCO F 136.2-140 51 /1-PrOCO' H H H B 371 52 ^-C5Hm〇CO H H H B 399 53 i-BuOCO H H H B 385 541 H MeCO McCO MeCO C ^ 411 8S.0-90.9 55 f-PrCO /-PrCO /-PrCO i-PrCO A 565 60.4-64 56』 H r-PrCO /-PrCO /•PrCO A 145-146.9 57 MeOCO H H H B 141.M41.8 58 EtOCO H H H B 357 59' H EtCO EtCO EtCO C 72-75.2 60 PhCO EtCO EtCO EtCO c4 557 54.6*56.9 6Γ H π-PrCO H H D 355 621 H PhCO " PhCO PhCO D 597 208.9-210.3 633 H n-C5HuCO H H D 「383 64: H COOCsH 丨 3 H H D 71.0-103.9 65J H COOC7H„ H H D 90.9-94.6 66j H COOCgHn H H D 70.5-81

Val HC1= C! TVH3CH(CHMe2)CO Phe HC1= Cl- ^NHjCHfCHjPhJCO Ala HCl=Cr ^NHjCHCMe^O 〇 \89\89146 DOC •29- 1 氢氣化物鹽類 2 -三氟醋酸鹽類。這些化合物亦可藉由化合物34號之N-boc保護，及羥甲基取代物之烷氧基碳酸化來獲得，並可用三氟醋酸/042(：丨2去保護。 3 l如實例2敘述之方法製備，但除了氣化趄外，取代皆以Boc-Val-NCA(N-羧酐） 4 .藉由化合物59轉化成游離鹼與苯甲醯氣化物之醯化作用來製備。 1332507 表1 - A 化合物、編號 ^匕學名 1 . 醋酸（211，3 5,411，511)-3,4-二乙醯氧基-5-(4-乙醯胺基-2-氧- 2H-。密唉-1 -基）-2-璧鼠基四鼠-咬σ南-2-基曱基酯 2 丙酸（2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2-氧-4-丙醯胺基-2 Η _σ密淀-1 基）-3，4 -二丙酿乳基-四氣-σ夫喃-2 基曱基酉旨 3 丁酸（2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(4-丁醯胺基-2 氧 -2 Η -。密淀-1 -基）-3，4 -二丁酿氧基-四鼠-。夫°南-2 -基甲基酯 4 3-曱基-丁酸（211，33,411，511)-2-疊氮基-5-[4-(3-甲基-丁醯胺基）-2-氧-2Η-嘧啶-卜基]-4-(3-曱基-丁酿氧基）-2-(3 -曱基-丁酿氧基曱基）-四氮-咬喃-3-基酯 5 2,2-二曱基-丙酸（2R，3S,4R,5R)-2-疊氮基 -5-[4-(2,2-二曱基-丙醯胺基）-2-氧-2士嘧啶-1-基]-3，4 -二_( 2，2 -二曱基-丙酿胺基）-四鼠-咬喃-2 -基曱基S旨 6 苯甲酸（211，33,411，511)-2-疊氮基-3,4-二苯曱醯氧基- 5- (4-苯曱酿胺基-2-乳- 2H-^淀-1 ·基）-四鼠_ °夫σ南-2 -基甲基S旨 7 苯氧乙酸（2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-[2-氧-4-(2-苯乳基-乙酿胺）-2 Η -嘴变-1 -基]-3，4 -二-(2 -本乳基-乙酿氧基）-四氮夫喃-2-基乙基S旨 8 [1-((211，311，43,511)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥曱基-四風-咬σ南-2 -基）-2 -氧-1，2_二鼠-嘲咬-4-基]-胺曱酸-第三丁基酯 9 ^[1-((2尺，311，43,5尺)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥曱基-四氮-。夫喃-2 -基）-2 -氧-1，2-二鼠-嘴淀-4-基]-乙醯胺 10 >1-[1-((211，311，43,511)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥曱基-四鼠-σ夫喃-2 -基）-2 -乳-1，2 - 一鼠-响淀-4-基]-丙醯胺 OA89\89I46DOC -30- 1332507 11 1^-[1-((211，311，43,511)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥甲基-四風-。夫。南-2 -基）-2-氧-1，2--一風-嘴咬-4-基]-丁醯胺 12 1^-[1-((211，311，43,511)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥曱基-四鼠·σ夫喃-2 -基）-2 -乳-1，2-二鼠-¾'。定-4-基]-異丁醯胺 13 N-[l-((2R,3R，4S，5R)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥曱基-四氮-σ夫喃-2 -基）-2-氧-1，2--—鼠-°密σ定-4-基]-2,2-二曱基-丙醯胺 14 ]^-[1-((211，311,43,511)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氮-咬。南-2 -基）-2 -乳-1，2 ·二氮-唆-4 -基]-苯甲醯胺 15 义[1-((211，311，48,511)-5-疊氮基-3,4-二羥基_5-羥曱基-四氮-〇夫〇南-2 -基）_2 -氧-1，2·二鼠-啦口定-4-基]-2 -苯基-乙酿胺 16 1^-[1-((211，3尺，43,51〇-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氮-σ夫喃-2-基）-2 -氧j-1，2-二氮-嘴淀-4-基]-2-苯氧基-乙醯胺 17 [1-((211，3 3,411,511)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥曱基-四鼠-σ夫喃-2 -基）-2 -氣-1，2 -二鼠-嘴淀-4 -基]，胺甲酸丁基酯 18 l-[(2R，3S，4R,5R)-5-(4-胺基-2-氧-2Η-嘧啶-1-基）-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基羰基]-2-曱基-丙基-銨；氯化物 19 l-[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-胺基-2-氧-2H-嘧啶-1-基）-2-疊氮基-3，4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基幾基]-2 -苯基-乙基-敍，氣化物 20 l-[(2R，3S,4R，5R)-5-(4-胺基-2-氧-2H-嘧啶-1-基）-2 -豐氣基-3,4 -二經基-四鼠-0夫。南-2-基甲乳基羰基]-乙基-銨；氣化物 21 苯曱酸（2R，3S，4R，5R)-5-(4-胺基-2-氧-2H-嘧啶 -1-基）-2 -疊氣基- 3,4 -二經基-四鼠-咬17南-2 -基甲基δ旨 22 醋酸（211，3 3,411，511)-4-乙醯氧基-2-乙醯氧基曱基 -5 -(4-胺基-2-氧j - 2Η -嘴交-1 -基）-2-豐氣基-四風， σ夫喃-3 -基S旨

〇\89\89146DOC -31 · 1332507 23 ^S^(2R^3S,4R,5R)-5-(4r^X^7^H7^^TT 基）-2-疊氮基-4-丙醯氧基-2-丙醢氧基曱基-四氮 -呋喃-3-基酯 1 24 異丁酸（211，38,411，511)-5-(4-胺基-2-氧-2化。密咬 -1-基）-2-疊氮基-4-異丁醯氧基_2_異丁醯氧基甲基-四氫_呋喃-3-基酯 T 25 苯甲酸（211，3 8,411，511)-3,4-二苯曱醯氧基_5_(4_胺基-2-氧-2 Η-喊咬-1-基）-2 -疊氮基-四氫_。夫喃_2_ 基曱基酯 26 笨曱酸（211，38,411，511)-；3-(3-氣-苯甲醯氡基）_4-苯曱醯氧基-5-(4·胺基-2-氧-2H-嘧啶-1-基）-2-疊氮基-四氫-呋喃-2-基曱基酯 27 笨曱酸（2R，3S，4R，5R)-3,4-二苯曱酸氧基-2-疊氮基-5-(4· 丁氧基幾胺基-2-氧-2H-°密咬-1-基）-四氣 -呋喃-2-基甲基酯 2 8 異丁酸（2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-3,4-二羥 i -5-[2-氧-4-(2-苯氧基-乙醯胺基）-2H-]嘧啶基）-四鼠夫0^-2-基曱基醋 29 丁酸（3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-胺基-2-氧-2H-嘧啶 -1-基）-4-¾氮基-2,2-二曱基-四氫-咬喃并 [3,4-d][l，3]二噁茂-4-基甲基酯 30 苯甲酸（3aS，4R,6R，6aR)-6-(4-胺基-2-氧-2Η-^ 咬-1-基）-4·-疊氣基^，之-二曱基-四氮-吃喊并 [3,4-d][l，3]二噁茂-4-基甲基酯 31 2-第三-丁氧基羰胺基-3-苯基-丙酸（3aS，4R，6R， 6aR)-6-(4-胺基-2-氧-2H-嘧啶-1-基）_4·疊氮基 -2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-(1][1，3]二噁茂-4-基甲基酯 32 異丁酸（3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-胺基-2-氧咬-1-基）-4-疊氮基-2,2-二曱基-四氫-咬0南并 f3,4-d][l，3]二噁茂-4-基甲基酯 33 4-胺基-l-((3aS，4R，6R, 6aR)-6-疊氮基-6-經甲基 -2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d][l ,3]二噁茂-4-基嘧啶-2-酮 34 異丁酸（3aS，4R，6R，6aR)-4-登氦^基-6-(4-異丁酸士基_2·氧-；2H-嘧啶-1-基）-2,2·二甲基四氫-呋喃并[3,4-(1][1，3]二噁茂-4-基曱基酯

Ο \S9\S9146 DOC ·32· 1332507 35 醋酸（3aS，4R，气6aR：)-6-(4_乙醯胺基_2_ 氧_2Η-〇密咬-1-基）-4_疊氮基-2,2-二甲基-四氩-吱。南并「3.4-dl『l，3]二噁茂-4-基曱基酯 36 苯甲酸（3aS，4R，6R，6aR)-4-疊氮基-6-(4-苯甲酸胺基-2-氧-2Η-»密咬-1-基）-2,2-二甲基-四氫-咬喃 #r3,4-d][l，3]二噁茂-4-基甲基酯 37 羰酸（2尺，认，43,511)-5-疊氮基_2_(4-丁氧墓羰胺基-2-氧-2H-嘧啶-1-基）-丁氧基羰氧基_5_丁氧基羰胺基-甲基-四氫-呋喃-3-基酯丁基酯 38' 1-[1-((211，311，45,511)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥甲基四氫-呋喃-2-基）-2-氧-1，2-二氫咬-4-基氨基甲酸基]-2-曱基-丙基-銨；氣化物 39 異丁酸（2R，3S，4R)-5-((S)-4-胺基-2-氧-2H-嘧啶 • 1-基）-2-疊氮基-3,4-二羥基四氫-呋喃-2_基甲基酯 402 (S)-1-((3R，4S，5K)- 5-疊氮基-3,4-二羥基-5-異丁醒氧基甲基-四氮_0夫0南-2 -基）-2 -氧-1，2 -二氮-〇密啶_4-基-銨；氯化物 412 (S)-1-((3R，4S，5R)- 5-疊氮基-3,4-雙-異丁酸氧基 -5-異丁酿氧基甲基-四氮-〇夫嗔-2-基）-2 -氧-1，2-二氫-嘧啶-4-基-銨；氣化物 42 [(8.)-1-((3厌，43,511)-5-疊氮基-3,4-二經基-5-經曱基-四氫-呋喃-2-基）-2-氧_1，2_二氩-嘴啶-4-基]-氨基甲酸辛酯 43^ (S)-l-((3R，4S，5R)-5-疊氮基-5-笨甲酸氧基甲基 -3,4-二羥基-四氫-呋喃_2-基）-2-氧-1,2-二氫-嘧咬-4-基-敍，氣化物 44 [(8)-1-((311，48,511)-5-疊氮基-3,4-二經基-5-經甲基-四氫-吱喃-2-基）-2-氧_1，2-二氫-嘧咬-4-基]_ 氨基曱酸庚酯 45 461 (S)-l-((3R，4S，5R)-5 -疊氮基-3,4-雙-(3 -曱基-丁酿氧基）-5-(3-甲$-丁醯氧基曱基）_四氫_11夫喃_2_ D-2-氧-I，2·二氫-嘴咬_4-基-錢；氣化物 (S)-l-((3R，4S，5R)-5-疊氮基_3,4_雙-戊醯氧基_5_ 戊酿氧基曱基-四氫-呋喃-2-基）-2-氧-1,2-二氫_ ’咬-4 -基-敍；氣化物_

〇\89«9l46.D〇C -33· 1332507 47 [(S)-l-((3R，4S，5R)-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥甲基-四鼠-σ夫喃-2-基）-2 -乳-1，2 -二鼠-响咬-4 -基]-氨基曱酸己酯 48 異丁酸（2R，3S，4R,5R)-5-(4-胺基-2-氧-2H-嘧啶 -1-基）-2-豐鼠基-2-經甲基-4 -異丁酸乳基-四氮-σ夫喃-3 -基酉旨 492 l-[(2R，3S，4R)-5-((S)-4-胺基-2-氧-2Η-嘧啶-1-基）-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧羰基]-2-曱基-丁基-敍，氣化物 502 (S)-l-[(2R，3S，4R)-5-疊氮基-3,4-雙-2,2-二曱基- 丙酿氧基曱基四氮_σ夫喃-2 -基）-2 -乳-1，2 -二鼠 -嘧啶-4-基-銨；氣化物 51 羰酸（211,3 3,411)-5-((3)-4-胺基-2-氧-211-嘧啶-1-基）-2 -豐氣基- 3,4-二沒基-四氮-咬°南-2-基曱基查旨丙S旨 52 羰酸（2R，3S，4R)-5-((S)-4-胺基-2-氧-2H-嘧啶-1-基）-2-¾氣基-3,4-二經基-四氮-。夫。南-2-基曱基西旨戊酯 53 羰酸（211，3 3,411)-5-((3)-4-胺基-2-氧-211-嘧啶-卜基）-2 -豐氣基- 3,4-二智基-四鼠-。夫°南-2-基甲基自旨異丁酯 5 42 (S).-l-((3R，4S，5R)-3,4-二乙醯氧基-5 -乙醯氧基曱基- 5- ¾氣基-四鼠-fl夫。南-2-基）-2-氧-1，2-二氮-嘧啶-4-基-銨；氣化物 55 異丁酸（2R，3S，4R)-2-疊氮基-5-((S)-4-異丁酸胺基-2-氧-2H-嘧啶-1-基）-4-異丁醯氧基-2-異丁醯氧基曱基-四氮-。夫喃-3-基酉旨 562 (3)-1-((311，43,511)-5-疊氮基-3,4-雙-異丁酸氧基 -5-異丁酿氧基甲基-四氮- -基）-2-氧-1，2-二氮-嘴咬-4 -基-敍，氣化物 57 [(S)-l-((3R，4S，5R)-5-疊氮基-3,4-二羥-5-羥甲基 -四鼠-咬。南-2 -基）-2 -乳-1，2 -二風-°¾咬-4-基]-鼠基曱酸甲基酯 58 [(3)-1-((311，48,511)-5-疊氮基-3,4-二羥-5-羥曱基 -四氣-。夫喃-2 -基）-2 -氧-1，2 -二鼠基]-氣基曱酸乙基酯

0:^89146 000 -34- 1332507 592 (8)-1-((311，48,511)-5-疊氮基_34_雙_ 丙醯氧基甲基-四氫-呋喃_2•基）_2· θ 5 嘧啶-4-基-銨；氣化物 5 60 ，3文（211，33,411)-2-壁虱基_5_((幻_4_笨曱胺基_2_ =;2Hy密咬-^ )-4-丙醯氧基_2_丙醞氧基曱基_ 四氫-。夫。南-3 -基S旨 612 2田3RjS，lRi-5;疊氣基-3,4_二經基-5丙氧基斂曱基-四虱-呋喃-2-基；)_2_氧·！ 2_二氮基-銨；氣化物風也疋4 622 (S) 1-((3 R，4S，jR)-j -豐氮基_3,4_雙_苯曱酿氧基 _5·产曱醯氧基甲基-四氫_呋喃_2_基^^氧_12_ 二氫-嘧啶-4-基-銨；氯化物 ’ 63- (3)-1-((3尺，45,511)-5-疊氮基-3,4_二羥基-5_戊氧基羰甲基-四氫-呋喃-2-基）_2_氧-1，2-二氫-嘧咬 -4-基-錢；氣化物 64J -- (S)-l-((3R，4S，5R)-5-疊氮基·3,4_ 二羥基 _5•己氧基羰曱基-四氫-°夫喃-2-基）_2_氧-1,2-二氫-唆啶 -4-基-錢；三氟-醋酸酷 65 66J (^)-1-((3&，45，：)1<〇-：)-叠氮基_3,4-二經基-5-庚氧基羰曱基-四氫-呋喃-2-基）_2_氧_1，2-二氩-嘧啶 -4-基-銨；三氟-醋酸酯 (5)’1-((_31<，43,51<_)-：)-受氮基-3,4-二經基-5-辛氧基羰甲基-四氩-呋喃-2-基）-2_氧·丨，2_二氫-嘧啶 -4-基-銨；三氟-醋酸酯

可藉由本技藝中所知一般性之不同有機化學方法與特別之核皆類似物合成法來製備化學式I之化合物。製備本發明化合物之特別方法敘述於實例1 _ 6中。用於合成之起始原料可講自商業來源或以本技藝知曉的方法來合成之。核芽類似物合成法的一般性文獻回顧包括了下列出版物，在此皆列入參考： A.M Michelson "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Academic Press, New York 1963.(核苦與核普 0«9\S9146.£>OC -35- 1332507 酸化學） . L. Goodman "Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry" Ed P Ο P Ts'O, Academic Press, New York 1974，Vol. 1，Chapter 2.(核酸化學基礎原理） "Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry"Ed W W Zorbach and R S Tipson, Wiley, New York, 1973, Vol. 1 and 2.(核酸化學合成程序） H. Vorbriiggen and C. Ruh-Pohlenz(eds) "Handbook of Nucleoside Synthesis” Wiley，New York, 2001·(核苦合成手冊）可藉由合適之核苷化合物的醯化來製備本發明之化合物。可使用許多不同的醯化劑來進行醇類（j. March， Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, pp.324-340)與胺類（j· March，suprapp. 417-425; H. G. Benz,

Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press，〇xf〇rd 1991，pp 3814U)的醯化，包括酸氣化物與酸酐。這些參考文獻在此完全列入參考。活化羧酸的其他方法亦已發展出，並可用來製備此處之前藥。醯化之程度與模式可藉由使用合適之保護基或延遲將鹼性胺類加入嘴咬基質中來加以控制。

O:\m9l46.DOC -36- 1332507 四醯核苷可藉由1-((2尺，33,4尺，511)-5-疊氮基_3,4-二羥基 -5-羥f基-四氫-呋喃·2_基）_2_二氧_】，2二氫-嘧啶_4_基銨的醯化來製備；硫酸鹽（„)與至少4個當量之醯化劑（方法 A，實例1)。胺類通常較羥基群對醯化劑更具反應性。雖然如此，為了確保可選擇性醯化胺類取代基，須在醯化前先保護羥基群（方法B ;實例2)〇三甲基矽烷酯是轉形作用中有用的保護基。關於保護與去保護醇類與替代保護基之更為詳細的資料可見T.W. Greene 與 p_aM. Wuts，Pr〇tective Gr〇ups u

Ofganic Synthesis(有機合成中使用之保護基），第三版，

John Wiley & Sons, New York, 1999，與 Harrison與 Harrison 荨人，Compendium of Synthetic Organic Methods(合成有機方法概要），Vols. 1-8 John Wiley與 Sons, 1971-1996.上述參考文獻在此皆完全列入參考。可藉由相關尿核苷11(其在異芳香環中缺少活性胺類取代基）的醯化作用來進行三個羥基取代基之選擇性醯化作用’並接著將'尿苷轉化為胞苷。醯化之尿苷可藉由下述文獻中敘述之方法轉化為胞苷’ A.D. Borth wick et al.,(J. Med.

Chem. 1990, 33(1) : 179;亦可見K.J. Divakar and C.B. Reese J. Chem Soc·，Perkin Trans. I 1982 1171-1176與 Maag et al. J. Med· Chem· 1992 35 : 1440-1451)。本發明進一步提供一種選擇性藉由N-醯基化合物與質子性溶劑中之溴化鋅接觸的方式自Nii化核苷上切除N-酿基部分的方法》 5-羥基群與胺的選擇性醯化可藉由初級醇類醯化前之碳 ON89VS9146 00C •37· 水化合物相鄰2|，3，-羥基群的保護來完成（方法ε ;實例乃。鄰二醇的保護基通常會將二醇轉化成二氧戊環或二氧陸園 (見 Greene supra ; Harrison and Harris〇n 卿㈨。這些最常見之保4基包括成直接形成二氧戊環之搭與綱。可特別用為二醇保護基的酮類包括丙酮與CM環烷酮。二氡戊環或二乳陸圜的斷裂再形成二醇的方法通常可藉由與水相酸與— 有機共溶劑來完成。笨甲醒可直接與鄰二醇形成縮趁1 可藉由氫解或酸水解來去保護。苯甲搭上之甲氧基取代可增加酸水解的速率，亦可容許：氧戊環在氧化狀態下斷裂，如C^N^WNO3)6。确基苯曱醛使二氧戊環可進行光化學裂解。環正酯如乙氧基伸曱基乙醛可做為二醇之保護基。這些化合物可在弱酸環境下裂解；然而，該起始產物為酯類，必須水解形成二醇。環形類似物2•環氧戊烧正醋可直接在酸水解下提供二醇。環狀碳酸化合物與環狀蝴酸化合物亦可以做為二醇保護基。上述任何一種二醇保護基可適用於本方法〇可藉由尿苷衍生物中2，，3,鄰二醇的保護作用來獲得&單醒化衍生物。其他活性隸⑽化作用可藉由將尿芬驗基轉化轉化成如上述相關之胞茌鹼基與鄰二來進行㈣D，·實朴或者Ν，Γ•二醒化胞#化^ = 3’與4'醇被保護）之义醯基群可用溴化辞來選擇性裂解，製造被保護之單酿化化合#’ +其彳進一步被去保護（r

Kierzek et al. Tetrahedron Lett. 1981 22(38) : 3762-64)。本發明之化合物可以單獨（即單一療法）或與其他治療試〇\89\S9M6 00C -38· 1332507

劑組合投與（如”組合療法組合療法可含有一 HCV聚合酶抑制劑與可對病毒與病毒感染細胞誘發自然免疫反應之免 &調郎劑如干擾素、化學修飾干擾素、介白質、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。本發明之化合物亦可與其他具有類似作用或補充作用之抗病毒化合物組合使用。抗病毒藥物之有效標的物已經過調查（見如E. DecierCq, Strategies in the Design of Antiviral Drugs, Nature Rev Drug Discov. 2002(1) : 13-25; Μ. T. Reding, Recent Developments in hepatitis C antiviral research 1999-2000, Exp Opin. Therap.

Pat· 2000, l〇(8) : 1201-1220)。抗病秦化合物包括但不限制為HCV蛋白酶抑制劑、其他hcv聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引子酶抑制劑、HCV銜接酶抑制劑或HCV 融合抑制劑’皆可有效與本發明之化合物組合使用。

本發明之化合物可以多種不同之口服劑量形式與載體來調配。本發明之核苷衍生物應同時最適化以穿過腸胃黏膜’這些化合物若以其他投與路徑來投與亦具有效果。該醫藥可接受載體可以為固體或液體。口服投與可以為錠劑、塗覆錠劑、糖衣錠、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳化液、糖聚、或懸浮液。本發明之化合物若以其他投與路徑來投與亦具有效果，包括連續（靜脈滴液）局部非經口、肌肉、靜脈、皮下 '皮下（其可包括滲透增強試劑）、頰、鼻、吸入與栓劑投與’及其他投與路徑。較理想的投與模式一般為使用方便之每曰劑量食物療法之口服形式，其可根據痛苦的程度與病患對活性成分的反應來進行調整。 0\89\89I46.DOC •39- 1332507 本發明之化合物以及其醫藥可接受鹽類可與一或多種常用之賦形劑、載體或稀釋劑一起放入醫藥組合物與單元劑量形式中。該醫藥組合物與單元劑量形式可由常用之成分以常用的使用比例，與或不與額外之活性成分或主成分來組成，且該劑量形式可以含有任何合適之有效藥劑量成分、適合於需要之每曰劑量範圍。該醫藥組合物可以為使用於口服投與之固體形式如錠劑或充填膠囊、半固體、粉末、持續釋放配方，或液體形式如溶液、懸浮液、乳化液、藥酒或充填膠囊；或用於直腸或陰道投與之栓劑形式|或使用於非經口投與之滅菌注射溶液形式。典型的製備物^ 含有約5%至約95%活性化合物（w/w)。此處所使用之"賦形劑·，一詞指可有效用☆製備醫藥έ且人物之化合物，其通常是安全、無毒性且不具生物活性者：亚包括可為獸醫與人類醫藥用途使用之賦形劑。固體形式製備物包括粉末、鍵劑 '丸劑、膠囊、與可分散顆粒1體載體可以為-種❹種亦可以做^蘇釋劑、調味劑、溶解劑、潤化劑、懸浮劑、黏切劑、錠劑破碎劑、戋脒t # 丹防腐次膝囊化材料之物質。在粉末中體一般為細緻分離固器，这載物。在錠劑中，該活性 >成把合丨王攻刀般與載體混合在一起，具有適當程度之黏八吳必項 D此力，並能壓製成理相小。合適的載體包括但 "y /、大糖、乳糖、果勝、蝴於：軸、硬脂酸鎮、滑石、猢精、澱粉、明膠、黃者素、羧甲基纖維f 0 "甲基纖維納、低溶點壤、可可脂與類似成分。液

0\89\89I46.DOC 姐形式製備物包括溶劑、懸浮液與乳化液、與許多顆外含有活性成分、著色劑、調味料、安定劑、緩衝液、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解劑與類似成分者。此處所使用之"製備物"或"劑量形式"一詞是包括了活性化合物與做為載體之膠囊化原料之配方，其提供了一種膠囊’其中活性成分（與或不與載體）為載體所圍繞，並聯結在起。類似地，包括了藥包（cachet)與錠劑（l〇zenge)。錠劑'

叔末、勝囊、丸劑、藥包（cachet)與鍵劑（1〇2的㈣、皆適合做為口服投與之固體形式。 D 將液體配方亦適合口服投與者包括液體配方如乳化液、糖水、樂酒、水相溶液、水相懸浮液亦為適合口服投與的形式。其包括可以在使用前短時間内轉化成液體形式之固體形式製備物。乳化液可在溶液中製備，譬如水相丙备液，或含有乳化試劑如印磷脂、去水山梨醇單油酸膠”W目溶液可藉由將活性成分溶解於水中，二加入合適之著色劑、風味劑、安定劑與增稠劑來製備。以藉由將細粒活性成分與黏㈣料如天然或之懸浮劑懸浮於水令。 /…、他已知本發明之化合物可切hγ t 丄. 調配予非經口投與(如注射、譬如大蓽丸注射或連續進出液丨# „ _ s 饮）亚可以以早劑量艰劑、預充填注射器、小俨 /工子在於針 J體積/艾出液或含有外士量容考φ β爷紐八也卜加防腐劑之劑里令咨t独合物可以是m、溶液相載且之菊化该花ί 或為油相或水相戰八之子L化絲式，譬如水相聚乙恥合液。油相或非

O:\S9\S9146.DOC -41 - 1332507 水相載體、稀釋劑、溶劑或 ^ ^ *戰八之貫例包括丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油（如橄欖油）盥可厂、了，主射有機酯（如油酸乙酯）、並可含有調配試劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、安定劑和/或分散劑。或者該活性配料可以為粉末形式，其可從殺菌固體之無菌分離中取锃忐έ 刀雕τ取件或自溶液中冷凍乾燥取得，其可在使用前以合適之載呈來番6日> 執术重組之’如經殺菌、無熱的水。本發明之化合物可以調配成局部投與表皮之形式如軟膏、藥用乳膏或外用藥水、或做成經皮貼布。軟膏與藥用乳膏可以與水相或油相基f加以調配’並加人合適之增稍劑和/或膠凝劑。夕卜用藥水可以與水相或油相基質加以調配，且一般亦含有一種或多種乳化劑、安定劑分散劑、懸洋劑、增稠劑或著色劑。適合口部局部投與之調配物包括含有活性试劑之調味基質之錠劑（i〇zenge)，調味基質經 ¥為嚴糖與阿拉伯膠或黃耆膠；含有活性配料之惰性基質之pastilles ,該惰性基質如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠；與含有活性配料之合適液體載體之口腔清洗液。本發明之化合物可以調配成用於投與之拴劑。低炼點躐’如脂肪酸甘油或可可脂之混合物需先炫解，然後均質分散（譬如攪拌）活性成分。然後將熔解之均質混合物澆入適宜模具内，然後冷卻及固化。本發明之化合物可以調配成用於陰道投與。陰道藥栓、月經棉拴、藥用乳膏、膠體、糊狀物、泡沫或噴霧劑等含有活性配料與載體者皆為本技藝所熟知且適用。 OX89V89 丨 46.DOC -42- 1332507 本發明之化合物可以調配成用於鼻部投與。溶液或懸浮液乃直接藉由傳統的裝置送入鼻腔，譬如點滴器、移液管或喷霧器。該調配物可以單一或多重劑量形式來提供。在點滴器或移液管後者的情況中，其可藉由投與病患一適當且預測量容積之溶液或懸浮液來達成。在喷霧器的情況中’其可藉由測量喷霧幫浦來達成。本發明之化合物可以調配成用於氣霧投與，特別是呼吸道並包括鼻内投與。該化合物一般將具有小顆粒大小，譬如5微米或更小。該顆粒大小可以藉由本技藝已知的方法獲得，譬如微粒化。該活性配料可以包裝於一含有合適推進氣體之壓力包裝中，如氟氯碳化物（CFC)、譬如二氣二氟甲烷、三氣氟甲烷、或二氣四氟乙烷、或二氧化碳或其他合適之氣體。氣霧亦可方便地含有介面活性劑如卵磷脂。藥物之劑量可以藉由測量瓣來控制β或者該活性配料可以乾粉形式提供，譬如於合適之粉末基質（如乳糖、澱粉、澱粉何生物如羥丙基甲基纖維素與聚乙烯吡咯烷内之化合物的粉末混合物。粉末載體將在鼻腔形成膠體。該粉末、·且α物可以單元劑量形式（如膠囊）或藥盒包裝（明膠或透明塑料罩（blister))存在，該粉末可以藉由吸入器來投與。理想之調配物可以適於持續或控制釋放投與活性配料之腸内覆層來製備。舉例來說，本發明之化合物可以調配於經皮或皮下藥物遞送裝置中。當持續釋放化合物是需要的與要病患屈從-治療法時’這些遞送系統是有效的。經皮遞送系統中使用之化合物經常吸附於皮膚黏附固體支撐物

〇\89\89I46〇〇C -43· 1332507 上。有興趣之化合物亦可虚* J與次透增強劑組合適用，

Azone(l-十二烷基疊氮基f 丞衣庚_2·酮）。持續釋放遞送系梯可藉由外科手術或注射方式播 ' 入皮下之-人皮層。次皮層拮入物將化合物膠囊化於脂溶性日植膜如本石夕氧橡膠、或生物降解聚合物如聚醋酸内。合適之調配物與醫華巷供 _ '、載體、稀釋劑與賦形劑乃敘述於

Remington : The Science and p 、

actice of Pharmacy 1995 E W

Martin編輯，Mack印刷公司，第，.· 乐版’ Easton，賓夕法尸亞州。熟習調配法之科學家可 '匕卞豕了以在本專利說明書的教導範圍内修飾該調配物，提供許容田认& 钗伢。午夕用於特別投與路徑之調配物而不會使本發明組合物不安定式文疋或維持其治療活性。使本發明化合物在水或其他載且〜欺-、T更具浴解性之修錦作用’可簡單以微量修飾法(鹽類調配、醋化作用等)來完成，其為熟習本技藝者所熟知。修錦投與路徑與特殊化合物之劑量療法以使本化合物之醫藥動力學對病患的治療效益達到最大的方法亦為熟習本技藝者所熟知。此處所使用之"治療有效含量"—鉍辭彳日降低個體疾病症狀所需要之含量。在每一個特殊的幸系例中’該劑量將調整至符合個體需求。該劑量可視許多因卞的衫響在一廣泛圍限制内做調整，這些因子包括欲治療饮展病之威重程度、病患之年紀與一般健康狀態、病患同時叮1之用之其他藥劑、投與路徑與形式、以及藥劑師的偏好盥 /、一 4驗。在口服投與中，介於約0_01與約1〇〇毫克/公斤體重每天的每曰劑量在單一療法和/或組合療法中應該是適當的。較為理想之每曰劑量 O:\89\89I46D0C -44 - 1332507 介於約0.1與約500毫克/公斤體重，介於約〇丨與約1〇〇考克/ 公斤體重更為理想，介於約10與約10毫克/公斤體重每天最為理想。因此，投與70公斤體重的人時，該劑量範圍應約 0.7公克至7,0公克每天。每曰劑量可以獨立劑量或分隔劑量來投與，通常介於1與5劑量每天。一般而言，治療皆始於較小劑量，其通常低於化合物之最佳劑量。然後，逐次少量增加劑量，直到達到獨立病患的最佳效果。此處所提及之熟習疾病治療者應能夠（不過度倚賴實驗與個人知識、經驗與本專利申請書的内容）確定本發明化合物對一疾病與病患的醫療有效劑量。醫藥製備物最好為單元劑量形式。在該形式中，該製備物再次區分為含有適當含量之活性配料的單元劑量。單元劑量形式可以為包裝製備物、該包裝含有分離含量之製備物’如填缺劑、膠囊與裝於小瓶或針劑内之粉末。該單元劑量形式本身亦可以為膠囊、㈣、藥包（咖het)或錠劑 (lozenge) ’或可以是任何這些樣式以—^數量包裝的包事形式。、 —貫例8中之醫藥組合物使熟習本技藝者能夠更為瞭解與貫，本發月。他們並非對本發明之著眼做限制，僅做為明與呈現而已。 ° 製備物與貫例使熟習本技藝者能夠更為瞭解與實行本發月A們並非對本發明之著眼做限^，僅做為說明與呈現而已。在實驗中已嘗試確保使用數字的正確性（如含量、溫

O:\89\89U6 DOC -45- 1332507 -ι，2-二氫嘧啶_4·基卜氨基甲酸丁酯

將在惰性大氣下溶於吡啶（8毫升）中之[疊氮基胞苷半硫酸鹽（0·50公克）、的攪拌懸浮液置於冰/水浴中冷卻，然後以三曱基氣矽烷（1毫升）處理。讓該混合物加溫至周圍溫度，並在1小時後以氣甲酸丁酯（0 2毫升）處理。在同溫度下再攪拌2小時後，將反應物置於冰/水浴中冷卻，然後以5毫升碳酸氫銨水溶液處理。以二氣甲烷萃取有機物2次，以硫酸鎂乾燥並過濾。將四-η_丁基氟化銨（〇 25毫升，i Μ溶於四氮°夫°南中）加入濾液中。在周圍溫度下攪拌反應溶液3 天。/容劑移除後，將殘餘物進行flash層析（25%己烧溶於乙酸乙酷中，然後乙酸乙酯，然後為6.5〇/〇甲醇溶於乙酸乙酯中）得到400毫克固體產品（化合物n ;熔點86.5_94〇c )。實例3 方法C : 2，，3，，5，·三醯基核苷衍生物的製備酷酸3,4-二乙醢氧基·5·(4_胺基_2_1_2Η·嘧啶·^基）·四氣_ 呋喃-2-基甲基酯（22)

0:V89\89146.D〇C -47· 1332507

HO

Ο (R5C〇)20 DMAP RsOCO

POCI3 1,2,4-三氮唑

Rs0C0

NH4CI/ KOH

CH3CN

H20/Et3N 步驟1 在含有0.3 30公克（1.15毫莫耳）之4’-疊氮基尿苷、2毫升胞苦與2¾升乙肝的授摔溶液中加入o.oio公克（〇.〇8毫莫耳）4_ 二甲基氨基胞苷。12小時後，在減壓條件下蒸發乾燥該反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，硫酸鎂乾燥並蒸發乾燥得到〇 42公克 (88%)2’，3'，5’_三-乙醯氧基_4’-疊氮基尿苷（IIIa : R5=CH3)。步驟2 將POC13(0.31毫升；3.3〇4毫莫耳）加入含有…切公克 (0.826毫莫耳）尿苷、0.913公克（13 22毫莫耳口，^三氮唑e 與2.30毫升（16·52毫莫耳）三乙基胺之2〇毫升氛f炫之搜掉混合物中冷卻至5<t。讓該混合物加溫至周圍溫度，丨2小時後，在減壓條件下蒸發乾燥該反應混合物。氣^中㈣’並間和賴氫納水錢清洗

O:\89\89I46.DOC -48· 1332507 縮溶液並以flash管柱層析法純化得到無色油脂nh(〇丨8公克）。步驟2 將從前一步驟得到之IIh(0.18公克）、三乙基胺（0.07毫升）與二曱基胺吡啶（0·01公克）溶解於THF(15毫升）中並在氮氣下於室溫下攪拌。緩慢加入異丁醯氣（0.043毫升），並在室下攪拌反應物6小時。加入水（丨5毫升），並以乙酸乙酯萃取反應物2次。以無水硫酸鎂乾燥組合萃取物，然後過濾，並在真空下濃縮溶液。以flash管柱層析法分離得到油脂產物（Ili ; 0_18 公克）。步驟3 將ΙΙι(0.18公克）溶解於醋酸（6〇%)中，並於1〇(Γ(：下隔夜攪拌。將反應物冷卻至室溫並在減壓下蒸發溶劑。以製備型薄層層析法純化產物。將粗萃物（69毫克）溶解於丁1^(1〇毫升）中，並在室溫下以4-硝基苯基笨乙酸酯（55毫克）與卜羥基苯并二唑（26毫克）處理。反應混合物於室溫下隔夜攪拌。蒸發/谷劑，以製備型薄層層析法再次純化殘餘物得到無色油脂IIj(17毫克）。

實例6 方法F 異丁睃（2尺’38,411，5只)-5-(4-胺基2_氧_211-嘧啶-1-基）_2_ 疊氮基-2-羥甲基_心異丁酸氧基·四氫呋喃_3基酯 0:V89\S9I46〇〇C -54- 13325〇7 中，並加入四丁基氟化銨（0.5毫升；TBAF; l.OM溶液於THF 中），將反應混合物隔夜攪拌。16小時後，加入另—份〇5 毫升之TBAF ’然後繼續攪拌4小時，接著蒸發溶劑。將殘餘物分配於CHAb與水與飽和NaHC03混合物間。以CH2Cl2 清洗水相萃取物，並以水與水相NaC丨清洗結合之有機萃取物、然後過濾與蒸發。以Hash管柱層析法純化粗產品，並乂梯度（CH2〇l2—· 4%MeOH/CH2Cl2)溶離得到無色白固體n 2’，3’-三-異丁酸鹽（IIk; 14〇毫克步驟3 將N，2，，3，-三-異丁酸鹽（140毫克；〇·283毫莫耳）溶解於2.5 毫升CH2C12與0.8毫升MeOH中。將ZnBr2(6毫克；0.283毫莫耳）加入得到之溶液中’將反應溶液置於6yc下隔夜攪拌。在真空下移除該溶劑得到丨50毫克黃色發泡物，其可以flash 層析法於矽膠上純化’並以梯度（CH2Cl2〜75%Me〇H/CH2Cl2)溶離得到白色固體IIm(R=i_Pr)(〇 u〇公克；98%理論值）。實例7 血漿醫藥動力學醫藥動力學程序乃用來測定單一口服5毫克/公斤劑量之前藥11投與後’ 4·胺基_(211，33,411，5尺)-5-疊氮基-3,4-羥基-5- 搜甲基-四氫-呋喃^基“士嘧啶_2•酮（π)之血漿值。該調配物疋一含有〇.〇 176毫莫耳前藥、溶於5毫升適當載體之溶液 /懸浮液。於一隻鬆綁之公拂狒（Cynom〇igUS monkeysej公斤））上裝置隱靜脈或手臂導管以方便抽血。在研究過程中，食物

O:\S9\89I46.DOC -56· 1332507 =皆可自由取得。在研究當天，自每—隻料取得一預十里>血液樣本（2'3毫升）。每—隻狒狒以口服胃管灌食法給與1毫升/公斤之劑量溶液。在服藥後下列每—個時間 (0.25 0.5、1、3、5 ' 7、1〇、24、32與 48小時）中收集大約0.5毫升A液’放人肝素㈣塗覆之管内。離心血液取得血漿，並冷凍貯藏待進一步分析。以LC-MS分析每一血漿樣本之化合物工（其中r1_r4為印之濃度。以空白組狒狒血漿製作標準曲線。aug表示濃度對時間之圖形下方之區域，其全部說明在全身性循環做為時間之函數時之藥物濃度（L. z. Benet，D. L.心。奶and l β Sheiner Pharmacokinetics in G〇〇dman & ㈤邮心 The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. G. Hardman & L.E, Limbird 編輯，第 9版，McGrawHill，紐約，第 17_23 頁）。

Cmax表示峰值濃度出現處β

Cpd編號 AUGt24小時 (微克小時/ 毫升） AUG增加倍數 Cmax( 微克/ 毫升） Cmax 增加倍數 II 2.85 1.00 0.312 1.00 22 3.34 1.22 0.378 1.21 49 2.38 0.87 0.217 0.70 18 2.37 0.86 0.284 0.91 50 1.64 0.60 0.171 0.55 23 9.50 3.47 2.09 6.70 51 0.89 0.32 0.081 0.26 52 1.40 0.51 0.308 0.99 42 0.65 0.24 0.074 0.24 53 0.58 0.21 0.058 0 19 47 0.83 0.30 0.103 0 33 46 6.99 2.55 1.11 3.56 44 5.21 1.90 0.827 2.65 24 10.5 3.83 1.42 4.55 O:\89\89146.DOC -57- 1332507 實例8 水母冷光分析本分析測量化學式I之化合物抑制HCV RNA複製的能力，並因此得知其用於治療HCV感染的潛能。本分析使用一報導基因做為簡單讀出胞内HCV複製子RNA含量的方法。將水母冷光基因插入複製子建構物NK5.1之第一完整編譯股中（Krieger et al.，J. Viol. 75 : 4614)，直接接於内部核糖體進入位（IRES)後，並與硫酸新絲菌素（neomycin)鄰酸轉化酶（NPTII)基因以自我裂解生太2A(來自口蹄疫病毒 (Ryan & Drew，EMBO Vol 13 : 928-933))融合在一起。經活體外轉譯後，RNA乃電破處理送入人類肝癌細胞株Huh7，然後分離出G41 8-抗性絲菌落及放大。安定之篩選細胞株 2209-23含有可複製HCV次基因體RNA，複製子表現之水母冷光酶活性反應出其細胞内的RNA含量。此分析以二重複培養盤進行（一為不透明白色盤，一為透明盤）一起測量化合物之抗病毒活性與細胞毒殺活性，以確定測得之活性不是因細胞增生的降低所致。水母冷光酶HCV複製子細胞（2209-23)培養於含有5%胎牛血清（FCS，GibcoBRL，產品編號 10106-169)之 Dulbecco's MEM(GibcoBRL，產品編號31966-02 1)，將該細胞隔夜培養於96孔盤，密度為每孔5000細胞。24小時後，將用生長培養基做不同稀釋之化合物溶液加入細胞培養液，再於37°C 培養3天。培養終止後，收集白盤内的細胞並以雙重-冷光酶報導基因分析系統（Promega產品編號E 1 960)測量冷光酶 O:\89\89146.DOC -58- 1332507 活性。所有下述之試劑包括製造廠商套組，並附上製造廠商之操作指示以製備試劑。每孔以200微升填酸緩衝生理時鹽水（pH 7.0)(PBS)清洗細胞，並以25微升之lx被動溶胞緩衝液溶解細胞，然後於室溫下培養20分鐘。每孔加入1 〇〇微升L AR II試劑。然後將測量盤放入LB 96V微量滴定盤冷光測定儀中（MicroLumatPlus，Berthold)，然後將1〇〇微升 Stop&Glo®試劑注入孔内，再以2秒延遲' 10野延遲測量程式測量訊號。IC5〇(相對於未處理細胞之控制值而言，降低複製子50%含量時所需要的藥物濃度）可以藉由冷光酶活性下降百分比對藥物濃度的圖形來計算出來。使用維氏诊斷公司之W S T -1試劑（產品編號16 4 4 8 0 7)來進行細胞毒殺分析《將1 0微升WST-1試劑加入每一孔中，包括僅含有培養基，做為空白組的孔。然後將細胞置於3 7 下培養1至1 · 5小時’再以9 6孔盤讀取機測量4 5 0奈米（袁考濟片為650奈米）下之〇〇值》再次，CCsoC相對於未處理細胞之控制值而言，降低細胞增升率50°/。時所需要的藥物濃度）可以藉由WST-1值下降百分比對藥物濃度的圖形來計算出來0 化合物編號冷光酶活性 ICsofuM) 5 5.33 18 2.4 25 2.47 實例9 用於不同投與路徑之受測化合物之醫藥組合物乃藉由本實例所述之方法來製備。 ⑽I46DOC -59- 1332507 用於口服投與之组合物（A) 配料 %重量/重量活性配料 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 混合配料並分配至膠囊内，每一膠囊100毫克；一個膠囊大約為一總每曰劑量。用於口服投與之组合物（B) 配料 %重量/重量活性配料 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯烷） 1.0% 混合配料並以溶劑如曱醇顆粒化。然後乾燥調配物並以合適之錠劑製備機器形成錠劑（含有約20毫克活性化合物）。用於口服投與之组合物（B) 配料 %重量/重量活性配料 Ϊ.0公克 ' 反丁烯二酸 0.5公克 ~ 氣化鈉『〇公克 ' 甲基對羥苯甲酸酯〇_15公克丙基對羥苯曱酸酯 705公克粒狀糖 25.5公克山梨醇（70%溶液） 12.85公克矽酸鋁鎂 K(Vanderbilt Co_) 1.0公克調味料 θ·〇35毫升 — 著色劑 ^5毫克蒸餾水補滿至10 0 混合配料形成用於口服投與之懸浮液。 O:\89\S9I46.DOC -60- 1332507 ΐ己料 S'-η ^•性配 Λ ~~~-- ho m \^u) %重量/重量氣化鈉水，用於添加至 --- 〇·25公克調整至等滲透壓 100毫升將活性配料溶解於-部份水中詩注射。然後加入足量之氣化鈉加以攪拌，使溶液為等滲透壓。溶液不足的重量以水補足用於注射，則·2微米濾膜料，並在㈣狀態下包裝。配料配物（Ε)

一起溶解配料並於蒸汽浴中混合，然後倒入含有2 5公克總重之模具中。配物（f) 配料 - %重量/重量活性配料 0.2-2 " 司邦 60(Span60) 2 '~~" 土溫乳化劑 60(Tween-60) 2 ~~" 礦物油 5 石油 10 甲基對羥苯甲酸酯 0.15 丙基對羥苯甲酸酯 0.05 ~~ BHA(丁基羥基曱氧苯） όΤοϊ 水加至100 除水外，混合所有配料並加熱搜拌至約6〇t ^然後加入約6 0 C足篁的水，劇烈授拌乳化配料’然後加水補至約1 〇〇公克。 O:\89\89146 00C -61 - 1332507 鼻部喷霧調配物（G) 製備數種含有約0 · 0 2 5 - 0 _ 5 %活性化合物之水相懸浮液做為鼻部喷霧調配物。調配物視需要含有不活化配料如微結晶纖維素、羧曱基纖維素、葡萄糖及類似成分。可加入氫氣酸調整pH值。鼻部喷霧調配物可藉由鼻部噴霧計量幫哺來遞送，通常每次遞送約50-1 〇〇微升調配物。典型劑量安排為每4_12小時2-4喷次。如文、下述申凊專利乾圍、或附圖中所欽述的特色乃就其特殊形式、或描述功能之實行方法、或達到描述結果之方法或過程進行陳述，這些特徵可適當地獨立或以任何組合方式來使用以認識本發明不同的形式。前述發明已藉由說明或實例做些許詳細的說明，並以特殊具體實範例做進一步的澄清與瞭解。熟習本技藝者可以很容易地做任何的改變與修飾，相當的取代將不會背離本發明的著眼《因此，須知上述敘述目的在於說明而非限制。可進行多種修飾以適合特殊之情況、材料、物質之組成、方法、或方法步驟’並適合本發明之主要精神與著眼。所有的修飾皆包含在附加之申請專利範圍之著眼内。之公告内容全部利申請書或公告所有的專利、專利申請書與列於申請書在此列入參考，各内容猶如獨立專利、專内谷獨立表示一般。

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Claims

1332507 第092131804號專利申㈣案一" -- 中文申請專利範圍替掮本#6觸1〇0修1丈/止分換頁拾、申請專利範lr· 一一 1. 一種化學式I之化合物’ NHR1

其中， R1與R2係獨立選自由氫、COR5、C(=0)0r5與 COCH(R6)NHR7組成的群組； R3與R4係獨立選自由氫、COR5與C(=0)0R5組成的群組，或R3與R4共同選自由C(CH3)2與CHPh組成的群組； R係獨立選自由Ci-is非支鍵或支鍵烧基、視需要經c16 烧基取代之苯基、CH2Ph以及CH2Oph組成的群組； R6係選自未經取代或經苯基取代之Cl_5非支鏈或支鍵烧基；以及 R7係選自由氫與Cw非支鏈或支鏈烷基-oco組成的群組；及其酸加成鹽類；但其限制條件為Ri、R2、R3或R4中至少一個不是氮。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ri、r2、R3與γ 皆獨立為COR5與c(=〇)〇R5，且每一個R5皆為獨立選自由 Cl_18非支鏈或支鏈烷基' 苯基與CH2OPh組成之群組。 89146-96103l.doc 1332507 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri、R2、R3與R4 為COR5，且每一個r5皆為獨立選自由Ci i8非支鏈或支鏈烧基、苯基與CH2OPh組成之群組。 4.根據申請專利範圍第丄項之化合物，其中Ri為c〇R5、 C(=0)〇R5 或 COCH(R6)NHR7,且尺2、r>r4為氫。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R5是選自由Ci i8 非支鏈或支鍵烧基、苯基與CH2OPh組成的群組，或r6係選自未經取代或經苯基取代之Cl_5非支鏈或支鏈烷基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為選自由 COR5、C(=〇)〇R5 與 COCH(R6)NHR7組成的群組，且Ri、 R3與R4為氫。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中r5是選自由c118 非支鏈或支鏈烷基與苯基組成的群組，或R6係選自未經取代或經苯基取代之Cw非支鏈或支鏈烷基。 8·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R2為 COCH(R6)NH2’且R6係選自未經取代或經苯基取代之C15 非支鏈或支鏈院基。 9_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中以與尺4為氫。 10.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Ri為氫，且R2、 R3與R4為獨立選自由COR5與c(=〇)〇R5組成的群組。 11·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Ri為氫，R2為選自由 COR5、c(=〇)〇R5 與c〇ch(r6)nhr7組成的群組，r3 與R4則共同為C(CH3)2。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中…與尺2為氫且 89146-961031.doc , 1332507 13. 14. 15. 16. 17. R與汉4為獨立選自由COR5與C(=0)0R5組成的群組。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2為獨立選自由 C0R5、C(=0)0R5與 COCH(R6)NHR7組成的群組，R3 與R4則共同為C(ch3)2。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2為選自由氯、C〇R5、c(=〇)〇R5 與 coch(r6)nhr7組成的群組，r3 與R4則個別獨立為選自由氫、COR5與CChR5組成的群組’或R3與R4共同為C(CH3)2 ; R5為獨立選自由Ci 6非支鍵或支鏈燒基、視需要獨立經匕-6烷基取代之苯基、CH2ph 以及CHaOph組成的群組，R6與R7如申請專利範圍第i項中所述，但其限制條件為R1、R2、R3或R4中至少一個不是氫。一種用以治療由C型肝炎病毒（HCV)造成之疾病之醫藥組合物’其包含治療有效含量之申請專利範圍第1至M項中任一項之化合物’與醫藥可接受賦形劑。一種申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物之用途’係用來製造治療由C型肝炎病毒（HCV)造成之疾病的藥物。一種藉由選擇性切割IVa之N_醯基部分的方式將N•酿基胞答化合物IVa轉化成胞甞化合物IVb的方法，其中 89146-961031.doc NHCOR5 2nBra R"OH '、R3、R4與R5如中請專利範圍第！項中所定義，且 R為氫或Cw烧基；該方法包含將該N -醯基嘧啶核苷溶液與ΖηΒΓ2於質子性溶劑RaOH中接觸的步驟，其中Ra為氫或^院基。 18. 19. R'O

(IVb) r2o

(IVa) 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該質子性溶劑為曱醇。根據申請專利範圍第丨至14項中任一項之化合物，其係根據申請專利範圍第17項之方法來製備。 89146-961031.doc