ES2272732T3 - Uso de derivados de nucleosidos antivirales para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones de hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
La utilización de los compuestos de fórmula I en la que R1 es hidrógeno o fosfato y B significa un residuo 1-pirimidinilo o 9-purinilo de fórmulas B1, B2 o B3 con la condición de que si R1 es hidrógeno, B no sea B3; y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento destinado al trata- miento o la profilaxis de infecciones por el virus de la hepatitis C (VHC).
Description
Uso de derivados de nucleósidos antivirales para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
de hepatitis C.
La presente invención está relacionada con la
utilización de derivados de nucleósidos para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de las
infecciones por el virus de la hepatitis C. En concreto, la
presente invención está relacionada con derivados conocidos de
2'-desoxi-2'-fluoro
nucleósidos y su utilización como inhibidores de la replicación del
RNA del virus de la hepatitis C (VHC). Los compuestos de esta
invención posiblemente se pueden utilizar como agentes terapéuticos
para el tratamiento de infecciones por VHC.
El virus de la hepatitis C es la causa principal
de las enfermedades hepáticas crónicas de todo el mundo. Los
pacientes infectados por el VHC están en riesgo de desarrollar una
cirrosis hepática y un posterior carcinoma hepatocelular y, por lo
tanto, el VHC es la indicación principal para los transplantes
hepáticos. Actualmente solo se dispone de dos tratamientos
aprobados para el tratamiento de la infección por VHC (Gish RG. Sem
Liver Dis. 1999;19:35). Estos tratamientos son el monotratamiento
con interferón-\alpha y, más recientemente, el
tratamiento combinado del análogo de nucleósido ribavirina
(Virazole), con inteferón-\alpha.
El virus de la hepatitis C pertenece a la
familia Flaviridae. Se trata de un virus de RNA, el genoma
del cual codifica una gran poliproteína que una vez procesada
produce la maquinaria de replicación necesaria para garantizar la
síntesis de nuevos RNA. Se cree que la mayor parte de las proteínas
no estructurales codificadas por el genoma de RNA del VHC están
implicadas en la replicación de RNA. Lohmann et al. [Lohmann
V, et al. Science. 1999;285:110-113] han
descrito la construcción de una línea celular de hepatoma humano
(Huh7) en la que se han introducido moléculas de RNA subgenómico de
VHC y se ha demostrado que se replican con una elevada eficiencia.
Se piensa que el mecanismo de replicación de RNA en estas líneas
celulares es idéntico al de la replicación del genoma completo del
RNA de VHC en hepatocitos infectados. Los clones subgenómicos de
cDNA de VHC utilizados para el aislamiento de estas líneas
celulares han constituido el fundamento para el desarrollo de un
ensayo basado en células para la identificación de análogos de
nucleósidos inhibidores de la replicación del VHC.
En WO 99/43691 se describe la utilidad de
análogos de 2'-fluoronucleósido para el tratamiento
de la infección por hepatitis B, hepatitis C, VIH y de la
proliferación celular anómala, incluyendo tumores y cáncer. Los
derivados de
2'-desoxi-2'-fluoro
ribonucleósidos no se describe de forma específica.
La presente invención describe la utilización de
derivados de
2'-desoxi-2'-fluoro
nucleósidos de fórmula I:
en la
que
R^{1} es hidrógeno o fosfato y
B significa un residuo
1-pirimidinilo o 9-purinilo de
fórmulas B1, B2 o B3
y de sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos para el tratamiento de enfermedades en las
que interviene el virus de la hepatitis C (VHC) o para la
preparación de medicamentos para un tratamiento de este
tipo.
El término "fosfato" tal como aquí se
utiliza, denota un grupo monofosfato, difosfato o trifosfato de
fórmula -[P(=O)(OH)O]_{n}H, en la que n es un
número entero seleccionado entre 1, 2 y 3. El fosfato en R^{1} es
preferiblemente un grupo monofosfato. El término "fosfato"
también incluye profármacos monofosfato estabilizados u otros
grupos salientes farmacéuticamente aceptables que, al ser
administrados in vivo, tienen la capacidad de proporcionar
un compuesto en el que R^{1} es monofosfato. Estos
"pronucleótidos" pueden mejorar las propiedades del nucleótido
original como la actividad, biodisponibilidad o estabilidad.
En Wagner CR, et al. Medicinal Research
Reviews. 2000;20(6):417 o en Jones R y Bischofberger N.
Antiviral Research. 1995;27:1 se describen ejemplos de grupos
sustituyentes que pueden sustituir uno o más de los hidrógenos de
la fracción monofosfato. Este tipo de pronucleótidos incluyen:
fosfodiésteres de alquilo o arilo, fosfodiésteres esteroides,
fosfotriésteres de alquilo o arilo, fosfotriésteres de alquilo
cíclicos, fosfotriésteres de ciclosaligenilo (CycloSal), derivados
de S-acil-2-tioetilo
(SATE), derivados de ditioetil (DTE), fosfoésteres de
pivaloiloximetilo, fosfoésteres de
para-aciloxibencilo)PAOB), fosfodiésteres
glicerolípidos, fosfotriésteres lípidos de glicosilo, fosfodiéseres
de dinucleosidilo, fosfotriésteres de dinucleósidos,
fosforodiamidatos, fosforamidatos cíclicos, monoésteres de
fosforamidato y diésteres de fosforamidato.
En las representaciones gráficas de los
compuestos presentadas a lo largo de esta solicitud, una línea
continua progresivamente más gruesa indica un sustituyente que se
encuentra por encima del plano del anillo y una línea discontinua
indica un sustituyente que se encuentra por debajo del plano del
anillo.
Los compuestos de la presente invención muestran
estereoisomerismo y por esta razón incluyen compuestos en los que
los átomos de carbono presentan la configuración S, R o R,S. Los
compuestos de esta invención pueden ser cualquier isómero del
compuesto de fórmula I o mezclas de estos isómeros. Los compuestos e
intermediarios de la presente invención que presentan uno o más
átomos de carbono asimétrico se pueden obtener en forma de mezclas
de estereoisómeros. Estas mezclas se pueden separar, en los pasos
apropiados del proceso de esta invención, mediante métodos
estereoespecíficos conocidos en el campo para obtener un
estereoisómero dado o un enantiómero puro que tenga una
estereoconfiguración deseada. Alternativamente, los isómeros
deseados se pueden sintetizar directamente mediante métodos
conocidos en el campo.
En una realización preferida de la invención, el
ribofuranósido es un anillo de \alpha-D,
\beta-D, \alpha-L o
\beta-L ribofuranosilo, más preferible un anillo
de \beta-D o \beta-L
ribofuranosilo y, aún más preferible un anillo de
\beta-D ribofuranosilo.
La configuración relativa preferida de los
compuestos de esta invención es la de la fórmula
I-a,
en la
que
R^{1} y B son las definidas anteriormente, y
de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula I muestran
tautomerismo (concepto descrito en los libros de texto de química
orgánica, p. ej. en March J. Advanced Organic Chemistry: Reactions,
Mechanisms, and Structure. 4th ed. John Wiley & Sons; 1992);
esto significa que los compuestos de esta invención pueden estar en
forma de dos o más compuestos químicos con capacidad de fácil
interconversión. En muchos casos solamente significa el intercambio
de un átomo de hidrógeno entre otros dos átomos, con cualquiera de
los que forma un enlace covalente. Los compuestos tautoméricos se
encuentran en un equilibrio móvil entre ellos, por lo que cuando se
pretende preparar las sustancias por separado normalmente da lugar
a la formación de una mezcla que muestra todas las propiedades
químicas y físicas esperables en relación a las estructuras de los
componentes.
La clase más común de tautomerismo es el que
implica compuestos carbonilo o ceto y compuestos hidroxilo
insaturados o enoles. El cambio estructural es el intercambio de un
átomo de hidrógeno entre átomos de carbono y oxígeno, con la
reorganización de enlaces.
Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas
alifáticos, como el acetaldehído, la forma ceto es la predominante;
en los fenoles, la forma enol es el componente principal. Un ejemplo
de situación intermedia sería el acetoacetato de etilo, que a
temperatura ambiente contiene cerca de un 92,4% de ceto y un 7,6% de
enol; a -78ºC la interconversión de las dos formas es
suficientemente lenta como para que se puedan aislar las sustancias
individuales.
Se podrá apreciar que dentro de la presente
invención los compuestos de fórmula I aparecen en diversas formas
tautoméricas y que la presente invención las engloba. Las formas
tautoméricas preferidas se ilustran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos arriba ilustrados existen
preferiblemente en la forma que aparece en primer lugar.
Los compuestos de fórmula I que son básicos,
pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos como ácidos halhídricos (p. ej.,ácido clorhídrico y
ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
y similares, y con ácidos orgánicos (p. ej., con ácido acético,
ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-tolueno sulfónico y similares). La formación y el
aislamiento de estas sales se puede llevar a cabo de acuerdo con
métodos conocidos en el campo. Los compuestos de fórmula I que son
ácidos pueden formar sales básicas farmacéuticamente aceptables
derivadas de bases apropiadas como metales alcalinos (p. ej. litio,
sodio o potasio), metales alcalinotérreos (p. ej., calcio,
magnesio), amonio o NX4+ (donde X es alquilo C1-4,
preferiblemente metilo o etilo y más preferiblemente
metilo).
metilo).
Una realización preferida de la invención es la
utilización de los compuestos de fórmula I o I-a
antes definidos, en los que
R^{1} es como se define anteriormente y B
significa 1-pirimidinilo,
y de sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
A continuación se exponen en la Tabla 1 las
realizaciones más preferidas de los compuestos de fórmula I para la
utilización en el tratamiento de enfermedades en las que interviene
el virus de la hepatitis C (VHC) o para la preparación de un
medicamento para ese tratamiento.
La actividad de
2'-desoxi-2'-fluorocitidina
se determinó mediante una adaptación del método descrito por Lohmann
et al. [Lohmann V, et al. Science.
1999;285:110-113].
Se utilizó la línea celular que contiene el
replicón del VHC para demostrar la capacidad de la
2'-desoxi-2'-fluorocitidina
de inhibir la replicación de RNA del replicón del VHC en células.
Dado que la replicación del RNA del replicón imita la replicación
del RNA de VHC en hepatocitos infectados, se piensa que estas
pequeñas moléculas que presentan la propiedad antes mencionada son
interesantes para su posterior desarrollo como fármacos
anti-VHC.
La inhibición de la replicación de RNA del
replicón de VHC conducirá a un descenso del RNA de replicón en la
célula, que se puede medir utilizando un método que cuantifique de
forma específica este RNA.
El ensayo está basado en la idea de utilizar un
indicador como lectura simple del nivel intracelular de RNA de
replicón. Con este fin se introdujo el gen de la luciferasa de
Renilla en el primer marco abierto de lectura de un
constructo de replicón NK5.1 (Krieger et al. J Virol.
75:4614), inmediatamente después de la secuencia del sitio interno
de entrada al ribosoma (del inglés, IRES), y se fusionó con el gen
de la neomicina fosfotransferasa (NPTII) a través de un péptido 2A
de autoescisión proveniente del virus de la fiebre aftosa (Ryan
& Drew, EMBO. 13:928-933). Después de la
transcripción in vitro, el RNA se transfectó por
electroporación en células Huh7 de hepatoma humano, y se aislaron y
expandieron colonias resistentes a G418. Se demostró que la línea
celular 2209-23 seleccionada de forma estable
contenía RNA subgenómico replicativo de VHC, y la actividad de la
luciferasa de Renilla expresada por el replicón refleja su
nivel de RNA en las células.
Para realizar el procedimiento del ensayo se
dispusieron células con replicón de VHC y luciferasa de
Renilla (2209-23), cultivadas en MEM de
Dulbecco (GibcoBRL, núm. de cat. 31966-021) con
suero fetal bovino al 5% (SFB) (GibcoBRL, núm. de cat.
10106-169), sobre placas de 96 pocillos a una
concentración de 5000 células por pocillo, y se incubaron durante
toda la noche. Veinticuatro horas más tarde se añadieron diferentes
diluciones de compuestos química las células en el medio de
cultivo, que a continuación se siguieron incubando a 37ºC durante
tres días. El ensayo se llevó a cabo en duplicados de placas, una en
blanco opaco y otro en transparente, con el fin de medir en
paralelo la actividad y citotoxicidad de un compuesto químico
asegurando de este modo que la actividad observada no se debe a una
reducción de la proliferación celular.
Al finalizar el tiempo de incubación, las
células de la placa blanca se recogieron y se midió la actividad
luciferasa utilizando el sistema de ensayo con indicador
Dual-Luciferase® (Promega, núm. de cat. E1960).
Todos los reactivos descritos en el párrafo siguiente se incluyeron
en el equipo del fabricante, y se siguieron las instrucciones del
fabricante para la preparación de los reactivos. En resumen, las
células, previamente a la incubación a temperatura ambiente durante
20 min, se lavaron dos veces con 200 \mul de 1x tampón de lisis
pasiva. A cada pocillo se le añadieron 100 \mul de reactivo LAR
II. A continuación se insertó la placa en el luminómetro de
microplacas LB96V (MicroLumatPlus, Berthold), y el aparato inyectó
100 µl de reactivo Stop & Glo en cada pocillo midiendo
la señal con un programa de medición en 10 segundos con desfase de
2 s. La CI_{50}, la concentración del fármaco necesaria para
reducir el nivel de replicón en un 50% en relación con el valor
control de las células no tratadas, se puede calcular a partir del
gráfico de la reducción de porcentaje de la actividad luciferasa
frente a la concentración de fármaco.
Para el ensayo de citotoxicidad se utilizó el
reactivo WST-1 de Roche Diagnostics (núm. de cat.
1644807). A cada pocillo, incluidos aquellos blancos que contenían
exclusivamente medio de cultivo, se le añadieron 10 \mul de
reactivo WST-1. Entonces se incubaron las células
durante 1 a 1,5 horas a 37ºC y se midió el valor de DO en un lector
de placas de 96 pocillos a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm9.
De nuevo, se puede calcular la CI_{50}, la concentración del
fármaco necesaria para reducir la proliferación celular en un 50%
en relación al valor control de células no tratadas, a partir del
gráfico de la reducción de porcentaje del valor de
WST-1 frente a la concentración de fármaco.
Con la finalidad de establecer el mecanismo de
acción de la
2'-desoxi-2'-fluorocitidina
se midió la actividad de los
5'-O-trifosfatos frente a la enzima
RNA polimerasa dependiente de RNA NS5B del VHC. Para este
procedimiento se utilizó la polimerasa NS5B completa con un
marcador 6 histidina en el extremo C-terminal
(Lohmann V, Herian U y Bartenschlager R. J Virol.
1997;71(11):8416).
Las mezclas de reacción con concentraciones
finales de ácido
N-2-hidroxietilpiperacina-N'-2-etanosulfónico
(HEPES) 40 mM a pH 8,0, ditiotreitol (DTT) 4 mM, acetato de
magnesio 4 mM, molde Poli(rI):Oligo(dC)_{16}
(0,1 mg:0,01 mg; hibridado calentando una mezcla de 5 ml de 0,1 g/ml
de Poli(rI) y 5 ml de 10 mg/ml de
Oligo(dC)_{16} a 95ºC durante 5 min y enfriando a
continuación a 30ºC durante 20 min) y
[^{3}H]-citidina 5'-trifosfato
500 mM ([^{3}H]-CTP; actividad específica 740 GB
q/mmol) (Amersham Pharmacia Biotech) en un volumen de 35 \mul se
incubaron con soluciones acuosas de 5 \mul de nucleósido
trifosfato y se dejaron durante 5 min a temperatura ambiente.
Normalmente se utilizaron diluciones de diez compuestos para cada
determinación de CI50. Se añadieron 10 \mul de una solución de 5
\mug/ml de polimerasa NS5B de VHC y se incubó la mezcla durante 2
horas a 30ºC. En cada ensayo se incluyeron controles positivos sin
ningún compuesto y controles positivos sin ninguna enzima.
Las reacciones se terminaron mediante la adición
de 50 \mul de ácido tricloroacético al 20% (v/v) seguida de
incubación a 4ºC durante 30 minutos. Tras la filtración, el lavado
con porciones de 200 \mul de ácido tricloroacético al 10% (v/v)
tres veces y con porciones de 200 \mul de etanol al 70% (v/v) tres
veces, y el secado, se cuantificó el producto de reacción mediante
la adición de 25 \mul de cóctel de centelleo (Ecoscint A
adquirido de National Diagnostics) seguida del recuento por
centelleo.
La concentración de compuesto (CI_{50})
necesaria para reducir la incorporación de
[^{3}H]-CTP en un 50% en relación al control que
no contiene ningún compuesto se calculó a partir de un gráfico de la
respuesta radiactiva frente a la concentración de nucleósido
trifosfato.
En el ensayo del Replicón de VHC los compuestos
de las fórmulas I presentan un margen de actividad que abarca desde
una CI_{50} de 0,01 aprox. hasta 100 \muM aprox., siendo los
compuestos preferidos aquellos cuyo margen de actividad oscila
entre 0,01 aprox. y 50 \muM aprox., más preferiblemente entre 0,01
aprox. y 30 \muM aprox. y, especialmente preferidos entre 0,01
aprox. y 15 \muM aprox.
Los datos arriba expuestos demuestran que los
derivados de 2'-desoxi-2'fluoro
nucleósidos de fórmula I están inhibiendo la replicación
subgenómica del virus de la hepatitis C en una línea celular de
hepatoma. El modo de acción se ha confirmado mediante experimentos
de inhibición in vitro con polimerasa NS5B del VHC purificada
y el derivado 5'-O-trifosfato de
2'-desoxi-2'-fluorocitidina.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I tienen el potencial de
ser eficaces como fármacos antivirales para el tratamiento de
infecciones del VHC en humanos, o son metabolizados en compuestos
que muestran esta actividad.
La administración del compuesto activo
(derivados de
2'-desoxi-2'-fluoro
nucleósido) proporcionado por la presente invención, así como sus
sales farmacéuticamente utilizables, se pueden usar como
medicamentos en cualquier tipo de formulación farmacéutica; p. ej.
oral, tópica, parenteral (o técnicas de inyección intrasternal o de
infusión); p. ej. en forma de soluciones inyectables o nasalmente;
p. ej. en forma de vaporizadores nasales o vaporizadores de
inhalación, en forma tópica y similares, administración
intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede
incluir un agente potenciador de la penetración del fármaco), bucal
y en supositorios. La administración puede consistir en desde un
goteo intravenoso continuo hasta varias dosis orales por día (por
ejemplo, cuatro veces al día). Además, la formulación farmacéutica
puede administrarse de forma entérica; tanto por vía oral en forma,
p. ej., de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas
de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o
suspensiones; o de forma rectal, p. ej. en forma de
supositorios.
Para la fabricación de preparaciones
farmacéuticas, los derivados de
2'-desoxi-2'-fluoro
nucleósido, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, se
pueden formular con un excipiente terapéuticamente inerte,
inorgánico u orgánico para la producción de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones.
A modo de ejemplo, se contempla la posibilidad
de formular los compuestos de acuerdo con la presente invención
mezclados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo,
los compuestos de la presente invención pueden administrarse por
vía oral en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Dado que
los compuestos de la presente invención son en su mayor parte
hidrosolubles, estos se pueden administrar por vía intravenosa en
solución salina fisiológica (p. ej., tamponado a un pH de aprox.
entre 7,2 y 7,5). Con esta finalidad es posible utilizar tampones
convencionales como fosfatos, bicarbonatos o citratos. Es evidente
que un experto en la materia puede modificar las formulaciones
dentro de las directrices de la especificación para obtener
numerosas formulaciones para una vía de administración en particular
sin convertir las composiciones de la presente invención en
inestables o comprometer su actividad terapéutica. En concreto, la
modificación de los presentes compuestos para convertirlos en más
hidrosolubles o más solubles en otro vehículo, por ejemplo, se
puede conseguir fácilmente mediante pequeñas modificaciones
(formulación de sal, esterificación, etc.) que se encuentran
perfectamente dentro de las técnicas habituales en el campo. Lo
mismo sucede con la modificación de la vía de administración y el
régimen de dosis de un compuesto en particular para controlar la
farmacocinética de los presentes compuestos y así conseguir un
efecto beneficioso máximo en los pacientes.
En el caso de las formulaciones parenterales, el
vehículo normalmente consistirá en agua estéril o solución acuosa
de cloruro sódico, aunque se pueden tener en cuenta otros
ingredientes, incluidos aquellos que facilitan la dispersión. Es
evidente que en los casos en que se deba utilizar agua estéril y se
deba mantener esa condición, las composiciones y los vehículos
también deben esterilizarse. También es posible preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden utilizar los
vehículos líquidos, agentes de suspensión o similares adecuados.
Los excipientes apropiados para comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura o
blanda son, por ejemplo, los siguientes: lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco y ácido esteárico o sales del mismo.
Si se desea, los comprimidos o las cápsulas
pueden ser de recubrimiento entérico o de liberación sostenida
mediante técnicas estándar.
Los excipientes adecuados para cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas
o polioles semisólidos o líquidos.
Los excipientes adecuados para soluciones
inyectables son, por ejemplo, agua, solución salina, alcoholes,
polioles, glicerina o aceite vegetales.
Los excipientes adecuados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales e hidrogenados, ceras, grasas o
polioles semisólidos o líquidos.
Los excipientes adecuados para soluciones y
jarabes de uso entérico son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido o glucosa.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención también se pueden proporcionar en forma de formulaciones
de liberación sostenida u otras formulaciones apropiadas.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para el ajuste de la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener otros agentes terapéuticamente activos conocidos en el
campo.
La posología puede variar según un gran margen y
debe por supuesto ajustarse a las necesidades individuales en cada
caso particular. Para la administración oral una dosis apropiada en
monotratamiento o en tratamiento combinado sería una dosis diaria
de entre unos 0,01 y unos 1000 mg/kg de peso corporal. Una dosis
diaria preferida está entre unos 0,1 y unos 500 mg/kg de peso
corporal, una más preferida entre 0,1 y unos 100 mg/kg de peso
corporal y la más preferida entre 1,0 y unos 100 mg/kg de peso
corporal. Una preparación habitual contiene desde un 5% a un 95% de
compuesto activo (p/p). La dosis diaria puede administrarse en una
dosis única o en dosis fraccionadas, comúnmente entre 1 y 5 dosis
al día.
Debe entenderse que la referencia que aquí se
hace al tratamiento son extensibles a la profilaxis y al tratamiento
de trastornos existentes, y que el tratamiento de animales incluye
el tratamiento de humanos así como de otros mamíferos. Además, el
término "tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis
C (VHC)", tal como aquí se utiliza, incluye el tratamiento o la
profilaxis de una enfermedad o un trastorno asociados a una
infección por el virus de la hepatitis C (VHC) o en los que éste
interviene, o también los síntomas clínicos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención son
ampliamente conocidos en el campo y se pueden preparar mediante
métodos conocidos, especialmente del modo que se describe a
continuación:
La
2'-Desoxi-2'-fluorocitidina
puede adquirirse de Sigma-Aldrich Company Ltd., Núm.
de Cat. F8883, o preparada mediante métodos conocidos, como por
ejemplo a partir de
2,2'-O-anhidrocitidina del modo
descrito por Mengel R y Guschlbauer W. Angew Chemie Intl Ed.
1978;17:525.
La
9-(2-Desoxi-2-fluoro-\beta-D-ribofuranosil)-2,6-diami-nopurina
puede prepararse según el método de Thomas HJ, et al.
Nucleosides and Nucleotides. 1994;13:309.
La
2'-Desoxi-2'-fluoroguanosina
puede prepararse según el método de Ross BS, et al.
Nucleosides and Nucleotides. 1997;16:1645.
El derivado
5'-O-trifosfato de la
2'-desoxi-2'-fluorocitidina
puede adquirirse en Trilink BioTechnologies Inc., Núm. de Cat.
N-1008-1, o prepararse mediante
métodos conocidos como por ejemplo el descrito por Burgess K y Cook
D. Chemical Reviews. 2000;100:2047.
Slotin LA ha revisado en Synthesis. 1977;737,
los métodos para la monofosforilación de compuestos orgánicos,
incluidos los nucleósidos. Más recientemente se han descrito otros
procedimientos de fosforilación nucleosídica: Uchiyama M, et
al. J Org Chem. 1993;58:373; Caputo R, et al. Synlett.
1997;739 y Taktakishvili M y Nair V. Tet Lett. 2000;41:7173. Otros
procedimientos de monofosforilación útiles para nucleósidos están
descritos por McKenna CE y Schmidhauser J. J Chem Soc, Chem Commun.
1979;739 y Stowell JK y Widlanski TS, Tet Lett. 1995;1825. La
síntesis de derivados di y trifosfato está revisada en Scheit KH.
Nucleotide Analogues. Wiley Interscience. 1980 y en Burgess K y
Cook D. Chemical Reviews. 2000;100:2047.
Los compuestos representados por la fórmula I
pueden prepararse siguiendo cualquiera de los métodos conocidos en
el campo para la preparación de derivados similares de
2'-fluoronucleósidos. Véase, por ejemplo, Herdewijn
P, et al. Nucleosides and Nucleotides. 1989;8:65 o Hayakawa
H, et al. Chem Pharm Bull. 1990;38:1136 y en particular
Mengel R y Guschlbauer W. Angew Chemie Intl Ed. 1978;17:525 o Thomas
HJ, et al. Nucleosides and Nucleotides. 1994;13:309 o Ross
BS, et al. Nucleosides and Nucleotides. 1997;16:1645.
Estos métodos pueden adaptarse para la síntesis
de los estereoisómeros representados por la fórmula I, por ejemplo
L-nucleósidos. La síntesis general de
L-nucleósidos está descrita (Wang P, et al.
Antiviral Research. 1998;40:19; Moyroud E y Strazewski P.
Tetrahedron. 1999;55:1277). Es posible introducir un sustituyente
2'-fluoro mediante los métodos descritos
anteriormente para los análogos de D-nucleósido
correspondientes en las referencias comentadas.
En el caso de que la síntesis del compuesto de
fórmula I emplee una reacción de condensación de una base púrica o
pirimidínica con un derivado de
2-fluoro-furanosa protegido de forma
adecuada, como el descrito por Thomas HJ, et al. Nucleosides
and Nucleotides. 1994;13:309, con frecuencia dará lugar a mezclas de
derivados de nucleósidos anoméricos. Los nucleósidos \alpha y
\beta pueden separarse mediante técnicas estándar bien conocidas
como son la recristalización, la cromatografía en columna, la
cromatografía líquida de alta resolución y la cromatografía fluida
supercrítica.
A partir de las siguientes referencias es
posible obtener información adicional sobre la preparación de los
compuestos de fórmula I o I-a: WO 99/43691, WO
98/161184, Wagner CR, et al. Medicinal Research Reviews.
2000;20(6):417 o Jones R y Bischofberger N. Antiviral
Research. 1995;27:1).
Claims (5)
1. La utilización de los compuestos de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es hidrógeno o fosfato y
B significa un residuo
1-pirimidinilo o 9-purinilo de
fórmulas B1, B2 o B3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que si R^{1}
es hidrógeno, B no sea
B3;
y de sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento o la profilaxis de infecciones por el virus de la
hepatitis C (VHC).
2. La utilización de compuestos como los
descritos en la reivindicación 1, en la que los compuestos son
\beta-D o \beta-L
ribofuranósidos y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. La utilización de los compuestos descritos
en las reivindicaciones 1 o 2 de fórmula I-a
en la que R^{1} y B son los
definidos en la reivindicación
1,
y de la sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
4. La utilización de los compuestos de fórmula
I o I-a descritos en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en los que
R^{1} es como se ha definido anteriormente y B
corresponde a 1-pirimidinilo,
y de sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
5. La utilización de un compuesto de fórmula I
o I-a descrito en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, siendo el compuesto
2'-desoxi-2'-fluorocitidina,
9-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-ribofuranosil)2,6-diaminopurina,
2'-desoxi-2'-fluoroguanosina
o sal de
2'-desoxi-2'-fluorocitidina
5'-O-trifosfato de monolitio.
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