CZ302498B6 - Farmaceutický prípravek obsahující aplidin pro lécení rakovinových onemocnení - Google Patents
Farmaceutický prípravek obsahující aplidin pro lécení rakovinových onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302498B6 CZ302498B6 CZ20021697A CZ20021697A CZ302498B6 CZ 302498 B6 CZ302498 B6 CZ 302498B6 CZ 20021697 A CZ20021697 A CZ 20021697A CZ 20021697 A CZ20021697 A CZ 20021697A CZ 302498 B6 CZ302498 B6 CZ 302498B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aplidine
- patients
- week
- weeks
- dose
- Prior art date
Links
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 title claims abstract description 157
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 title claims abstract description 157
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 title claims abstract description 156
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 70
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 19
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 17
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims description 5
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical group C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 claims 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 abstract description 15
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 46
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 46
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 24
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 231100000483 muscle toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 101000852966 Rattus norvegicus Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 5
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 5
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- -1 aplidine compound Chemical class 0.000 description 5
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 3
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000023137 Myotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 2
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010062284 Neuromuscular toxicity Diseases 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 2
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 2
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 2
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 2
- 101710183160 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 2
- 231100000166 neuromuscular toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N (2r)-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2r,3r)-1-[[(3s,6z,9s,12r,15r,18r,19s)-9-benzyl-15-[(2r)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-di(propan-2-yl)-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopent Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(/C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)C(C)C)=C\C)C(C)C)[C@H](C)CC)=O)C(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)CCCC(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035964 Gastrokine-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710205776 Gastrokine-2 Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012896 Peritoneal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000026214 Skeletal muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 108010091711 kahalalide F Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001972 liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000052 myelotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002556 myelotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000025185 skeletal muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006711 vascular endothelial growth factor production Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití aplidinu pro prípravu farmaceutického prípravku pro lécení rakoviny u pacienta, kterému se ve farmaceutickém prípravku podává aplidin až do doporucené dávky, která je v souladu s údaji o toxicite limitující dávku. Farmaceutický prípravek obsahující aplidin vykazuje velmi slibné výsledky ve fázi I klinických pokusu pri lécbe nádoru.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití aplidinu pro přípravu farmaceutického přípravu pro léčení rakovinových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Rakovinové onemocnění zahrnuje skupinu maligních novotvarů, které lze rozdělit do dvou kategorií, karcinomy, které zahrnují většinu případů pozorovaných na klinikách a další, méně častá rakovinová onemocnění, která zahrnují leukémii, lytnfom, nádory centrálního nervového systému a sarkom.
Karcinomy mají svůj původ v epitelových tkáních, zatímco sarkomy se vyvíjejí v pojivové tkáni a těch strukturách, jež mají původ v mezodermálních tkáních. Sarkomy mohou zachvátit například sval nebo kost a objevují se v kostech, močovém měchýři, ledvinách, játrech, plicích, priušní žláze nebo slezině.
Rakovina je invazivní a má tendenci metastázovat do nových míst. Rozšiřuje se přímo do okolních tkání a také se může šířit prostřednictvím lymfatíckých a oběhových systémů. Na rakovinu jsou k dispozici mnohé léčebné postupy, v to zahrnujíc operační zákrok a radiační působení u lokalizovaného onemocnění a léčiva. Avšak účinnost léčebných postupů, které jsou na různé typy rakoviny k dispozici, je omezená, a tak jsou žádoucí zlepšené formy léčení, které přinášejí klinický prospěch. To je obzvláště pravdivé u těch pacientů, kteří jsou v pokročilém a/nebo mestastázujícím stavu nemoci. Totéž platí pro pacienty, u kterých došlo k postupující nemoci k opětovnému zhoršení zdravotního stavu poté, co již dříve byli léčeni zavedenými terapiemi a pro které je další léčení stejnou terapií většinou neúčinné v důsledku získání rezistence nebo v důsledku omezení podávání léčivých látek vzhledem kjejich doprovodným toxicitám.
Chemoterapie hraje důležitou roli v léčbě rakoviny, neboť je vyžadována pro léčbu pokročilých karcinomů věštících metastázi a často napomáhá zmenšení nádoru před operací, přičemž bylo vyvinuto mnoho protirakovinových léčiv založených na různých způsobem účinku. Dehydodidemnin B, nyní známý jako aplidin, je předmětem WO 91/04985.
Další informace o aplidinu jsou například v pracech
Ji měno J., Využití mořských mikroorganismů a bezobratlých: Protinádorová léčiva mořského původu (Exploitation of marine microorganisms and invertebrates: Anticancer drugs from marine origin), IBC Conf Discov Drugs from nat Novel Approaches New Sources, 8. až 9. prosince 1994, Londýn 1994,
Faircloth G. et al., Dehydrodidemnin B (DDM), nové protirakovinovč činidlo mořského původu (MDA) účinné na experimentální nádorové modely (Dehydrodidemnin B (DDM) a new marine derived anticancer agent (MDA) with activity agaínst experimental tumoru models), 9. NCIEORTC Symp New Drugs Cancer The, 12. až 15. března 1996, abstrakt 111, Amsterodam 1996,
Sakai R. et al., Vztah mezi strukturou a aktivitou didemninů (Structure-activity reíationships of the didemnins), Journal of Medicinal Chemistry 39 (14), 2819 (1996),
- 1 CZ 302498 B6
Urdiales J.L. et al., AntiproliferaČní účinek dehydrodidemninu B (DDB), depsipeptidu izolovaného z pláštěnců Středozemního moře (Antiproliferative effect od dehydrodidemnin B (DDB), a depsipeptide isolated from Mediterranean tunicates), Cances Letters 102 (1-2), 31 (1996),
Faircloth G. et al., Preklinická charakterizace aplidinu (APD), nového prot(rakovinového depsipeptidu mořského původu (MADEP) (Preclinical characterization of aplidine (APD), a new marine anticancer depsipeptide (MADEP)), Proč. Amer. Assoc. Cancer Res 38, 1997, abstrakt 692,
Depenbrock H. et al., In Vitro aktivita aplidinu, nové protirakovinové sloučeniny mořského původu, na explantované klonogenní lidské nádorové buňky a krvetvorné prekurzorové buňky (In vitro activity of aplidine, a new marine-derived anti-cancer compound, on freshly explanted clonogenic human tumour cells and haematopoietic precursor cells), British Journal of Cancer 78 (6), 739(1998),
Faircloth G. et al., Aplidin (aplidin) je nový depsipeptid mořského původu s protinádorovou aktivitou in vivo (Aplidine (aplidine) is a novel marine-derived depsipeptide with in vivo antitumour activity), Proč Amer Assoc Cancer Res 39, 1998, abstrakt 1551,
Faircloth G. et al., Preklinické využití aplidinu, nového Činidla mořského původu, které má silný protinádorový účinek (Preclinical development od aplidine, a novel marine-derived agent with potent antitumour activity), 10. NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther (16. až 19. června 1998, Amsterodam), abstrakt 129,
Mastbergen S.C., et al. Cytotoxicita a neurocytotoxicita aplidinu, nového protirakovinové ho činidla mořského původu, vyhodnocená pomocí testů in vitro (Cytotoxicity and neurocytotoxicity of aplidine, a new marine anticancer agent evaluated using in vitro assays), 10. NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther (16.až 19. června 1998, Amsterodam), abstrakt 131.
Pri preklinických studiích měl aplidin na dávce závislý cytotoxický účinek na dvě epitelovité buněčné linie, CT-1 a CT-2 a buněčnou linii HT-29 rakoviny trakčníku u lidí. Nejproliferativnější linie CT-2 byla na aplidin nej citlivější. Navíc tato sloučenina snižovala omitindekarboxylázovou aktivitu u všech tří buněčných linií (Lobo C., Garcia-Pozo S. G. et al., Voli v dehydrodidemninu B na buněčné linie rakoviny trakčníku u lidí (Effect of dehydrodidemnin B on human colon carcinoma cell lineš), Anticander Research 17, 333 až 336, leden až únor 1997). V podobné studii 50 nM aplidin inhiboval růst buněčných linií u rakoviny prsu, MDA-MB231 a MCF-7, a to v uvedeném pořadí ze 17 a 47 %. V buňkách, na něž se působilo, byl pozorován významný nárůst spermidinu a sperminu (Gomer-Fabre Ρ. M., De Pedro E. et al., Obsahy polyaminu v lidských rakovinových buňkách při rakovině prsu, na které se působilo cytotoxickými činidly chlorfeniraminem a dehydrodidemninem B (Polyamine contents of human breast cancer cells treated with the cytotoxic agents chlorpheniramine and dehydrodidemnin B), Cande Letters 113, 141 až 144, 26. února 1997)). Průtoková cytometrická analýza prokázala, že aplidin neindukoval žádné zřejmé perturbace buněčného cyklu (Erba E., Balconi G. et al. Perturbace fází buněčného cyklu indukované novými přírodními sloučeninami mořského původu (Cell cycle phases perturbation induced by new naturel marine compounds), Annals of Oncology 7 (dodatek I), 82 (1996)). U myší byl aplidin účinný vůči implantovanému leukemickému P388 a melanomu B16, s optimální dávkou 160 pg/kg. Na rozdíl od didemninu B byl aplidin účinný vůči subklavikulámě implantovaným lewisovským plicním karcinomům (Faircloth G., Rinahert K. et al., Dehydrodidemnin B, nové protirakovinové činidlo mořského původu, které působí na experimentální modely nádorů (Dehydrodidemnin B a new marine derived anticancer agent with activity against experimental tumour models), Annals of Oncology 7 (dodatek 1), 34 (1996)).
Nepřetržitá expozice nízkým koncentracím aplidinu inhibovala růst mnoha nádorových buněčných linií, v to zahrnující nehodgkinský lymfon, melanom a rakovinu prsu, karcinomy vaječníků a nemalobuněčné plicní karcinomy. Velikost účinku byla závislá na době expozice a účinek byl dosažitelný při koncentracích, které nebyly myelotoxické. Buněčné linie nemalobuněčné plicního .
CZ 302498 BÓ karcinomu, rakoviny prsu a melanomu byly citlivé na nepřetržitou expozici aplidinu v koncentracích větších nebo rovných 0,001 pmol/I, Aplidin má podobnou toxicitu jako doxorubicin vůči klonogenním krvetvorným stemálním buňkám (Depenbrock H., Peter R. et al., In vitro aktivita aplidinu, nové protirakovinové sloučeniny mořského původu, na čerstvě explantované klonogen5 ní lidské nádorové buňky a krvetvorné prekurzorové buňky (In vitro activity of aplidine, a new marine-dertved anti-cancer compound, on freshly explanted clonogenic human tumour cells and haematopoietic precursor cells), British Journal of Cancer 78(6), 739 až 744 (září 1998).
Aplidin má významný účinek na lidské rakovinové xe no implantáty implantované myším, io Při maximální tolerované dávce 2,1 mg/kg vyvolal aplidin téměř úplné vymizení projevů nemoci u některých zvířat s poměrem léčených ku kontrolním (T/C) zvířatům rovným 9 %. Při koncentraci 1,25 mg/kg byl pozorovatelný významný účinek na žaludeční nádory (T/C je 14 %) a byla také pozorována inhibice růstu nádoru prostaty (T/C je 25 %), (Faireloth G., Grant W. et al., preklinícké využití aplidinu, nového činidla mořského původu, která má silný protinádorový účinek (Preclinicat development od aplidine, a novel marinederived agent with potent antitumour activity), Annals of Oncology 9 (dodatek 2), 34 (1998)).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká použití aplidinu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení jakéhokoliv savce, zejména člověka, který je postižen rakovinovým onemocněním přičemž farmaceutický přípravek je podán tak, aby bylo podáno terapeuticky účinné množství aplidinu postiženému jednotlivci.
Vynález se tedy týká použití aplidinu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení rakoviny u pacienta, kde aplidin je ve formě pro intravenózní infuzní podání
a) 24 hodinové infuze jednou za týden po tri týdny, následované přestávkou 1 týdne, při jednot30 kové dávce do 3750 gg/m2/týden
b) 24 hodinové infuze jednou za čtrnáct dnů, pri jednotkové dávce do 7000 gg/m2/2 týdny, nebo
c) 1 hodinové infuze jednou týdně po tri týdny každé čtyři týdny, pri jednotkové dávce do 3600 pg/m2/týden.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, které obsahují jako aktivní složku aplidin, stejně jako postupů pro jejich přípravu.
Příklady farmaceutických přípravků zahrnují kapalinu (roztoky, suspenze nebo emulze) o vhodné složení pro nitrožilní podání a tyto přípravky mohou obsahovat čistou látku nebo její kombinaci s jakýmkoliv nosičem nebo jinými farmakologicky aktivními látkami.
Sloučeninu aplidin a přípravky tohoto vynálezu lze použít s dalšími léčivy, aby byla získána kombinovaná terapie. Další léčiva mohou tvořit část stejného přípravku nebo jsou jako oddělený přípravek pro podávání ve stejném nebo různém čase.
Identita tohoto dalšího léčiva není konkrétně omezena a vhodní kandidáti zahrnují
a) léčiva s antimitotickými účinky, konkrétně ta, jejichž cílovým místem jsou cytoskeletální prvky, v to zahrnujíc mikrotubulámí modulátory jako taxanová léčiva (jako taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podofylotoxiny nebo Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin)
- j CZ 302498 B6
b) antimetabolitová léčiva (jako 5-fluorouráčil, cytarabin, gamcitabin, purinové analogy jako pcntostatin, methotrexát),
c) alkylační činidla nebo dusíkaté yperity (jako nitrosomočoviny, cyklofbsfamid nebo ifosfamid),
d) léčiva, jejichž cílem působení je DNA, jako anticyklinová léčiva adriamycin, doxorobucin, farmorubicin nebo epirubicin,
e) léčiva, jej ichž cílem působení jsou topoizomerázy, jako etoposid,
f) hormony a agonisté nebo antagonisté hormonů jako estrogeny, antiestrogeny (tamoxfen a příbuzné sloučeniny) a androgeny, flutamid, leuprorelin, goserelin, cyproteron nebo octreotid,
g) léčiva, jejichž cílem působení je přenos signálu v nádorových buňkách, v to zahrnujíc deriváty protilátekjako je herceptin,
h) alkylační činidla jako léčiva s platinou (cis-platina, karboplatina, oxaliplatina, paraplidineatin) nebo nitrosomočoviny,
i) léčiva potenciálně ovlivňující metastázu nádorů jako inhibitory matrixových metaloproteirtáz,
j) Činidla pro genovou terapii a znecitlivující činidla,
k) protilátková terapeutika,
l) další bioaktivní látky mořského původu, zvláště kahalalid F nebo exteinascidiny jako et-743,
m) protektory kosterního svalstvajako kamitinové doplňky,
o) další léčiva, která působí proti vedlejším účinkům aplidínu, jako jsou antiematika,
p) obecněji léčiva, která umožňují, aby se aplidin dávkoval v doporučené dávce a která kontrolují toxicitu.
Předkladatelé dále zjistili, že aplidin inhibuje expresi genu (FLTI) kódujícího receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Aplidin navíc silně inhibuje produkci samotného proteinu VEGF nádorovými buňkami.
Vylučování VEGF buněčnou hmotou, konkrétně nádorovou buněčnou hmotou, způsobuje vaskularizací de novo (angíogenezi), která vede k novým krevním cévám vytvářeným k buněčné hmotě a která utváří síť kapilár, kteráje schopna ji opatřit prokrvením pro její další proliferaci. O těchto účincích, konkrétně demonstrovaném zabránění produkce VEGF nádorovými buňkami, se předpokládá, že značně mezi schopnost nádorových buněk pokračovat v angíogenezi. Navíc VEGF je jako růstový faktor vyžadován přímo některými krvetvornými nádorovými buňkami (jako jsou lidské leukemické buňky MOLT--4).
O aplidinu se tak předpokládá, že má inhibiční účinek na de novo vaskularizaci rostoucích primárních nádorů nebo metastáz, a proto inhibuje růst nádorů, o nichž je známo, že pro růst vyžadují vaskularizaci. Aplidin by měl být také účinný na nádory krvetvorné tkáně.
O aplidinu je navíc známo, že modeluje funkci vápníkových kanálků v buňkách.
-4 cz 302498 Bó
Nádory močového měchýře jsou jedním typem nádoru, který nadměme vylučuje receptor pro epiteliální růstový faktor (EGF), což vede ke zvyšování VEGF a receptorů VEGF. Navázání VEGF jako receptor vede mezi jinými mechanismy signalizace i ke stimulaci růstu buňky prostřednictvím přechodných místních změn iontu vápníku. O látce, která ínhibuje účinek VEGF se předpokládá, že ínhibuje i tyto nádory.
O aplidinu bylo experimentálně zjištěno, že má v souladu s předpovědí neobyčejně vysoký vliv na rakovinu močového měchýře u člověka (za úplného vymizení u některých modelových pokusech se zvířaty).
O aplidinu se předpokládá, že má vzhledem ke svým účinkům na velké množství nádorů široké spektrum proti nádorových účinků.
Účinek VEGF je důležitější, neboť zahrnuje inhibici nových krevních cév. Některé nádory navíc k účinkům na krevní cévy vyžadují VEGF přímo pro růst buňky (to je u leukémie, lymfomů, nádorům močového měchýře a nádorů vaječníků).
Proto je tak popsán způsob léčení nádoru, který je závislý na angiogenním procesu, který zahrnuje podávání aplidinu. Vynález se dále týká procesu přípravy inhibitoru invaze rakovinou nebo rakovinových metastáz a zahrnuje smíchání účinné dávky aplidinu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Konkrétně se předpokládají způsoby léčení poruch angiogeneze jako je neoplazie zahrnující metastázy.
Při klinických pokusech s aplitinem byly u pacientů s rakovinou pozorovány odezvy, které prokázaly užitečnost tohoto způsobu léčení.
Klinické studie fáze I a farmakokinetická analýza ukazují, že aplidin představuje pozitivní terapeutický prostředek s přijatelnou toxicitou v rozmezí dávkování požadovaného pro klinickou účinnost při léčení pacientů s rakovinou.
Aplidin se podává a skladuje jako sterilní, lyofylizovaný výrobek, který obsahuje aplidin a excipient v přípravku vhodném proterapeutické použití.
Solubilizovaný aplidin podléhá za podmínek testování tepelnou a světelnou zátěží značnému rozkladu, a tak byla vyvinuta lyofilizovaná forma, viz WO 99/42125. V obecně zvýhodněném provedení vynálezu byla lyofilizace provedena z 500 mg/l roztoku aplidinu ve 40% (v/v) tercbutanolu ve vodě pro injekci (Wfl) obsahující 25 mg/ml D-mannitolu jako plnicího činidla. V klinických studiích byl jako optimální přípravek nalezen prototyp obsahující 500 mg aplidinu a 25 mg D- mannitolu jako plnicího činidla na vialku, a to stran rozpustnosti, délky lyofilizacního cyklu a požadavků na dávkování. Optimálním zjištěním rekonstitučním roztokem je 15%/l 5%/70% (v/v/v) Cremaphor EL/ethanol/Wfí (CEW). Jak rekonstituění produkt, tak jeho normálním fyziologickým roztokem zředěné formy rekonstituěního produktu (do 1:100, v/v), byly stálé alespoň 24 hodin po přípravě. Údaje o skladování, jež jsou dosud k dispozici, ukazují, že přípravek je stálý alespoň 1 rok, když je skladován při 4 °C v temnu.
Přípravek infuzního roztoku se také vyrobí za aseptíckých podmínek vytažením objemu rekonstitučního roztoku odpovídajícího dávce vypočtené pro každého pacienta a pomalým injikováním požadovaného objemu rekonstituěního roztoku do infuzního vaku nebo lahve obsahující 100 až 1000 ml 0,9% chloridu sodného, po kterém se však pomalým ručním třepáním zhomogenizuje. Infuzní roztok s aplidinem by se měl podávat nitrožilně co nejdříve je to možné, do 48 hodin od přípravy. Zvýhodněné zásobníkové a přívodní materiály jsou infuzní systémy z PVC a polyethylenu, stejně jako z čirého skla.
- 5 CZ 302498 Β6
Podávání se provádí v cyklech. Podle potřeby se provádějí zpoždění dávky a/nebo snížení dávky a úpravy časového plánu, a to v závislosti na toleranci jednotlivých pacientů k léčení, konkrétně jsou doporučeny redukce dávky u pacientů s vyššími než normálními sérovými hladinami jaterních transamináz nebo alkalické fosfatázy nebo bilirubinu.
Doporučená dávka (RD) je nejvyšší dávka, kterou lze bezpečně podat pacientovi a která má tolerovatelnou, zvládnutelnou a reverzibilní toxicitu podle obecného kriteria toxicity zavedeného Národním ústavem pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute), USA, s ne více než 2 ze 6 pacientů, u kterých se objeví jakékoliv limitní toxicity dávky (DLT).
Postupy v terapii rakoviny často vyžadují podávání chemoterapeutických činidel v nejvyšší bezpečné dávce, při které je toxicita ještě zvládnutelná, aby se dosáhlo maximální účinnosti (DeVita, V.T. jr., Hellmans S. a Rosenberg S., A., Rakovina: Princity a praktické postupy v onkologii (Cancer: Principles and Practice of Oncology), 3. vydání 1989. Lipincott, Filadelfie).
DLT pro aplidin byly v klinických studiích určeny použitím tohoto způsobu léčení. Tyto studie určily doporučenou hladinu dávky pro různé druhy dávkovačích protokolů.
Aplidin lze bezpečně podávat na dávkové úrovni doporučené dávky (RD) nebo nižší než RD. Postupem je v současné době infuze, s typickými režimy, které zahrnují následující typy, hodin infuze týdně po mnoha týdnů, obvykle 3 týdny, následované jedním týdnem přestávky, hodin infuze za čtrnáct dnů, hodina infuze týdně po 3 týdny každé 4 týdny.
Konkrétně lze nitrožilní infuzi provádět jako 24hodinovou infuzi jednou týdně po 3 týdny ze 4 týdnů. Více údajů je uvedeno v příkladech 3, 4, 10 a 11. Vhodná je doporučená dávka 3750 gg/m‘/týden po 3 týdny. Tento protokol byl doplněn a pacienti budou nyní léčeni použitím různého rozpisu, kterýje vhodný: 3 týdny infuze každé 2 týdny bez přestávky. Viz například 1 1. Ve studii s 24 hodinami ze čtrnáct dnů se na studované pacientů působí dávkou 7000 gg/m72 týdny. Viz příklady 6, 13 a 16. Na pacienty zahrnuté ve studii 1 hodina/týden po 3 týdny každé 4 týdny se působí dávkami do 3600 gg/m2/týden po 3 týdny. Viz příklady 12 a 15. Když se aplidin použije v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly, může být potřeba upravit dávkování obou činidel.
Hlavní biologické odezvy dříve pozorované při podávání aplidinu byly pozorovány na modelech se zvířaty nebo in vitro, o nichž je známo, že jsou notoricky nepřesné, a to ve vztahu k jejich použitelnosti k předpovězení odezev u lidských pacientů nebo u lidských pacientů pri experimentálním uspořádání, kde nebyl k dispozici účinný a bezpečný způsob léčení (buď použité dávkování bylo v toxické dávce významně vyšší než v doporučené dávce, nebo rozpis podávání nebyl vhodný).
V klinických pokusech s použitím způsobu tohoto vynálezu bylo u pacientů dosaženo vhodných úrovní v plazmě při doporučené dávce a co je nejdůležitější, objektivně měřitelné odezvy poskytly důkaz klinického přínosu pro pacienty.
Definice pro toxicitu vůči pacientům byly přijaty z kritérií WHO a odezvy určené podle kritérií pro odezvy podle WHO.
U pacientů s pokročilými a/nebo metastázujícími karcinomy, které vzdorovaly předchozím léčením, byly získány objektivní odezvy, jež zahrnovaly ty odezvy, které jsou popsány v příkladech.
- 6 CZ 302498 B6
Při konkrétním léčení tímto způsobem byly u pacientů s rakovinou v pokročilém a/nebo metastázujícím stavu nemoci prokázány odezvy, které vykazovalo progresivní onemocnění po předchozím léčení zavedenými terapiemi.
Zvýhodněný způsob tohoto vynálezu proto zahrnuje identifikaci pacientů s rakovinou, kteří byli na rakovinu léčeni, konkrétně pacientů, na které se působilo chemoterapeuticky a jejich léčení aplidinem.
io Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje pokles exprese fit—1 pozorovaný pomocí techniky microarrays potvrzeného RT-PCR analýzou.
i? Obrázek 2 ukazuje pokles fit—1 mRNA. indikovaný aplidinem v buňkách MOLT^L
Obrázky 3a a 3b ukazují VEGF-Flt-1 autokrinní smyčku v buňkách MOLT-4 a účinek aplidinu. Obrázek 4 ukazuje, že aplidin blokuje vylučování VEGF z buněk MOLT-4.
Obrázek 5 ukazuje aplidinem indukovanou zábranu vylučování VEGF.
Obrázek 6 ukazuje silný pokles hladin mRNA VEGF v buňkách MOLTM,
Obrázek 7 ukazuje, že aplidin nesnižuje aktivitu promotoru VEGF přeneseného do buněk MOLT-4.
Obrázek 8 ukazuje, že aplidin neblokuje navázání transkripčních faktorů HIF-1 a AP-1 na jejich společné sekvence DNA, které jsou přítomné v promotoru VEGF.
Obrázek 9 ukazuje, že aplidin neblokuje navázání transkripěního faktoru HIF-1 a jejich společné sekvence DNA, které jsou přítomné v promotoru VEGF.
Obrázky 10a a 10b ukazují, že VEGF přidaný do kultivačního média buněk MOLT-4 trochu sníží účinek nízkých koncentrací aplidinu, zatímco při vyšších koncentracích je bez účinků.
Obrázek 11 ukazuje, že aplidin je schopný snížit vylučování VEGF u linie IGROV-1 rakoviny vaječníků u lidí.
Obrázek 12 ukazuje, že aplidin snižuje hladiny mRNA VEGF také u linie IGROV-1 rakoviny vaječníků u lidí.
Obrázek 13 ukazuje, že aplidin neovlivňuje promotorovou aktivitu VEGF, měřenou pomocí reportérového genového systému luciferáza/renilla.
Obrázek 14 ukazuje vztah mezi dávkou a AUC.
Obrázek 15a a 15b ukazují účinek ne medulámí karcinom štítné žlázy: hladiny ACE.
- 7 CZ 302498 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (srovnávací příklad)
Profil genové exprese v lidských leukemických buňkách MOLT-4, na které se působilo sloučeninou mořského původu aplidinem
Prvotní změny v genové expresi indukované aplidinem v buňkách MOLI'-4 byly vyhodnoceny technikou microarrays pomocí exprese cDNA (Atlas Human Cancer, Clontech). Na buňky MOLT-N se I hodinu působilo koncentracemi aplidinu, které inhibovaly růst z 50 % a veškerá RNA byla izolována v časech 0, 1, 6 a 24 hodin po vymytí léčiva. Filtry byly hybridizovány stejným množstvím cDNA značené 32 P. Analýza výsledků byla provedena použitím programu ATLAS 1MAGE 1.0. Jako významné změny v expresi RNA byly brány změny genové exprese větší než dvojnásobné a tyto byly následně potvrzeny pomocí PCR. Výrazné, na čase závislé snížení exprese VEGF-R1 (fit-1) bylo pozorováno a potvrzeno u hladiny RNA pomocí PCR a proteinové hladiny pomocí Western blotting.
Příklad 2 (srovnávací příklad)
Korelace selektivních protinádorových účinků sloučeniny mořského původu aplidinu pomocí různých modelových systémů
K získání základu pro další klinickou práci byly vyhodnoceny různé modelové systémy. Selektivní protinádorové účinky byly zřejmé vůči dvěma h i sto logicky odlišným tvrdým nádorům, žaludečnímu a prostatovému nádoru u lidí. Silný in vitro účinek na primární žaludeční nádorové preparáty nebo žaludeční nádorové buňky Hs746T je v uvedeném pořadí evidentní na IC50 hodnotách 146 a 450 pM. Proti nádorovým buňkám prostaty PC-3 byl zjištěn slabší, ale ne méně selektivní účinek ICS0 při 3,4 nM. Účinky in vitro byly vyhodnoceny na holých hlodavcích použitím subkutánně implantovaných nádorových fragmentů nebo dutých vláken (HF) obsahujících nádorové buňky.
-8CZ 302498 B6
Tabulka 1. Optimální dávka a in vivo účinky aplidinu
Nádor | Linie | Režim | Subkutánní model | Zvíře | Dávka (mg/kg) | Účinek <% T/C) |
Žaludeční | MRI- | qd9.ip | xeno implantát | myš | 2,1 | 19% |
-H254 | 1,05 | 17% | ||||
q4dx3.ip | xenoimplautát | myš | 1,25 | 18% | ||
24 | HF | krysa | 0,7 | 20 % | ||
h iv | ||||||
inf. | ||||||
Prostaty | PC-3 | qd9.ip | xeno implantát | myš | 1,25 | 25% |
0,62 | 30% | |||||
q4dx3,ip | xeno implantát | myš | 2,10 | 34% | ||
1,05 | 38 % | |||||
24 | HF | krysa | 0,70 | 31 % | ||
h ív | HF | krysa | 0,70 | 33% | ||
inf. | ||||||
5 dílů, i v | ||||||
inf. |
Zkratky v tabulce I.ip - intraperitoneálně, iv = nitrožilně, h = hodina, inf = infuze, d = den, q = každý
Optimální účinky byly pozorovány u xenoimplantováných žaludečních (17 až 20 %) a prostatových (25 až 38 %) nádorů po intraperitoneálním podávání. Následné studie si vyžádaly použití krys pro nitrožilní infuze. Rozpis s 24hodinovou nitrožilní infuzí s touto obměnou poskytl podobné účinky na žaludeční (20 %) a prostatové (31 %) nádorové buňky v dutých vláknech. Cytotoxiio čita byla také zjištěna při použití rozpisu s Sdenní nitrožilní infuzí vůči prostatovým nádorovým buňkám (33 %) v dutých vláknech. Rozšířená in vivo hodnocení nejenom že ukazují silnou relativní korelaci s in vivo cytotoxickým profilem, ale také silnou korelaci s in vivo modely použitými k charakterizaci nádorové selektivity, která označila aplidin za kandidáta pro klinickou etapu zkoušek.
Příklad 3
Studium fáze I a farmakokinetické studie aplidinu podávaného pacientům s pokročilými tvrdými 20 nádory jako 24hodinová infuze týdně
In vivo studie odhalily, že účinek in vivo se zvýšil prodloužením doby trvání infuze. V této studii se působilo na 16 pacientů. Charakteristiky pacientů: medián věku byl 55 let, medián PS 1, muži/ženy = 11/5, typy nádorů byly následující: hlava a krk 5, ledvina 2, trakčním tlustého stře25 va 3, konečník 2, sarkom 1 a melanom 3, všechny byly předem ošetřeny chemoterapií (medián 2 kúry).
-9 CZ 302498 B6
Aplidin byl podáván jako 24hodinová infuze v následujících dávkových úrovních (Dis): 133 (3 pacienti), 266 (3 pacienti), 532 (3 pacienti), 1000 (3 pacienti), 2000 (3 pacienti) a 3000 (1 pacient) pg/rrf/týden po 3 týdny každých 28 dnů.
Nebyly pozorovány toxicity limitující dávku (DLTs). Zaznamenány byly pouze mírné, nehematologické toxicity sestávající z nevolnosti stupně 1, vylučování hlenu stupně 1, tělesné slabosti stupně 1. Běžná byla flebitida paže s infuzí a závisela na koncentraci. Earmakokinetická analýza byla provedena u všech pacientů a tato ukázala plazmové hladiny pri úrovních dávek 1000 a 2000 pg/m7týden jako ekvivalentní koncentraci aktivní látky in vitro 1 ng/ml. Pri úrovni dávky 532 pg/m2/týden bylo pozorováno klinické zlepšení u jednoho předléčeného pacienta s pokročilým melanomem.
Příklad 4
Studium fáze I a farmakokinetické (PK) studium aplidinu (APL) použitím 24hodinového týdenního rozpisu
K dnešku bylo v této studii fáze I léčeno 25 pacientů (s mediánem věku 58 let, s mediánem ECOG1), u nichž byly v minulosti léčeny pokročilé, tvrdé nádory nebo lymfomy. Pří použití aplidinového rozpisu 24 hodin týdně po 3 týdny následovaného 1 týdnem přestávky byly testovány následující dávkové hladiny: 133 (3 pacienti), 266 (3 pacienti), 532 (3 pacienti), 1000 (3 pacienti), 2000 (3 pacienti), 4500 (3 pacienti) a 3750 pg/m2/týden (3 pacienti). Po 60 cyklech (180 infuzích) podávání byli všichni pacienti vyšetřeni na toxicitu. Nejvyšší snesitelná dávka byla 4500 g/m/týden po 3 týdnech se stupněm (G) svalové toxicity 3 (biopsií prokázaný typ II svalové atrofie). U 2 nebo 4 pacientů byly toxicity CPK G4 a abnormální jatémí tedy G3, které limitovaly dávku. Nevolnost G2 byla pozorována u většiny pacientů a zvracení G2/3 pri dávkách >2000 gg/m2, flebitida je běžná, ale závisí na koncentraci. U všech pacientů byly provedeny odběry pro farmakokinetickou analýzu pomocí LC/MS/MS. Předběžné údaje indikují rozsáhlou distribuci do tkáně, dlouhou eliminaci s t]/2 10 až 24 hodin a plazmové hladiny > 1 ng/ml (která je účinná in vitro). U jednoho pacient s pokročilým melanomem odolným vůči DTIC/interferonu se dosáhlo klinického zlepšení udržovaného po více než 30 týdnů. Tato studie s týdenními infuzemi ukazuje vhodnost a účinnost rozpisu se silnou dávkou aplidinu. Jak bylo očekáváno, dávku limituje neurosvalová toxicita. Jako možná doporučená dávka byla stanovena dávka 3750 pg/m2/týden po 3 týdny.
Příklad 5
Klinické farmakokinetické (PK) studie aplidinu (APL) u pacientu s tvrdými nádory a nehodgkinskými lymfomy
Hodnoceny byly čtyři nitrožilní rozpisy pro fázi 1: 24 hodin infuze týdně, 24 hodin infuze za čtrnáct dnů a 1 hodina infuze po 5 následujících dnů každé 3 týdny. Koncentrace aplidinu v krvi byla analyzována kapalinovou chromatografií ve spojení s tandemovou hmotnostní spektrometrií. Počáteční výsledky ukazují akumulaci v krevních buňkách a farmakokinetika v plazmě je charakterizována širokou distribucí (rozmezí distribuce je obvykle vyšší než 200 1/m2) a poločasy eliminace řádu 10 až 24 hodin. Otevřený dvoukompartmentový model vhodně vyhovuje většině profilů po 24 hodinách infuze. Pro infuze s 1 hodinou ve většině případů lépe vyhovuje trojkompartmentový model. O získaných hladinách v plazmě je známo, že jsou účinné in vitro. V současnosti probíhá vyhodnocení dalších pacientů a porovnání farmakokinetiky v krevních buňkách a plazmě.
- 10CZ 302498 B6
Příklad 6
Předběžné výsledky studie fáze I a farmakokínetické studie aplidinu podávaného jako 24hodinová infuze každé 2 týdny pacientům s tvrdými nádory a nehodgkinskými lymfomy
Aplidin se podával jako 24hodinová infuze každé 2 týdny. Počáteční dávka byla 200 gg/m2/den a zvyšování dávky pokračovalo až do 400, 800, 1600 a 3200 pg/m2/den. Studie se účastnilo celkem 18 pacientů (muži/ženy = 7/11, medián věku byl 52 let, OMS 0/1 = 10/8). Dosud nebyla zaznamenána žádná dávka s mezní toxicitou, U hodnocených pacientů byla zaznamenána toxicita sestávající z nevolnosti/zvracení mírného stupně I až II, tělesná slabost stupně I až II a křeče, které se objevily během nebo vzápětí po infuzi. U hodnocených dávek nebyla zjištěna žádná neurosvalová toxicita. U jednoho pacienta s pokročilou rakovinou plic a dokumentovanou progresí nádoru se při dávce 1600 gg/m2 vyvinula hemolytická anemie a trombocytopacie, které byly považovány za nepravděpodobně spojené se studovaným léčivem. Úvodní farmakokinetická analýza ukázala, že léčivo se široce distribuuje a prokázala jeho koncentrace v krvi. Otevřený dvoukompartmentový model hlavně vyhovuje většině profilů koncentrace v plazmě. Terminální poločas je obvykle řádu 10 až 24 hodin. Klinická zlepšení se projevila u pacientů s nehodgkinským lymfomem. Pokračuje nárůst ve sběru dat pro určení dávky s limitní toxicitou a dávky doporučené pro studie fáze II.
Příklad 7 (srovnávací příklad)
Profil genové exprese u lidských leukemických buněk MOLT-4, na které se působilo látkou mořského původu aplidinem
V předložené studii byly zhodnoceny prvotní změny genové exprese, které byly indukovány aplidinem v buňkách MOLT-4 použitím exprese cDNA sledované technikou microarrays (Atlas Human Cancer, Clontech). Na buňky MOLT-4 se 1 hodinu působilo koncentracemi aplidinu, které inhibovaly růst z 50 % a veškerá RNA byla izolována v časech 0, 1, 6 a 24 hodin po vymytí léčiva. Filtry byly hybridizovány stejnými množstvími cDNA značené 32P. Analýza výsledků byla provedena použitím programu ATLAS IMAGE 1.0. Jako významné změny v expresi RNA byly brány změny genové exprese větší než dvojnásobné a tyto byly následně potvrzeny pomocí PCR. Výrazné, na čase závislé snížení exprese VEGF—Rl (fit—1) bylo pozorováno a potvrzeno u hladiny RNA pomocí PCR a u hladiny proteinu pomocí Western blotting. V současnosti je předmětem zkoumání, zda omezení aktivity fit—1 se týká cytotoxického a proti nádorového účinku aplidinu. V současnosti je také studována charakterizace exprese dalších genů, která se zdá být explozí aplidinu omezována.
Kvantitativní změny genové exprese indukované aplidinem v buňkách MOLT-4
Gen | 1 hodina | 6 hodin | 24 hodin |
B-RAF | - | +2,0 | +2,6 |
FLT-1 | -1,5 | -5,0 | -34 |
FMS | - | +2,7 | +2,1 |
ETR | +2,7 | - | - |
DNA-PK | - | +3,0 | +3,8 |
PLK-1 | - | +3,0 | +4,4 |
-IICZ 302498 Bó
Pokles genové exprese FLT-1, pozorované pomocí techniky mikroarrays, byl potvrzen RT-PCR analýzou, viz obrázek 1.
Použitím RNázového chránění byl vyčíslen pokles mRNA u Fit—1 v buňkách MOL.T 4. indukovaný 20 mM aplidinu, viz obrázek 2.
Obrázky 3a a 3b znázorňují autokrinní smyčku VEGF-Fltl v buňkách MOLT-4 a účinek aplidinu v autokrinní smyčce VEGF-Flt-1.
Aplidín blokuje vylučování VEGF z buněk MOLT-4, viz obrázek 4. Na buňkách se působilo 1 hodinu 20 mM aplidinu. V prostředí vyloučený VEGF byl změněn pomocí metody ELISA na konci působení a po 6 a 24 hodinách inkubace v prostředí bez léčiva.
Aplidinem indukovaná blokace vylučování VEGF je závislá na koncentraci aje pozorovatelná již při koncentraci 5 nM, viz obrázek 5.
Při použití RNázového chránění byl v buňkách MOLT—4 po použití 20 mM aplidinu pozorovatelný silný pokles hladin mRNA VEGF, viz obrázek 6.
Dávka aplidinu nesnižuje aktivitu promotoru VEGF přineseného do buněk MOLT-4, viz obrázek 7. Buňky byly infikovány promotorem VEGF (v rozsahu prvních 1000 bází od výchozí polohy, navázané k lucífe rázové mu re portérové mu genu a s kontrolním pl asm i dem nesoucím reportérovy gen polypu renilla). Na buňky se poté působilo různými koncentracemi aplidinu a luciferázová aktivita byla měřena po 24 hodinách a porovnána s aktivitou polypu renilla.
Aplidin neblokuje navázání transkripěních faktorů HIF-I a AP-1 na jejich společné sekvence DNA přítomné v promotoru VEGF, viz obrázek 8. Jaderné extrakty byly 60 minut inkubovány s různými koncentracemi aplidinu a značenými oligonukleotidy. Navázání H1F-1 nebo AP-1 bylo sledováno pomocí genové retardační analýzy.
Aplidín neblokuje navázání transkripčního faktoru HIF-1 na jejich společné sekvence DNA přítomné v promotoru VEGF, viz obrázek 9. Jaderné extrakty získané z buněk, na které se působilo různými koncentracemi aplidinu, byly 60 minut inkubovány se značenými oligonukleotidy. Navázaní HIF-1 bylo sledováno pomocí gelové retardační analýzy.
VEGF (10 ng/ml) přidaný do kultivačního média buněk MOLT—4 kultivovaných v 10% FCS trochu snížil aktivitu nízkých koncentrací aplidinu, zatímco u vysokých koncentrací nemá účinek žádný, viz obrázek 10a, 10b.
Aplidin je také schopen snížit vylučování VEGF v linii IGROV-1 rakoviny vaječníku u lidí, viz obrázek 11.
Aplidin snižuje hladiny mRNA VEGF také linie IGROV-1 rakoviny vaječníku u lidí, viz obrázek 12.
Aplidin nemá vliv na promotorovou aktivitu VEGF měřenou pomocí reportérového genového systému luciferáza/renilla, viz obrázek 13.
Příklad 8 (srovnávací příklad)
Aplidinové zábrany vylučování VEGF a autokrinní smyčky VEGF/VEGF-R1 u linie lidské leukemické buňky
- 12 CZ 302498 B6
Bylo zjištěno, že aplidin indukuje silnou apoptózu lidské leukemické buněčné linie MOLT-4. V téže buněčné linii odhalila analýza technikou microarrays změny v expresi různých genů v brzkých časech po působení. Kromě toho bylo zjištěno, že působením léčiva byla snížena aktivita VEGF-R1 (fitO a toto snížení bylo potvrzeno pomocí analýzy Northern a Western blottin.
Další studie ukázaly, že působení látky na stejný buněčný systém vyústilo do velkého snížení vylučování VEGF v tomto prostředí. Pokles vylučování VEGF byl spojen s poklesem mRNA kódující VEGF v buňkách MOLT-4, na které se působilo apíidinem. Pri pokusu o osvětlení mechanismu, kterým aplidin blokuje vylučování VEGF, bylo zjištěno, že tato látka nemění poločas mRNA VEGF. Podobně pri použití analýzy posunu elektromobility aplidin nezměnil schopio nost dvou transkripčních faktorů HIF-1 a AP-1 vázat se na jejich odpovídající společnou sekvenci v promotoru VEGF a nesnížil transkripci VEGF, když se v krátkodobých pokusech s transkripcí použila struktura promotor VEGF-luciferáza. Snížené vylučování aplidinu bylo spojeno se zvýšenou intracelulámí akumulací VEGF, čímž bylo naznačeno, že tato látka může působit prostřednictvím blokace vylučování VEGF. Souběžně působení na buňky MOLT—1 nízkými kon15 centracemi aplidinu a VEGF částečně rušilo účinek aplidinu, naznačujtch tak, že toto léčivo by částečně mohlo uplatňovat svůj účinek v tomto buněčném systému blokováním autokrinní smyčky VEGF/VEGF-R1.
Příklad 9 (srovnávací příklad) ín vitro bezpečnostní profil aplidinu, přírodního produktu mořského původu s chemoterapeutickým potenciálem
Při použití CellTiter96 (MTS, Promega) in vitro zkoušky na cytotoxicitu vykazuje aplidin nízkou toxicitu pro játra (AMI.12) nebo toxicitu pro srdce (H9 c2 (2-1), LD50 je 1 μΜ). Naopak aplidin je velmi toxický pro kosterní svalstvo (L8) a ledvinové (NRK-52E) buňky (LD50 je 0,1 nM), má střední toxicitu pro myelogenní kmenové buňky (FDC-P1, LD50 je 0,1 μΜ) v těsné shodě s klinickými údaji o toxicitě. Ve skutečnosti je limitní toxicita dávky u lidí dána atrofíi kosterního svalstva.
Aplidin vykazuje neurotoxicitu pri vyšších koncentracích in vitro. Při spojení fluorescenčního barviva pro živé organizmy (ethidiumhomopolymer a kalcein AM, Molecular Probes) s imunocytochemií bylo pozorováno, že přibližně 1 μΜ aplidin je toxický pro mozkové buňky (jak neuro35 ny, tak astrocyty) a motorické (pozitivní cholinacetyltransferáza) neurony v míše, ale ne pro pozitivní senzorické neurony látky P. Motorická neuronová citlivost může napomoci vysvětlení svalové atrofie typu II pozorované (jak bylo předpovězeno) u malých skupin pacientů, kde je koncentrace léčiva vyjádřená jako AUC zvýšena v důsledku sníženého vylučování.
Příklad 10
Klinická studie fáze I a farmakokinetická studie aplidinu, nového didemninu mořského původu, podávaného jako 24hoidnová infuze týdně
Pokus fáze 1 byl proveden pomocí 24 hodin infuze týdně po 3 týdny s následnou přestávkou 1 týden. Bylo léčeno 32 pacientů (medián věku byl 58 let, medián ECOG 1) s pokročilými, dříve léčenými tvrdými nádory. Celkem u nich proběhlo 64 léčebných kůr (medián/pacient = 2(1 až 6)) s 8 dávkovými hladinami - 133 (3 pacienti), 266 (3 pacienti), 532 (3 pacienti), 1000 (3 pa50 cienti), 2000 (3 pacienti), 3000 (3 pacienti), 4500 (4 pacienti) a 3750 gg/m2/týden (10 pacientů). U dvou ze tri hodnocených pacientů se pri DLT 4500 pg/m2/týden projevila reverzibilní ne uroní usku lámí toxicita stupně (G) 4 (biopsie ukázala svalovou atrofíi typu II) a nárůst CK stupně 4 (1 pacient) a přechodné abnormální jatemí testy stupně 3 (1 pacient). Jiné příznaky toxicity zahrnovaly nevolnost stupně 1 až 2 (u většiny pacientů léčených dávkou > 3000 pg/m2/týden), svalo- 13 CZ 302498 B6 vé křeče, zvracení stupně 1 až 2 (s odpovědí na antiemetika) a reakce injekčního místa (velmi běžná a závislá na koncentraci). U všech pacientů byly odebírány vzorky pro farmakokinetickou analýzu pomocí metody LC/MS/MS. Farmakokinetické průběhy jsou lineární a profily vyhovují otevřenému dvoukompartmentovému modelu. Léčivo mělo širokou distribuci ve tkáni (Vss 611
l), vysokou clearanee (0,47 1/min) a eliminaci st|/2 rovným 18,8 hodiny. Dosažené hladiny v plazmě > 1 ng/ml (aktivní in vitro) byly získány při dávkách > 3000 pg/rn2. Jeden pacient s pokročilým melanomem rezistentním mk DTIC/interťeronu dosáhl jednoznačného klinického zlepšení, které trvalo >30 týdnů. Čtyři další pacienti měli slabší odezvy nebo stabilní stav nemoci >4 měsíce. Závěrem lze shrnout, že aplidin podávaný v DLT podle rozpisu týdenní infuze io vykazoval reverzibílní svalovou toxicitu a abnormální jaterní testy, které byly pozorovány při MTD rovné 4500 pg/nr/týden. Doporučená dávka pro budoucí pokusy 3750 pg/m2/týden po 3 týdny, podávaná prostřednictvím centrálního žilního katetru je vhodná a je spojena s mírnou toxicitou.
Příklad 11
Klinická studie fáze I a farmakokinetická studie aplidinu, nového didemninu mořského původu, podávaného jako 24 hodin infuze týdně
Charakteristiky pacienta
Počet pacientů | 35 | Typ nádoru | |
Pohlaví (muži/ženy) | 23/12 | Kolorektální | 12 |
Medián věku, roky 56,5 (29 až 74) | Ledvinový | 6 | |
(rozmezí) | |||
výsledek ECOG (elektrokortikogram) | Hlava a krk | 5 | |
0 | 12 | Mel ano m | 4 |
1 | 18 | Žaludeční | 2 |
2 | 5 | Prsu | 1 |
Předchozí radioterapie | Plic | 1 | |
Předchozí chemoterapie | Sarkom měkké tkáně | 1 | |
Žádná | 4 | Lymfom | 1 |
1 dávkovači schéma | 9 | Štítné žlázy | 1 |
2 dávkovači schémata | 12 | Karcinom neznámého původu | 1 |
3 a více dávkovačích schémat 10 | |||
Místa onemocnění | |||
1 | 14 | ||
2 | 12 | ||
>3 | 9 |
- 14CZ 302498 B6
Nárůst dávek pro pacienty
Hladina dávky | Dávka (^g/m2/týden) | Počet pacientů | Počet cyklů (rozmezí) |
I | 133 | 3 | 9 (1 až 6) |
II | 266 | 3 | 9 (2 až 5) |
III | 532 | 3 | 10 (2 až 6) |
IV | 1000 | 3 | 7(1 až 4) |
v | 2000 | 3 | 6(2 až2) |
VI | 3000 | 3 | 4(1 až 2) |
VH | 4500 | 4 | 5 (1 až 2) |
Vlil | 3750 | 13 | 21+(1 až 4) |
Celkem | 35 | 71 + |
Nejhorší toxicity u pacientů
Hladina dávky | I | Π | III | IV | V | VI | VII (MTD) | VIII (RD) |
Počet pacientů | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 4 | 13 |
Nevolnost stupně 2 | 1 | 2 | ||||||
Nevolnost stupně 3 | 1 | |||||||
Tělesná slabost stupně 2 | 1 | 1 | 1 | 3 | ||||
Tělesná slabost stupně 3 | 1 | |||||||
Reakce injekčního místa stupně 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | ||
Myozitida stupně 3 | l | |||||||
Zvýšení CPK stupně 4 | 1 | |||||||
Abnormální jaterní testy stupně 3 | 1 | 2 |
-15CZ 302498 B6
Abnormální jaterní testy stupně 4 | 1 | |||||||
Hypersenzitivita stupně 3 | l |
Protinádorový účinek
Pacient 008 - (Madrid). U vysoce předléčeného neměřitelného metastázujícího melanomu bylo pozorováno klinické zlepšení a smrštění nádoru. Biopsie jednoho metastázujícího poškozeného místa neodhalila reziduální nádorovou tkáň. Pacient 032 - (Madrid) Renální karcinom - 20% smrštění nádoru Pacient 034 - (Madrid) Medulární karcinom štítné žlázy. Klinické zlepšení a sklerodermie u plicní lymťangoitidy. Snížení u ACE markéru.
i o Farmakok i netická měřen í
Koncentrace aplidinu v plazmě byla stanovena kapalinovou chromatografií ve spojení s tandemovou hmotnostní spektroskopií s mezí stanovíteInosti 0,25 ng/ml a širokým lineárním rozsahem do 16,00 ng/ml.
Celkem bylo odebráno 15 vzorků do 24 hodin po ukončení infuze.
Farmakokinetické výsledky byly lineární podle dávky ?o Vysoký medián clearance (kvartily) 0,47 (0,40 až 0,56) l/min) a vysoká variabilita mezi pacienty (variační koeficient pro clearance byl 45 %) Střední až dlouhý poločas (t|.2) (medián (kvartily) 18,8 (15,3 až 25,4) hodin) Široká distribuce se supraťyziologickou mírou rozšíření (Vss) (medián (kvartily 611 (434 až 733) 1).
Akumulace v krevních buňkách (2 až 8násobná ve srovnání s plazmou)
Profily vyhovují otevřenému dvoukompartmentovému modelu
Obrázek 14 ukazuje vztah dávka versus AUC.
Závěry
DLT aplidinu podávaného podle tohoto rozpisu byly reverzibilní svalová toxicita a abnormální jaterní testy pozorované u MTD 4500 gg/m2/týden po 3 týdny.
Doporučená dávka pro budoucí pokusy 3750 gg/m2/týden po 3 týdny je vhodná a je spojena s mírnou toxicitou (hlavně mírnou tělesnou slabostí).
Běžná byla flebitida na paži s infuzi, závisela na koncentraci a bylo možné sejí vyhnout podává40 ním prostřednictvím centrálního žilního katétru.
Nebyla pozorována žádná hematologická toxicita.
Farmakok i netiká je charakterizována dávkovou linearitou, relativně prodlouženým pobytem látky v těle a širokou distribucí. Potenciálně účinných hladin v plazmě bylo dosaženo od 2000 gg/m2.
V současnosti probíhá další studie fáze I zkoumající 3 hodiny nitrožilní infuze podávané každý druhý týden. Počáteční dávka je 3000 gg/m2 každé 2 týdny.
- 16CZ 302498 B6
Příklad 12
Studie fáze I aplidinu podávaného jako 1 hodina nitrožilní infuze týdně pacientům s pokročilými tvrdými nádory a lymfomem
Do úvahy byli vzati dospělí pacienti s pokročilým onemocněním, PS<3, a vhodné orgánové funkce, pacienti dostávali aplidin týden po 3 týdny/každé 4 týdny. Studováno bylo 24 pacientů s tvrdými nádory - medián (m) věku byl 55 let, medián ECOG = l, 15/24 pacientů bylo léčeno >2 léčebnými cykly. Bylo zhodnoceno sedm úrovní dávky (DL) od 133 pg/m2/týden do 2700 pg/m2/týden, u 102 infuzí byla vyhodnocena toxicita (tox). Nebyla zaznamenána žádná hematologická toxicita, zvracení vyžadující profylaxi bylo pozorováno od 800 μg/m7týden. U dávky 2700 μg/m2/týden (4 pacienti) měl 1 pacient hyperbilirubinemii stupně 3, která byla považována za limitující dávku, a proto úroveň dávky 2700 μg/m2/týden je hraniční. Všichni pacienti byli vzorkováni pro farmakokinetickou analýzu (LC-ESI-MS/MS), kinetika je lineární, medián Vs = 308 1/m2, medián clearance je vysoký a roven 0,60 l/min a medián poločasu eliminace = 14,2 h. Hladiny v plazmě > 1 ng/ml 24 hodin po infuzi jsou dosažitelné od 1800 pg/m2/týden. První známky aktivity byly zaznamenány u rakoviny žaludku (1 pacient pří 1200 μg/m2). Pacient s pokročilou renální rakovinou rezistentní vůči VBL-IFN měl průběžnou objektivní odezvu (PR plicních metastáz a SD u peritoneálního onemocnění) při úrovní dávky 2700 pg/m2/týden. Aplidin je klinicky vhodný při farmakologicky vhodných úrovních dávky.
Příklad 13
Studie fáze I a farmakokinetická studie aplidinu podávaného pacientům s tvrdým nádorem a lymfomem jako 24 hodin nepřetržité infuze každý druhý týden (q2w)
Aplidin se podával 35 pacientům s tvrdým nádorem/nehodgkinským lymfomem jako 24 hodin infuze/q2w (medián věku = 51/ECOG = 1), a to s tvrdým nádorem (32 pacientů) nebo nehodgkinským lymfomem (3 pacienti). 23 z 35 pacientů bylo předem vystaveno > 3 předchozím kúrám chemoterapie. Bylo podáno devět dávkových hladin (200 až 7000 μg/m2/týden/q2w) a 65 cyklů (120 infuzí). Nebyla zaznamenána žádná hematologická toxicita. Toxicita sestávala z tělesné slabosti stupně 2 u 9 pacientů a stupně 3 u 2 pacientů a zvracení stupně 2 u 12 pacientů a stupně 3 u 1 pacienta. Nevol nost/zvracení stupně 3 (> 5000 μg/m2) byla účinně léčena a poté jí bylo předcházeno režimy 4HT3. Pro srdce nebyla zaznamenána žádná toxicita. Při dávce 5000 pg/rrf/týden/q2w měli 2 pacienti přechodné svalové křeče s reverzibilními zvýšeními CPK-MM stupně 3. Mezi 9 pacienty léčenými dávkou 6000 μg/m2/týden zaznamenali 3 pacienti po třetí injekci aplidinu nárůst CPK-ΜΜ a aldolázy. Zvýšení CPK byly stupně 1 až 2 a u 2 pacientů byly nesymptomatické, ale u jednoho pacienta bylo zaznamenáno zvýšení CPK stupně 3 se svalovou bolestí stupně 3 a ztrátou síly svalu (DLT). Toto bylo reverzibilní a bez následků. Biopsie svalu neodhalila významnou nekrózu myocytů. Pod strukturní elektronová mikroskopie neindikovala žádné morfologické změny mitochondrií, ale ztrátu v síle myosinových vláken. Dávku 7000 pg/m2/q2w dostali 4 pacienti. Farmakokinetická analýza (LC-ESI/MS/MS) ukázala, že nárůst AUC je lineární s velkou Vss = 539 1/m2, vysokou clearance (332 ml/min/m2) a dlouhým terminálním poločasem (15 až 35 hodin). Koncentrace v plazmě po 24 hodinách po ukončení infuze s dávkami > 3000 pg/m2/q2w jsou srovnatelné s účinnými koncentracemi in vitro (< 1 ng/ml). Účinek byl pozorován u nehodgkinského lymfomu (1/3 pacientů), molekulové rakoviny štítné žlázy (2/2 pacientů), renální rakoviny (1/5 pacientů) a neuroendokrinní rakoviny (1 pacient). V současnosti se vyhodnocují mechanistická hypotéza a preventivní strategie proti svalové toxicitě.
- 17CZ 302498 B6
Příklad 14 (srovnávací příklad)
Zkouška technikou inicroarray
K těmto pokusům byla použita lidská leukemická buněčná linie MOLT-4, přičemž na buňky MOL ÍM se působilo 1 hodinu 20 nM aplidinu. Veškerá RNA byla extrahována na konci působení a 6 hodin a 24 hodin po regeneraci v prostředí bez léčiva.
pg absolutní RNA bylo přepsáno na cDNA v přítomnosti 32P-dATP. Stejná množství radioio aktivních sond byla hybridizována na membráně Atlas Human Cancer Microarrays (Clontech).
Po promytí byl filtr vyvolán a výsledky byly zanalyzovány pomocí programu Atlas Image. Do úvahy byl vzat pouze ten rozdíl v expresi genu, který byl větší než dvojnásobný, a to mezi buňkami, na které se působilo a nepůsobilo. Byly provedeny RT-PCR a Northern blotting analýzy, aby se potvrdily změny v expresi genu nalezené metodou microarrays.
Výsledky
Působení aplidinem způsobilo významné změny v expresi genu již 1 hodinu po působení. Po 6 a 24 hodinách regenerace v prostředí bez léčiva byla pozorována exprese zvýšeného počtu genů.
Na konci působení byly nejvýznamnější změny v expresi pozorovány u brzy reagujícího genu ETR, a to zvýšení exprese a u genu VEGF-Rl/flt-1, kde byla tímto způsobem exprese zmenšena.
Hladiny ETR se vrátily na normální úroveň po 6 hodinách a 24 hodinách, zatímco hladiny fit—1 se po 6 a 24 hodinách dále snížily.
Aplidin indukoval také vzrůst hladin B-RAF a Fms, který byl jasně pozorovatelný 6 hodin po regeneraci v prostředí bez léčiva.
5o Změny pozorované v těchto genech byly potvrzeny bud’ RT-PCR, nebo metodou Northern blotting.
Z analýzy technikou microarrays byly pozorovatelné změny v expresi genu (ještě nepotvrzeno pomocí RT-PCR) i u dalších genů jako PLK-1.
Příklad 15
Studie fáze I aplidinu, podávaného jako 1 hodina nitrožilní infuze týdně pacientům s pokročilými tvrdými nádory a nehodgkinským lymfomem
Podávání léčiva
Aplidin byl podáván jako 1 hodina infuze týdně po 3 týdny každé 4 týdny
- 18CZ 302498 B6
Charakteristiky pacientů
Počet pacientů | 30 | Typ nádoru | |
Medián věku, roky (rozmezí) | 53,5 (36 až 75) | Kolorektální | 8 |
Stav provedeného ECOG | Plicní | ||
0 | 2 | v Žaludeční | 4 |
1 | 21 | Renální | 3 |
2 | 5 | Hlavy a krku | 3 |
Předcházející radioterapie | 10 | Melanom | 2 |
Předcházející chemoterapie (počet režimů) | Vaječníků | 2 | |
1 | 10 | Žlučových cest | |
2 | 10 | Jícnu | 1 |
>3 | 8 | Slinivky břišní | 1 |
Soubor pacientů a zvyšování dávky
Hladina dávky | Dávka (pg/m2/týden) | Počet pacientů | Počet cyklů (rozmezí) |
I | 133 | 3 | 5(1 až 2) |
II | 266 | 3 | 5(1 až 2) |
III | 532 | 3 | 5 (1 až 2) |
IV | 800 | 3 | 6 (2 až 2) |
v | 1200 | 4 | 7(1 až 2) |
VI | 1800 | 4 | 7(1 až 2) |
VII | 2700 | 8 | 12(1 až 2+) |
VIII | 3600 | 2 | 3(1 až 2+) |
Celkem |
* definice 1 cyklu = 3 násiedné infuze ve 3 týdnech s jedním týdnem přestávky
- 19CZ 302498 B6
Nejhorší toxicity pro jednotlivé pacienty
Úroveň dávky (týdně x 3) | 133 | 26 6 | 53 2 | 800 | 1200 | 1800 | 2700 | 3600 |
Počet pacientů | 3 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 | 8 | 2 |
Nevolnost/zvracení <32 | - | - | - | 3 | - | , 3 | 2 | - |
Reakce místa vpíchu G2 | - | 1 | - | 1 | 1 | 1 | 3 | - |
Tělesná slabost G2 (G3) | - | 1 | l(D | 3 | 2 | 1(1) | - | |
Myalgie G2 (G3) | - | - | - | - | (1) | - | - | |
Zvýšení CPK G1 | - | - | * | f | - | - | X* | |
Abnormální jaterní testy G2 (G3) | 1 | (1) | í | 1 | 1(4/11 | |||
Bilirubin G3 | - | - | - | - | - | - | 1(1)^ | - |
Alkalická fosfatáza G2 (G3) | (i) | 1 | ||||||
Vysoký tlak G1 (G3) | (1) | - | - | 1 | - | - | - | - |
G = stupeň,jeden pacient s hepatitidou C, dva případy reverzibilní ke dni 8 a 1 DLT,(2) DLT ? Charakterizace udané limitní toxicity dávky
Pacient 28 — (Edinburgh) s adenokarcinomem jícnu (žádné jatemí metastázy) léčený dávkou 2700 pg/m2 týdně měl zpožděnou regeneraci nárůstu jatemích enzymů (AST G3, bilirubin G3, ALP G3) znemožňující týdenní podávání dalších dávek.
Známky účinku
Pacient 16 (Edinburg) s žaludečním adenokarcinomem primárně rezistentním vůči FAM. Malé zlepšení hlavních částí mízních uzlin kolem spodní křivky žaludku, osy břišní dutiny a pánve s dávkou aplidinu 1200 pg/m2 týdně (3600 pg/m2).
Pacient 23 (Barcelona) s ledvinovým nádorem a plicními uzly jako hlavním místem nemoci, primárně rezistentní vůči VBL + alFN a lipozomálnímu doxorubicinu. Částečná remise plicních uzlů a klinické zlepšení s vymizením dusnosti po 2 infuzích aplidinu s 2700 pg/m2 týdně (8100 pg/m2).
Pacient 29 (Barcelona) s rakovinou ledvin. Klinické zlepšení při hodnocení supraklavikulámí adepopatie po 3 infuzích. Probíhající hodnocení je v druhém cyklu.
Farmakokinetické údaje
Farmakokinetika je lineární do současné dávkové hladiny 2700 pg/m2. Významná variabilita mezi pacienty - variační koeficient clearance je 33 %. Relativně vysoká plazmová clearance s mediánem (kvartily) 329 (288 až 407 ml/min/m2).
-20CZ 302498 B6
Střední t!/2 s mediánem (kvartily) 15,8 (13,3 až 19,5) hodin.
Rozsáhlá distribuce s mediánem (kvartily) Vss, 345 (220 až 398) I/m2.
Předběžná kompartmentová analýza ukázala, že profily nejlépe vyhovují trojkompartmentovému modelu prvého řádu s velmi rychlou počáteční fází (medián poločasu 0,04 h) následovanou střední fází (medián poločasu 1,4 h) a delší terminální fází (medián poločasu 20,7 h).
Závěry
Tato probíhající studie naznačuje, že aplidin podávaný jako 1 hodina infuze týdně s jedním týdnem přestávky je klinicky vhodná do dávky 3600 pg/m2 každý týden. Toxicita ke kostní dřeni nebyla zaznamenána. Zvracení bylo zvládnutelné proťylaktickými antiemetiky. Svalová toxicita sestávala ze svalové slabosti a zvýšení kreatinkinázy u jednoho pacienta léčeného dávkou 3600 pg/m*?TJ několika pacientů léčených nejvyšší studovanou úrovní dávky byla zaznamenána jatemí toxicita, i když DLT byla u 1 pacienta. Farmakokinetická informace naznačují, že potenciálně terapeutické úrovně jsou v plazmě dosažitelné u pacientů léčených dávkou od 1200 pg/m2. V současnosti je studována vhodnost dávky 3600 pg/m2 každý týden (úroveň dávky VIII).
Příklad 16
Studium fáze I a farmakokinetické studium aplidinu, podávaného jako 24 hodin nepřetržitá infuze každý druhý týden pacientům s tvrdými nádory a nehodgkinským lymfomem Charakteristiky pacientů
Počet pacientů 43 Typ nádoru
Medián věku, roky (rozmezí) | 52 (18 až 71) | Plicní | 6 |
Stav provedeného ECOG | Kolorektální | ||
0 | 19 | Ledvinový | 5 |
1 | 21 | Prsu | 4 |
2 | 2 | Slinivky břišní | 4 |
Předcházející radioterapie | 27 | Lymfcm | 3 |
Předcházející chemoterapie (počet režimů) | Vaječníků | 2 | |
1 | 7 | Štítné žlázy | 3 |
2 | 5 | Kostní | 1 |
>3 | 29 | Melanom | 1 |
Prostaty | 1 | ||
Dělohy | 1 | ||
Mezoteliální | i | ||
Žaludku | 1 | ||
Jiný | 2 |
-21 CZ 302498 B6
Soubor pacientů a zvyšování dávky
Hladina dávky | Dávka (Ug.nÚ'2 týdny) | Počet pacientů | Počet cyklů (rozmezí) |
1 | 200 | 3 | 5 (I až 3) |
II | 400 | 3 | 6 (2 až 2) |
III | 800 | _) | 9 (2 až 4) |
IV ; | 1600 | 6 | 11 (1 až 2) |
v | 3200 | 3 | 5 (1 až 2) |
VI | 4000 | 3 | 8 (2 až 4) |
VII | 5000 | 3 | 6 (2 až 2) |
VIII | 6000 | 12 | 26(1 až 6+) |
IX | 7000 | 7 | 12(1 až 4+) |
Celkem |
* definice cyklu - 2 iníuze po dvou týdnech
Nejhorší toxicity’pro jednotlivé pacienty
Úroveň dávky | 200 | 400 | 800 | 1600 | 3200 | 4000 | 5000 | 6000 | 7000 |
Počet pacientů | 3 | 3 | 3 | 6 | 3 | 3 | 3 | 12 | 7 |
Ne volno st/z vracen ÍG2 | 2 | 1 | 4 | (1) | 2 | 1 | 2 | 1 | |
Krevní návaly G1 | - | - | 1 | - | 1 | 1 | - | - | 1 |
Tělesná slabost G2 (G3) | i | 2 i | 2(1) | 1 | 1 | (1) | 6 | 2 | |
Svalové křeče G1+G2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 1 | |||
Svalová bolest G1 | - | - | - | - | (1) | 2 | 1 | 1(2) | 1 |
. 9? .
(G2) | 1 1 | ||||||||
Svalová slabost Gl (G2) | 1 | KD | |||||||
Zvýšení CPK G2 (G3) [G4] | (1) [1] | 1 (1) | 1 | ||||||
Abnormální jatemí testy G2 (G3) | 1 | (1) | 1 | 1 | |||||
Hypertenze G2 | - | 1 | - | - | - | - | - | - | - |
Neutrofenie G4 | - | - | - | - | - | - | - | - | 1 |
Bolest při centrálním katetru G2 | 2 |
G = stupeň
Charakterizace svalové toxicity (DLT)
Pacient 27 - mužský pacient s medulámím karcinomem štítné žlázy léčený dávkou 6000 pg/m2 týdně měl symptomy CPK stupně 3 se svalovou bolestí stupně 2. Toxické příznaky vymizely do tří týdnu po přerušení léčení.
io Tři pacienti (5000 a 6000 pg/m2) měli menší zvýšení CPK (> stupně 2) sestávající z CPK MM (sval) nárůstu s nevýznamným nárůstem CPK MB (srdce). Bylo pozorováno paralelní zvýšení aldolázové hladiny. Při použití kamitinových doplňků jako protektorů kosterních svalů byla zaznamenána zlepšení. U dvou pacientů byly provedeny svalové biopsie, E/M - částečné vymizení silných vláken myozinu.
Farmakokinetické údaje
Aplidin má dávkově lineární farmakokinetický profil (s omezeními danými malou velikostí vzorku)
Relativně vysoká plazmová clearance s hodnotou mediánu (kvartilů) 252 (192 až 415 ml/min/m2) Vysoká variabilita clearance mezi pacienty (variační koeficient clearance 62 %)
Střední až dlouhý 11/2 s hodnotou mediánu (kvartilů) 23,8 (15,7 až 35,0 hodin)
Široká distribuce Vss s mediánem (kvartily) 413 (274 až 638 l/m2)
Předběžná kompartmentová analýza ukázala, že plazmové profily nejlépe vyhovují dvoukompartmentovému modelu prvního řádu s rychlou počáteční (medián poločasu 0,64 hodiny) a delší terminální fází (medián poločasu 25,8 hodiny).
Vztah myotoxicity aplidinu a farmakokinetiky
Svalová toxicita se objevila pouze u vysokých dávek a expozicích po 24 hodinách infuze.
Maximální hodnoty koncentrace po 1 hodině infuze jsou již vyšší než ty po 24 hodinách infuze. Proto může být vyloučen vztah k maximální koncentraci.
-23 CZ 302498 Bó
Hodnoty AUC u pacientů s myotoxicitou jsou vysoké, ale ne maximální.
Myotoxicita se týkala pacientů s vysokými přetrvávajícími koncentracemi aplidinu. U 3 pacientů sjasnou svalovou toxicitou byl t)/2 větší než 44 hodin ve srovnání s mediánem t]/2 = 25,8 hodiny po 24 hodinách infuze.
Obrázky 15a a 15h ukazují účinek u medulárního karcinomu štítné žlázy, a to hladiny CEA. Závěry
Léčivo indukovalo svalové změny (pravděpodobně pri dávce s limitní toxicitou), zaznamenané od dávkové hladiny III dále (1800 až 5000 pg/m3). Dávka s limitní toxicitou je 6000 pg/m3 (1/9 pacientů). Protinádorový účinek byl také zaznamenán u pacientů s nehodgkinským lymfomem a renálním karcinomem.
V současnosti probíhá studie na vhodnost dávek 6000 až 7000 pg/m3 každý druhý týden s použitím karnitinových doplňků jako protektorů kosterního svalstva.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití aplidinu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení rakoviny u pacienta, kde aplidin je ve formě pro intravenózní infuzní podánía) 24 hodinové infuze jednou za týden po tri týdny, následované přestávkou 1 týdne, pri jednotkové dávce do 3750 pg/m2/týdenb) 24 hodinové infuze jednou za čtrnáct dnů, při jednotkové dávce do 7000 pg/m2/2 týdny, neboc) 1 hodinové infuze jednou týdně po tři týdny každé čtyři týdny, při jednotkové dávce do 3600 pg/m2/týden.
- 2. Použití aplidinu podle nároku 1, kde aplidin je ve formě pro intravenózní infuzní podání 24 hodinové infuze jednou za týden po tři týdny, následované přestávkou 1 týdne, při jednotkové dávce do 3750 μg/m2/týden.
- 3. Použití aplidinu podle nároku 1, kde aplidin je ve formě pro intravenózní infuzní podání 24 hodinové infuze jednou za čtrnáct dnů, při jednotkové dávce do 7000 gg/m2/2 týdny.
- 4. Použití aplidinu podle nároku 3, kde aplidin je ve formě pro intravenózní infuzní podání 24 hodinové infuze jednou za čtrnáct dnů, pri jednotkové dávce 5000 gg/m2/2 týdny.
- 5. Použití aplidinu podle nároku 1, kde aplidin je ve formě pro intravenózní infuzní podání 1 hodinové infuze jednou týdně po tři týdny každé Čtyři týdny, při jednotkové dávce do 3600 pg/m2/týden.
- 6. Použití aplidinu podle nároku 5, kde aplidin je ve formě pro intravenózní infuzní podání 1 hodinové infuze jednou týdně po tři týdny každé čtyři týdny, při jednotkové dávce do 2700 pg/m2/týden.-24CZ 302498 B6
- 7. Použití aplidinu podle některého z předcházejících nároků 1 až 6, kde farmaceutický přípravek obsahující aplidin je určen jako součást kombinované terapie.5
- 8. Použití aplidinu podle některého z předcházejících nároků 7, kde farmaceutický přípravek obsahující aplidin je určen pro podání ve spojení s protektorem kosterního svalstva.
- 9. Použití aplidinu podle nároku 8, kde protektorem kosterního svalstva je kamitin.io 10. Použití aplidinu podle některého z předcházejících nároků, kde pacient/pacientka již podstoupila standardní léčbu svého rakovinového onemocnění a nádor neustupuje.13 výkresů
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9927006.8A GB9927006D0 (en) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Aplidine treatment of cancers |
GB0005701A GB0005701D0 (en) | 2000-03-09 | 2000-03-09 | Antitumor utility of aplidine |
GB0007639A GB0007639D0 (en) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Antitumour and anti-angiogenic compound |
GB0015496A GB0015496D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Antitumour and anti-angiogenic compound |
GB0025209A GB0025209D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-10-13 | Treatment of cancers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021697A3 CZ20021697A3 (cs) | 2003-02-12 |
CZ302498B6 true CZ302498B6 (cs) | 2011-06-15 |
Family
ID=27515929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021697A CZ302498B6 (cs) | 1999-11-15 | 2000-11-15 | Farmaceutický prípravek obsahující aplidin pro lécení rakovinových onemocnení |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090298752A1 (cs) |
EP (1) | EP1229922B1 (cs) |
JP (1) | JP2003514025A (cs) |
KR (1) | KR100518986B1 (cs) |
CN (1) | CN1423564A (cs) |
AT (1) | ATE363910T1 (cs) |
AU (1) | AU780417B2 (cs) |
BG (1) | BG65381B1 (cs) |
BR (1) | BR0015811A (cs) |
CA (1) | CA2391502A1 (cs) |
CY (1) | CY1106825T1 (cs) |
CZ (1) | CZ302498B6 (cs) |
DE (1) | DE60035120T2 (cs) |
DK (1) | DK1229922T3 (cs) |
ES (1) | ES2288486T3 (cs) |
HK (1) | HK1045648B (cs) |
HU (1) | HUP0203906A2 (cs) |
IL (1) | IL149488A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02004862A (cs) |
NO (1) | NO330719B1 (cs) |
NZ (1) | NZ518847A (cs) |
PL (1) | PL200922B1 (cs) |
PT (1) | PT1229922E (cs) |
RU (1) | RU2261104C2 (cs) |
SI (1) | SI1229922T1 (cs) |
SK (1) | SK287762B6 (cs) |
WO (1) | WO2001035974A2 (cs) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030148933A1 (en) | 1990-10-01 | 2003-08-07 | Pharma Mar S.A. | Derivatives of dehydrodidemnin B |
GB9803448D0 (en) | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
UA76718C2 (uk) | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
BR0114604A (pt) | 2000-10-12 | 2003-10-14 | Pharma Mar Sa | Tratamento de cnceres |
ES2315404T3 (es) * | 2001-10-19 | 2009-04-01 | Pharma Mar, S.A. | Uso de aplidina para el tratamiento de cancer de pancreas. |
DK1603584T3 (da) | 2003-03-12 | 2009-01-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Aplidine til behandling af multipelt myelom |
US7576188B2 (en) * | 2003-03-12 | 2009-08-18 | Pharma Mar, S.A.U. | Antitumoral treatments |
RS54928B1 (sr) | 2006-02-28 | 2016-10-31 | Pharma Mar Sa | Poboljšano lečenje multiplog mijeloma |
ES2350803T3 (es) * | 2006-11-03 | 2011-01-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Procedimiento de administración de un compuesto antitumoral. |
JP2011500650A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 改良された抗腫瘍治療 |
WO2009111698A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Pharma Mar, S.A. | Improved anticancer treatments |
CN103463020B (zh) * | 2013-09-23 | 2015-11-25 | 李淑兰 | Lycojaponicumin A在制备治疗肾癌药物中的应用 |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0048149A1 (en) * | 1980-09-12 | 1982-03-24 | University of Illinois Foundation | Novel antibiotics, derivatives thereof, processes for their extraction, and compositions containing them |
WO1991004985A1 (en) * | 1989-09-29 | 1991-04-18 | Pharma Mar S.A. | Dehydrodidemnin b |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4342744A (en) * | 1979-07-19 | 1982-08-03 | Lever Brothers Company | Hair treatment products |
US4493796A (en) * | 1980-09-12 | 1985-01-15 | Board Of Trustees, Univ. Of Ill. | Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents |
US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
ATE74761T1 (de) * | 1985-09-20 | 1992-05-15 | Cernitin Sa | Verwendung von pflanzenpollenextrakten zur herstellung von das wachstum von tumorzellen hemmenden pharmazeutischen praeparaten und verfahren zu ihrer herstellung. |
US20030148933A1 (en) * | 1990-10-01 | 2003-08-07 | Pharma Mar S.A. | Derivatives of dehydrodidemnin B |
US5580871A (en) * | 1992-11-20 | 1996-12-03 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
FR2698543B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
US5462726A (en) * | 1993-12-17 | 1995-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents |
EP0739210B1 (en) * | 1993-12-29 | 2002-07-24 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Compositions for local delivery of cytostatic agents |
US5861439A (en) * | 1994-11-14 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Method for enhanced electrotransport agent delivery |
US6365597B1 (en) * | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
CA2255615C (en) * | 1996-05-22 | 2006-08-29 | Neuromedica, Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and docetaxel |
US6156724A (en) * | 1996-06-07 | 2000-12-05 | Rinehart; Kenneth L. | Uses of didemnins as immunomodulating agents |
US6034058A (en) * | 1997-04-15 | 2000-03-07 | Rinehart; Kenneth L. | Semi-synthetic alanyl dilemnin analogs |
US6030943A (en) * | 1997-05-07 | 2000-02-29 | Crumb; William J. | Dehydrodidemnin B as an L-type calcium channel enhancer |
US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20010021380A1 (en) * | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
US6890904B1 (en) * | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
US6509315B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-01-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them |
DE60123232T2 (de) * | 2000-04-07 | 2007-11-08 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Tamandarin und didemnin analoga und methoden zu deren herstellung und verwendung |
UA76718C2 (uk) * | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
AU1305302A (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-15 | Immunex Corp | Nectin polypeptides, polynucleotides, methods of making and use thereof |
BR0114604A (pt) * | 2000-10-12 | 2003-10-14 | Pharma Mar Sa | Tratamento de cnceres |
AU2002224417A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-29 | Immunex Corporation | Methods for treating il-18 mediated disorders |
US6610399B1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-08-26 | Structural Technologies, Llc | Multi-layer, thermal protection and corrosion protection coating system for metallic tendons, especially for external post-tensioning systems |
ES2315404T3 (es) * | 2001-10-19 | 2009-04-01 | Pharma Mar, S.A. | Uso de aplidina para el tratamiento de cancer de pancreas. |
DK1603584T3 (da) * | 2003-03-12 | 2009-01-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Aplidine til behandling af multipelt myelom |
US7576188B2 (en) * | 2003-03-12 | 2009-08-18 | Pharma Mar, S.A.U. | Antitumoral treatments |
EP1613338A4 (en) * | 2003-03-21 | 2009-06-24 | Madeleine M Joullie | TAMANDARIN ANALOGUES, FRAGMENTS THEREOF AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
EP2003196A3 (en) * | 2003-06-09 | 2009-01-07 | The Regents of the University of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
RS54928B1 (sr) * | 2006-02-28 | 2016-10-31 | Pharma Mar Sa | Poboljšano lečenje multiplog mijeloma |
JP2011500650A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 改良された抗腫瘍治療 |
-
2000
- 2000-11-15 AU AU14023/01A patent/AU780417B2/en not_active Ceased
- 2000-11-15 DK DK00976137T patent/DK1229922T3/da active
- 2000-11-15 SK SK659-2002A patent/SK287762B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 KR KR10-2002-7006155A patent/KR100518986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 DE DE60035120T patent/DE60035120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 AT AT00976137T patent/ATE363910T1/de active
- 2000-11-15 MX MXPA02004862A patent/MXPA02004862A/es active IP Right Grant
- 2000-11-15 JP JP2001537965A patent/JP2003514025A/ja active Pending
- 2000-11-15 HU HU0203906A patent/HUP0203906A2/hu unknown
- 2000-11-15 ES ES00976137T patent/ES2288486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 SI SI200030960T patent/SI1229922T1/sl unknown
- 2000-11-15 CA CA002391502A patent/CA2391502A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-15 EP EP00976137A patent/EP1229922B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 CN CN00818404A patent/CN1423564A/zh active Pending
- 2000-11-15 PL PL355335A patent/PL200922B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 RU RU2002115864/14A patent/RU2261104C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 NZ NZ518847A patent/NZ518847A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 WO PCT/GB2000/004349 patent/WO2001035974A2/en active Search and Examination
- 2000-11-15 IL IL14948800A patent/IL149488A0/xx unknown
- 2000-11-15 BR BR0015811-9A patent/BR0015811A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-15 CZ CZ20021697A patent/CZ302498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 PT PT00976137T patent/PT1229922E/pt unknown
-
2002
- 2002-05-14 NO NO20022293A patent/NO330719B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-18 BG BG106714A patent/BG65381B1/bg unknown
- 2002-09-25 HK HK02106981.6A patent/HK1045648B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-30 CY CY20071101110T patent/CY1106825T1/el unknown
-
2008
- 2008-12-23 US US12/342,478 patent/US20090298752A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0048149A1 (en) * | 1980-09-12 | 1982-03-24 | University of Illinois Foundation | Novel antibiotics, derivatives thereof, processes for their extraction, and compositions containing them |
WO1991004985A1 (en) * | 1989-09-29 | 1991-04-18 | Pharma Mar S.A. | Dehydrodidemnin b |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090298752A1 (en) | Aplidine treatment of cancers | |
KR100718946B1 (ko) | 효과적인 항종양 치료 | |
US20100041594A1 (en) | Use of Aplidine for the Treatment of Pancreatic Cancer | |
Tourneau et al. | Aplidine: a paradigm of how to handle the activity and toxicity of a novel marine anticancer poison | |
JP2010031043A (ja) | ガンの治療 | |
AU2002336206A1 (en) | Use of aplidine for the treatment of pancreatic cancer | |
AU2001294024B2 (en) | Treatment of cancers by aplidine in conjunction with a myoprotector | |
AU2001294024A1 (en) | Treatment of cancers by aplidine in conjunction with a myoprotector | |
RU2266734C2 (ru) | Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей | |
ZA200302738B (en) | Treatment of cancers by aplidine in conjuction with a myoprotector. | |
UA78186C2 (en) | Use of aplidine for treatment of malignant tumours |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121115 |