JP4584245B2 - 多発性骨髄腫治療用のアプリジン - Google Patents
多発性骨髄腫治療用のアプリジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4584245B2 JP4584245B2 JP2006505957A JP2006505957A JP4584245B2 JP 4584245 B2 JP4584245 B2 JP 4584245B2 JP 2006505957 A JP2006505957 A JP 2006505957A JP 2006505957 A JP2006505957 A JP 2006505957A JP 4584245 B2 JP4584245 B2 JP 4584245B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aplidine
- cells
- treatment
- multiple myeloma
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 title claims abstract description 119
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 title claims abstract description 96
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 100
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 87
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 17
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 17
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 9
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 7
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 4
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 3
- 238000011198 co-culture assay Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001152976 Aplidium Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100028226 COUP transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710188750 COUP transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940124660 anti-multiple myeloma Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000011229 conventional cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000007417 hierarchical cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 231100000302 myotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003630 myotoxic effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001475 prostate lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、癌の治療における、特に多発性骨髄腫の治療におけるアプリジンおよび類似体の使用に関する。
多発性骨髄腫は、1つのクローンに由来する形質細胞の悪性増殖を代表するものである。多発性骨髄腫および骨髄腫という用語は、交換可能に使用されてもよい。
形質細胞は、生体が有害な物質を排除するのを促進するために、血流中を移動する蛋白質である抗体を産生する。それぞれのタイプの形質細胞は、1種類の抗体を大量に作ることによって1つの特定の物質のみに反応する。これらの抗体は、その1つの物質を見つけて作用する。生体は、多くのタイプの形質細胞を持っているので、多くの物質に反応することができる。癌が形質細胞を侵すと、生体はこれらの細胞を増々産生し続ける。この必要とされない形質細胞は、全て異常であり、全てまったくよく似ており、骨髄腫細胞と呼ばれる。骨髄腫細胞は、骨髄の内部や骨の固い外側部分に集まる傾向がある。ときには、1つの骨にのみ集まり、単一の塊、すなわち形質細胞腫と呼ばれる腫瘍を形成する。しかし、多くの場合、骨髄腫細胞は、多くの骨に集まり、しばしば多くの腫瘍を形成して他の問題を引き起こす。これが起きたときには、その疾患を多発性骨髄腫(MM)と呼ぶ。
MMの人々は、異常に多数の同一の形質細胞を持っているので、過剰量の1つのタイプの抗体も持っている。腫瘍、その産物、およびそれに対する宿主の反応は、多くの器官機能傷害および骨痛または骨折、腎不全、感染に対する敏感性、貧血、高カルシウム血症、そしてときには凝固異常、神経性症状、および過粘稠度の血管性徴候という結果をもたらす。
MMは、西側世界において2番目に多く診断される血液性悪性疾患であり、米国内だけでも新たな症例の年間発生率は約15000件である。残念ながら、MMは現在のところ不治の疾患と考えられており、この疾患に対する細胞毒化学療法に基づく療法の有効性を向上させるための過去約30年にわたる多大な努力にもかかわらず、MM患者の全体的な生存期間は、3〜4年を中央値として本質的に変わっていない。重要なことに、MM患者の1/3超である65歳未満の患者におけるMM診断年齢の中央値は、診断時で55歳未満である。このような大きな割合の比較的若いMM患者にとって、MMという診断は、たとえ併存する他の病的状態がなくとも、彼らの全体的な生存期間が、同年代の非MM患者の平均推定余命よりもかなり短かくなる確率が高いことを意味している。
最近、MMの治療管理における一連の重要な進歩、すなわちサリドマイド(およびその免疫調節性誘導体)とプロテアソーム阻害物質という2つの新しいクラスの抗癌剤の抗MM活性の証拠資料が得られている。これらの薬剤は、従来的すなわち大量投与細胞毒化学療法に基づく療法措置に対して再発/不応性であったMM患者の組において活性であることが示されてはいるが、かなりの割合のMM患者がそれらの新しい薬剤に対して新規の抵抗性を持ち、一方で初期反応患者(耐久性のある完全な寛解を達成した者でさえ)も最終的には再発しうる。したがって、MM患者の転帰をさらに向上させるために、そして望むらくは、現在のところ不治である腫瘍症において高い治癒率を達成するために、新しいクラスの抗MM薬剤の開発が緊急に必要とされている。
国際公開第02/2596号
国際公開第91/9485号
国際公開第98/1352号
国際公開第99/42125号
国際公開第01/76616号
国際公開第01/35974号
国際公開第02/30441号
国際公開第02/2596号
Fairclothら、1995年、Proceedings 8th ECCO Congress、パリ、要約番号122、529
Loboら、1997年、Anticancer Res、17、333〜336頁
Fairclothら、1996年、Ann Oncol.、7、34
Jimeno J.ら、2002年、Ann Oncol.、13 (suppl. 5)、Abst.、65P
Fairclothら、1999年、Proc. Am. Assoc. Cancer Res.、40、要約2612
Fairclothら、1998年、Proc. Am. Assoc. Cancer Res.、39、要約227
Mitsiades C.S.ら、Blood、2001年、98、795〜804頁
Mitsiades N.ら、Proc Natl Acad Sci USA、2002年、99、14374〜14379頁
Mitsiades N.ら、Blood、2003年、101、2377〜2380頁
Mitsiades C.S.ら、Oncogene、2002年、21、5673〜5683頁
Chauhan D.ら、Blood、1996年、87、1104〜1112頁
Hideshima T.ら、Cancer Res.、2001年、61、3071〜3076頁
Uchiyama H.ら、Blood.、1993年、82、3712〜3720頁
Mitsiades N.ら、Blood.、2003年、101、4055〜4062頁
我々は、アプリジンが非常に強力な抗多発性骨髄腫活性を持つことを初めて確証した。
アプリジン(デヒドロディデムニンB)は、地中海性被嚢類Aplidium albicansから単離された環状デプシペプチドである。
本明細書で使用する場合、アプリジンという用語は、受容者へ投与したとき、当該化合物のアプリジンを(直接的または間接的に)提供することが可能な製薬上許容できる塩、エステル、溶媒和化合物、水和物またはプロドラッグ化合物のいずれも対象として含む。塩や他の誘導体、およびプロドラッグの調製は、当該分野で知られている方法によって実行することができる。
アプリジン類似体は、国際公開第02/2596号に開示される化合物を含む。
アプリジン、アプリジン類似体、それらの使用、調合および合成についてのさらなる情報は、特許出願である国際公開第91/9485号、国際公開第98/1352号、国際公開第99/42125号、国際公開第01 76616号、国際公開第01/35974号、国際公開第02/30441号および国際公開第02/2596号に見出すことができる。我々は、これらのPCTテキストのそれぞれの内容を特定の参照によってここに取り込んでいる。
アプリジンは、インビトロと臨床の両方の第一および第二相試験において、抗癌剤として有用である可能性を持つことが示されている。アプリジンは、VEGF分泌の遮断、タンパク質合成およびシグナル伝達の阻害を含みそしてG1細胞周期停止をも含むいくつかの作用様式を有する。第一／二相試験における用量規定毒性は、重度の骨髄抑制の顕著な欠如をともなう筋毒性であった。
アプリジンは、ヒト腫瘍充実細胞系、特に非小細胞型肺および結腸腫瘍細胞に対して強力なインビトロ活性を示し、IC50値がそれぞれ0.18nMおよび0.45nMである(Fairclothら、1995年、Proceedings 8th ECCO Congress、パリ、要約番号122、529; Loboら、1997年、Anticancer Res、17、333〜336頁)。国立癌研究所(NCI)のヒトインビトロパネルにより、非小細胞型肺癌(NSCLC)、メラノーマ、卵巣および結腸直腸癌細胞系に対する選択性が確認された(Fairclothら、1996年、Ann Oncol.、7、34)。
この海洋性デプシペプチドを用いた初期の研究は、B16メラノーマのようなマウス腫瘍に対するインビボ活性を示唆した(Fairclothら、1995年、Proceedings 8th ECCO Congress、パリ、要約番号122、529)。さらに、ヒトの異種移植腫瘍を有するマウスにおいて行われた別のインビボ研究は、乳房MX-1および結腸CX-1に対する活性を確認した(Fairclothら、1996年、Ann Oncol.、7、34)。小児白血病における第一相試験が進行中である(Jimeno J.ら、2002年、Ann Oncol.、13 (suppl. 5)、Abst. 65P)。最後に、アプリジンは、皮下移植された胃、前立腺およびバーキットリンパ腫のヒト異種移植片ならびに中空繊維内の膀胱癌腫に対してもインビボ抗腫瘍活性を呈することが示されている(Fairclothら、1999年、Proc. Am. Assoc. Cancer Res.、40、要約2612、Fairclothら、1998年、Proc. Am. Assoc. Cancer Res.、39、要約227)。
本発明は、多発性骨髄腫の治療におけるアプリジンおよび類似体の使用を対象とする。
本発明はまた、多発性骨髄腫の治療に使用するために、アプリジンまたは類似体と、製薬上許容できる担体、媒体または希釈剤とを含む製薬組成物を対象とする。
本発明はさらに、多発性骨髄腫を発症した任意の哺乳動物、とりわけヒトを治療するための方法であって、前記発症した個体に治療有効量のアプリジンまたは類似体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造におけるアプリジンまたは類似体の使用を対象とする。
本発明はさらに、アプリジンまたはアプリジン類似体を含む製薬組成物と、再構成剤とを収容する別々の容器を含むキットを提供する。再構成の方法も提供する。
多発性骨髄腫(MM)の治療管理における最近の進歩にもかかわらず、現在のところこの疾患には治癒的療法が存在しない。この疾患は、西側世界において2番目に多く診断される血液悪性疾患である。とりわけ、従来および/または新規の療法に最適には反応しないか再発してしまう患者において抗MM活性を持つ新規の治療剤の同定は、いまだに緊急の優先事項である。
我々は、アプリジン(APL)、すなわち新しい海洋由来のデプシペプチドが、インビトロでMM細胞に対して非常に強力であることを見出した。具体的には、我々は、APLの臨床的に意味のある濃度が、従来の抗MM剤(例えば、デキサメタゾン、アルキル化剤、アントラサイクリン)または新規の抗MM剤(例えば、サリドマイド、免疫調節性サリドマイド誘導体、プロテアソーム阻害物質PS-341[ボルテゾミブ]、Apo2L/TRAIL)に抵抗性のMM細胞系、あるいはMM細胞に対する主要な抗アポトーシス調節因子を過剰発現している細胞などを含むヒトMM細胞系の広範なパネルに対して活性であることを認めた。MTT比色生存検定は、我々のパネルの細胞系に対して普遍的に活性であり、(MM細胞系の圧倒的多数派のための)IC50用量が10nM以下の範囲にあることを示した。重要なことに、この強力なインビトロ抗MM活性は、この薬剤の充実腫瘍での第一相臨床試験において臨床的に達成可能であるAPLの濃度によって誘発した。さらに、これらのIC50値は、最もAPL感受性の高い充実腫瘍細胞におけるこの薬剤のインビトロ活性に匹敵しうるものであった。
APLのインビトロ抗MM活性は細胞系モデルのみに制限されているのではないことをさらに確認するために、我々は、サリドマイドまたはその類似体および/またはプロテアソーム阻害に対して抵抗性の患者から新しく単離された原発性MM腫瘍細胞に対するAPLの効果も試験した。MM患者からの10個の原発腫瘍検体(CD138+ CD38+ MM腫瘍細胞についての純度90%超)の予備試験において、我々は、我々の細胞系パネルの試験から得られた結果に一致するアプリジンのインビトロ抗MM活性を観察した。総合すると、原発性MM腫瘍検体およびMM細胞系に対するアプリジンのインビトロ研究の結果は、この薬剤が、従来の療法または強力な抗MM活性を持つ他の新しい薬剤に対する新規のまたは獲得した抵抗性を持つMM細胞を含む広いスペクトルのMM細胞に対して活性でありうることを示している。
サイトカインまたは細胞接着に介在される局所的骨髄(BM)微小環境(例えばBM間質細胞)の相互作用は、従来の療法(例えば、デキサメタゾンまたは細胞毒化学療法)からMM細胞を保護する(refs)が、APLは、MM細胞のBM間質細胞との共培養モデルにおいてこの保護効果を克服することができる。
加えて、APLは、細胞毒化学療法に誘発された細胞死に対してMM細胞を感作し、エキソビボ共培養モデルにおけるBM間質細胞またはMM細胞による血管新生促進性サイトカイン(例えば、VEGF)の分泌を抑止した。これは、増大した抗MM活性を達成するためにアプリジンを従来の細胞毒化学療法に基づくプロトコルと組み合わせることができることを示唆する。APLと他の抗癌薬との対比でのMM細胞の感受性のパターンの比較分析は、APLで処理したMMの用量反応関係が、薬物の投与に関連した用量反応関係とは異なることを示した。これはさらに、APLの抗MM特性は、現在入手可能な抗MM薬とは異なる分子機構によって介在されるという見解を支持し、また、現在のところ臨床開発段階にある他の新たな療法に抵抗性でありうるMMのサブグループに対してさえもAPLが活性となり得ることを示唆する。これらの知見が、充実腫瘍に対する臨床試験でのAPLの好ましい安全プロフィールと結びついた。
本発明のためには、アプリジンの類似体をAPLすなわちアプリジンそのものの代わりとして用いることができる。典型的には、そのような化合物は、国際公開第0202596号に規定されたような化合物である。本発明のための化合物の例は、国際公開第0202596号中に与えられた好ましい化合物を含み、特に、我々は、国際公開第0202596号中に与えられた好ましい化合物および関連する態様の考察をこの特許明細書に組み入れる。とりわけ、該類似体は構造的にアプリジンに近く、通常は、1つのアミノ酸または末端側鎖においてアプリジンと異なっている。その異なるアミノ酸は、該分子の環状部分にまたは側鎖に存在しうる。そのような化合物の多くの例は、国際公開第0202596号に与えられており、それらは本発明における使用のための候補である。
アプリジンまたは類似体の医薬製剤は、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣や非経口的(皮下、筋肉内、静脈内または皮内)経路などの、いかなる経路による投与にも適合できる。そのような製剤は、製薬分野で知られている任意の方法によって、例えば、活性成分を担体(複数でも可)や賦形剤(複数でも可)と関連させることによって、調製してもよい。
アプリジンまたは類似体を含有する製薬組成物の例は、静脈内投与のための適当な組成物と一緒にした液(溶液、懸濁液、乳濁液)を含み、それらは、純粋な化合物を含有してもよく、任意の担体または他の薬理活性化合物との組合せでもよい。可溶化したアプリジンは、熱および光ストレスの試験条件下でかなりの劣化を示すので、凍結乾燥した剤形が開発された。参照によってここに組み入れられる国際公開第99/42125号を見られたい。
本発明のアプリジンおよび類似体または組成物の投与は、静脈内注入によってできる。72時間までの注入時間を用いることができ、より好ましくは、1から24時間であり、約1、約3または約24時間が最も好ましい。病院に一晩滞在することなく治療を行うことを許容する短い注入時間が特に望ましい。しかし、注入は、必要ならば概ね24時間またはさらに長時間であってもよい。注入は、様々なパターンの適当な間隔をもって行ってもよく、例示的には、1週間に1回、1週間に2回、または週あたりさらに多くの回数でもよく、繰り返される各週に典型的には1週間の空白を随意に設けてもよい。
好ましい適用方法では、投与を複数回のサイクルで実行する。本発明の化合物の静脈内注入を、各サイクルの第一週に患者に与え、各サイクルの残り期間で患者を回復させる。各サイクルの好ましい期間は、1、3または4週のいずれかであり、必要に応じて多サイクルを与えることができる。別の投薬プロトコルでは、本発明の化合物を、例えば、3週間毎に5日連続で1時間投与する。他のプロトコルを変法として案出することができる。
投与遅延および/または投与低減およびスケジュール調節を、個々の患者の処置許容度に依存して必要に応じて実行する。
投与法の指針を上述したが、本化合物の適正な投与法は、特定の製剤、適用の様式、処置する特定の位置、宿主および腫瘍にしたがって変わってもよい。年齢、体重、性別、飲食物、投与の時間、排泄速度、宿主の状態、薬の組合せ、反応感受性、疾患の重症度のような他の因子も考慮に入れるべきである。投与は、最大許容用量内で定期的にまたは継続的に行うことができる。アプリジンの投与のさらなる指針は、参照によってここにその全体が組み入れられる国際公開第01/35974号中に与えられている。
アプリジンおよび類似体は、多発性骨髄腫の治療における併用療法を提供するために、他の薬とともに用いてもよい。他の薬は、同一の組成物の部分をなしていてもよいし、同時または異なる時に投与する別の組成物として提供されてもよい。
統計分析
統計的有意性を2元配置分散分析によって調べ、続いてダンカン法ポストホックテストを行った。全ての分析において、P<0.05が統計的に有意であると見なされた。
統計的有意性を2元配置分散分析によって調べ、続いてダンカン法ポストホックテストを行った。全ての分析において、P<0.05が統計的に有意であると見なされた。
(実施例1)
MTT比色生存検定
細胞生存を、以前に記述されたように3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物(MTT、Sigma Chemical、ミズーリ州セントルイス)比色検定を用いて調べた(Mitsiades C.S.ら、Blood、2001年、98、795〜804頁; Mitsiades N.ら、Proc Natl Acad Sci USA、2002年、99、14374〜14379頁; Mitsiades N.ら、Blood、2003年、101、2377〜2380頁)。簡単に述べると、2.5%ウシ胎児血清(FBS)の存在下およびDMSO媒体対照または最終濃度0〜100nMのアプリジン存在下で70%から80%の集密で48ウェルプレートに細胞をプレートした。各処置の終わりに、細胞を1mg/mLのMTTで4時間37℃でインキュベートした。イソプロパノールと1NのHC1の混合液(23:2(vol/vol))を激しくピペッティングしながら添加して、ホルマザン結晶を溶解した。生存可能な細胞における色素吸光度(A)を、630nmを基準波長として、570nmで測定した。細胞生存度を、無処置対照の値の百分率として推定した。全ての実験は、少なくとも3回繰り返し、各実験条件を各実験において少なくとも三つ組のウェルで繰り返した。報告したデータは、代表的な実験の平均値±SDである。
MTT比色生存検定
細胞生存を、以前に記述されたように3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物(MTT、Sigma Chemical、ミズーリ州セントルイス)比色検定を用いて調べた(Mitsiades C.S.ら、Blood、2001年、98、795〜804頁; Mitsiades N.ら、Proc Natl Acad Sci USA、2002年、99、14374〜14379頁; Mitsiades N.ら、Blood、2003年、101、2377〜2380頁)。簡単に述べると、2.5%ウシ胎児血清(FBS)の存在下およびDMSO媒体対照または最終濃度0〜100nMのアプリジン存在下で70%から80%の集密で48ウェルプレートに細胞をプレートした。各処置の終わりに、細胞を1mg/mLのMTTで4時間37℃でインキュベートした。イソプロパノールと1NのHC1の混合液(23:2(vol/vol))を激しくピペッティングしながら添加して、ホルマザン結晶を溶解した。生存可能な細胞における色素吸光度(A)を、630nmを基準波長として、570nmで測定した。細胞生存度を、無処置対照の値の百分率として推定した。全ての実験は、少なくとも3回繰り返し、各実験条件を各実験において少なくとも三つ組のウェルで繰り返した。報告したデータは、代表的な実験の平均値±SDである。
薬物抵抗性MM細胞系と原発性MM腫瘍細胞のパネル
我々は、薬物感受性および薬物抵抗性のヒトMM細胞系のパネルにおいてアプリジンの活性を評価した。該パネルは下記の細胞系を含んでいた。デキサメタゾン(Dex)感受性MM-1SおよびDex抵抗性MM-1R細胞系(イリノイ州シカゴ、Northwestern UniversityのSteven Rosen博士のご厚意により学術的贈呈として提供); 化学的感受性RPMI-8226/S細胞系とそれらのドキソルビシン(Dox6、Dox40)、メルファラン(LR5)およびミトキサントロン(MR20)に抵抗性の亜系(フロリダ州タンパ、Lee Moffitt Cancer CenterのWilliam Dalton博士のご厚意により学術的贈呈として提供); H. A. Messner博士(カナダ国オンタリオ州、Ontario Cancer Institute)によるOCI-My-5細胞; T. Kishimoto博士(日本国大阪、Osaka University)によるS6B45細胞; ARD、ARKおよびARP-1細胞(マサチューセッツ州ボストン、Dana-Farber Cancer InstituteのNikhil Munshi博士のご厚意により提供); OPM-1、OPM-6、K620およびLP-1細胞(ニューヨーク州ニューヨーク、Cornell UniversityのLeif Bergsagel博士のご厚意により提供); ならびにAmerican Type Culture Collection (メリーランド州ロックビル)から得たU266およびNCI-H929細胞。
我々は、薬物感受性および薬物抵抗性のヒトMM細胞系のパネルにおいてアプリジンの活性を評価した。該パネルは下記の細胞系を含んでいた。デキサメタゾン(Dex)感受性MM-1SおよびDex抵抗性MM-1R細胞系(イリノイ州シカゴ、Northwestern UniversityのSteven Rosen博士のご厚意により学術的贈呈として提供); 化学的感受性RPMI-8226/S細胞系とそれらのドキソルビシン(Dox6、Dox40)、メルファラン(LR5)およびミトキサントロン(MR20)に抵抗性の亜系(フロリダ州タンパ、Lee Moffitt Cancer CenterのWilliam Dalton博士のご厚意により学術的贈呈として提供); H. A. Messner博士(カナダ国オンタリオ州、Ontario Cancer Institute)によるOCI-My-5細胞; T. Kishimoto博士(日本国大阪、Osaka University)によるS6B45細胞; ARD、ARKおよびARP-1細胞(マサチューセッツ州ボストン、Dana-Farber Cancer InstituteのNikhil Munshi博士のご厚意により提供); OPM-1、OPM-6、K620およびLP-1細胞(ニューヨーク州ニューヨーク、Cornell UniversityのLeif Bergsagel博士のご厚意により提供); ならびにAmerican Type Culture Collection (メリーランド州ロックビル)から得たU266およびNCI-H929細胞。
原発性MM腫瘍細胞を、(ステロイドおよび細胞毒性の化学療法に基づく)従来のおよび比較的最近開発された抗MM剤(例えばサリドマイドまたはプロテアソーム阻害物質)に抵抗性であった10人の患者の骨髄(BM)吸引液から単離した。BM吸引液を、初めにフィコール密度遠心分離によって処理し、以前に記述されたプロトコルを使用して、CD138+選択(フローサイトメトリー活性化細胞選別(FAGS)、または免疫磁気分離を用いたCD138+ポジティブ選択のどちらかによる)によって精製した(Mitsiades C.S.ら、Blood、2001年98、795〜804頁)。全ての選別された腫瘍細胞試料は、CD38+ CD138+またはCD38+ CD45RA- 細胞において90%超の純度を持っていた。アプリジン処置の直前に、トリパンブルー排除検定によって、全ての原発腫瘍試料が95%を超える生存度を有することを確認した。全てのMM細胞系および患者MM細胞を、10%のチャコールデキストラン処理ウシ胎児血清(FBS; Hyclone、ユタ州ローガン)ならびにL-グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン(Gibco Laboratories、ニューヨーク州グランドアイランド)を追加したRPMI 1640培地(Gibco Laboratories)で培養した。
結果: 薬物抵抗性MM細胞系および原発腫瘍検体に対するアプリジンの活性
我々は、従来の(例えば、デキサメタゾン、アルキル化剤、アントラサイクリン)または新規の(例えばサリドマイド、免疫調節性サリドマイド誘導体、Apo2L/TRAIL)抗MM剤に感受性または抵抗性のMM細胞を含むヒトMM細胞系の広範なパネルに対するアプリジンのインビトロ活性を試験した。MTT比色生存検定(図1)は、アプリジンが、(これらMM細胞系の圧倒的多数についての)IC50用量が(この薬剤での第一相試験の結果に基づいて臨床的に達成可能なアプリジンの濃度に対応する)10nM未満の範囲内で、我々のパネルの細胞系に対して普遍的に活性であること示した。重要なことに、このアプリジンのインビトロ活性は、最もアプリジン感受性の高い充実腫瘍モデルにおけるアプリジンのインビトロ活性に匹敵する。階層的クラスター形成分析および関連性ネットワークアルゴリズムを用いて、我々は、アプリジンと他の抗癌薬との対比でMM細胞の感受性のパターンを比較し、アプリジンに関する用量反応関係のパターンが他の薬物とは明確に異なることを見出した。
我々は、従来の(例えば、デキサメタゾン、アルキル化剤、アントラサイクリン)または新規の(例えばサリドマイド、免疫調節性サリドマイド誘導体、Apo2L/TRAIL)抗MM剤に感受性または抵抗性のMM細胞を含むヒトMM細胞系の広範なパネルに対するアプリジンのインビトロ活性を試験した。MTT比色生存検定(図1)は、アプリジンが、(これらMM細胞系の圧倒的多数についての)IC50用量が(この薬剤での第一相試験の結果に基づいて臨床的に達成可能なアプリジンの濃度に対応する)10nM未満の範囲内で、我々のパネルの細胞系に対して普遍的に活性であること示した。重要なことに、このアプリジンのインビトロ活性は、最もアプリジン感受性の高い充実腫瘍モデルにおけるアプリジンのインビトロ活性に匹敵する。階層的クラスター形成分析および関連性ネットワークアルゴリズムを用いて、我々は、アプリジンと他の抗癌薬との対比でMM細胞の感受性のパターンを比較し、アプリジンに関する用量反応関係のパターンが他の薬物とは明確に異なることを見出した。
この知見は、APLの抗MM特性は、他の抗MM薬とは異なる分子機構によって媒介されるという見解をさらに支持するだけでなく、APLがこの疾患の異なる分子サブグループに対してさえも活性となり得ることも示唆する。
結果: 薬物抵抗性の原発性MM腫瘍細胞に対するアプリジンの活性
APLのインビトロ抗MM活性は細胞系モデルのみに制限されているのではないことをさらに確認するために、我々は、サリドマイドまたはその類似体および/またはプロテアソーム阻害に対して抵抗性の患者から新しく単離された原発性MM腫瘍細胞に対するAPLの効果も試験した。MM患者からの10個の原発腫瘍検体(CD138+ CD38+ MM腫瘍細胞についての純度90%超)の予備試験において、我々は、我々の細胞系パネルの試験から得られた結果に一致するアプリジンのインビトロ抗MM活性を観察した(図2)。
APLのインビトロ抗MM活性は細胞系モデルのみに制限されているのではないことをさらに確認するために、我々は、サリドマイドまたはその類似体および/またはプロテアソーム阻害に対して抵抗性の患者から新しく単離された原発性MM腫瘍細胞に対するAPLの効果も試験した。MM患者からの10個の原発腫瘍検体(CD138+ CD38+ MM腫瘍細胞についての純度90%超)の予備試験において、我々は、我々の細胞系パネルの試験から得られた結果に一致するアプリジンのインビトロ抗MM活性を観察した(図2)。
総合すると、原発性MM腫瘍検体およびMM細胞系に対するアプリジンのインビトロ研究の結果は、この薬剤が、従来の療法または強力な抗MM活性を持つ他の治験薬剤に対する新規のまたは獲得した抵抗性を持つMM細胞を含む広いスペクトルのMM細胞に対して活性でありうることを示している。
(実施例2)
Bcl-2および恒常的に活性なAktの安定的形質移入
MM-1S細胞を、ミリストイル化された(恒常的に活性な)AktまたはBcl-2(Upstate Biotechnologies、ニューヨーク州レークプラシッド)をコードするプラスミドベクター、または空の(新)ベクターを安定的に形質移入し、リポフェタミン2000 (Life Technologies)を用いて実行し、これに続いて、以前に記述されたように、G418含有選択培地で培養した(Mitsiades C.S.ら、Oncogene、2002年、21、5673〜5683頁; Mitsiades N.ら、Proc Natl Acad Sci USA、2002年、99、14374〜14379頁)。
Bcl-2および恒常的に活性なAktの安定的形質移入
MM-1S細胞を、ミリストイル化された(恒常的に活性な)AktまたはBcl-2(Upstate Biotechnologies、ニューヨーク州レークプラシッド)をコードするプラスミドベクター、または空の(新)ベクターを安定的に形質移入し、リポフェタミン2000 (Life Technologies)を用いて実行し、これに続いて、以前に記述されたように、G418含有選択培地で培養した(Mitsiades C.S.ら、Oncogene、2002年、21、5673〜5683頁; Mitsiades N.ら、Proc Natl Acad Sci USA、2002年、99、14374〜14379頁)。
結果: アプリジンは、Bcl-2または恒常的に活性なAktの抗アポトーシス効果を克服する
MMおよび他の腫瘍形成物における薬物誘発性アポトーシスの制御におけるBcl-2およびPI-3K/Aktカスケードの役割が理由で、我々はまた、Bcl-2またはミリストイル化されたAkt構築物と空ベクター形質移入対照MM-1S細胞とを対比して安定的に形質移入したMM-1SヒトMM細胞におけるアプリジンの活性を特定した。我々は、Bcl-2またはmyrAkt移入細胞は、空ベクター移入細胞に比べて、アプリジンに対してより低い感受性を持ってはいなかったことを観察した(図1)。これは、Bcl-2の過剰発現またはAktおよびその下流のエフェクターの恒常的活性化が、アプリジンの抗MM効果を克服するのに十分ではないことを示唆している。
MMおよび他の腫瘍形成物における薬物誘発性アポトーシスの制御におけるBcl-2およびPI-3K/Aktカスケードの役割が理由で、我々はまた、Bcl-2またはミリストイル化されたAkt構築物と空ベクター形質移入対照MM-1S細胞とを対比して安定的に形質移入したMM-1SヒトMM細胞におけるアプリジンの活性を特定した。我々は、Bcl-2またはmyrAkt移入細胞は、空ベクター移入細胞に比べて、アプリジンに対してより低い感受性を持ってはいなかったことを観察した(図1)。これは、Bcl-2の過剰発現またはAktおよびその下流のエフェクターの恒常的活性化が、アプリジンの抗MM効果を克服するのに十分ではないことを示唆している。
(実施例3)
MM細胞の骨髄間質細胞(BMSC)との共培養検定
BMSCに接着すると、MM細胞は、デキサメタゾンまたは細胞毒化学療法剤のような、従来の抗MM療法に対して低下した感受性をを有する(Chauhan D.ら、Blood、1996年、87、1104〜1112頁)。この形態の薬剤抵抗性は、MM患者が、糖質コルチコイドの投薬および/または細胞毒化学療法に基づく処置を受けても最終的に再発することの1つの鍵となる理由である。一方、最近開発されたMMのための療法のうちで、化学抵抗性またはステロイド抵抗性のMMの場合において対する抗腫瘍活性は、例えば、プロテアソーム阻害物質(Hideshima T.ら、Cancer Res.、2001年、61、3071〜3076頁)のような、BMSCのMM細胞への保護効果を克服することができるクラスの薬物によって、達成されている。したがって、我々は、アプリジンがBMSCのMM細胞との相互作用の分子的後遺症をも克服して、この意味における抗MM活性を達成することができるかどうかを調べた。我々はこのように、以前に記述されたたように、MM細胞のBMSCとのインビトロ共培養検定を実行した。BMSCは、24ウェルプレート上で集密するまで増殖させた。無血清培養液での洗浄に続いて、3人のMM患者から単離した原発腫瘍細胞(CD138+細胞おいて、95%超の純度)を、以前に記述されたようにBMSC被覆されたまたは対照のウェルに添加し(Uchiyama H.ら、Blood.、1993年、82、3712〜3720頁; Mitsiades N.ら、Blood.、2003年、101、4055〜4062頁)、アプリジンの存在下または非存在下で48時間インキュベートした。フローサイトメトリー分析を行って、生存可能なMM細胞のCD138+集団を検出し、アプリジンのMM細胞生存度への効果を、それぞれの媒体処理培養と比較した生存可能細胞の数の%として表した。
MM細胞の骨髄間質細胞(BMSC)との共培養検定
BMSCに接着すると、MM細胞は、デキサメタゾンまたは細胞毒化学療法剤のような、従来の抗MM療法に対して低下した感受性をを有する(Chauhan D.ら、Blood、1996年、87、1104〜1112頁)。この形態の薬剤抵抗性は、MM患者が、糖質コルチコイドの投薬および/または細胞毒化学療法に基づく処置を受けても最終的に再発することの1つの鍵となる理由である。一方、最近開発されたMMのための療法のうちで、化学抵抗性またはステロイド抵抗性のMMの場合において対する抗腫瘍活性は、例えば、プロテアソーム阻害物質(Hideshima T.ら、Cancer Res.、2001年、61、3071〜3076頁)のような、BMSCのMM細胞への保護効果を克服することができるクラスの薬物によって、達成されている。したがって、我々は、アプリジンがBMSCのMM細胞との相互作用の分子的後遺症をも克服して、この意味における抗MM活性を達成することができるかどうかを調べた。我々はこのように、以前に記述されたたように、MM細胞のBMSCとのインビトロ共培養検定を実行した。BMSCは、24ウェルプレート上で集密するまで増殖させた。無血清培養液での洗浄に続いて、3人のMM患者から単離した原発腫瘍細胞(CD138+細胞おいて、95%超の純度)を、以前に記述されたようにBMSC被覆されたまたは対照のウェルに添加し(Uchiyama H.ら、Blood.、1993年、82、3712〜3720頁; Mitsiades N.ら、Blood.、2003年、101、4055〜4062頁)、アプリジンの存在下または非存在下で48時間インキュベートした。フローサイトメトリー分析を行って、生存可能なMM細胞のCD138+集団を検出し、アプリジンのMM細胞生存度への効果を、それぞれの媒体処理培養と比較した生存可能細胞の数の%として表した。
結果: アプリジンは、骨髄間質性の細胞(BMSC)のMM細胞への保護作用を克服する
我々のグループおよび他の研究者の以前の研究は、サイトカインまたは細胞接着に介在される局所的骨髄(BM)微小環境(例えばBM間質細胞)の相互作用は、従来の療法(例えば、デキサメタゾンまたは細胞毒化学療法)からMM細胞を保護することができる(Chauhan D.ら、Blood.、1996年、87、1104〜1112頁)ことを示した。このように我々は、MM細胞のBMSCとの共培養の組においてアプリジンの抗MM効果を評価し、MM細胞コンパートメントにおける細胞死のフローサイトメトリー測定を用いて(図3)、MM-BMSC相互作用が、(BMSCの生存に有意の影響を及ぼさなかったアプリジン用量で)アプリジンのインビトロ抗MM活性を有意に減弱することはなかったことを観察した。
我々のグループおよび他の研究者の以前の研究は、サイトカインまたは細胞接着に介在される局所的骨髄(BM)微小環境(例えばBM間質細胞)の相互作用は、従来の療法(例えば、デキサメタゾンまたは細胞毒化学療法)からMM細胞を保護することができる(Chauhan D.ら、Blood.、1996年、87、1104〜1112頁)ことを示した。このように我々は、MM細胞のBMSCとの共培養の組においてアプリジンの抗MM効果を評価し、MM細胞コンパートメントにおける細胞死のフローサイトメトリー測定を用いて(図3)、MM-BMSC相互作用が、(BMSCの生存に有意の影響を及ぼさなかったアプリジン用量で)アプリジンのインビトロ抗MM活性を有意に減弱することはなかったことを観察した。
(実施例4)
VEGF分泌の定量
BMSCへのMM細胞接着は、BM環境内のMM細胞の部位における新しい血管の補充にとって大きな意義をもつものと見なされる事象である、血管内皮成長因子(VEGF)などの血管新生サイトカインの増大した分泌を誘発する。したがって我々は、MMおよび/またはBMSCによるVEGF分泌をアプリジンが抑制することができるかどうかを、以前に記述されたMM細胞のBMSCとのインビトロ共培養検定を用いて評価した。ここで、BMSCは、24ウェルプレートで集密するまで増殖させた。無血清培養液での洗浄に続いて、3人のMM患者から単離した原発腫瘍細胞(CD138+細胞おいて、95%超の純度)を以前に記述されたようにBMSC被覆または対照ウェルに添加し(Uchiyama H.ら、Blood.、1993年、82、3712〜3720頁; Mitsiades N.ら、Blood.、2003年、101、4055〜4062頁)、アプリジンの存在下または非存在下で12時間インキュベートした。上澄みを収集して、市販のキット(VEGF ELISA kit、R&D Systems)を製造元の指示にしたがって用いて酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によるVEGF濃度の検定を行った。
VEGF分泌の定量
BMSCへのMM細胞接着は、BM環境内のMM細胞の部位における新しい血管の補充にとって大きな意義をもつものと見なされる事象である、血管内皮成長因子(VEGF)などの血管新生サイトカインの増大した分泌を誘発する。したがって我々は、MMおよび/またはBMSCによるVEGF分泌をアプリジンが抑制することができるかどうかを、以前に記述されたMM細胞のBMSCとのインビトロ共培養検定を用いて評価した。ここで、BMSCは、24ウェルプレートで集密するまで増殖させた。無血清培養液での洗浄に続いて、3人のMM患者から単離した原発腫瘍細胞(CD138+細胞おいて、95%超の純度)を以前に記述されたようにBMSC被覆または対照ウェルに添加し(Uchiyama H.ら、Blood.、1993年、82、3712〜3720頁; Mitsiades N.ら、Blood.、2003年、101、4055〜4062頁)、アプリジンの存在下または非存在下で12時間インキュベートした。上澄みを収集して、市販のキット(VEGF ELISA kit、R&D Systems)を製造元の指示にしたがって用いて酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によるVEGF濃度の検定を行った。
結果: アプリジンはMM/BMSCによるVEGFの分泌を低減する
VEGFは、BM微小環境でのMM細胞の増殖性反応の推定上の介在物として提案されている。VEGFはまた、腫瘍細胞の増殖区域における新しい血管の腫瘍誘発補充の鍵となる介在物でもある。急性白血病性細胞のアプリジン処置がVEGF分泌の抑制につながることを示唆する予備報告が理由で我々は、アプリジンがMM細胞によるおよび/またはBMSCによるVEGFの分泌をも抑制することができるかどうかを調べた。実際にアプリジン(20nM)での12時間の処置で、MM細胞によるVEGFの分泌を抑制することができ、加えてMM細胞をBMSCと共培養すると起こるVEGF分泌の増大を相殺することができた(図4Aと4B)。
VEGFは、BM微小環境でのMM細胞の増殖性反応の推定上の介在物として提案されている。VEGFはまた、腫瘍細胞の増殖区域における新しい血管の腫瘍誘発補充の鍵となる介在物でもある。急性白血病性細胞のアプリジン処置がVEGF分泌の抑制につながることを示唆する予備報告が理由で我々は、アプリジンがMM細胞によるおよび/またはBMSCによるVEGFの分泌をも抑制することができるかどうかを調べた。実際にアプリジン(20nM)での12時間の処置で、MM細胞によるVEGFの分泌を抑制することができ、加えてMM細胞をBMSCと共培養すると起こるVEGF分泌の増大を相殺することができた(図4Aと4B)。
(実施例5)
結果: アプリジンは、MM細胞を細胞毒化学療法剤に対して感作する
MTT比色生存検定を用いて我々は、MM細胞はドキソルビシンに対して、この処置をアプリジンと組み合わせると、その反応性を増加させることを見出した。図5は、アプリジン(2nM)での処置によってドキソルビシン(10ng/mL)に感作された原発性MM腫瘍試料の例を示す。
結果: アプリジンは、MM細胞を細胞毒化学療法剤に対して感作する
MTT比色生存検定を用いて我々は、MM細胞はドキソルビシンに対して、この処置をアプリジンと組み合わせると、その反応性を増加させることを見出した。図5は、アプリジン(2nM)での処置によってドキソルビシン(10ng/mL)に感作された原発性MM腫瘍試料の例を示す。
(実施例6)
アプリジンを、培養中の種々の樹立細胞に対して試験した。用いた細胞は:
・多発性骨髄腫細胞(MM1.S)
・デキサメタゾンに対して抵抗性の多発性骨髄腫系(MM1.R)
・Bcl-2を過剰発現する多発性骨髄腫
であった。
アプリジンを、培養中の種々の樹立細胞に対して試験した。用いた細胞は:
・多発性骨髄腫細胞(MM1.S)
・デキサメタゾンに対して抵抗性の多発性骨髄腫系(MM1.R)
・Bcl-2を過剰発現する多発性骨髄腫
であった。
樹立細胞系のために細胞を96ウェルプレートにプレートし、薬物の添加前に24時間増殖させた。細胞を表示した時間、薬物とともにインキュベートし、細胞生存度を自動プレートリーダーを用いてXTTまたはMTS検定によって測定した。
これらの研究の結果を図6〜7に示す。
Claims (4)
- 多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造におけるアプリジンの使用。
- 前記アプリジンが、併用療法を提供するために他の1種もしくは複数の薬物との組合せで使用される、請求項1に記載のアプリジンの使用。
- 多発性骨髄腫の治療において使用するために、アプリジンと、製薬上許容できる担体、媒体または希釈剤とを含む製薬組成物。
- アプリジンを含む製薬組成物と、再構成剤とを別々の容器に含む、アプリジンを投与するための多発性骨髄腫の治療のための医用キット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45412503P | 2003-03-12 | 2003-03-12 | |
| US52029303P | 2003-11-14 | 2003-11-14 | |
| PCT/GB2004/001062 WO2004080477A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-03-12 | Aplidine for multiple myeloma treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006519828A JP2006519828A (ja) | 2006-08-31 |
| JP4584245B2 true JP4584245B2 (ja) | 2010-11-17 |
Family
ID=32994545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006505957A Expired - Lifetime JP4584245B2 (ja) | 2003-03-12 | 2004-03-12 | 多発性骨髄腫治療用のアプリジン |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7381703B2 (ja) |
| EP (1) | EP1603584B1 (ja) |
| JP (1) | JP4584245B2 (ja) |
| KR (1) | KR101160320B1 (ja) |
| AT (1) | ATE406171T1 (ja) |
| AU (1) | AU2004218883B2 (ja) |
| CA (1) | CA2519789C (ja) |
| CY (1) | CY1108599T1 (ja) |
| DE (1) | DE602004016126D1 (ja) |
| DK (1) | DK1603584T3 (ja) |
| ES (1) | ES2312979T3 (ja) |
| IL (1) | IL170136A (ja) |
| MX (1) | MXPA05009742A (ja) |
| NO (1) | NO334264B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ541611A (ja) |
| PL (1) | PL1603584T3 (ja) |
| PT (1) | PT1603584E (ja) |
| RU (1) | RU2335294C2 (ja) |
| SI (1) | SI1603584T1 (ja) |
| WO (1) | WO2004080477A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261104C2 (ru) * | 1999-11-15 | 2005-09-27 | Фарма Мар С.А. | Лечение злокачественных опухолей аплидином |
| WO2004080421A2 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
| WO2007100385A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-09-07 | Genentech, Inc. | Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods |
| PL2029155T3 (pl) * | 2006-02-28 | 2016-09-30 | Ulepszony sposób leczenia szpiczaka mnogiego | |
| WO2008080956A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic molecular markers for the cancer therapy with aplidine |
| US20110123486A1 (en) * | 2007-06-25 | 2011-05-26 | Prolexys Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple myeloma and resistant cancers |
| EP2205263A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-07-14 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
| CN101965191A (zh) * | 2008-03-07 | 2011-02-02 | 法马马有限公司 | 改善的抗癌治疗 |
| CN102065865B (zh) * | 2008-05-16 | 2013-03-20 | 马尔药品公司 | 多发性骨髓瘤治疗 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3161556D1 (en) | 1980-09-12 | 1984-01-05 | Univ Illinois | Novel antibiotics, derivatives thereof, processes for their extraction, and compositions containing them |
| US4950649A (en) | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
| US4493796A (en) | 1980-09-12 | 1985-01-15 | Board Of Trustees, Univ. Of Ill. | Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents |
| IT1153974B (it) | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
| US4948791A (en) | 1989-04-10 | 1990-08-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Novel Cytotoxic cyclic depsipeptides from the tunicate trididemnum solidum |
| GB8922026D0 (en) | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
| DE4120327A1 (de) | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Basf Ag | Neue peptide, ihre herstellung und verwendung |
| US5462726A (en) | 1993-12-17 | 1995-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents |
| JPH09507233A (ja) | 1993-12-29 | 1997-07-22 | マトリクス ファーマスーティカル，インコーポレイティド | 細胞増殖性疾患に罹る宿主の治療方法及び治療のための組成物 |
| US5861439A (en) | 1994-11-14 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Method for enhanced electrotransport agent delivery |
| ES2102322B1 (es) | 1995-07-13 | 1998-03-01 | Pharma Mar Sa | Procedimiento de preparacion de didemnina a. |
| DE69703294T2 (de) | 1996-05-22 | 2001-05-17 | Protarga Inc | Zusammensetzungen die konjugate von cis-docosahexaenoic-säure und taxotere enthalten |
| US6156724A (en) | 1996-06-07 | 2000-12-05 | Rinehart; Kenneth L. | Uses of didemnins as immunomodulating agents |
| DE69708116T2 (de) | 1996-07-03 | 2002-07-04 | Paxton C G Ltd | Behälter |
| ATE321773T1 (de) | 1996-10-24 | 2006-04-15 | Univ Illinois | Semisynthetisches verfahren zur herstellung von didemninanalogen |
| ATE245435T1 (de) | 1996-10-24 | 2003-08-15 | Univ Illinois | Totalsynthese des amino hip analogen von didemnin a |
| US6034058A (en) | 1997-04-15 | 2000-03-07 | Rinehart; Kenneth L. | Semi-synthetic alanyl dilemnin analogs |
| CA2288639A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Pharma Mar, S.A. | Aplidine as an l-type calcium channel enhancer |
| GB9803448D0 (en) | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| PT1100589E (pt) | 1998-07-30 | 2005-05-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Utilizacao de propionil-l-carnitina e acetil-l-carnitina na preparacao de medicamentos com actividade anticancerigena |
| US20010021380A1 (en) * | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
| US6890904B1 (en) | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
| AU781897B2 (en) | 1999-05-25 | 2005-06-23 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor comprising boroproline compounds |
| RU2261104C2 (ru) | 1999-11-15 | 2005-09-27 | Фарма Мар С.А. | Лечение злокачественных опухолей аплидином |
| DK1276491T3 (da) | 2000-04-07 | 2007-02-05 | Univ Pennsylvania | Tamandarin- og didemnin-analoger og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af dem |
| US6509315B1 (en) | 2000-04-07 | 2003-01-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them |
| UA76718C2 (uk) | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
| AU2002213053B2 (en) * | 2000-10-05 | 2006-12-21 | Immunex Corporation | Nectin polypeptides, polynucleotides, methods of making and use thereof |
| HUP0302293A3 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-28 | Pharma Mar Sa | Treatment of cancers by aplidine in conjunction with a myoprotector |
| WO2002032374A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Immunex Corporation | Methods for treating il-18 mediated disorders |
| EP1351678A2 (en) * | 2001-01-02 | 2003-10-15 | Elizabeth Shanahan-Prendergast | Treatment for inhibiting neoplastic lesions using incensole and/or furanogermacrens |
| EP1435991B1 (en) | 2001-10-19 | 2008-10-15 | Pharma Mar, S.A. | Use of aplidine for the treatment of pancreatic cancer |
| WO2004080421A2 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
-
2004
- 2004-03-12 MX MXPA05009742A patent/MXPA05009742A/es active IP Right Grant
- 2004-03-12 PT PT04720081T patent/PT1603584E/pt unknown
- 2004-03-12 WO PCT/GB2004/001062 patent/WO2004080477A1/en active IP Right Grant
- 2004-03-12 PL PL04720081T patent/PL1603584T3/pl unknown
- 2004-03-12 SI SI200430878T patent/SI1603584T1/sl unknown
- 2004-03-12 NZ NZ541611A patent/NZ541611A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 AT AT04720081T patent/ATE406171T1/de active
- 2004-03-12 KR KR1020057016966A patent/KR101160320B1/ko active IP Right Grant
- 2004-03-12 ES ES04720081T patent/ES2312979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 DE DE602004016126T patent/DE602004016126D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 DK DK04720081T patent/DK1603584T3/da active
- 2004-03-12 US US10/548,710 patent/US7381703B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 AU AU2004218883A patent/AU2004218883B2/en not_active Expired
- 2004-03-12 RU RU2005131578/15A patent/RU2335294C2/ru active
- 2004-03-12 EP EP04720081A patent/EP1603584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 JP JP2006505957A patent/JP4584245B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 CA CA2519789A patent/CA2519789C/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-07 IL IL170136A patent/IL170136A/en active IP Right Grant
- 2005-10-11 NO NO20054668A patent/NO334264B1/no unknown
-
2008
- 2008-11-26 CY CY20081101367T patent/CY1108599T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005131578A (ru) | 2006-01-27 |
| DE602004016126D1 (de) | 2008-10-09 |
| US20060172926A1 (en) | 2006-08-03 |
| NO20054668L (no) | 2005-10-11 |
| ATE406171T1 (de) | 2008-09-15 |
| SI1603584T1 (sl) | 2009-02-28 |
| CY1108599T1 (el) | 2014-04-09 |
| CA2519789C (en) | 2012-07-03 |
| WO2004080477A1 (en) | 2004-09-23 |
| PL1603584T3 (pl) | 2009-02-27 |
| KR101160320B1 (ko) | 2012-06-26 |
| ES2312979T3 (es) | 2009-03-01 |
| MXPA05009742A (es) | 2006-05-25 |
| CA2519789A1 (en) | 2004-09-23 |
| EP1603584B1 (en) | 2008-08-27 |
| KR20060006779A (ko) | 2006-01-19 |
| NZ541611A (en) | 2008-04-30 |
| RU2335294C2 (ru) | 2008-10-10 |
| US20070149445A9 (en) | 2007-06-28 |
| US7381703B2 (en) | 2008-06-03 |
| AU2004218883B2 (en) | 2009-10-01 |
| NO334264B1 (no) | 2014-01-20 |
| DK1603584T3 (da) | 2009-01-05 |
| PT1603584E (pt) | 2008-11-21 |
| WO2004080477A8 (en) | 2004-11-11 |
| EP1603584A1 (en) | 2005-12-14 |
| JP2006519828A (ja) | 2006-08-31 |
| IL170136A (en) | 2014-04-30 |
| AU2004218883A1 (en) | 2004-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL170136A (en) | Apalidine-containing pharmaceutical preparations for use in common myeloma treatment | |
| Sorrentino et al. | Therapeutic targeting of notch signaling pathway in hematological malignancies | |
| David et al. | The combination of the farnesyl transferase inhibitor lonafarnib and the proteasome inhibitor bortezomib induces synergistic apoptosis in human myeloma cells that is associated with down-regulation of p-AKT | |
| AU2009248039B2 (en) | Multiple myeloma treatments | |
| CN1761480B (zh) | 用于多发性骨髓瘤的治疗的aplidine | |
| WO2018015526A1 (en) | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| Bruserud | Effect of dipyridamole, theophyllamine and verapamil on spontaneous in vitro proliferation of myelogenous leukaemia cells | |
| CA3030967C (en) | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| US20230270816A1 (en) | Combination of antineoplastic antibiotics and bcl-2 inhibitors for the treatment of npm-1-driven acute myeloid leukemia (aml) | |
| EP3973969A1 (en) | Composition for preventing or treating cancer, containing il-2 surface expression-extracellular vesicles as active ingredient | |
| US7838495B2 (en) | Compositions and methods of use of EPB1, and ErbB3 binding protein | |
| Al-Odat | Selective Small Molecule Targeting of MCL-1 in Multiple Myeloma | |
| WO2016050945A1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising estrogen receptor-beta agonists with platinum drugs or paclitaxel for treating ovarian cancer | |
| JP2006504727A (ja) | 多発性骨髄腫の処置のためのラクトン誘導体 | |
| CN116390735A (zh) | 治疗癌症的Bcl-2抑制剂和低甲基化剂的组合、其用途和药物组合物 | |
| EA044990B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, ее применение и содержащие ее фармацевтические композиции | |
| MX2007003665A (en) | Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070221 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100119 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100407 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100414 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100518 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100518 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100615 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100708 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100803 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100901 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4584245 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130910 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |