ES2312979T3 - Aplidina para el tratamiento de mieloma multiple. - Google Patents
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Abstract
Uso de aplidina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de mieloma múltiple.
Description
Aplidina para el tratamiento de mieloma
múltiple.
La presente invención se refiere al uso de
aplidina y análogos en el tratamiento de cáncer, en particular en
el tratamiento de mieloma múltiple.
\vskip1.000000\baselineskip
El mieloma múltiple representa una proliferación
maligna de células plasmáticas derivadas de un único clon. Los
términos mieloma múltiple y mieloma pueden usarse de manera
intercambiable.
Las células plasmáticas producen anticuerpos,
proteínas que se desplazan a través de la circulación sanguínea
para ayudar al organismo a eliminar sustancias dañinas. Cada tipo de
célula plasmática responde solamente a una sustancia específica
produciendo una gran cantidad de una clase de anticuerpo. Estos
anticuerpos encuentran y actúan contra esa sustancia. Debido a que
el organismo tiene muchos tipos de células plasmáticas, éste puede
responder a muchas sustancias. Cuando el cáncer implica a las
células plasmáticas, el organismo sigue produciendo cada vez más de
estas células. Las células plasmáticas no necesarias (todas anómalas
y todas exactamente similares) se denominan células de mieloma. Las
células de mieloma tienden a acumularse en la médula ósea y en la
parte externa dura de los huesos. A veces se acumulan solamente en
un hueso y forman una única masa, o tumor, denominado plasmocitoma.
Sin embargo, en la mayoría de los casos, las células de mieloma se
acumulan en muchos huesos, formando con frecuencia muchos tumores y
provocando otros problemas. Cuando esto ocurre, la enfermedad se
denomina mieloma múltiple
(MM).
(MM).
Debido a que las personas con MM tienen un
número anormalmente grande de células plasmáticas idénticas, tienen
también demasiado de un tipo de anticuerpo. El tumor, sus productos
y la respuesta del huésped frente al mismo dan como resultado
varias disfunciones de órganos y síntomas de dolor de huesos o
fractura, insuficiencia renal, susceptibilidad de infección,
anemia, hipercalcemia y, ocasionalmente, anomalías de coagulación,
síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares de
hiperviscosidad.
El MM es el 2º tumor maligno hematológico más
habitualmente diagnosticado en Occidente, con una incidencia anual
de \sim15.000 nuevos casos sólo en los EE.UU. Desafortunadamente,
el MM se considera en la actualidad una enfermedad incurable y la
supervivencia global de los pacientes con MM ha permanecido
esencialmente invariable en una media de 3-4 años,
a pesar de intensos esfuerzos a lo largo de las últimas \sim3
décadas para mejorar la actividad de tratamientos basados en
quimioterapia citotóxica para esta enfermedad. De manera importante,
la edad media de diagnóstico del MM en pacientes de <65 años de
edad y >1/3 de los pacientes con MM es de <55 años de edad en
el diagnóstico: para esta proporción sustancial de pacientes con MM
relativamente jóvenes, el diagnóstico de MM significa, incluso en
ausencia de otras morbilidades asociadas, una alta probabilidad de
que su supervivencia global sea significativamente más corta que la
esperanza de vida promedio de pacientes sin MM de la misma
edad.
edad.
Recientemente, se han producido una serie de
avances importantes en el tratamiento terapéutico del MM,
concretamente en la documentación de la actividad
anti-MM de 2 nuevas clases de antineoplásicos,
talidomida (y sus derivados inmunomoduladores) y los inhibidores
del proteasoma. Aunque se ha demostrado que estas clases de agentes
son activas en el tratamiento de pacientes con MM que habían
sufrido recidiva/que no respondían a regímenes convencionales o
basados en quimioterapia citotóxica de dosis alta, una proporción
significativa de pacientes con MM tiene una resistencia de
novo a aquellos agentes novedosos, mientras que los que
respondían inicialmente (incluso aquéllos que consiguieron
remisiones completas duraderas) pueden sufrir una recidiva. Por
tanto, es urgentemente necesario el desarrollo de clases novedosas
de agentes anti-MM, con el fin de mejorar
adicionalmente el desenlace de los pacientes con MM y, con
esperanza de conseguir altas tasas de curación para esta neoplasia
incurable en la
actualidad.
actualidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha establecido por primera vez que la
aplidina tiene actividad anti-mieloma múltiple muy
potente.
La aplidina (deshidrodidemnina B) es un
depsipéptido cíclico aislado de un tunicado del Mediterráneo
Aplidium albicans.
Tal como se usa en el presente documento, el
término aplidina abarca también cualquier sal, éster, solvato,
hidrato o un compuesto de profármaco farmacéuticamente aceptable
que, tras la administración al receptor pueda proporcionar (directa
o indirectamente) el compuesto aplidina. La preparación de sales y
otros derivados, y profármacos, puede llevarse a cabo mediante
métodos conocidos en la técnica.
Los análogos de aplidina incluyen los compuestos
dados a conocer en el documento WO 02/2596.
Puede encontrarse más información sobre
aplidina, análogos de aplidina, sus usos, formulaciones y síntesis
en las solicitudes de patente: WO 91/9485, WO 98/1352, WO 99/42125,
WO 01 76616, WO 01/35974, WO 02/30441 y WO 02/2596. Se incorpora
como referencia específica el contenido de cada uno de estos textos
de PCT.
Se ha demostrado que la aplidina, tanto in
vitro como en ensayos clínicos de fase I y II, tiene potencial
para ser útil como antineoplásico. La aplidina tiene varios modos de
acción, incluyendo el bloqueo de la secreción de VEGF, la
inhibición de síntesis de proteínas y transducción de señales, y la
inducción de detención del ciclo celular en G1. La toxicidad
limitante de la dosis en ensayos de fase I/II era la toxicidad
muscular, con una carencia notable de mielosupresión grave.
La aplidina muestra actividad potente in
vitro contra líneas celulares sólidas de tumor humano,
especialmente células de tumor de colon y de pulmón de células no
pequeñas con valores de CI_{50} a 0,18 nM y 0,45 nM
respectivamente (Faircloth et al., 1995, Proceedings 8^{th}
ECCO Congress, París, resumen número 122, 529; Lobo et al.,
1997, Anticancer Res, 17, 333-336). El panel in
vitro humano del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha
confirmado selectividad por líneas celulares de cáncer de pulmón de
células no pequeñas (NSCLC), de melanoma, de cáncer de ovario y
colorrectal (Faircloth et al., 1996, Ann Oncol., 7, 34).
Estudios iniciales con este depsipéptido marino
sugerían actividad in vivo contra tumores murinos tales como
melanoma B16 (Faircloth et al., 1995, Proceedings 8^{th}
ECCO Congress, París, resúmenes número 122, 529). Además, estudios
in vivo adicionales realizados en ratones que portaban
tumores de xenoinjerto humanos confirman actividad contra
MX-1 de mama y CX-1 de colon
(Faircloth et al., 1996, Ann Oncol., 7, 34). Se está
poniendo en práctica un ensayo de fase I en leucemia pediátrica
(Jimeno J. et al., 2002, Ann Oncol., 13 (supl. 5), resumen
65P). Finalmente, se ha demostrado que la aplidina mostraba también
actividad antitumoral in vivo contra xenoinjertos humanos de
linfoma de Burkitt, de próstata y gástrico subcutáneao implantado
así como carcinoma de vejiga en la fibra hueca (Faircloth et
al., 1999, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 40, Abstract 2612;
Faircloth et al., 1998, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39,
Abstract 227).
La presente invención se refiere al uso de
aplidina y análogos en el tratamiento de mieloma múltiple.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende aplidina o un análogo y un
transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable,
para usarse en el tratamiento de mieloma múltiple.
La presente invención proporciona además un
método de tratamiento de cualquier mamífero, particularmente un ser
humano, afectado por mieloma múltiple que comprende administrar a un
individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de aplidina
o un análogo.
En otro aspecto la presente invención se refiere
al uso de aplidina o un análogo en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de mieloma múltiple.
La invención proporciona adicionalmente kits que
comprenden recipientes separados que contienen una composición
farmacéutica que comprende aplidina o un análogo, y un agente de
reconstitución. También se proporcionan métodos de
reconstitución.
Figura 1. Resultados de ensayos de supervivencia
colorimétricos de MTT de un panel de líneas celulares de MM
tratadas con aplidina.
Figura 2. Actividad de aplidina (20 nM durante
48 horas) in vitro contra muestras de células de tumor de MM
primario derivadas de pacientes con MM resistentes a múltiples
fármacos.
Figura 3. El cultivo conjunto de células de
tumor de MM primario (aisladas de pacientes con MM resistentes a
múltiples fármacos) con células del estroma de médula ósea (BMSC) no
atenúa significativamente la capacidad de respuesta de las células
de MM frente a la aplidina.
Figura 4. A) El tratamiento con aplidina (20 nM,
0-12 horas) de células de tumor de MM primario de un
paciente con MM resistente a múltiples fármacos suprime la
secreción de VEGF.
Figura 4. B) La aplidina (20 nM, 12 horas)
suprime la secreción de VEGF por las células de tumor de MM
primario, las BMSC, así como mediante células de MM y BMSC
cultivadas conjuntamente.
Figura 5. La aplidina sensibiliza las células de
tumor de MM primario a doxorubicina.
Figura 6. La aplidina inhibe el crecimiento de
células de mieloma múltiple (MM1.R) resistentes a dexametasona en
cultivo de manera tan eficaz como la línea (MM1.S) parenteral.
Figura 7. La aplidina inhibe el crecimiento de
células de MM que sobreexpresan Bcl-2.
\vskip1.000000\baselineskip
A pesar de avances recientes en el tratamiento
terapéutico del mieloma múltiple (MM), actualmente no existe
ninguna terapia curativa para esta enfermedad, que es el 2º tumor
maligno hematológico más habitualmente diagnosticado en Occidente.
La identificación de agentes terapéuticos novedosos con actividad
anti-MM, especialmente en pacientes que sufren
recidiva o no responden de manera óptima a tratamientos
convencionales y/o novedosos sigue siendo una prioridad
urgente.
Se encontró que la aplidina (APL), un nuevo
depsipéptido derivado del mar, es muy potente contra las células de
MM in vitro. Específicamente, se observó que concentraciones
clínicamente relevantes de APL eran activas contra un amplio panel
de líneas celulares de MM humanas, que incluían líneas celulares de
MM resistentes a agentes anti-MM convencionales
(por ejemplo dexametasona, agentes alquilantes, antraciclinas) o
agentes anti-MM novedosos (por ejemplo talidomida,
derivados de talidomida inmunomoduladores, inhibidor del proteasoma
PS-341 [bortezomib], Apo2L/TRAIL), o células que
sobreexpresan reguladores antiapoptóticos principales para las
células de MM. Los ensayos de supervivencia colorimétricos con MTT
mostraron que la aplidina era universalmente activa contra las
líneas celulares de este panel, con dosis de CI_{50} (para la
mayoría abrumadora de estas líneas celulares de MM) en el intervalo
de 10 nM o inferior. De manera importante, esta potente actividad
anti-MM in vitro se desencadenaba mediante
concentraciones de APL que podían alcanzarse clínicamente en el
ensayo clínico de fase I de este agente en tumores sólidos. Además,
estos valores de CI_{50} eran comparables con la actividad in
vitro de este agente en la mayoría de los modelos de tumor
sólido sensibles a APL.
Para confirmar adicionalmente que la actividad
anti-MM in vitro de APL no está restringida
solamente a modelos de líneas celulares, se sometió a prueba
también el efecto de la APL contra células de tumor de MM recién
aisladas de pacientes resistentes a talidomida o sus análogos y/o la
inhibición del proteasoma. En una prueba preliminar de 10 muestras
de tumor primario de pacientes con MM (>90% de pureza para
células de tumor de MM CD138+ CD38+), se observó actividad
anti-MM in vitro de la aplidina que
concordaba con los resultados obtenidos de las pruebas de este
panel de líneas celulares. Tomados juntos, los resultados de
estudios in vitro de aplidina contra muestras de tumor de MM
primario y líneas celulares de MM indican que este agente puede ser
activo contra un amplio espectro de células de MM, incluyendo
aquéllas con resistencia de novo o adquirida a tratamientos
convencionales u otros agentes novedosos con actividad
anti-MM potente.
Aunque las interacciones mediadas por la
adhesión celular o citocinas del microentorno de la médula ósea (MO)
(por ejemplo, células del estroma de MO) protegen las células de MM
de tratamientos convencionales (por ejemplo dexametasona o
quimioterapia citotóxica) (referencias), la APL puede superar este
efecto protector en modelos de cultivo conjunto de células de MM
con células de estroma de MO.
Además, la APL sensibilizaba a las células de MM
frente a la muerte celular inducida por quimioterapia citotóxica y
anulaba la secreción de citocinas proangiogénicas (por ejemplo VEGF)
por las células de MM o células del estroma de MO en modelos de
cultivo conjunto ex vivo. Esto sugiere que la aplidina puede
combinarse con protocolos a base de quimioterapia citotóxica
convencionales para conseguir un aumento de actividad
anti-MM. Análisis comparativos de los patrones de
sensibilidad de las células de MM a APL frente a otros
antineoplásicos mostraron que la relación
dosis-respuesta del MM tratado con APL es distinta
de las asociadas con la administración de fármacos. Esto apoya
además la idea de que las propiedades anti-MM de la
APL están mediadas por mecanismos moleculares distintos de aquéllos
de fármacos anti-MM actualmente disponibles, y
también sugiere que la APL puede ser activa incluso contra
subgrupos de MM que podían ser resistentes a otros tratamientos
novedosos que están actualmente en desarrollo clínico. Estos
hallazgos se asociaron con el perfil de seguridad favorable de la
APL en ensayos clínicos para tumores sólidos.
Para la presente invención, pueden usarse
análogos de aplidina en lugar de APL, aplidina por sí misma.
Normalmente tales compuestos son tal como se define en el documento
WO 0202596. Los ejemplos de compuestos para la presente invención
incluyen los compuestos preferidos proporcionados en el documento WO
0202596, y en particular se importa a esta memoria descriptiva de
patente la discusión de compuestos preferidos y aspectos
relacionados proporcionada en el documento WO 0202596. Más
preferiblemente, los análogos son estructuralmente próximos a la
aplidina, y habitualmente difieren de la aplidina con respecto a un
aminoácido o la cadena lateral terminal. El aminoácido diferente
puede estar en la parte cíclica de la molécula o en la cadena
lateral. Muchos ejemplos de tales compuestos se proporcionan en el
documento WO 0202596 y son candidatos para su uso en la
presente
invención.
invención.
Las formulaciones farmacéuticas de aplidina o
análogos pueden adaptarse para su administración mediante cualquier
vía apropiada, por ejemplo por vía oral (incluyendo bucal o
sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o
transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones
pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica
de farmacia, por ejemplo asociando el principio activo con el/los
vehículo(s) o excipiente(s).
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas que
contienen aplidina o análogos incluyen líquido (disoluciones,
suspensiones o emulsiones) con una composición adecuada para
administración intravenosa, y pueden contener el compuesto puro o
en combinación con cualquier vehículo u otros compuestos
farmacológicamente activos. La aplidina solubilizada muestra una
degradación sustancial en condiciones de prueba de estrés por calor
y luz, y se desarrolló una forma farmacéutica liofilizada, véase el
documento WO 99/42125 incorporado al presente documento como
referencia.
referencia.
La administración de aplidina y análogos o
composiciones de la presente invención puede ser por infusión
intravenosa. Pueden usarse tiempos de infusión de hasta 72 horas,
más preferiblemente de 1 a 24 horas, siendo lo más preferible de
aproximadamente 1, aproximadamente 3 o aproximadamente 24 horas. Son
especialmente deseables tiempos de infusión cortos que permiten que
se lleve a cabo el tratamiento sin una estancia durante la noche en
el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser de aproximadamente
24 horas o incluso más tiempo si se requiere. La infusión puede
llevarse a cabo a intervalos adecuados con patrones variables, de
manera ilustrativa una vez a la semana, dos veces a la semana o más
frecuentemente por semana, cada semana repetida opcionalmente con
separaciones normalmente de una semana.
En el método de aplicación preferido, la
administración se realiza en ciclos. Se administra una infusión
intravenosa de un compuesto de la invención a los pacientes la
primera semana de cada ciclo, se deja que se recuperen los
pacientes durante el resto del ciclo. La duración preferida de cada
ciclo es o bien de 1, 3 o bien 4 semanas; pueden administrarse
múltiples ciclos según sea necesario. En un protocolo de
dosificación alternativo, el compuesto de la invención se
administra por ejemplo aproximadamente 1 hora durante 5 días
consecutivos cada 3 semanas. Pueden concebirse otros protocolos
como variaciones.
Se realizan retrasos de la dosis y/o reducciones
de la dosis y ajustes del programa según sea necesario dependiendo
de la tolerancia de los tratamientos del paciente individual.
Aunque anteriormente se proporciona una
orientación para la dosificación, la correcta dosificación del
compuesto puede cambiar según la formulación particular, el modo de
aplicación, y el sitio, huésped y tumor particulares que están
tratándose. Deben tenerse en cuenta otros factores como la edad, el
peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la
tasa de excreción, el estado del huésped, las combinaciones de
fármacos, las sensibilidades de reacción y la gravedad de la
enfermedad. La administración puede llevarse a cabo de manera
continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada. Se
proporciona orientación adicional para la administración de
aplidina en el documento WO 01/35974 que se incorpora al presente
documento como referencia en su totalidad.
La aplidina y análogos pueden usarse con otros
fármacos para proporcionar una terapia de combinación en el
tratamiento de mieloma múltiple. Los otros fármacos pueden formar
parte de la misma composición o proporcionarse como una composición
separada para su administración al mismo tiempo o a tiempo
diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se examinó la significación estadística mediante
un análisis de varianza de 2 vías, seguido de la prueba de Duncan
post hoc. En todos los análisis, P < 0,05 se consideró
estadísticamente significativa.
Se examinó la supervivencia celular usando el
ensayo colorimétrico de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT; Sigma Chemical, St Louis, MO), tal como se describió
anteriormente (Mitsiades C.S. et al. Blood. 2001, 98,
795-804; Mitsiades N. et al. Proc Natl Acad
Sci USA. 2002, 99, 14374-14379; Mitsiades N. et
al. Blood. 2003, 101, 2377-2380). En resumen, se
sembraron en placa las células en placas de 48 pocillos a del 70%
al 80% de confluencia en presencia de suero bovino fetal al 2,5%
(FBS) y en presencia de aplidina a una concentración final de
0-100 nM o control de vehículo de DMSO. Al final de
cada tratamiento, se incubaron las células con MTT 1 mg/ml durante
4 horas a 37ºC; entonces se añadió una mezcla de isopropanol y HCl 1
N (23:2, vol/vol) con pipeteado enérgico para disolver los
cristales de formazán. Se midió la absorbencia (A) del colorante en
células viables a 570 nm, con 630 nm como longitud de onda de
referencia. Se estimó la viabilidad celular como porcentaje del
valor de los controles no tratados. Se repitieron todos los
experimentos al menos 3 veces y se repitió cada condición
experimental al menos en pocillos por triplicado en cada
experimento. Los datos notificados son valores promedio \pm DE de
experimentos representativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad de la aplidina en un
panel de líneas celulares de MM humano resistentes a fármacos y
sensibles a fármacos, que incluían las siguientes líneas celulares:
las líneas celulares MM-1S sensible a dexametasona
(Dex) y MM-1R resistente a Dex (proporcionadas como
regalo académico por gentileza del Dr Steven Rosen, Northwestern
University, Chicago, IL); la línea celular
RPMI-8226/S quimiosensible y sus sublíneas
resistentes a doxorubicina (Dox6, Dox40), a melfalán (LR5) y a
mitoxantrona (MR20) (proporcionadas como regalo académico por
gentileza del Dr William Dalton, Lee Moffitt Cancer Center, Tampa,
FL); células OCI-My-5 por el Dr H.
A. Messner (Ontario Cancer Institute, ON, Canadá); células S6B45 por
el Dr T. Kishimoto (Osaka University, Osaka, Japón); células ARD,
ARK y ARP-1 (proporcionadas por gentileza del Dr
Nikhil Munshi, Dana-Farber Cancer Institute,
Boston, MA); las células OPM-1,
OPM-6, K620 y LP-1 (proporcionadas
como regalo académico por gentileza del Dr Leif Bergsagel, Cornell
University, Nueva York, NY); así como células U266 y
NCI-H929 obtenidas de la Colección Americana de
Cultivos Tipo (Rockville, MD).
Se aislaron células de tumor de MM primario de
aspirados de médula ósea (MO) de 10 pacientes, que eran resistentes
a agentes anti-MM convencionales (a base de
quimioterapia citotóxica y esteroides) y desarrollados más
recientemente (por ejemplo inhibidores de la talidomida o el
proteasoma). Se trataron inicialmente los aspirados de MO mediante
centrifugación de densidad en Ficoll, se purificaron mediante
selección de CD138^{+} (o bien mediante clasificación celular
activada por citometría de flujo (FACS) o bien mediante selección
positiva de CD138^{+} con separación inmunomagnética), usando
protocolos descritos anteriormente (Mitsiades C.S. et al.
Blood. 2001, 98, 795-804). Todas las muestras de
células tumorales clasificadas tenían >90% de pureza en células
CD38^{+} CD138^{+} o CD38^{+} CD45RA^{-}. Inmediatamente
antes del tratamiento con aplidina, se confirmó que todas las
muestras de tumor primario tenían más del 95% de viabilidad,
mediante ensayo de exclusión con azul trípano. Se cultivaron todas
las líneas celulares de MM y las células de MM de pacientes en medio
RPMI 1640 (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) complementado con
suero bovino fetal tratado con carbón-dextrano al
10% (FBS; Hyclone, Logan, UT) así como L-glutamina,
penicilina y estreptomicina (Gibco Laboratories).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a prueba la actividad in vitro
de la aplidina contra un amplio panel de líneas celulares de MM
humano, que incluían células de MM sensibles o resistentes a agentes
anti-MM convencionales (por ejemplo dexametasona,
agentes alquilantes, antraciclinas) o novedosos (por ejemplo
talidomida, derivados de talidomida inmunomoduladores,
Apo2L/TRAIL). Los ensayos de supervivencia colorimétricos de MTT
(figura 1) mostraron que la aplidina era universalmente activa
contra las líneas celulares de este panel, con dosis de CI_{50}
(para la mayoría abrumadora de estas líneas celulares de MM) en el
intervalo de 10 nM o inferior (que corresponde a concentraciones de
aplidina que pueden alcanzarse clínicamente, basándose en la
experiencia de ensayo de fase I con este agente). De manera
importante, esta actividad in vitro de la aplidina es
comparable con su actividad in vitro en la mayoría de los
modelos de tumor sólido sensibles a aplidina. Usando análisis de
conglomerados jerárquicos y algoritmos de red de relevancia, se
compararon los patrones de sensibilidad de las células de MM a
aplidina con respecto a otros antineoplásicos y se encontró que el
patrón de relaciones dosis-respuesta para la
aplidina es claramente distinto de aquéllos para otros
fármacos.
fármacos.
Este hallazgo no sólo apoya adicionalmente la
idea de que las propiedades anti-MM de aplidina
están mediadas por mecanismos moleculares distintos de los de otros
fármacos, sino que también sugiere que la APL puede ser activa
incluso contra diferentes subgrupos moleculares de esta
enfermedad.
Para confirmar adicionalmente que la actividad
anti-MM in vitro de la APL no está
restringida solamente a modelos de líneas celulares, se sometió a
prueba también el efecto de la APL contra células de tumor de MM
primario recién aisladas de pacientes resistentes a talidomida o sus
análogos y/o la inhibición del proteasoma. En una prueba preliminar
de 10 muestras de tumor primario de pacientes con MM (>90% de
pureza para células de tumor de MM CD138^{+} CD38^{+}), se
observó una actividad anti-MM in vitro de la
aplidina que concuerda con los resultados obtenidos a partir de las
pruebas de este panel de líneas celulares (figura 2).
Tomados juntos, los resultados de estudios in
vitro de la aplidina contra muestras de tumor de MM primario y
líneas celulares de MM indican que este agente puede ser activo
contra un amplio espectro de células de MM, incluyendo aquéllas con
resistencia de novo o adquirida a tratamientos convencionales
u otros agentes en investigación con potente actividad
anti-MM.
Ejemplo
2
Se transfectaron de manera estable células
MM-1S con vector de plásmido que codificaba para
Bcl-2 o Akt (constitutivamente activa) miristoilada
(Upstate Biotechnologies, Lake Placid, NY) o con vectores vacíos
(neo), y se realizaron usando Lipofectamine 2000 (Life
Technologies), seguido de cultivos en medios de selección que
contenían G418, tal como se describió anteriormente (Mitsiades C.S.
et al. Oncogene. 2002, 21, 5673-5683;
Mitsiades N. et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99,
14374-14379).
Debido a los papeles de Bcl-2 y
la cascada de PI-3K/Akt en la regulación de la
apoptosis inducida por fármacos en MM y otras neoplasias, se
caracterizó también la actividad de la aplidina en células humanas
MM-1S de MM transfectadas de manera estable con
constructos de Bcl-2 o Akt miristoilada con respecto
a las células MM-1S control transfectadas con
vector vacío. Se observó que las células transfectadas con
Bcl-2 o myrAkt no tenían menor sensibilidad a
aplidina que las células transfectadas con vector vacío (figura 1),
lo que sugiere que la sobreexpresión de Bcl-2 o la
activación constitutiva de Akt y sus efectores en el sentido de 3'
no son suficientes para superar el efecto anti-MM
de la aplidina.
Ejemplo
3
Cuando se adhieren a BMSC, las células de MM
tienen una sensibilidad reducida a tratamientos
anti-MM convencionales, tales como dexametasona o
agentes quimioterapéuticos citotóxicos (Chauhan D. et al.
Blood. 1996, 87, 1104-1112). Esta forma de
resistencia a fármacos se considera un motivo clave de porqué los
pacientes con MM experimentan finalmente una recidiva cuando
reciben tratamiento basado en la administración de glucocorticoides
y/o quimioterapia citotóxica. Por el contrario, entre los
tratamientos desarrollados recientemente para el MM, se ha alcanzado
actividad antitumoral contra en casos de MM resistente a esteroides
o quimiorresistente mediante clases de fármacos, por ejemplo
inhibidores del proteasoma (Hideshima T. et al. Cancer Res.
2001, 61, 3071-3076), que pueden superar los
efectos protectores de las BMSC sobre células de MM. Por tanto se ha
investigado si la aplidina puede superar también las secuelas
moleculares de la interacción de las BMSC con células de MM y
alcanzar una actividad anti-MM en este contexto. Así
se han realizado ensayos de cultivo conjunto in vitro de
células de MM con BMSC tal como se describió anteriormente: se
hicieron crecer BMSC en placas de 24 pocillos hasta confluencia.
Tras lavados con medio libre de suero, se añadieron células de tumor
primario (>95% de pureza en células CD138^{+}) aisladas de 3
pacientes con MM a pocillos control o recubiertos con BMSC tal como
se describió anteriormente (Uchiyama H. et al. Blood. 1993,
82, 3712-3720; Mitsiades N. et al. Blood.
2003, 101, 4055-4062) y se incubaron durante 48
horas en presencia o ausencia de aplidina. Se realizó un análisis
de citometría de flujo para detectar la población de CD138+ de
células de MM viables y se expresó el efecto de la aplidina sobre
la viabilidad de las células de MM como el % de números de células
viables en comparación con los respectivos cultivos tratados con
vehículo.
Estudios previos de este grupo y otros
investigadores han demostrado que las interacciones mediadas por la
adhesión celular o citocinas del microentorno de médula ósea (MO)
localizado (por ejemplo células del estroma de MO) pueden proteger
a las células de MM de tratamientos convencionales (por ejemplo
dexametasona o quimioterapia citotóxica) (Chauhan D. et al.
Blood. 1996, 87, 1104-1112). Así se evaluó el efecto
anti-MM de la aplidina en el parámetro de cultivo
conjunto de células de MM con BMSC y se observó, usando
determinación por citometría de flujo de la muerte celular en el
compartimento de células de MM (figura 3), que la interacción de
MM-BMSC no atenuaba significativamente la actividad
anti-MM in vitro de la aplidina (a dosis de
aplidina que no afectaban significativamente a la supervivencia de
las BMSC).
Ejemplo
4
La adhesión de células de MM a BMSC induce un
aumento de secreción de citocinas angiogénicas, tales como factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un acontecimiento
considerado de importancia mayor para la formación de nuevos vasos
sanguíneos en los sitios de células de MM en el medio de la MO. Por
tanto se ha evaluado si la aplidina puede suprimir la secreción de
VEGF por MM y/o BMSC usando los ensayos de cultivo conjunto in
vitro descritos anteriormente de células de MM con BMSC: se
hicieron crecer BMSC en placas de 24 pocillos hasta confluencia.
Tras lavados con medio libre de suero, se añadieron células de tumor
primario (>95% de pureza en células CD138^{+}) aisladas de 3
pacientes con MM a pocillos control o recubiertos con BMSC tal como
se describió anteriormente (Uchiyama H. et al. Blood. 1993,
82, 3712-3720; Mitsiades N. et al. Blood.
2003, 101, 4055-4062) y se incubaron durante 12
horas en presencia o ausencia de aplidina. Se recogieron los
sobrenadantes y se sometieron a ensayo para determinar la
concentración de VEGF mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas (ELISA) usando un kit comercialmente disponible (VEGF ELISA
kit; R&D Systems), según las instrucciones del fabricante.
El VEGF se ha propuesto como un posible mediador
de las respuestas proliferativas para las células de MM en el
microentorno de la MO. El VEGF es también un mediador clave de la
formación inducida por tumor de nuevos vasos sanguíneos en las
zonas de crecimiento de células tumorales. Debido a informes
preliminares que sugieren que el tratamiento con aplidina de
células de leucemia aguda conduce a la supresión de la secreción de
VEGF, se estudió si la aplidina puede suprimir también la secreción
de VEGF por las células de MM y/o por las BMSC. De hecho, un
tratamiento de 12 horas con aplidina (20 nM) pudo suprimir la
secreción de VEGF por las células de MM, así como contrarrestar el
aumento en la secreción de VEGF que se produce cuando células de MM
se cultivan conjuntamente con BMSC (figuras 4A y 4B).
Ejemplo
5
Usando ensayos de supervivencia colorimétricos
de MTT se encontró que las células de MM tienen un aumento de
capacidad de respuesta a doxorubicina cuando se combina este
tratamiento con aplidina. La figura 5 ilustra el ejemplo de una
muestra de tumor de MM primario sensibilizada a con doxorubicina (10
ng/ml) mediante tratamiento con aplidina (2 nM).
Ejemplo
6
Se sometió a prueba la aplidina contra diversas
células establecidas en cultivo. Las células usadas fueron:
- -
- células de mieloma múltiple (MM1.S)
- -
- líneas de mieloma múltiple resistentes a dexametasona (MM1.R)
- -
- una línea de mieloma múltiple que sobreexpresa Bcl-2
Para las líneas celulares establecidas, se
cultivaron en placa las células en placas de 96 pocillos y se
dejaron crecer durante 24 h antes de la adición de los fármacos. Se
incubaron las células con fármaco durante los tiempos indicados y
se midió la viabilidad celular mediante el ensayo de XTT o MTS
usando un lector de placas automático.
Los resultados de estos estudios se muestran en
las figuras 6-7.
Claims (2)
1. Uso de aplidina para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de mieloma múltiple.
2. Uso de aplidina según la reivindicación 1, en
el que la aplidina se usa en combinación con otro fármaco o
fármacos o tratamiento para proporcionar una terapia de
combinación.
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