CN1589138A - 测定联合疗法中使用的苏拉明的化学敏感化剂量的方法和组合物 - Google Patents

测定联合疗法中使用的苏拉明的化学敏感化剂量的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了测定向接受细胞毒性剂的患者给药的治疗有效量苏拉明剂量的方法，包括测定患者循环的苏拉明浓度；需要时给药苏拉明，以建立患者低于约200μM的低循环苏拉明浓度；当患者中存在循环的低浓度苏拉明时，向其给药化疗药。便于制作列线图用于临床治疗方案。

Description

测定联合疗法中使用的苏拉明的化学敏感化剂量的方法和组合物
本申请要求以2001年9月24提交的题目为″调节细胞增殖和细胞死亡的方法和组合物″的美国临时申请60/324,704号的优先权，并且进一步参考2000年6月5日提交的的题目为″调节细胞增殖和细胞死亡的方法和组合物″的PCT专利申请PCT/USOO/40103号。本说明书中引用的专利、专利申请和参考文献的内容全文引入作为参考。
                          政府资助的研究
本工作部分是由National Cancer Institute，National Institutes of Health，和Department of Health and Human Services(许可号R37CA49816；R01CA78577；RO1CA74179；和U01CA76576)资助。
发明背景
发明领域
本发明涉及测定一种苏拉明用作化学敏化剂以增强其他化疗药的效能的剂量要求的方法。
现有技术说明
苏拉明是一种在单一药物治疗中具有适当活性的抗癌药。许多先前的研究已经评估了高剂量给药方案中的苏拉明，其或者为单一药物或者与其他化疗剂联用。这些研究，以获得150-300ug/ml或约100-200μM的血浆浓度为目的，证明高剂量苏拉明在单一药物疗法中的适当活性，但面临着大范围的药物毒性。(Eisenberger等(1995)J Clin Oncol 13：2174-2186)。典型的苏拉明给药方案目的在于维持苏拉明血浆浓度在100-200ug/ml之间，该方案由在第一周中2100mg/m2的初始给药和每28天反复给予后续剂量6个月或更长时间而组成；该后续剂量利用Bayesian药代动力学方法进行调整(Dawson等(1998)Clin Cancer Res 4：37-44，Falcone等(1999)Cancer 86：470-476)。而且，所属领域联合使用苏拉明与其他细胞毒性药物的方法与其他细胞毒性药物的频率和治疗持续时间相比经常以较频繁的时间表或更长的持续时间给药高剂量的苏拉明。例如，苏拉明和阿霉素的联合用于治疗非雄激素依赖性前列腺癌，阿霉素治疗的持续时间最多为20周而苏拉明治疗的持续时间最多为45周(Tu等(1998)Clln Cancer Res4：1193-1201)。例如，苏拉明和丝裂霉素C的联合用于耐激素性前列腺癌，苏拉明每周给药而丝裂霉素C只需每5周给药(Rapoport等(1993)Ann Oncol4：567-573)。在这些剂量和长时间治疗中，苏拉明在人体患者中引起下列毒性：肾上腺机能不全，凝血病，外周神经病，和邻近肌肉衰弱(proximalmuscle weakness)(Dorr和Von Hoff，Cancer chemotherapy Handbook，1994，pp859-866)。为了克服抗肾上腺素毒性，接受高剂量苏拉明给药方案的患者联合给药替代甾族化合物疗法(Dorr和Von Hoff)。
已经证实苏拉明，在使数月内的相对恒定血浆浓度在约100-约200μM之间的剂量下，与其他化疗药的联合方案或者具有有限的益处或者引起毒性，其不再支持这些给药方案的进一步评估(例如，Miglietta等.，J.CancerRes.Clini.Oncol.23：407-410，1997；Falcone A，等.Tumari 84：666，1998；Falcone A，等.Cancer 86：470，1999；Rapoport B等.Ann Oncol 4：567，1993)。
苏拉明在数月内维持在约100-约200μM之间的血浆浓度下与其他化疗药之间协同作用的缺乏可能是苏拉明引起的细胞周期微扰所致；已经证实苏拉明在大于50μM的恒定浓度下维持至少1或2天时引起细胞周期停止且细胞在细胞周期的不同相蓄积并且可能由此干扰其他作用于细胞周期的其他相的化疗药的活性，并且干扰其活性依赖于细胞发展到细胞周期的能力的其他化疗药的活性(Qiao L，等.Biochem Biophys Res Commun 201：581，1994；Howard S，等.Clin Cancer Res 2：269，1996；PalayoorST等.，Radiat Res，148：105-114，1997)。
申请人已经在在先专利申请(PCT/USOO/40103)中公开了酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)存在于肿瘤组织中引起肿瘤细胞对化疗的抗性，也就是这种FGF-介导的抗性可以通过小于约50μM的低浓度的苏拉明来克服。然而，人们不了解苏拉明的化学敏化作用是否应在在产生较高体内血浆浓度的较高剂量下减小。
本发明证实只有低剂量的苏拉明，在当其他化疗药(例如，紫杉醇)以治疗上有意义的水平存在于血浆中的时间内(例如，6小时)产生约10-约50μM的血浆浓度，提高患肿瘤动物中化疗的功效。相反，高剂量的苏拉明，也就是在大致同样的时间内产生在约300-约650M内的浓度下，无法提高功效却只增高化疗的毒性。同样地，申请人公开了I期实验的结果，证明低剂量苏拉明的加入，也就是当其他化疗药(即，紫杉醇和卡铂)以治疗上有意义的水平存在于血浆中的时间内产生约10-约50μM内的血浆浓度下，提高癌症患者对紫杉醇加卡铂的标准疗法的响应。这些发现令人惊奇，从现有技术的教导的观点看苏拉明不能改进其他化疗药在人患者中的功效(Miglietta等，Falcone A等.，1998；Falcone A等.，1999；Rapoport等，1993)。这些发现在直觉上也非常相反，因为一般认为较高药物剂量的给药产生比较低剂量更大的效果而不是较小的效果。而且，低剂量苏拉明治疗不会引起肾上腺机能不全并且因此，接受低剂量苏拉明的患者不需要替代甾类激素疗法。
早先的研究教导称，利用Bayesian药代动力学方法进行用高剂量苏拉明治疗的患者的剂量选择，需要连续的苏拉明药代动力学监测，这要求在数月内测量各个患者的实际血浆浓度。这种早期方法是一种繁重且高成本的方法，它只可在有限数量的临床中心中进行(Reyno LM等.J Clin Oncol13：2187-2195，1995)，因此，具有有限的适用性。
群体药代动力学的应用允许开发更容易使用的固定给药方案(ReynoLM，等.J Clin Oncol 13：2187-3 2195，1995；Small E，等.J Clin Oncol18：1440-1450，2000)。这些方案对于所有患者基于每个体表面积使用相同的起始剂量。后续剂量按照预定方案减小。设计这些方案以在2个月以上的长时间治疗期间维持恒定且高的血浆浓度，在100-200μM范围内。此外，这些研究对患有前列腺癌的男性患者有限制。所以，这些方案不适用于苏拉明在联合疗法中作为化学敏化剂在男性和女性两种患者中的使用。作为化学敏化剂，苏拉明的血浆浓度维持在非常低水平的狭窄范围内(例如，约10-约50μM，例如，小于300-650μM)，并且当其他化疗药以治疗上有意义的浓度存在时其是短暂的(例如，小于1周)。
现有技术中所述的固定给药方案(Reyno，等，Small E，等)也无法为偏离预定治疗方案提供准备。然而，在临床实践中，由于毒性或方案冲突造成的治疗延迟非常普遍。由此，将固定给药方案用于苏拉明给药是一种不切实际的方法。
而且，本发明公开了在癌症患者的苏拉明处置中180％对象间变异性(inter-subject variability)，部分归因于女性患者比男性患者的药物消除更缓慢。苏拉明消除的这种性别相关性差异先前并没有被证实过。大的对象间变异性显示给药相同剂量的苏拉明将无法在所有患者中得到相同、预期的血浆浓度。
因此，现有技术中所述的计算苏拉明用作细胞毒性剂的剂量的方法不能用来计算用作化学敏化剂的苏拉明剂量。
本发明公开了一种简单且实际的方法来计算在个体患者中苏拉明剂量，基于目标化学敏感化苏拉明浓度和苏拉明的接触时间(例如，约10-约50μM的血浆浓度保持约48小时)，和患者的人口统计学特征包括，但不限于，体表面积的平方值和患者的性别，以及治疗之间的持续时间。所以，这种新方法可以用来计算在男性和女性患者中用作化学敏化剂的苏拉明剂量，并且可以容许延迟治疗。
对于其他需要维持在窄接触范围内的药物，设计了许多其他方法。例如，对于卡铂的给药，希望整体产物的浓度和时间的窄范围(浓度-时间曲线下面积)，并且卡铂剂量是基于患者的肌酸酐清除率来计算(Calvert等，J.Clin.Onc.7：1748，1989)。然而，没有公开过用于计算产生化学敏感化的低剂量苏拉明的剂量要求的方法。
发明概述
本发明基于至少部分下列本发明人的发现。
苏拉明与其他化疗药联合以产生不同血浆浓度的不同剂量向对象的给药，可导致相反作用。低剂量的苏拉明的给药，其在其他化疗药以治疗上有意义水平存在于血浆中的时期内产生约10-约50μM的血浆浓度，提高功效且不加强联合给药的化疗药的毒性。相反，高剂量的苏拉明的给药，其在相同时期内产生300-650μM，不能提高功效，但加强联合给药的化疗药的毒性。所以，苏拉明的化学敏感化作用是高度剂量依赖性和浓度-依赖性，并且出现在约10-约50μM的浓度范围内并且在联合给药的化疗药以治疗上有意义水平存在的时间内维持在小于约300-约650μM。
申请人还在癌症患者中试验了使用低剂量的苏拉明选择获得可在患肿瘤动物中产生化学敏化作用的已知血浆浓度范围，在其他化疗药(即，紫杉醇和卡铂)以治疗上有意义水平存在于血浆中的时期内(例如，约10-约50μM苏拉明浓度在48小时内)。结果显示低剂量的苏拉明的加入在癌症患者中提高了化疗的功效。
申请人进一步发现，苏拉明在48小时内获得约10-约50μM产生化学敏化作用的低剂量下的消除更加快速且证实在人类癌症患者中对象间变异性更高，与现有技术中当苏拉明在患者中以产生约100-约200μM血浆浓度的高剂量给药时得到的结果相比。
总之，上述发现表明了测定苏拉明用作化学敏化剂的剂量和治疗方案的方法的重要性和必要性。
申请人进一步发现，低剂量苏拉明的药代动力学依赖于并且可以由患者特征预测。本发明公开了用于个体患者的计算苏拉明达到产生化学敏化作用的已知预期血浆苏拉明浓度的苏拉明剂量的方法。本发明进一步公开了一种制作列线图的方法并公开了计算个体患者中苏拉明剂量的列线图。
本发明的其他特征和优点从下面详述和权利要求所述是显而易见的。
附图简述
图1用图说明了苏拉明剂量对于化学敏化作用的影响。患有已建成皮下人体前列腺PC3异种移植肿瘤的免疫缺损小鼠用盐水(对照)，化疗药(即.，紫杉醇)，低剂量苏拉明，高剂量苏拉明，紫杉醇加低剂量苏拉明的组合，或紫杉醇加高剂量苏拉明的组合处理。紫杉醇的剂量为15mg/kg且每周给药2次共3周。使用两种剂量的苏拉明。低苏拉明剂量为10mg/kg且每周给药2次共3周。高苏拉明剂量组合接受200mg/kg的装载剂量，随后5个剂量的130mg/kg，在3周内周。实施例1，进一步解释图1。
发明详述
在进一步描述本发明之前，为了方便，在此汇集了说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语。
定义
在此使用的术语″细胞毒性剂″，″化疗药″，″抗癌药″，和″抗肿瘤药″可交换使用并且是指具有抑制过度增殖细胞的生长或增殖(例如细胞抑制剂)，或诱发杀死性质药物。
在此使用的苏拉明的″治疗有效量″是指苏拉明在单-或多-剂量给药于对象例如患者时有效抑制过度增殖细胞(例如，癌症细胞)的生长或增殖或诱发杀死时的量。术语″治疗有效量″也是指苏拉明在给药，例如，与一种或多种细胞毒性剂联合给药，(即.，顺序或伴随)如苏拉明与细胞毒性剂，在单-或多-剂量给药于对象(例如，患者)时，有效抑制过度增殖细胞的生长或增殖，或诱发杀死的量。所述的生长抑制或杀死可以反映在对象存活的时间延长，例如，患者超过没有采用所述治疗所预期的，或任何相对于不存在所述治疗的对象的预后而言的改进。
在此使用的″化学敏化″和″化学敏感化作用″可以交换使用并且是指苏拉明对化疗功效的增强。″化学敏化剂″是指增强其他药物功效的药物，例如，苏拉明。
在此使用的″高剂量苏拉明″和″高剂量的苏拉明″可相互替代并且是指苏拉明用作细胞毒性剂且在当注射到对象中时在约6-8小时内维持约300-约650μM的血浆浓度范围，或在1或2个月以上维持血浆浓度范围在100-200μM之间的剂量下。
在此使用的″低剂量苏拉明″是指苏拉明用作化学敏化剂且在当注射到对象中时在约6-8小时内维持约300-约650μM的血浆浓度范围，或在1或2个月以上维持血浆浓度范围在100-200μM之间的剂量下。
在此使用的″高剂量苏拉明给药方案″是指给对象给药高剂量的苏拉明的治疗。
在此使用的″低剂量苏拉明给药方案″是指给对象给药低剂量的苏拉明的治疗。
在此使用的″在联合给药的其他化疗药以治疗上有意义浓度或水平存在的时间″是指当联合给药的化疗药在循环血液或血浆中存在或可检测到的时间期限，或在暴露于联合给药的化疗药解释为联合给药的药物接触达到总暴露约90％的时间，例如，根据浓度-时间-曲线下面积测定的，或约等于联合给药的化疗药的3-4个终点半寿期的时间。
在此使用的″协变数(covariate)″是指患者的生理学或病理学参数，其可以影响低剂量苏拉明的消除中的对象间变异性。
在此使用的″PBPK″是指总体基础(population-based)的药代动力学分析，和″PBPK-基础的给药方法″是指利用PBPK开发的测定产生化学敏化作用的苏拉明给药给药方案的方法。这种方法详见实施例IV。
在此使用的″列线图″是指列表和/或预测的公式，其能够测定药物给药于对象(例如人类患者)的治疗有效量，基于一个或多个容易获得的参数，包括，但不限于，患者的性别、年龄、体重或体表面积，或早先药物治疗推移后的时间。
在此使用的其他术语例如″联合给药″，″有效量的苏拉明和细胞毒性剂″，″对象″，″人″，″非人″，″抑制过度增殖细胞的生长或增殖″，″诱发过度增殖细胞的杀死″，″诱发″，″抑制″，″加强″，″提高″，″增加″，″减小″，″过度增殖的″，″增生的″，″恶性″，″肿瘤的″，″病理性过度增殖″，″瘤形成″，″增生″，″肿瘤″，″癌″，″腺癌″，″肉瘤″，″白血病″，″白血病性癌症″″骨髓瘤″，和″淋巴瘤″描述在在先专利申请PCT/USOO/40103中。
发明的继续说明
一方面，本发明特别描述了低剂量苏拉明作为化学敏化剂，与至少一种其他化疗药联合的用途。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明与至少一种其他化疗药联合给药于对象。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明与相同或不同的化疗药联合给药于对象。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明与重复剂量的相同或不同化疗药联合给药于对象。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明的给药方案得到苏拉明的血浆浓度，优选小于约300-约600μM的范围，优选小于约150-约200μM的范围，适宜小于约135-约200μM的范围，更适宜小于约120-约200μM的范围，优选小于约105-约200μM的范围，更优选小于约90-约200μM的范围，更优选小于10约75-约200μM的范围，更优选小于约60-约200μM的范围，并且更优选在约10-约50μM的范围，在联合给药的化疗药以治疗上有意义水平存在的时间内。
在一个优选实施方式中，化疗药预定以约3周的时间间隔反复给药多个治疗周期。
在另一实施方式中，化疗药预定以约1周的时间间隔反复给药多个治疗周期。
在一个优选实施方式中，化疗的给药方案包括以不规则时间间隔给药多个治疗周期的给药。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明预定以约3周的时间间隔反复给药多个治疗周期。
在另一实施方式中，低剂量苏拉明预定以约1周的时间间隔反复给药多个治疗周期。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明的给药方案包括预定在不规则时间间隔给药多个治疗周期。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明的给药方案包括在单一治疗周期内重复剂量的苏拉明。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明和至少一种其他化疗药的联合疗法抑制过度增殖细胞的增殖，或加强过度增殖细胞的杀死，该过度增殖细胞衍生自恶性或良性肿瘤，或衍生自良性增生生长。
在另一实施方式中，低剂量苏拉明在联合疗法中与至少一种其他化疗药一起给药于人类患者。
在另一实施方式中，低剂量苏拉明在联合疗法中与至少一种其他化疗药给药于非人哺乳动物。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明提高该化疗药例如细胞毒性剂的功效，相对于低剂量苏拉明不存在下该细胞毒性剂的效果而言。
在一个优选实施方式中，低剂量苏拉明与至少一种化疗药一起给药，从而抑制过度增殖细胞的增殖，或提高过度增殖细胞的杀死，该过度增殖细胞衍生自恶性或良性肿瘤。
在一个实施方式中，苏拉明与至少一种细胞毒性剂一起给药。除了改进这些抗癌药的功效以外，苏拉明与至少一种抗癌药效果的增强，且有时有协同作用，可允许这些抗癌药的较低剂量的给药，由此减小在对象(例如，患者)中引起的副作用。  例如，该对象是患有非小细胞肺癌的患者，其用紫杉醇，卡铂和苏拉明的联合形式治疗。
另一方面，本发明教导在与其他化疗药联合中不使用高剂量苏拉明。
在一个优选实施方式中，高剂量的苏拉明(即，大于约200-300μM)可以给药于对象；然而，化疗药的给药被延迟直至苏拉明的血浆浓度已经减小到约10-50μM的范围内，在此期间给药该化疗药。
另一方面，本发明特别描述了一种确定用作化学敏化剂的苏拉明在与一种药物例如细胞毒性剂联合时在对象中的剂量的方法。该方法包括
(a)植入(implanting)动物，
(b)向带有肿瘤的动物给药苏拉明和至少一种其他化疗药，
(c)固定其他化疗药的剂量使这个剂量造成肿瘤生长延迟或肿瘤尺寸减小，
(d)改变苏拉明的剂量且随时间监测动物肿瘤的尺寸，
(e)测定苏拉明产生化学敏化作用时得到的苏拉明的血浆浓度，和
(f)测定苏拉明不产生化学敏化作用时得到的苏拉明的血浆浓度。
在一个优选实施方式中，本发明特别描述了一种用于测定化疗药在低剂量苏拉明的化学敏化作用下获得的治疗功效的增强程度的方法，从而鉴定出当与低剂量苏拉明联合给药于对象时通过苏拉明产生预期增强功效的化疗药。
另一方面，本发明特别描述了一种测定苏拉明作为化学敏化剂给药于患者的治疗有效量的方法。该方法包括
确定患者的性别和测定其体表面积平方值，
测定从末次苏拉明治疗开始后以天计的逝去时间，和
利用列线图计算低剂量苏拉明的剂量，该列线图显示了按照上述三种参数的剂量，由此通过该列线图预测苏拉明的治疗有效量(例如，表7所示)。
另一方面，本发明特别描述了一种得到公式且得到低剂量苏拉明的总体平均药代动力学参数的值的方法。这些公式和参数用来测定用作化学敏化剂给药于患者的低剂量苏拉明的治疗有效量。该方法详见实施例IV并且包括
(a)测定对象中低剂量苏拉明的药代动力学，
(b)定义药代动力学参数的对象间变异性，
(c)利用总体基础的药代动力学分析法定义药代动力学参数对象间变异性，
(d)建立总体模型，其对于接受低剂量苏拉明的患者的总体来说，描述了苏拉明的总机体清除率和患者相关生理或病理参数之间的数学关系，和苏拉明的分布容量与患者的相关生理或病理参数之间的数学关系，
(e)利用建成的总体模型计算低剂量苏拉明对于个体患者的剂量，基于在目标时间点的所需目标药物浓度和个体患者的特征(例如，性别，体表面积的平方值)，和
(f)在预定研究中检验建成的总体模型。
肿瘤实例如在先专利申请PCT/USOO/40103号所述。建立的肿瘤的诊断的实例也描述在在先中请PCT/USOO/40103中。
良性增生生长实例描述在在先申请PCT/USOO/40103中。
在一个优选实施方式中，苏拉明与至少一种细胞毒性剂联合给药。术语″联合″在本文中是指该药物大体上同时期地，或者同时或者顺序给药。如果顺序给药，在第2种化合物的给药开始时，两种化合物的第一个适宜仍然在希望具有治疗作用的位置可检测到有效浓度。
例如，低剂量苏拉明可以在联合疗法中与常规癌症化疗药联合给药。肿瘤的常规治疗方案包括放射，抗肿瘤药，干扰素类，白介素类，肿瘤坏死因子，或两种或多种的这些药物的联合。
所述的细胞毒性剂包括，但不限于，抗微管药，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，抗代谢物，有丝分裂抑制剂，烷化剂，插入剂，能够干扰信号转导途径的药物(例如，蛋白质激酶C抑制剂，例如，抗激素，例如，抗生长因子受体的抗体)，促进细胞凋亡和/或坏死的药物，干扰素，白介素，肿瘤坏死因子，和/或放射。
细胞毒性剂实例包括，但不限于，紫杉醇，长春新碱，长春碱，长春地辛，维诺利宾，多西他赛，托泊替堪，喜树碱，盐酸伊立替康，阿霉素，依托泊甙，米托蒽醌，柔红霉素，去甲氧柔红霉素，替尼泊苷，安吖啶，表阿霉素，merbarone，盐酸必散特隆，5-氟尿嘧啶，甲氨喋呤，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉宾，阿糖胞嘧啶，曲美沙特，吉西他滨，异唑醋酸，丙氨菌素，吡唑霉素，N-磷酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，喷托他丁，5-氮胞苷，5-氮杂-2′-脱氧胞苷，阿糖腺苷，克拉立平，喃氟啶，UFT(尿嘧啶和喃氟啶的组合)，5-氟-2′-脱氧尿苷，5′-脱氧-5-氟尿苷，噻唑呋林，卡培他滨(Capecitabine)，顺铂，卡铂，奥沙利铂，丝裂霉素C，BCNU(例如，卡氮芥)，美法仑，噻替派，白消安，苯丁酸氮芥，普卡霉素，达卡巴嗪，磷酸异环磷酰胺，环磷酰胺，氮芥，尿嘧啶氮芥，哌泊溴烷，4-甘薯黑巴霉醇，二氢仑哌隆，螺旋氮芥，格尔德霉素，细胞松弛素，缩酚酸酞，亮丙瑞林(例如，Lupron)，酮康唑，他莫昔芬，性瑞林(例如，醋酸性瑞林)，氟他胺，4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺，赫赛汀，抗-CD20(Rituxan)，C225，Iressa，α，β干扰素，γ干扰素，白介素2，白介素4，白介素12，肿瘤坏死因子，和放射。
其他可以与低剂量苏拉明联合使用的药物的实例包括，但不限于，羟基脲，硫唑嘌呤，氨喋呤，甲氧苄啶，乙胺嘧啶，pyritrexim，DDMP(2，4-二氨基-5(3′，4′二氯苯基)6甲基嘧啶)，5，10-dideazatetrahydrofolate，10-炔丙基-5，8 dideazafolate(CB3717)，10-乙基-10-deaza-氨喋呤，脱氧胞苷，5-氮杂-阿糖胞苷，N-4-棕榈酰-araC，2′-叠氮基-2′-脱氧-araC，N4-山嵛酰基-araC，CCNU(罗氮芥)，雌莫司汀，MeCCNU，三乙蜜胺，三亚胺醌，二甲基白消安，链脲霉素，氯脲菌素，丙卡巴肼，六甲蜜胺(Altretamine)，五甲蜜胺(PMM)，四氯己铂胺，奥沙利铂，铂-DACH，环异亚胺基苯醌(AZQ)，争光霉素，他利霉素S10 b，liblomycin，培来霉素，天门冬酰胺酶(Elspar)，天门冬酰胺霉(Oncaspar)，克拉屈滨(克拉利平)，卟吩姆钠(Photofrin)，氨萘非特，去氧斯潘格宁，二氢仑哌隆，黄酮乙酸，硝酸镓，和hexamethylene bisacetamine(HMBA)。
实施例
本发明现在已一般地描述，参考下列实施例更容易理解，这些实施例仅仅出于举例说明本发明的某些方面和实施方式，并不限制本发明。
实施例I
低剂量而不是高剂量的苏拉明提高化疗的体内抗肿瘤活性
该实施例描述了给药治疗有效量的苏拉明作为化学敏化剂用于例如提高化疗功效的重要性。
进行研究来评估苏拉明的剂量大小对于其提高化疗的抗肿瘤活性的性能的影响。使用的有关肿瘤模型是皮下植入到免疫缺损小鼠中的人前列腺PC3异种移植物。药物治疗是在可触摸到肿瘤且直径大于3mm后开始。紫杉醇的剂量为15mg/kg且每周给药2次共3周。采用两种剂量的苏拉明。低苏拉明剂量为10mg/kg且每周给药2次共3周(称作低剂量苏拉明给药方案)。高苏拉明剂量组中的动物接受200mg/kg的装载剂量，随后是5个剂量的每个130mg/kg，约3周(称作高剂量苏拉明给药方案)。动物接受盐水，单独的紫杉醇，单独的低剂量苏拉明，单独的高剂量苏拉明，或两种药物的联合形式，并且这些研究的结果如图1所示。
在盐水和低剂量苏拉明组的试验动物中，肿瘤大小随时间增加，达到起始肿瘤大小约800％的最高水平。该高剂量苏拉明组显示缓慢的肿瘤生长，表示高剂量苏拉明产生抗肿瘤活性。然而，肿瘤大小在高剂量苏拉明组和对照组之间的差异不显著(p＞0.05)。紫杉醇单用抑制肿瘤生长；肿瘤大小在这组与对照组之间的差异显著(p＜0.05)。紫杉醇和高剂量苏拉明的组合显示出如同紫杉醇单用的相似效果。比较起来，紫杉醇和低剂量苏拉明的组合显示出比紫杉醇单用明显提高了的抗肿瘤作用(p＜0.05)。而且，这是唯一一组表现出肿瘤大小明显减小至起始大小的约20％。
由于处理后残余肿瘤由凋亡和非凋亡细胞组成，评估对非凋亡(和因此不造成死亡)和凋亡(死亡或committed)细胞的部分的不同处理方法的作用。简单而言，在治疗结束后从动物取出残余肿瘤，并且制备成组织学肿瘤切片。肿瘤切片在400x放大率的显微镜下检查。对于各肿瘤，评估至少4个切片。凋亡细胞用其特定的形态来识别，即，存在凋亡体，凝结核和碎片核。结果如表1所示。对照组显示每400x区中最高数量的残余肿瘤细胞和最高数量的非凋亡细胞。该低剂量苏拉明组显示非凋亡细胞的数量略低，但该组与对照之间的差异不显著(p＞0.05)。与对照组相比，所述的高剂量苏拉明组，和紫杉醇组，两个组合组显示出非凋亡细胞的数量明显降低(p＜0.05对于全部这四组)。
紫杉醇组和紫杉醇/高剂量苏拉明组合组的比较显示在这两组中非凋亡和凋亡细胞的数量相似(p＞0.05)，表示高剂量苏拉明的加入没有明显改变紫杉醇的抗肿瘤活性。然而，紫杉醇/低剂量苏拉明组合组显示非凋亡细胞比紫杉醇组少7倍，表明低剂量的加入明显提高了紫杉醇的抗肿瘤活性(p＜0.05)。
表1
化疗和不同的苏拉明剂量对肿瘤中非凋亡细胞和凋亡细胞及体重的影响  数据＝平均值±SD
                                在400x区中细胞数
对照 低剂量苏拉明 高剂量苏拉明 紫杉醇 紫杉醇+低剂量苏拉明 紫杉醇+高剂量苏拉明
非凋亡细胞 76±38  62±44  19±9  14±10  2±1*  12±9
凋亡细胞 19±14  21±16  22±9  30±17  30±28  45±32
                              体重损失，预处理的％
1％  5％  13％  0％  0％  ＞20％**
*p＜0.05与所有其他组比较。
**p＜0.05与对照组，单独紫杉醇及紫杉醇加低剂量苏拉明组比较。
此外，测定了上述治疗方法对体重的影响。这些结果如表1所示。与用盐水处理的动物相比，用单独的低剂量苏拉明、单独的紫杉醇或紫杉醇/低剂量苏拉明组合处理的动物没有显示出体重损失(p＞0.05)，而用单独的高剂量苏拉明或紫杉醇/高剂量苏拉明组合处理的动物显示出明显的体重损失(p＜0.05)。这种数据表示高剂量苏拉明产生宿主毒性，而低剂量苏拉明没有产生可测量的毒性。
进行药代动力学研究来测定苏拉明和紫杉醇的血浆浓度。对于紫杉醇，血浆浓度从注射后5分钟时的约7μg/ml减小到5小时时的0.2ng/ml，并且在6小时时无法测量到(即，小于0.1μg/ml)。所以，几乎全部的紫杉醇接触是在5小时内发生。低剂量苏拉明给药方案的首次剂量的给药产生约15-约50μM的血浆浓度共8小时。高剂量苏拉明给药方案的首次剂量的给药(即，200mg/kg)在第一个6小时内产生约300-约650μM的血浆浓度。高剂量苏拉明给药方案的首次和第二次剂量的给药(即，分别200和130mg/kg)在48小时内产生约100-650μM的血浆浓度。
紫杉醇和苏拉明在低和高剂量给药方案后的血浆浓度-时间曲线的比较，以及由低剂量苏拉明给药方案观察到的化学敏化作用和由高剂量苏拉明给药方案观察到的化学敏化作用的缺乏，表示下列：(a)苏拉明在使血浆浓度在8小时内，或在大致与紫杉醇以治疗上有意义水平存在的相同时间内，达到约15-约50μM的低剂量下产生化学敏化作用，和(b)苏拉明无法在6小时，或在大致与紫杉醇以治疗上有意义水平存在的相同时间内，达到约300-约650μM的高血浆浓度的高剂量下产生化学敏化作用。
总之，这些结果表明苏拉明在低剂量下明显提高紫杉醇的抗肿瘤活性，不加强宿主毒性。相反，高剂量苏拉明无法显著改进紫杉醇的活性，却明显增强宿主毒性。这些结果进一步显示，苏拉明的化学敏感化作用需要苏拉明仅仅在其他化疗药以治疗上有意义水平存在的期间内以化学敏感化浓度存在。
实施例II
低剂量苏拉明改进肺癌症患者对化疗的反应
I期试验是在完全非小肺癌症患者中进行。目的之一是测定低剂量苏拉明是否有效提高化疗的功效。苏拉明在获得48小时约10-约50μM的血浆浓度的剂量下与标准治疗，即紫杉醇(200mg/m2)和卡铂(AUC 6)，一起每3周给药。在该I期试验中登记15名转移到胸膜、心包、肾上腺、淋巴结、肝脏、骨和/或脑的患者。该组包括4期Hlb和11期IV患者。7名患者已经接受过在先化疗(紫杉醇，维诺利宾和/或铂)和放射。全部患者可评估药代动力学和毒性。没有观察到物剂量限制的毒性。而且，没有肾上腺机能不全，它是接受高剂量苏拉明治疗的患者中常见毒性(Dorr和Von Hoff)，但在接受低剂量苏拉明治疗的患者没有观察到。因此，不一定使用替代甾族疗法给接受低剂量苏拉明的患者。这与其中替代甾族疗法例行给予接受高剂量苏拉明的患者(Dorr和Von Hoff)的情形不同。
15名登记的患者接受共85个治疗。3名患者在第一个2天内或在首次治疗后取消方案(1人由于对紫杉醇有反应，1人由于需要对脊柱转移瘤放射，并且1人发现她患有小细胞肺癌症而不是非小细胞肺癌症)。其余的12患者接受共82个疗程(4-10疗程的范围，6疗程的中值)。在这12名接受不止一种治疗的患者中，2人只患有恶性胸膜疾病并且没有可测量到的病变。其余10名患有可测量的疾病的患者的反应率是60％，基于the National CancerInstitute建立的RECIST标准。
表2比较了接受低剂量苏拉明加紫杉醇和卡铂的患者的结果与患有相当疾病且只接受紫杉醇和卡铂的患者的历史结果(Laohavinij等.LungCancer，26：175-185，1999；Helsing等.，Lung Cancer，24：107-113，1999；Langer等.Eur.J.Cancer，36：183-193，2000；Evans等.Lung Cancer，18：83-94，1997；Langer等.J.Clin.Oncol.，13：1860-1870，1995)。
表2苏拉明对患者中的化疗功效的影响
治疗 反应率 疾病进程的中间时间 1年存活率 中间存活时间
苏拉明+紫杉醇+卡铂 60％ 8.5个月 67％ ＞17个月
紫杉醇+卡铂(历史结果) 30％ 4-5个月 40％ 8-10个月
因此，I期临床研究的结果表明利用低剂量苏拉明作为化学敏化剂的治疗优点，并且提供苏拉明在无毒剂量和浓度下概念的初步证据(preliminaryproof-of-concept)，提高了化疗在癌症患者中的功效。
这种发现在现有技术的观点看从两个方面令人惊奇。在本研究中发现的苏拉明的有益效果与现有技术教导的苏拉明无法改进其他细胞毒性剂的功效(Falcone，1998；Falcone，1999；Miglietta，1997；Rapoport，1993)相反。这些早期实验使用在1或2个月以上维持恒定血浆浓度为约100-200μM的高剂量苏拉明。发现低剂量苏拉明提供有益效果，而这些早期使用没有发现高剂量苏拉明的有益效果，这与实施例I所示的结果相符，但令人惊奇地是因为这些结果与较高药物水平产生比较高而不是较低效果的普遍接受的药理学原理相反。
实施例III  低剂量苏拉明在肺癌症患者中的药代动力学
实施例II中所述I期实验的目的之一是确定在化疗药，即紫杉醇和卡铂，以治疗上有意义水平存在于血浆中的期间内产生目标血浆浓度为约10-约50μM的苏拉明剂量。患者每3周依次输注给予苏拉明，紫杉醇(起始剂量为175mg/m2，在建立苏拉明剂量后逐渐升高至200mg/m2)和卡铂(6mg*min/ml的浓度-时间-曲线下面积或AUC)。
苏拉明的不寻常的长半衰期在给药3周后的后续治疗的时间导致残留血浆浓度。所以，真实的时间药代动力学，基于在随后给药之前72小时时检测的残留苏拉明浓度，用来测定在第一批12名患者中的后续治疗的剂量。由这12名患者获得的药代动力学数据随后用来开发一种基于若干参数的计算目标苏拉明剂量的方法，所述参数为目标苏拉明浓度，患者体表面积的平方值，性别，和从末次苏拉明治疗开始后的花费时间。这种方法随后可以预期在3名其他患者中检验(参见实施例IV)。
在第一批6名患者中的结果显示在给药后的第一个48小时达到紫杉醇和卡铂的几乎全部的血浆浓度-时间曲线下面积(即，紫杉醇为＞92％和卡铂为＞99％)。因此，目标苏拉明浓度在开始苏拉明输注后48小时内达到约10-约50μM。这些浓度通过以两个分开剂量给药总苏拉明剂量来获得，并且在第一天给药三分之二的剂量且其余的三份之一在24小时后给药。发现这种方案在化疗药即紫杉醇给药后即刻产生小于50μM苏拉明浓度的目标浓度范围，并且在开始苏拉明输注后48小时时大于10μM苏拉明浓度。
表3比较了本研究使用的低剂量苏拉明给药方案的药代动力学参数与利用＞8-倍总苏拉明剂量获得的文献值(Jodrell等，J Clin Oncol 12：166-75，1994)。该对比显示3个意外发现。首先，证实低剂量苏拉明比高剂量苏拉明更快消除，由低剂量的较高清除率和较短终点半衰期表示。其次，证实低剂量苏拉明与高剂量苏拉明相比显著降低分布的稳态容量。第三，苏拉明在女性患者比在男性患者中消除得更慢。这些发现令人惊奇，因为不知道苏拉明的消除是剂量依赖性或性别依赖性的。
表3
苏拉明的苏代动力学参数**
药代动力学参数  文献值                        本研究值
 总体  男性  女性
总剂量，mg/m2  ＞2000  240  240  240
累积的AUC，mg-hr/ml  101*  10.2±2.3  9.3±1.3  12.9±2.7
α半衰期，小时  5.5±1.7  4.4±1.1  4.3±0.6  4.6±2
β半衰期，天  4.1±2.2  11+3  10±1.9  14±3.8
γ半衰期，天  78+46  不能用  不能用  不能用
V1，L/m2  2.7+0.5  1.8±0.2  1.8+0.2  1.7±0.3
V2，L/m2  4.2±1.4  6.7+1.2  6.8±1.3  6.4+0.5
V3，L/m2  12.5±3.9  不能用  不能用  不能用
Vdss_  23.6_  8.5±1.2_  8.6±1.3  8.2±0.6
总清除率，l/hr/m2  0.01±0.004§  0.025±0.005§  0.026±0.0042  0.017±0.0042
*AUC计算：按照由文献提供的数据(Jordell等)(平均稳态浓度，200μg/ml)乘以(时间，3周)。
_Vdss按照产品的平均停留时间和清除率估算。
_，§，2：p＜0.05，不成对的双尾学生T--检验。
**用作化学敏化剂的低剂量苏拉明的药代动力学和作为细胞毒性剂的高剂量苏拉明的药代动力学的比较。低剂量苏拉明的药代动力学适当地用双室模型描述。γ半衰期和V3值不能用。因为本研究每三周给药一次苏拉明，而早期的研究以更常见的间隔给药一次苏拉明，剂量和AUC每三周间隔规范化一次。AUC是血浆浓度—时间曲线下的面积。V是分布容量。
实施例IV
确定在与其他化疗药联合使用的有效苏拉明剂量的方法
如实施例1说明的，苏拉明在患肿瘤动物中改进化疗功效的性能高度依赖于苏拉明浓度。这进一步得到惊奇地发现低剂量苏拉明提供人肺癌患者中化疗功效的支持，如实施例II说明的。实施例III中说明的，苏拉明的剂量-和性别-依赖性的惊奇发现，突出了测定苏拉明产生化学敏化作用的血浆浓度时的剂量的重要性。同样地，需要确定不产生化学敏化作用而只加强其他化疗药的毒性的苏拉明的高剂量。
本实施例的目的是证实一种确定苏拉明药代动力学在患者中的对象间变异性的来源并且利用该信息来确定在个体患者中苏拉明产生化学敏化作用的剂量的方法的开发。利用苏拉明药代动力学参数和由第一批12名患者获得的临床协变数之间的数学关系的总体基础的药代动力学分析法(PBPK)来实现。这些数学关系再用于基于若干参数得出预测苏拉明剂量的经验公式。最后，该公式的预测性能在3名其他患者中验证。
苏拉明药代动力学中的对象间变异性
通过标准方法苏拉明血浆浓度-时间数据的分析显示，虽然苏拉明的处理与2-室模型一致(起始和终点半衰期分别为4.4小时和11天)，终期下面积占据总曲线下面积的大部分(即，-90％)。所以，PBPK分析可以利用一室药代动力学模型并采用终期过程中得到的数据点来进行(例如，18小时或更后，或初期的半衰期高4倍)。
表4概括了第一批12名患者的苏拉明药代动力学参数。苏拉明的清除率(CL)在各性别中显示出相对低的个体间变异性，并且男性中为13％变异性且女性中为2％变异性。然而，该CL在女性中低于在男性中。由此，得出182％的最大个体间变异性。分布的稳态容量(Vss)的对象间变异性为153％。
表4低剂量苏拉明的药代动力学的变异性
清除率(ml/hr/m2) Vss(mL/m2)
范围 平均 SD 范围 平均 SD
总体 16.4-29.8 24.1 4.8 6.8-10.4  8.5  1.2
男性 23.0-29.8 25.9 3.3 7.5-8.8  8.2  0.6
女性 16.4-16.8 16.6 0.4 6.8-10.4  8.6  1.3
PBPK分析
低剂量苏拉明的药代动力学数据是利用非线性混合效应(mixed-effects)模型(NONMEM Version V，UCSF，San Francisco，CA)进行分析。PBPK分析用来鉴定药代动力学参数中个体间变异性的来源并以分步方式进行(Sheiner等，J.Pharmacokinet.Biopharm.，5：445，1977；Mandema等，J.Pharmacokinet.Biopharm.，20：511，1992)。
第一步是为感兴趣的药代动力学参数定义适当的误差模型。其次，将使个体患者中总体平均值的偏差明显减小的患者的生理或病理参数(是指协变数)引入该模型(称作全模型(Full model))。第三，确定选择的协变数是个体间变异性的决定因素且消除多余的协变数(例如，彼此非常相关但对变异性没有作用的协变数)，通过测定消除个体协变数是否影响全模型的性能来进行倒推消除(backward elimination)步骤。最终的模型中只包括其消除在模型性能中导致显著变质的协变数(称作总体模型)。这些步骤下面详述。
模型建立：基础模型
一室模型的PBPK描述出血浆浓度是清除率(CL)和分布容量(V)的函数如下所述：
Figure A0282287300291
其中Cij是在特定时间i对于患者j的预测血浆浓度。
误差函数用来描述模型-预测和观察数据之间有关个体药代动力学参数的随机偏差。由于该目的是确定剂量，其可以基于CL和V计算，该分析的焦点在于这两个参数。公式2和3描述了个体患者中CL(CLj)和V(Vj)与总体或典型值(CL^typ和V^typ)的偏差。
             CLj＝CL^typ*(1+ηCL)               Eq.2
             Vj＝V^typ*(1+ηV)                  Eq.3
其中ηCL和ηV是正常分布在0的平均值周围的随机值并且偏差为ω2。
在在PBPK分析中使用多个血浆浓度-时间数据点。这些时间点为首次处理后18，24，48和72小时，72小时和下次处理之前即刻，和在第二次和后续处理后48和72小时。观测的血浆浓度和PBPK-预测值(剩余变异性)之间的关系由公式4描述。
             Yij＝Cij*(1+ε1ij)                     Eq.4
其中Yij和Cij是在第i次取样时jth个体的观测和预测浓度，ε1ij是残差且平均值为0且偏差为σ2。上述公式使用了(1+误差)形式的误差函数，其表示比例误差模型，其中偏差的系数恒定且与固定效应参数的大小无关。这种和其他误差模型的比较(即加和误差模型，和幂模型)利用目标函数值，其表示通过NONMEM计算的拟合的良好性，表明比例误差模型是描述我们患者总体中的CL和V的个体间变异性最佳模型。
模型建立：显著性协变数的鉴定
研究CL和V中协变数对个体间变异性的影响。这些协变数是年龄，性别，体重，实际体重，高度，体表面积(BSA)，肌酸酐浓度，肌酸酐清除率(CrCL)，和血清白蛋白浓度。利用线性回归分析来检测个体患者中协变数和药代动力学参数之间的关系。选择显示测定值大于0.4(r2＞0.4)的系数的协变数用于其他评估且掺混在CL和V的模型中。
例如，公式5表示CL^typ(总体清除率的平均值)和肌酸酐清除率之间的关系，并且公式6显示V^typ{总体分布容量的平均值)和BSA之间的关系。建立类似的公式用于其他协变数。
             CL^typ＝θ1+θ2*CrCL                  Eq.5
             V^typ＝θ3+θ4*BSA                    Eq.6
这些回归模型推定了在CL^typ和CrCL之间，以及V^typ和BSA之间的线性关系，同时比例常数为θ2和θ4(称作固定效果参数)。θ1表示与CrCL无关的CL^typ的值，θ2表示与CrCL有关的CL^typ的值，θ3表示与BSA无关的V^typ的值，和θ4表示与BSA有关的V^typ值。
为了测定是否应将协变数加入在模型中，采用log相似性比例试验(loglikelihood ratio test)并且卡方x2值是通过利用模型的目标函数值中的差异计算出来，在加入或不加入候选协变数下获得。CL^typ和V^typ的全模型中需要包含大于3.9的目标函数值的减小(即x2值与P＜0.05有关1个自由度或加合的单一协变数)。
显示出与CL^typ最高相关性的协变数为BSA，CrCL，和性别。显示与V^typ最高相关性的协变数为体重和BSA2。其余的协变数在线性回归分析中没有表现出显著相关性，并且没有明显影响模型性能。CL^typ和V^typ的全模型分别由公式7和8表述。
        CL^typ＝(θ1*BSA+θ2*CrCL+θ3)*(1-θ4)     Eq.7
        V^typ＝θ5*BSA2+θ6                         Eq.8
θ1，θ2，和θ4分别表述BSA，CrCL和性别对CL^typ的作用。对于男性，θ4设定为零。对于女性，θ4的值是通过数据-拟合来测定。θ5是比例常数，其说明(BSA2)对V^typ的作用和θ6说明V^typ的与BSA改变无关的变化。测试体重，BSA，和BSA2来包含在V^typ的全模型中。选择BSA2，因为它产生最低目标函数值。
其他协变数的加入通常将减小统计学模型的随机误差但增加了参数化。为了确定选择的协变数在模型性能中发挥重要作用，最终的模型是通过从全模型在以后向消除过程中除去无意义协变数。在这个过程中，采用更加限制的标准。为了从全模型消除一个参数，需要大于7.9的目标函数的差异(x2值与P＜0.005和1个自由度有关)。将三个固定作用参数，即θ2，θ3和θ6，分别或同时，由全模型的除去通过少于包含所需的参数改变了目标函数值。因此，θ2，θ3和θ6从全模型除去。其余三个有意义参数为θ1，θ4和θ5。最终的总体模型仅由显著影响CL和V中的个体间变异性的协变数组成，并且由公式9和10描述。参数评估如表5所示。
        CL^typ＝(θ1*BSA)*(1-θ4)                    Eq.9
        V^typ＝θ5*BSA2                              Eq.10
表5总体模型参数的评估
参数 评估 CV，％ 95％置信区间
θ1 26.2(mL/h*m2) 2.70％ 24.6-27.4(ml/h*m2)
θ4 0.31 7.90％ 0.26-0.36
θ5 5.13(L/m4) 4.40％ 4.49-5.57(L/m4)
K^typ，(男性) 0.0026(hr-1) 7.3％ 0.0023-0.0030(hr-1)
K^typ，(女性) 0.0022(hr-1) 4.7％ 0.0020-0.0024(hr-1)
*采用由I期研究中第一批12名患者的数据获得总体药代动力学参数。不同的固体效果参数(θ1，θ4和θ5)的典型值和CL和V的变异性的评估用各自的变异系数表示(CV％)。
变异系数(CV)和95％置信区间一般基于固体效果参数评估的标准误差得到。只利用两个协变数BSA和性别的总体模型在CL中评估的个体间变异性减小6倍，由30％减小到6％，和使V中评估的个体间变异性减小＞6.5倍，从20％减小到3％。评估的剩余变异性(σε1)略微关小，由21％减小到18％。
1苏拉明剂量计算公式的推导
公式1的简化形式，在移项后得到公式11。
Figure A0282287300321
消除率常数(k)由公式12表述。
k ^ typ = CL ^ typ V ^ typ - - - Eq . 12
将公式9和10并且将θ1，θ4和θ5的值代入公式12得到公式13和14。
              男性， k ^ typ = 0.0051 m 2 * hr - 1 BSA - - - Eq . 13
              女性， k ^ typ = 0.0035 m 2 * hr - 1 BSA - - - Eq . 14
为了获得对K^typ的评估，个体患者的k值通过将其相应BSA值代入公式13和14计算得到。表述平均k值的K^typ对于男性为0.0026小时-1且对于女性为0.0022小时-1。各性别中的变异性相对较低；变异系数对于男性来说为7％且对于女性来说为5％。所以，为了简化剂量计算的公式，采用k的常数值(即男性为0.0026小时-1和女性为0.0022小时-1)。
提供下面的讨论作为使用公式11计算苏拉明剂量的实例，其在48小时达到15μM或21.4μg/ml的目标浓度。将21.4μg/ml代替Cp并且48小时代入t，V的总体模型值和K^typ的数值代入公式11得到公式15。
FACTOR的数值计算出对于男性为125mg/m4并且对于女性为123mg/m4。由于在两种性别的FACTOR值上相对差异小(即＜2％)，并且为了便于剂量的计算，FACTOR的值对于两种性别均设定在125mg/m4。较大的性别相关性差异(例如，＞10％)将需要两种性别的不同FACTOR值。
化疗通常进行多个周期，例如，每周或每三周。苏拉明由机体的消除非常缓慢。在非小肺癌症患者中的数据显示苏拉明的长时间血浆半衰期(约11天)。所以，先前剂量的大部分在第二次和后续治疗时残留在机体内(即每周治疗方案的第8天或每3周治疗方案的第22天)。所以，第二和后续治疗周期的苏拉明剂量不得不由于残留苏拉明进行调整。
为了在后续治疗周期中48小时时达到21.4μg/ml的相同目标浓度，后续周期中给药的剂量应代替代治疗间隔期间消除的剂量的部分。这描述在公式16中。
后续周期剂量＝第一剂量*(1-e-k*t)＝125*BSA2*(1-e-k*t)Eq.16.
注意与t等于48小时的第一周期相反，后续周期中的t的值是可变的，其等于从前一周期后流逝的时间。而且，在后续周期中t的值明显比在第一周期中的t值长(例如，≥504对48小时)。这导致男性和女性之间产生的(k*t)的值存在很大的差异。因此，后续周期的剂量的计算需要基于性别的调整。
苏拉明剂量是体表面积的平方值的函数的发现令人惊奇，因为在临床肿瘤学中，化疗药物的剂量通常基于体表面积而不是其平方值来选择或计算。
PBPK基础的给药方法的检验
追溯和预期检验PBPK基础的苏拉明给药方法的性能。追溯性分析是在第一批12名患者中进行，其药代动力学数据用于模型开发。利用PBPK基础方法计算的剂量与在理想时间药代动力学研究中得到的剂量相比，其应在48小时时个体患者的血浆中产生15μM苏拉明。理想剂量说明了药物处理中的个体间变异性并且利用公式17计算。
Figure A0282287300331
其中Cp48hr，目标是在48小时时的目标血浆浓度且等于15μM或21.4μg/ml。Cp48hr观测是48小时时观测的浓度。PBPK方法-预测的剂量和理想剂量之间的剂量准确度利用公式18计算。
Figure A0282287300332
作为一组(即全部试验的患者)，由PBPK方法计算的剂量为理想剂量的106±15％。对于个体患者，由BSA方法计算的剂量为理想剂量的103±7％。该模型-预测剂量和理想剂量之间的良好吻合性表明PBPK方法具有良好的预见力。
上述讨论证实如何在48小时时获得约15μM的目标苏拉明浓度。为了获得小于约50μM的最大浓度，例如，在化疗药给药后立刻获得，药代动力学的计算是采用标准方法和实施例III中表4所述的低剂量苏拉明的药代动力学参数，例如，通过模拟血浆浓度-时间曲线进行。药代动力学分析的结构表明，通过公式15和16计算的第一和后续周期苏拉明剂量将产生约50-约100μM的最大浓度。其他药代动力学分析，例如，通过模拟，表明了获得约等于或小于50μM的所需最大浓度的两条途径。一条途径是将总的计算苏拉明剂量分为两部分，第一部分等于总剂量的三分之二(2/3)在化疗之前给药，随后其余的三分之一(1/3)的剂量在24小时后给药。第二条途径是一次给药全部苏拉明剂量，等待约2-约4小时，当苏拉明浓度减少至约或低于50μM时，和随后给药化疗药。
为了进一步检验PBPK方法计算的苏拉明剂量是否可以在48小时得到约10-约50nM的苏拉明血浆浓度，在一小组的患者中进行前瞻性分析。三名其他非小细胞肺癌症患者用通过PBPK基础的方法计算的剂量治疗。将总苏拉明剂量的三分之二在化疗药给药之前给药，并且其余三分之一在24小时后给药。三名患者的苏拉明血浆浓度(共13次治疗)通过与在48小时达到目标浓度(即15μM)时观察的浓度相比来评估浓度准确度，如下所示：
Figure A0282287300341
表6给出结构。在全部治疗中48小时的血浆浓度大于10μM。而且，其他化疗药，即紫杉醇的给药后在全部治疗中的最大浓度小于50μM。48小时时目标和实测血浆浓度之间的差异为＜17％。
表6
PBPK方法的预期检验
 患者ID  周期数  性别  BSA  剂量(mg)  浓度(μM)
 给药前  紫杉醇给药后  48小时
 1  1  F  1.45  263  0.00  33.95  13.93
 1  3至6  F  1.44-1.47  151-156  1.87-3.19  21.5-26.3  10.2-11.5
 2  1  M  1.67  210  0.00  40.39  15.53
 2  2至6  M  1.68-1.70  227-257*  2.65-3.81  26.7-28.5  12.9-15.6
 3  1  F  1.83  230  0.00  36.02  19.40
*调节一种剂量以延长给药时间间隔
计算苏拉明剂量的列线图
如公式15和16所示，第一和后续周期剂量均可以基于目标时间点的目标浓度和患者的体表面积的平方值和性别进行计算。所以，可以制作列线图来计算目标苏拉明剂量。列线图便于在临床环境中的剂量测定，例如，社区医疗部门。
提供下列讨论作为列线图制作的实例。对于本例，目标苏拉明浓度为在其他化疗药给药后即刻为50μM和在48小时时为15μM，和k值对于男性为0.0026小时-1和对于女性为0.0022小时-1。
利用这些值，FACTOR的数值计算得到男性为125mg/m4且女性为123mg/m4。由于两种性别的FACTOR值的差异较小(即＜2％)，并且为了便于剂量的计算，将FACTOR值设定在两种性别均为125mg/m4。较大的性别相关性差异(例如，＞10％)将需要不同的两种性别的FACTOR值。
后续周期治疗的FACTOR的值依赖于从在先周期中苏拉明治疗开始给药后流逝的时间(参见下表7)。注意对于后续周期剂量，男性和女性患者之间的差别大于负荷剂量。这是因为两种性别的k值存在20％差异，导致当时间t由48小时增加到504小时时(k*时间)的剂量存在更大差异。
注意FACTOR是目标浓度Cp，k值和达到目标浓度时的时间t的函数。所以，FACTOR可以基于在所需时间t达到的所需目标浓度来计算。例如，对于第一周期治疗，FACTOR可以基于在时间t所需的Cp和k值计算。对于后续周期治疗，FACTOR在每周治疗方案中可以利用168小时的t值计算，并且在每3周治疗方案中利用504小时的t值计算。另外，FACTOR可以对不同的目标浓度，例如，10或20μM计算。
FACTOR还可以用来调整治疗时间的变异性，例如，由于患者的旅行期而延迟治疗，。例如，如果第二周期是在在先第一周期的首次剂量给药后25天时开始，FACTOR的值对于男性为87且对于女性为79，而FACTOR的值对于每3周接受治疗的男性为80且对于女性为72(即在先周期时首次剂量给药后第21天)。或者，对于每周方案，残留苏拉明的量大于每3周方案的量。因此，FACTOR值较小，对于男性为39且对于女性为33。
表7计算苏拉明剂量的列线图
FACTOR
男性 女性
周期1* 125  125
由在先周期首次剂量给药后的天数 FACTOR
7 39  33
8 43  37
9 47  40
10 51  44
11 55  47
12 58  50
13 61  53
14 64  56
15 67  58
16 70  61
17 72  63
18 74  66
19 77  68
20 79  70
21 80  72
22 82  74
23 84  75
24 86  77
25 87  79
26 88  80
27 90  82
28 91  83
29 92  84
30 93  86
31 94  87
32 95  88
33  96 89
34  97 90
35  98 91
36  98 92
37  99 93
38  100 94
39  100 95
41  102 96
42  102 97
44  103 98
47  104 100
49  105 101
52  106 102
55  106 103
*后续周期：Factor的值依赖于在先周期的首次剂量给药开始后流逝的时间(天)，如表所示7。
上述方法利用在48小时内10-50μM的苏拉明浓度范围。这是在与苏拉明合用的其他化疗药具有小于12小时半衰期的情形下特有的，并且因此在48小时内消除多于90％。计算苏拉明化学敏化作用剂量的相同方法可以扩展到其他情形，其中所述的化疗药具有较长的半衰期。在这种情形下，目标苏拉明浓度将需要保持至少4个其他化疗药的半衰期。苏拉明剂量可以由公式15和16，通过代入时间参数来计算，例如，由48小时至新的目标时间(例如，联合给药的化疗药的最终半衰期的3或4倍)。改进的公式随意可用来计算适当的列线图。
概述
总之，该实施例，与实施例I-III的结果一同，证实了利用PBPK分析的方法和测定或计算在动物和人体中产生化学敏化作用的苏拉明剂量的方法。利用这种方法计算的苏拉明剂量应在在当其他化疗药以治疗上有意义的水平存在于血浆中的时间内达到所需目标血浆浓度。此外，利用这种方法计算的苏拉明剂量不会达到不产生化学敏化作用的血浆浓度。最后，PBPK分析在测定产生化学敏化作用的苏拉明剂量中的应用可以扩展到评估其他患者特征，包括，但不限于，种族，成年前期对于成年期。同样的方法还可以应用于非人类患者。
虽然本发明参考优选实施方案进行了说明，所属领域技术人员应懂得在不脱离本发明的范围下可以进行各种的改变并且可以用等同物代替其要素。此外，许多改进可以根据本发明的教导在不背离本发明的基本范围下进行以适于特定情形和物质。所以，本发明不限于作为上述本发明所考虑的最佳方式公开的具体实施方案，而本发明将包括落入所附权利要求范围内的所有实施方案。在本申请中，所有在此参照的引用文献清楚地引入作为参考。

Claims (24)

1.一种治疗接受细胞毒性剂的患者的方法，其包括下列步骤：
(a)测定该患者中的循环苏拉明浓度；
(b)如果需要，以在该患者中建立小于约200μM的苏拉明的低循环浓度所需的剂量给药苏拉明；
(c)当所述的小于约200μM的苏拉明的低循环浓度存在于该患者中时将该化疗药给药于该患者。
2.权利要求1的方法，其中循环苏拉明的所述低剂量在约10-200μM。
3.权利要求2的方法，其中循环苏拉明的所述低剂量为约10-50μM。
4.权利要求1的方法，其中苏拉明的所需剂量可以在步骤(b)中通过下列步骤测定：
(b1)确定该患者的性别和测定其体表面积(BSA)的平方值；
(b2)以天计测定由末次苏拉明治疗开始后流逝的时间；和
(b3)利用列线图计算低剂量苏拉明的剂量，该列线图按照性别、体表面积的平方值和末次苏拉明治疗后流逝天数的参数显示剂量。
5.权利要求4的方法，其中所述的列线图包括：
计算苏拉明剂量的列线图      FACTOR 男性 女性 周期1* 125 125 在先周期的给药第一剂量后的天数      FACTOR 7 39 33 8 43 37 9 47 40 10 51 44 11 55 47 12 58 50
 13  61 53  14  64 56  15  67 58  16  70 61  17  72 63  18  74 66  19  77 68  20  79 70  21  80 72  22  82 74  23  84 75  24  86 77  25  87 79  26  88 80  27  90 82  28  91 83  29  92 84  30  93 86  31  94 87  32  95 88  33  96 89  34  97 90  35  98 91  36  98 92  37  99 93  38  100 94  39  100 95  41  102 96  42  102 97  44  103 98  47  104 100
49  105  101 52  106  102 55  106  103
其中：
Figure A028228730004C1
和
6.权利要求1的方法，其中该细胞毒性剂是一种或多种的抗微管药剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，抗代谢物，有丝分裂抑制剂，烷基化剂，插入剂，能够干扰信号转导途径的药物，促进一种或多种细胞凋亡和/或坏死的药物，干扰素，白介素，肿瘤坏死因子，和/或放射。
7.权利要求6的方法，其中所述的细胞毒性剂是紫杉醇，长春新碱，长春碱，长春地辛，维诺利宾，多西他赛，托泊替堪，喜树碱，盐酸伊立替康，阿霉素，依托泊甙，米托蒽醌，柔红霉素，去甲氧柔红霉素，替尼泊苷，安吖啶，表阿霉素，merbarone，盐酸必散特隆，5-氟尿嘧啶，甲氨喋呤，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉宾，阿糖胞嘧啶，曲美沙特，吉西他滨，异噁唑醋酸，丙氨菌素，吡唑霉素，N-磷酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，喷托他丁，5-氮胞苷，5-氮杂-2′-脱氧胞苷，阿糖腺苷，克拉立平，喃氟啶，UFT(尿嘧啶和喃氟啶的组合)，5-氟-2′-脱氧尿苷，5′-脱氧-5-氟尿苷，噻唑呋林，卡培他滨(Capecitabine)，顺铂，卡铂，奥沙利铂，丝裂霉素C，BCNU(例如，卡氮芥)，美法仑，噻替派，白消安，苯丁酸氮芥，普卡霉素，达卡巴嗪，磷酸异环磷酰胺，环磷酰胺，氮芥，尿嘧啶氮芥，哌泊溴烷，4-甘薯黑巴霉醇，二氢化哌隆，螺旋氮芥，格尔德霉素，细胞松弛素，缩酚酸肽，亮丙瑞林(例如，Lupron)，酮康唑，他莫昔芬，性瑞林(例如，醋酸性瑞林)，氟他胺，4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺，赫赛汀，抗-CD20(Rituxan)，C225，Iressa，α，β干扰素，γ干扰素，白介素2，白介素4，白介素12，肿瘤坏死因子，放射，羟基脲，硫唑嘌呤，氨喋呤，甲氧苄啶，乙胺嘧啶，pyritrexim，DDMP(2，4-二氨基-5(3′，4′二氯苯基)6甲基嘧啶)，5，10-dideazatetrahydrofolate，10-炔丙基-5，8二脱氮杂叶酸盐(CB3717)，10-乙基-10-脱氮杂-氨喋呤，脱氧胞苷，5-氮杂-阿糖胞苷，N-4-棕榈酰-araC，2′-叠氮基-2′-脱氧-araC，N4-山嵛酰基-araC，CCNU(罗氮芥)，雌莫司汀，MeCCNU，三乙蜜胺，三亚胺醌，二甲基白消安，链脲霉素，氯脲菌素，丙卡巴肼，六甲蜜胺(Altretamine)，五甲蜜胺(PMM)，四氯己铂胺，奥沙利铂，铂-DACH，环异亚胺基苯醌(AZQ)，争光霉素，他利霉素S10 b，liblomycin，培来霉素，天门冬酰胺酶(Elspar)，天门冬酰胺霉(Oncaspar)，克拉屈滨(克拉利平)，卟吩姆钠(Photofrin)，氨萘非特，去氧斯潘格宁，二氢仑哌隆，黄酮乙酸，硝酸镓，和hexamethylene bisacetamine(HMBA)的一种或多种。
8.权利要求1的方法，其中给药苏拉明的剂量使在48小时内在患者中达到约10-约50μM的浓度。
9.权利要求1的方法，其中所述的患者为哺乳动物。
10.权利要求9的方法，其中所述的患者是人。
11.权利要求1的方法，其中所述的患者患有肿瘤。
12.权利要求7的方法，其中所述的细胞毒性剂是卡铂或紫杉醇的一种或多种。
13.权利要求1的方法，其中苏拉明的三分之二的治疗有效量在第一天给药并且苏拉明的其余三分之一的治疗有效量是在约24小时后给药。
14.一种测定给药于接受细胞毒性剂的患者苏拉明的治疗有效量的方法，其包括下列步骤：
(a)确定该患者的性别和测定其体表面积(BSA)的平方值；
(b)测定自末次苏拉明治疗开始后以天计流逝的时间；和
(c)利用列线图计算低剂量苏拉明的剂量，该列线图按照性别、体表面积的平方值和末次苏拉明治疗后流逝天数的参数显示剂量。
15.权利要求14的方法，其中该列线图包括：
计算苏拉明剂量的列线图     FACTOR 男性    女性 周期1* 125   125 自在先周期的首次剂量给药后的天数     FACTOR 7 39   33
 8 43 37  9 47 40  10 51 44  11 55 47  12 58 50  13 61 53  14 64 56  15 67 58  16 70 61  17 72 63  18 74 66  19 77 68  20 79 70  21 80 72  22 82 74  23 84 75  24 86 77  25 87 79  26 88 80  27 90 82  28 91 83  29 92 84  30 93 86  31 94 87  32 95 88  33 96 89  34 97 90  35 98 91  36 98 92  37 99 93  38 100 94
39 100  95 41 102  96 42 102  97 44 103  98 47 104  100 49 105  101 52 106  102 55 106  103
其中：
和
Figure A028228730007C2
16.权利要求14的方法，其中该细胞毒性剂是一种或多种的抗微管药剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，抗代谢物，有丝分裂抑制剂，烷基化剂，插入剂，能够干扰信号转导途径的药物，促进一种或多种细胞凋亡和/或坏死的药物，干扰素，白介素，肿瘤坏死因子，和/或放射。
17.权利要求16的方法，其中所述的细胞毒性剂是紫杉醇，长春新碱，长春碱，长春地辛，维诺利宾，多西他赛，托泊替堪，喜树碱，盐酸伊立替康，阿霉素，依托泊甙，米托蒽醌，柔红霉素，去甲氧柔红霉素，替尼泊苷，安吖啶，表阿霉素，merbarone，盐酸必散特隆，5-氟尿嘧啶，甲氨喋呤，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉宾，阿糖胞嘧啶，曲美沙特，吉西他滨，异噁唑醋酸，丙氨菌素，吡唑霉素，N-磷酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，喷托他丁，5-氮胞苷，5-氮杂-2′-脱氧胞苷，阿糖腺苷，克拉立平，喃氟啶，UFT(尿嘧啶和喃氟啶的组合)，5-氟-2′-脱氧尿苷，5′-脱氧-5-氟尿苷，噻唑呋林，卡培他滨(Capecitabine)，顺铂，卡铂，奥沙利铂，丝裂霉素C，BCNU(例如，卡氮芥)，美法仑，噻替派，白消安，苯丁酸氮芥，普卡霉素，达卡巴嗪，磷酸异环磷酰胺，环磷酰胺，氮芥，尿嘧啶氮芥，哌泊溴烷，4-甘薯黑巴霉醇，二氢仑哌隆，螺旋氮芥，格尔德霉素，细胞松弛素，缩酚酸肽，亮丙瑞林(例如，Lupron)，酮康唑，他莫昔芬，性瑞林(例如，醋酸性瑞林)，氟他胺，4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺，赫赛汀，抗-CD20(Rituxan)，C225，Iressa，α，β干扰素，γ干扰素，白介素2，白介素4，白介素12，肿瘤坏死因子，放射，羟基脲，硫唑嘌呤，氨喋呤，甲氧苄啶，乙胺嘧啶，pyritrexim，DDMP(2，4-二氨基-5(3′4′二氯苯基)6甲基嘧啶)，5，10dideazatetrahydrofolate，10-炔丙基-5，8 dideazafolate(CB3717)，10-乙基-10-脱氮杂-氨喋呤，脱氧胞苷，5-氮杂-阿糖胞苷，N-4-棕榈酰-araC，2′-叠氮基-2′-脱氧-araC，N4-山嵛酰基-araC，CCNU(罗氮芥)，雌莫司汀，MeCCNU，三乙蜜胺，三亚胺醌，二甲基白消安，链脲霉素，氯脲菌素，丙卡巴肼，六甲蜜胺(Altretamine)，五甲蜜胺(PMM)，四氯己铂胺，奥沙利铂，铂-DACH，环异亚胺基苯醌(AZQ)，争光霉素，他利霉素S10 b，liblomycin，培来霉素，天门冬酰胺酶(Elspar)，天门冬酰胺霉(Oncaspar)，克拉屈滨(克拉利平)，卟吩姆钠(Photofrin)，氨萘非特，去氧斯潘格宁，二氢仑哌隆，黄酮乙酸，硝酸镓，和hexamethylene bisacetamine(HMBA)的一种或多种。
18.一种测定给药于接受细胞毒性剂的患者的苏拉明的治疗有效量的方法，其包括步骤：
基于下列公式制作列线图：
和
19.权利要求18的方法，其中该列线图为：
计算苏拉明剂量的列线图      FACTOR 男性    女性  周期1* 125     125  自在先周期的首次剂量给药的天数      FACTOR  7 39   33  8 43   37  9 47   40  10 51   44  11 55   47
 12  58 50  13  61 53  14  64 56  15  67 58  16  70 61  17  72 63  18  74 66  19  77 68  20  79 70  21  80 72  22  82 74  23  84 75  24  86 77  25  87 79  26  88 80  27  90 82  28  91 83  29  92 84  30  93 86  31  94 87  32  95 88  33  96 89  34  97 90  35  98 91  36  98 92  37  99 93  38  100 94  39  100 95  41  102 96  42  102 97  44  103 98
 47  104  100  49  105  101  52  106  102  55  106  103
20.一种实施将苏拉明与一种或多种细胞毒性剂联合给药的套盒，包括：
配制在药学载体中的苏拉明，和
指导苏拉明与一种或多种细胞毒性剂联合在抑制生长、肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞的杀死中的一种或多种的治疗应用的说明书。
21.权利要求20的套盒，其中该说明书包括测定苏拉明的治疗有效量的方法。
22.权利要求21的套盒，其中测定苏拉明的治疗有效量的说明书包括列线图。
23.权利要求20的套盒，其中细胞毒性剂之一为紫杉醇。
24.权利要求20的套盒，其中细胞毒性剂之一为卡铂。
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