CN1479622A - 联合使用阿普里汀和肌肉保护剂来治疗癌症 - Google Patents

联合使用阿普里汀和肌肉保护剂来治疗癌症 Download PDF

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Abstract

卡尼汀和其它肌肉保护剂可用于预防阿普里汀和阿普里汀类似物的副作用。

Description

联合使用阿普里汀和肌肉保护剂来治疗癌症
本发明涉及使用阿普里汀(aplidine)或者是阿普里汀类似物的相关化合物治疗癌症。
                      发明背景
癌症是一组恶性肿瘤，其可以分为两类：癌，其构成了在临床上观察到的大部分癌症，和其它较少发生的癌症，包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和肉瘤。癌起源于上皮组织，而肉瘤是从结缔组织以及起源于中胚层组织的结构发展成的。肉瘤可影响例如肌肉或骨，并且可在骨、膀胱、肾脏、肝脏、肺、腮腺或脾中发生。
癌症是侵袭性的，并且往往会转移到新的位点。其直接扩散到周围组织内，并且还可以经由淋巴系统和循环系统扩散。对于癌症可采用多种治疗，包括针对局部疾病的手术和放疗，以及药物治疗。然而，对于很多类型的癌症，可采用的治疗的效力很有限，并且需要表现出临床有益性的新的、改善的治疗形式。对于患有晚期性和/或转移性疾病的患者来说尤其如此。对于这样的患者来说也有此需要，之前用确立的疗法治疗后，他们又复发了进行性疾病，并且由于获得了抵抗力或者治疗的施用因为相关毒性而收到限制，用同样的治疗对其进一步治疗大部分是无效的。
化疗在癌症治疗中起重要作用，因为其是治疗发生远程转移的晚期癌症治疗所必需的，并且经常有助于在手术之前减小肿瘤，已经基于各种不同的作用模式开发了多种抗癌药物。
现在称为阿普里汀的Dehydrodidemnin B是WO91/04985的主题。该专利涉及称为didemnin并具有下述结构的化合物：
Figure A0182047400041
关于阿普里汀的进一步信息参见例如：Jimeno，J.，“海洋微生物和无脊椎动物的开发：源自海洋的抗癌药物”，IBC Conf Discov Drugsfrom Nat Novel Approaches New Sources(Dec 8-9，London)1994，1994；
Faircloth，G.等人，“具有抗实验肿瘤模型活性的Dehydrodidemnin B(DDM)—一种新的源自海洋的抗癌剂(MDA)”，9thNCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther(March 12-15，Amsterdam)1996，Abst 111；
Sakai，R.等人，“didemnin的构效关系”，Journal of MedicinalChemistry 1996，39(14)：2819；
Urdiales，J.L.等人，“dehydrodidemnin B(DDB)—一种从地中海被囊动物中分离出来的depsipeptide的抗增殖作用”，CancerLetters 1996，102(1-2)：31；
Faircloth，G.等人，“阿普里汀(APD)—一种新的海洋抗癌depsipeptide(MADEP)的临床前特征”，Proc Amer Assoc Cancer Res1997，38：Abst 692；
Depenbrock，H.等人，“阿普里汀—一种新的源自海洋的抗癌化合物对新移植的克隆人肿瘤细胞和造血前体细胞的体外活性”，BritishJournal of Cancer 1998，78(6)：739；
Faircloth，G.等人，“Aplidine(阿普里汀)是一种新的具有体内抗肿瘤活性的源自海洋的depsipeptide”，Proc Amer Assoc CancerRes 1998，39：Abst 1551；
Faircloth，G.等人，“阿普里汀—一种新的具有有效抗肿瘤活性的源自海洋的活性剂的临床前开发”，10th NCI-EORTC Symp New DrugsCancer Ther(June 16-19，Amsterdam)1998，Abst 129；
Mastbergen，S.C.等人，“使用体外测定评价的阿普里汀—一种新的海洋抗癌剂的细胞毒性和神经毒性”，10th NCI-EORTC Symp NewDrugs Cancer Ther(June 16-19，Amsterdam)1998，Abst 131。
在临床前实验中，阿普里汀具有抗两种上皮样细胞系CT-1和CT-2以及人结肠癌细胞系HT-29的剂量依赖性的细胞毒害活性。增殖性最强的细胞系CT-2对阿普里汀最敏感。此外，该化合物还降低所有这3种细胞系中的鸟氨酸脱羧酶活性(Lobo C，Garcia-Pozo SG，等人，dehydrodidemnin B对人结肠癌细胞系的作用。Anticancer Research.17：333-336，Jan-Feb 1997)。在类似研究中，阿普里汀以50nmol/L的浓度将乳腺癌细胞系MDA-MB231和MCF-7的生长分别抑制了17％和47％。在所处理的细胞中观察到了精脒和精胺的显著减少(GomezfabrePM，Depedro E，等人，用细胞毒性剂氯苯那敏和dehydrodidemnin B处理的人乳腺癌细胞的多元胺含量。Cancer Letters.113：141-144，26 Feb 1997)。流式细胞计数分析表明，阿普里汀不引起任何明显的细胞周期混乱(Erba E，Balconi G，等人，新的天然海洋化合物引起的细胞周期混乱.Annals of Oncology.7(Suppl.1)：82，1996)。在小鼠中，阿普里汀具有抗植入的P388白血病和B16黑素瘤的活性，并且最佳剂量为160micro/kg。与didemnin B不同，阿普里汀在SC植入的lewis肺癌中有活性(Faircloth G，Rinehart K，等人，Dehydrodidemnin B—一种新的具有抗实验肿瘤模型的源自海洋的抗癌剂。Annals of Oncology.7(Suppl.1)：34，1996)。
连续暴露于低浓度的阿普里汀抑制了多种肿瘤细胞系，包括非何杰金氏淋巴瘤、黑素瘤和乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌的生长。作用大小取决于暴露时间，并且似乎在非骨髓中毒浓度就可实现。非小细胞肺癌、乳腺癌和黑素瘤细胞系对连续暴露于浓度≥0.001微摩尔/L的阿普里汀敏感。阿普里汀具有类似于阿霉素的抗克隆(clonogenic)造血干细胞的类似毒性(Depenbrock，H.Peter R，等人，阿普里汀—一种新的源自海洋的抗癌化合物对新移植的克隆人肿瘤细胞和造血前体细胞的体外活性.British Journal of Cancer.78：739-744，No.6，Sep 1998)。
阿普里汀具有抗携带人癌异种皮移植物的小鼠的显著活性。在2.1mg/kg的最大耐受剂量下，阿普里汀在某些动物中产生接近完全的缓解，其中治疗/对照(T/C)肿瘤比例为9％。在1.25mg/kg，观察到了抗胃肿瘤的显著活性(T/C 14％)，并且还观察到了对前列腺肿瘤生长的抑制(T/C 25％)(Faircloth G，Grant W，等人，阿普里汀—一种新的具有有效抗肿瘤活性的源自海洋的活性剂的临床前开发。Annalsof Oncology.9(Suppl.2)：34，1998)。
阿普里汀与可能有抗癌作用的其它化合物，尤其是didemnins有关。阿普里汀本身是dehydrodidemnin。
我们一般称为阿普里汀类似物的相关didmenins以及其它这类化合物的实例可参见：a)Rinehart KL，Kishore V，Bible KC，Sakai R，Sullins DW，LiKM.Didemnins和tunichlorin：得自海洋被囊动物Trididemnum solidum的新的天然产物。J Nat Prod.1988 Jan-Feb；51(1)：1-21.勘误表在：J Nat Prod 1988 May-Jun；51(3)：624b)Rinehart KL Jr，Gloer JB，Wilson GR，Hughes RG Jr，Li LH，Renis HE，McGovren JP.得自被囊动物的抗病毒和抗肿瘤化合物。Fed Proc.1983 Jan；42(1)：87-90.c)Rinehart KL Jr，Gloer JB，Hughes RG Jr，Renis HE，McGovrenJP，Swynenberg EB，Stringfellow DA，Kuentzel SL，Li LH.Didemnin：得自加勒比海被囊动物的抗病毒和抗肿瘤depsipeptide.Science.1981 May 22；212(4497)：933-5.d)Vervoort H，Fenical W，Epifanio RA.Tamandarins A和B：得自Didemnidae家族的巴西海鞘的新的细胞毒性depsipeptide.J Org Chem.2000 Feb 11；65(3)：782-92.e)PCT/GB01/02901.阿普里汀和新的抗肿瘤衍生物的合成方法申请日：2001年7月2日文章(d)涉及称为tamandarines，尤其是tamandarine A和tamandarine B的阿普里汀类似物：
Figure A0182047400071
                      发明概述
我们已经开发了使用肌肉保护剂例如L-卡尼汀，用阿普里汀化合物治疗人患者的改进的方法。所述阿普里汀化合物包括阿普里汀自身以及阿普里汀类似物。
                    本发明实施方案
本发明提供了治疗患有癌症的任何哺乳动物、尤其是人的方法，包括给患病个体施用有效量的阿普里汀化合物和骨骼肌保护剂，其中所述阿普里汀化合物是阿普里汀或阿普里汀类似物，或其药物组合物。
阿普里汀化合物和肌肉保护剂通常是作为单独的组合物用不同给药方案施用的。
本发明还提供了降低阿普里汀化合物副作用的方法，包括施用肌肉保护剂例如L-卡尼汀。本发明还提供了提高阿普里汀化合物的推荐剂量的方法，包括施用肌肉保护剂。
本发明还涉及组合药物制剂，其中单独或一起含有阿普里汀化合物和骨骼肌保护剂，及其制备方法。本发明组合制剂是同时或依次使用的。
更特别地，本发明提供了：阿普里汀化合物在制备用于通过施用阿普里汀或阿普里汀类似物和骨骼肌保护剂来治疗癌症的药物中的应用；骨骼肌保护剂在制备用于通过施用阿普里汀或阿普里汀类似物和骨骼肌保护剂来治疗癌症的药物中的应用；以及阿普里汀化合物和骨骼肌保护剂在制备用于通过施用阿普里汀或阿普里汀类似物和骨骼肌保护剂来治疗癌症的药物中的应用。
药物组合物或药物的实例包括用于静脉内给药的具有适当组成的液体(溶液、悬浮液或乳剂)，并且它们可含有纯化合物或者含有化合物与任何载体或其它药物活性化合物。
本发明阿普里汀化合物或阿普里汀组合物的给药是基于给药方案(Dosing Protocol)，并优选通过静脉内输注来进行。我们优选使用最高达72小时，更优选1-24小时，最优选约1、约3或约24小时的输注时间。使得治疗不用在医院中过夜进行的短的输注时间是特别理想的。然而，如果需要的话，输注时间可以为约24小时或甚至更长的时间。输注可以以合适的间隔、用不同模式进行，例如每周一次、每周两次或每周更多次，在每周的基础上重复，并任选采取通常为一周的时间间断。
下表中给出了采用和不采用卡尼汀的给药方案的实例：
程序安排 最大耐受剂量，MTD 剂量限制性毒性 推荐剂量，RD
阿普里汀，每周给药一次，每次输注24小时，给药3周，休息1周 4500 肌肉/肝脏 3750
阿普里汀，每周给药一次，每次输注1小时，给药3周，休息1周 3600 肌肉 3250
阿普里汀，每两周给药一次，每次输注24小时 6000 肌肉 5000
阿普里汀，每两周给药一次，每次输注24小时，L-卡尼汀每天给药 8000 流感样综合征 7000
阿普里汀，每三周连续给药5天，每次输注1小时 1500×5 肌肉/长时间呕吐 1350×5
化合物的正确剂量将依据特定制剂、施用方式以及所治疗的具体部位、宿主和肿瘤而变。其它因素例如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、分泌速度、宿主身体状况、联合用药物、反应敏感性以及疾病严重程度也应当考虑在内。给药可在最大耐受剂量内连续或定期进行。
优选的阿普里汀化合物是阿普里汀，尽管本发明也可以用来施用阿普里汀类似物，包括在介绍中所引用的文件(a)-(e)中描述的那些。将这些文件特定地引入本文以供参考。阿普里汀类似物的实例包括didemnin A、didemnin B、didemnin C、didemnin D和didemnin E，以及在PCT/GB01/02901中制备的所有化合物。
优选的肌肉保护剂是L-卡尼汀，但是也可以使用外消旋卡尼汀、L-卡尼汀的前体和衍生物。前体和衍生物的实例包括乙酰基卡尼汀和卡尼汀与脂肪酸或其它有机酸的其它酯。合适的剂量包括0.05-0.2g/kg、更适当地为0.075-0.15g/kg、优选约0.1g/kg L-卡尼汀/天。这些剂量可视情况而改变以与其它肌肉保护剂相适应。将L-卡尼汀或其它肌肉保护剂分3次施用是合适的，但是也可以采用其它给药方案。在一个当前优选的操作中，L-卡尼汀的剂量不低于3.5g/天，例如每天给药3次，每次1.5g。
除了施用肌肉保护剂，本发明阿普里汀化合物和组合物还可以与其它药物一起使用以提供联合治疗。其它药物可以像阿普里汀一样形成同一组合物的一部分，或者可作为单独的组合物提供以在相同或不同时间给药。对于其它药物没有特别限制，并且合适的药物包括：a)具有抗有丝分裂作用的药物，尤其是以细胞支架成分为靶目标的药物，包括微管调节剂例如紫杉醇类(taxane)药物(例如红豆杉醇、紫杉醇、taxotere、docetaxel)、鬼臼毒素或长春花属生物碱(长春新碱、长春花碱)；b)抗代谢物药物(例如5-氟尿嘧啶、阿糖孢苷、吉西他滨，嘌呤类似物例如喷司他丁、甲氨蝶呤)；c)烷化剂或氮芥类(例如硝基脲类、环磷酰胺或异环磷酰胺)；d)以DNA为作用靶目标的药物例如蒽环类(antracycline)药物-阿霉素、羟基红比霉素、表阿霉素或表柔霉素；e)以拓扑异构酶为作用靶目标的药物例如依托泊苷；f)激素和激素激动剂或拮抗剂例如雌激素类、抗雌激素类(他莫昔芬以及相关化合物)和雄激素类、氟他胺、亮丙瑞林、性瑞林、去乙酰环丙氯地孕酮或善得定；g)以肿瘤细胞中的信号传导为作用靶目标的药物，包括抗体衍生物例如herceptin；h)烷化药物例如铂类药物(顺铂、卡铂、oxaliplatin、paraplidineatin)或硝基脲类；i)可能影响肿瘤转移的药物例如基质金属蛋白酶抑制剂；j)基因治疗剂和反义剂；k)抗体治疗剂；l)其它起源于海洋的生物活性化合物，尤其是kahalalide F或ecteinascidin例如et-743；m)对抗阿普里汀副作用的其它药物例如止吐剂；o)使得阿普里汀以推荐剂量和控制毒性给药的更常用的药物。
我们已经发现，阿普里汀抑制编码血管内皮生长因子(VEGF)的受体的基因(FLT-1)的表达。此外，已经发现阿普里汀能显著抑制肿瘤细胞自身产生VEGF蛋白。
细胞群，特别是肿瘤细胞群分泌VEGF引起新血管形成(血管生成)，导致朝着细胞群的新血管形成，并建立起毛细血管网络，使得能够用灌溉对其进行补充以使其持续增殖。预计这些作用，特别是所证实的消除肿瘤细胞产生VEGF的作用能显著抑制肿瘤细胞引起血管生成的能力。此外，某些造血肿瘤细胞(例如MOLT4人白血病细胞)直接需要VEGF作为生长因子。
因此，预计阿普里汀可对生长的原发肿瘤或转移肿瘤的新血管形成有抑制作用，从而抑制已知需要血管形成来进行生长的肿瘤的生长。阿普里汀还应当对造血肿瘤有活性。
膀胱肿瘤是一种这样的肿瘤，其中表皮生长因子(EGF)的受体过度表达，从而导致VEGF和VEGF受体上调。据信VEGF与其受体的结合导致细胞生长刺激，这种刺激作用是通过除了信号传导的其它机制之外局部钙离子的短暂改变而引起的。预计抑制VEGF作用的化合物对这样的肿瘤有抑制作用。
根据上述预测，已通过实验发现，阿普里汀对人膀胱癌有非常高的活性(在某些动物模型中使得膀胱癌完全消除)。
由于其对很多种肿瘤的作用，预计阿普里汀可具有广谱抗肿瘤活性。
对VEGF的作用更相关，因为其参与对新血管的抑制。除了对血管的作用以外，一些肿瘤直接需要VEGF进行细胞生长(即白血病、淋巴瘤、膀胱肿瘤和卵巢肿瘤)。
已经在临床试验中观察到了癌症患者对阿普里汀的反应，这证实了本发明方法的有用性。
I期临床试验和药动学分析证实了，在癌症患者的治疗中实现临床效力所需的剂量范围内，阿普里汀呈现了具有易控制的毒性的正治疗窗口。特别是，预计本发明有益于治疗肾癌、黑素瘤、骨髓性甲状腺癌、肺神经内分泌肿瘤、非何杰金氏淋巴瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌等。
本发明方法包括通过在72小时或更短的时间内静脉内输注来施用与或不与其它治疗剂联合使用的推荐剂量水平(RD)的药物，并联合施用肌肉保护剂。
阿普里汀是作为由阿普里汀和赋形剂在适于治疗使用的制剂中组成的无菌冻干产品提供和贮存的。
可溶性阿普里汀在热和光应力测试条件下表现出严重的降解，因此开发了冻干剂型，参见WO 99/42125，将以引入本文以供参考。在当前优选的方案中，冷冻干燥是用含有25mg/mL D-甘露醇作为增量剂的阿普里汀在40％(v/v)叔丁醇的注射用水(WfI)溶液中的500mg/mL溶液进行的。经发现，每瓶含有500mg阿普里汀和25mg D-甘露醇作为增量剂的原型在溶解度、冷冻干燥周期长度和临床研究剂量需求方面是最佳制剂。发现最佳重新配制溶液是15/15/70％(v/v/v)CremaphorEL/乙醇/WfI(CEW)。用标准盐水重新配制的产品的再配制产品和稀释物(最高达1∶100v/v)在制备后似乎能稳定至少24小时。当在黑暗中于4℃贮存时，迄今获得的储藏期限数据表明制剂至少在1年内是稳定的。
输液的制备是这样进行的：也在无菌条件下，取出与为每个患者计算的剂量相当的重配溶液体积，将所需的重配溶液体积缓慢地注射到含有100-1000ml 0.9％氯化钠溶液的输液代或瓶中，然后通过用手缓慢地摇动使整个混合物均匀。
阿普里汀输液应当尽可能地在制备后48小时内静脉内给药。PVC和聚乙烯输注系统以及透明玻璃是优选的容器和导管材料。
给药是在周期中进行，在优选的施用方法中，在每个周期的第一周给患者静脉内输注阿普里汀，在该周期的其余时间内让患者恢复。每个周期的优选的持续时间是3或4周；可按照需要采用多个周期。药物还可以在每个周期的第一天施用。根据个体患者的治疗耐受性，按照需要迟延给药和/或减少剂量以及进行方案调节，特别是对于肝脏转氨酶或碱性磷酸酶或胆红素的血清水平高于正常水平的患者，推荐减少剂量。
推荐剂量(RD)是这样的最高剂量，其可以安全地施用给患者，依据National Cancer Institute(USA)所建立的普通毒性标准(CommonToxicity Criteria)，产生可耐受的、易控制且可逆的毒性，并且6名患者当中有不超过2名表现出任何剂量限制性毒性(DLT)。癌症治疗准则经常要求在其中毒性易于控制的最高安全剂量下施用化疗剂以实现最大效力(DeVita，V.T.Jr.，Hellman，S.和Rosenberg，S.A.，癌症：肿瘤学原理和实践，3rd ed.，1989，Lipincott，Philadelphia)。
使用本治疗方法的关于阿普里汀的DLT是在临床试验中确定的。这些研究建立了不同种类给药方案的推荐剂量水平。
阿普里汀可在等于或低于推荐剂量(RD)的剂量水平下安全地施用。
输注通常是优选的操作，典型的给药方案包括如下：每周给药一次，每次输注24小时，给药多周、例如3周，然后休息1周；每两周给药一次，每次输注24小时；每4周给药3周，每周给药一次，每次输注1小时；每天输注，例如每3周输注1小时×5天；和每隔一周给药一次，每次输注例如3小时。
可特别参见本申请日的未决申请WO 0135974的实施例和相关讨论。
以前报道的施用阿普里汀的主要生物反应是在已知不能准确地预测它们在人患者中应答的有用性的动物或体外模型中，或者在其中实验设置不能利用有效、安全的治疗方法的人患者中观察到的(所用剂量是显著高于推荐剂量的有毒剂量或者给药方案不合适)。
在使用本发明方法的临床试验中，以RD在患者中获得了适当的血浆水平，并且最重要的是，客观可测定的反应证实了在临床上对患者有益的证据。
患者毒性的定义采用的是WHO的标准，并且反应是按照WHO的反应标准确定的。
客观反应是在患有用现有治疗难治的晚期和/或转移性癌症的患者中获得的。
特别是，在患有以前用确立的疗法治疗后表现出进行性疾病的晚期和/或转移性疾病的癌症患者中，用本发明治疗已表现出反应。
更通常地，本发明涉及肌肉保护剂在与阿普里汀治疗联合使用中的应用。我们已特别发现，卡尼汀有益于治疗与用实验药物阿普里汀进行的化疗有关的肌肉毒性。在I期试验中，当使用阿普里汀输注24小时，每周4500mcg/m2，然后是每第二周6000mcg/m2时，某些受试者表现出特征为肌肉痉挛、疼痛和肌病性虚弱的一些形式的肌肉和骨骼毒性。他们还表现出血清肌酸激酶的的显著增加，这是肌肉破坏和损害的指示。当将L-卡尼汀以4.5g/天的剂量(每天给药3次，每次1.5g)或0.1mg/kg的剂量(每天给药3次，每次0.033mg)加到治疗中时，患者能够耐受最高达每第二周6000mcg/m2的阿普里汀剂量。如在正常肌酸激酶值中观察到的有益作用在至少13周的整个试验期间都保持。因此，肌肉保护剂例如L-卡尼汀是正用阿普里汀或阿普里汀类似物治疗的患者的有用肌肉保护剂。
因此，优选的本发明方法包括确定已经对癌症进行过治疗的癌症患者、特别是已接受过化疗的患者，并用阿普里汀化合物、尤其是阿普里汀治疗他们。
本PCT申请要求较早专利申请的优先权。我们专门将它们引入本文以供参考，尤其是在本说明书之前没有公开的专利申请以及公开内容可能与本发明有关的专利申请。
                      附图描述
附图1和2表示的是两名患者的肌肉酶变化与施用阿普里汀和L-卡尼汀的关系。
附图3表示的是关于阿普里汀和阿普里汀-卡尼汀的酰基卡尼汀的变化。
                    本发明实施例
实施例1在患有实体瘤和非何杰金氏淋巴瘤的患者中，每隔一周通过连续输注24小时来施用的阿普里汀的I期和药动学研究  患者特征患者数目                       43     肿瘤类型年龄中值，岁数(范围)    52(18-71)     肺                        6ECOG进行状态                          结肠直肠                  8
 0                           19     肾                        5
 1                           21     乳腺                      4
 2                           2      胰腺                      4以前的放疗                     27     淋巴瘤                    3以前的化疗                            卵巢                      2(治疗方案编号)
 1                           7      甲状腺                    3
 2                           5      骨                        1
 ≥3                         29     黑素瘤                    1
                                    前列腺                    1
                                    子宫                      1
                                    间皮瘤                    1
                                    胃                        1
                                    其它                      2患者自然增长和剂量增加剂量水平      剂量        患者编号            周期编号
      (mcg/m2/2周)                       (范围)I             200            3                5(1-3)II            400            3                6(2-2)III           800            3                9(2-4)IV            1600           6                11(1-2)V             3200           3                5(1-2)VI            4000           3                8(2-4)VII           5000           3                6(2-2)VIII          6000           12               26(1-6+)IX            7000           7                12(1-4+)总共*周期定义：输注2次，每两周一次每名患者的最糟毒性剂量水平               200  400  800  1600  3200  4000  5000    6000  7000患者编号                3    3    3    6     3      3     3      12    7恶心/                   2    1    -    4    (1)     2     1      2     1呕吐G2(G3)发红G1                  -    -    1    -     1      1     -      -     1虚弱G2(G3)              -    2    -   2(1)   1      1    (1)     6     2肌肉痉挛                -    -    2    1     2      2     2      1     -G1+G2肌肉疼痛G1              -    -    -    -    (1)     2     1     1(2)   1(G2)肌肉虚弱                -    -    -    -     -      -     1     1(1)   -G1(G2)CPK增加                 -    -    -    -     -      -   (1)[1]  1(1)   1
(G2(G3)[G4]转氨炎Transaminitis      1     -    -   (1)    -      -     1      -     1
G2(G3)
高血压G2             -     1    -    -     -      -     -      -     -
中性白细胞减少G4     -     -    -    -     -      -     -      -     1
中枢疼痛             -     -    -    -     -      2     -      -     -
导管G2肌肉毒性(DLT)的特征确定
Pat #27-以每周6000μg/m2的剂量治疗的患有骨髓性甲状腺癌的男性患者具有症状性G3 CPK和G2肌肉疼痛。停止治疗3周后毒性恢复。
3名患者(5000和6000μg/m2)表现出CPK(≥G2)的少量增加，包括CPK MM(肌肉)增加，SPK MB(心脏)没有显著增加。观察到了醛缩酶水平的平行增加。报告了通过补充作为骨骼肌保护剂的卡尼汀而带来的征状改善。在2名患者中进行肌肉活组织检查；E/M：肌球蛋白厚丝的部分消失。药动学数据
阿普里汀可能具有剂量-线性PK特征(在低的样本大小所施加的约束内)。较高的血浆CL：中位(四分)值252(192-415mL/分钟/m2)。高的患者间CL差异(CL的变异系数为62％)。以中位(四分)值表示的达到t的中间值为23.8(15.7-35.0小时)宽分布，中位(四分)值为413(274-638L/m2)。初步隔室分析：通过一级2-隔室模型来最好地拟合血浆特征，该模型具有快速的初始阶段(中值半衰期为0.64小时)和较长的结束阶段(中值半衰期为25.8小时)。阿普里汀肌肉毒性与药动学关系肌肉毒性仅在高剂量下显示出来，并且输注24小时后表现出来。输注1小时后的Cmax值已高于输注24小时后的值。因此，可排除Cmax关系。具有肌肉毒性的患者中的AUC值比较高，但不是最大。其以高的、持续的阿普里汀血浆浓度影响患者。输注24小时后，具有明显肌肉毒性的3名患者的t1/2超过了44小时，而相比较而言中值t1/2是25.8小时。结论由上述编号为III的剂量水平(1800mcg/m2-5000mcg/m2)报告的药物引起的肌肉改变(预计是剂量限制性毒性)在6000mcg/m2(1/9pts)是剂量限制性毒性。在患有NHL和肾癌的患者中还观察到了抗肿瘤活性。
在下述实验中，研究通过补充作为骨骼肌保护剂的卡尼汀，每隔一周施用的6000-7000mcg/m2的可行性。
实施例2揭示阿普里汀肌肉毒性的阿普里汀的I期实验临床特征
给出的临床特征在患者之间是有差异的。轻度病例具有肌肉痉挛(在每2周施用一次的3200mcg/m2剂量下)，而在更严重的病症中，症状与一些肌酸-激酶(CK)的最高达3级的可逆增加有关。在剂量限制性病例中，有接近分布的虚弱。该作用具有延迟的开始，是在输注药物3-8次(中值是4次)后出现的。病理特征光学显微镜检查：仅是最小的坏死或根本没有变化(在大部分活组织检查患者中)或II型纤维萎缩(在患有胃腺癌和伴随长期施用10mg/天强的松的患者中)。电子显微镜检查：糖原和自身噬吞细胞空泡的非特异性积聚，这是厚丝消失的最重要改变。与暴露的关系
输注1小时后，甚至暗示发现肌肉毒性出现之前，观察到的最大浓度(Cmax)高于与肌肉毒性有关的输注24小时的剂量后的最大浓度，这排除了Cmax关系。在具有肌肉毒性的患者中的曲线下面积(AUC)值往往比较高，但是不均匀，并且不是最大的。具有剂量限制性肌肉毒性的患者有最长的末端半衰期，仅接受2次阿普里汀输注的患者除外，即由于治疗太短而不能评价肌肉毒性。具有肌肉毒性的另一患者有短的半衰期。可能在具有肌肉毒性的某些患者中的较高AUC反映了长的半衰期。因此，阿普里汀肌肉毒性可能与延长的暴露而不是高的暴露或浓度有关。肌肉酶改变
施用阿普里汀与L-卡尼汀的关系的实例如附图1和2所示。在这两个附图中，apldine是从第1天开始每14天一次给药的。对于附图1，箭头代表省略的阿普里汀剂量。校正测定
在实验APL-A-003-98的所有患者中，L-卡尼汀是以1.5克×3次/每天的剂量给药，或者以0.033g/kg×3次的剂量每天给药。在该实验中，以前具有骨骼肌毒性的4名患者能够继续治疗而没有骨骼肌症状，仅有短暂的1级CK增加。在开始上述实验之前接受L-卡尼汀预防的11名患者当中，CK仅有无症状的G1增加。以减少的剂量治疗(分别由于给药问题和不规则的不配合而治疗一周，给药1g)后，2名患者的CK有症状性增加(分别为与虚弱有关的3级&与衰弱有关的1级)。
L-卡尼汀在该实验所用的剂量下被良好地耐受。迄今为止所报道的唯一毒性是存在1级腹部不适和腹泻。可减少剂量来控制上述作用。对降低L-卡尼汀剂量后CK增加的患者进行的初始图解分析表明，该剂量不应当降至3.5克/天以下。
在所有进行的实验中，应当确定没有预防性L-卡尼汀(仅在治疗基础上允许)的最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RD)。在实验后期，应当开始系统的L-卡尼汀预防，并确定新的MTD和RD。
使用一组25个人肿瘤细胞系来评价L-卡尼汀肿瘤保护作用的可能性。初始结果与L-卡尼汀对阿普里汀的抗肿瘤活性没有影响一致。
附图3表明了酰基卡尼汀的变化，其中粗线代表各参数的正常总数的95％CI。酰基卡尼汀特征
其是在基准、在毒性期间以及在L-卡尼汀保护下用阿普里汀继续治疗后，在得自具有明显毒性(痉挛+增加的CK+虚弱)的患者的血浆中通过串联质谱测定的。在基准时，游离L-卡尼汀减少，棕榈酰基卡尼汀和硬脂酰基卡尼汀增加。在仅施用阿普里汀的肌肉毒性期间，游离L-卡尼汀减少，而棕榈酰基卡尼汀增加，并且硬脂酰基卡尼汀保持稳定。L-卡尼汀使得血清游离卡尼汀增加至最高达超正常值，而棕榈酰基卡尼汀减少。硬脂酰基卡尼汀保持稳定。长链酰基卡尼汀的值低于CPT-II缺乏的诊断阈值的一半。因此，这不是存在于该患者中的优先分子缺损(或至少不是唯一缺损)。结论
阿普里汀在4个I期实验中的剂量限制因素是骨骼肌毒性。评价了作为肌肉保护剂用于患者的L-卡尼汀。在每隔一周输注24小时的实验中，所获得的临床数据证实了L-卡尼汀预防能够将阿普里汀MTD-RD分别增加33％和40％，该新的剂量限制因素是非肌肉的。
使用7mg/m2的阿普里汀的RD和初始剂量为0.1g/kg/天(分3份施用)的L-卡尼汀来开始II期实验。

Claims (10)

1.治疗患者中癌症的方法，包括联合施用阿普里汀化合物与肌肉保护剂。
2.权利要求1的方法，其中所述阿普里汀化合物与肌肉保护剂是作为单独的组合物用不同给药方案施用的。
3.权利要求1或2的方法，其中所述阿普里汀化合物是阿普里汀。
4.权利要求3的方法，其中阿普里汀的给药是依据下述方案之一进行的：
每周给药一次，每次输注24小时，给药3周，然后休息1周；
每两周给药一次，每次输注24小时；
每4周给药3周，每周给药一次，每次输注1小时；
在每3周内，每天静脉内输注1小时×5天；和
每隔一周给药一次，每次输注3小时。
5.前述权利要求任一项的方法，其中所述肌肉保护剂是L-卡尼汀。
6.权利要求5的方法，其中所述L-卡尼汀是作为均分剂量每天给药的。
7.前述权利要求任一项的方法，其中所述患者已经接受过癌症疾病治疗，并且肿瘤是难治的。
8.阿普里汀化合物在制备用于通过施用阿普里汀或阿普里汀类似物和骨骼肌保护剂来治疗癌症的药物中的应用。
9.骨骼肌保护剂在制备用于通过施用阿普里汀或阿普里汀类似物和骨骼肌保护剂来治疗癌症的药物中的应用。
10.阿普里汀化合物和骨骼肌保护剂在制备用于通过施用阿普里汀或阿普里汀类似物和骨骼肌保护剂来治疗癌症的药物中的应用。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU780417B2 (en) * 1999-11-15 2005-03-17 Pharma Mar S.A. Aplidine treatment of cancers
UA83022C2 (uk) * 2003-03-12 2008-06-10 Фарма Мар, С.А. Аплідин для комбінованої терапії лейкозу та лімфоми
EP1942944A2 (en) * 2005-10-31 2008-07-16 Genentech, Inc. Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods
KR101512503B1 (ko) * 2006-02-28 2015-04-15 파르마 마르 에스.에이. 개선된 항종양 치료
WO2009050296A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
JP2011513429A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改善された抗癌治療法
US8809562B2 (en) 2011-06-06 2014-08-19 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0048149B1 (en) 1980-09-12 1983-11-30 University of Illinois Foundation Novel antibiotics, derivatives thereof, processes for their extraction, and compositions containing them
US4493796A (en) * 1980-09-12 1985-01-15 Board Of Trustees, Univ. Of Ill. Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
IT1153974B (it) * 1982-09-23 1987-01-21 Erba Farmitalia Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento
US4948791A (en) 1989-04-10 1990-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Novel Cytotoxic cyclic depsipeptides from the tunicate trididemnum solidum
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
DE4120327A1 (de) 1991-06-20 1992-12-24 Basf Ag Neue peptide, ihre herstellung und verwendung
US5462726A (en) * 1993-12-17 1995-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents
US5861439A (en) * 1994-11-14 1999-01-19 Alza Corporation Method for enhanced electrotransport agent delivery
ES2102322B1 (es) 1995-07-13 1998-03-01 Pharma Mar Sa Procedimiento de preparacion de didemnina a.
WO1997044026A1 (en) * 1996-05-22 1997-11-27 Neuromedica, Inc. Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and taxotere
US6156724A (en) * 1996-06-07 2000-12-05 Rinehart; Kenneth L. Uses of didemnins as immunomodulating agents
CA2259443A1 (en) 1996-07-03 1998-01-15 Stephen Clive Loftus Container
EP0973518B1 (en) 1996-10-24 2006-03-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Semi-synthetic studies toward didemnin analogues
ATE245435T1 (de) 1996-10-24 2003-08-15 Univ Illinois Totalsynthese des amino hip analogen von didemnin a
US6034058A (en) * 1997-04-15 2000-03-07 Rinehart; Kenneth L. Semi-synthetic alanyl dilemnin analogs
ATE421329T1 (de) * 1997-05-07 2009-02-15 Pharma Mar Sa Verwendung von aplidine zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
GB9803448D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
ES2235499T3 (es) * 1998-07-30 2005-07-01 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Uso de derivados de propionil l-carnitina y de acetil l-carnitina en la preparacion de medicamentos con actividad anticancerigena.
US20010021380A1 (en) * 1999-04-19 2001-09-13 Pluenneke John D. Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
WO2000071135A1 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor comprising boroproline compounds
US6890904B1 (en) 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
AU780417B2 (en) 1999-11-15 2005-03-17 Pharma Mar S.A. Aplidine treatment of cancers
ATE339963T1 (de) 2000-04-07 2006-10-15 Univ Pennsylvania Tamandarin und didemnin analoga und methoden zu deren herstellung und verwendung
US6509315B1 (en) * 2000-04-07 2003-01-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them
UA76718C2 (uk) 2000-06-30 2006-09-15 Фарма Мар, С.А. Протипухлинні похідні аплідину
EP1325032A2 (en) * 2000-10-05 2003-07-09 Immunex Corporation Nectin polypeptides, polynucleotides, methods of making and use thereof
AU2001294024C1 (en) 2000-10-12 2006-11-23 Pharma Mar, S.A. Treatment of cancers by aplidine in conjunction with a myoprotector
AU2002224417A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-29 Immunex Corporation Methods for treating il-18 mediated disorders
CA2462642A1 (en) 2001-10-19 2003-04-24 Pharma Mar, S.A. Use of aplidine for the treatment of pancreatic cancer
UA83022C2 (uk) 2003-03-12 2008-06-10 Фарма Мар, С.А. Аплідин для комбінованої терапії лейкозу та лімфоми

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