ES2243555T3 - Tratamiento de canceres mediante aplidina en conjuncion con carnitina o acetilcarnitina. - Google Patents
Tratamiento de canceres mediante aplidina en conjuncion con carnitina o acetilcarnitina.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de aplidina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer por administración de aplidina o de un análogo de aplidina y de un protector del músculo esquelético, seleccionado entre L- carnitina, carnitina racémica, precursores y derivados de L- carnitina, y acetilcarnitina.
Description
Tratamiento de cánceres mediante aplidina en
conjunción con carnitina o acetilcarnitina.
La presente invención se refiere al tratamiento
de cánceres utilizando aplidina o compuestos relacionados que son
análogos de la aplidina.
El cáncer comprende un grupo de neoplasmas
malignos que pueden ser divididos en dos categorías, carcinoma, que
comprende una mayoría de los casos observados en las clínicas, y
otros cánceres menos frecuentes, que incluyen la leucemia, el
linfoma, los tumores del sistema nervioso central y el sarcoma. Los
carcinomas tienen su origen en los tejidos epiteliales mientras que
los sarcomas se desarrollan a partir de tejidos conectivos y
aquellas estructuras que tuvieron su origen en tejidos del
mesodermo. Los sarcomas pueden afectar, por ejemplo, los músculos o
huesos y se presentan en los huesos, la vejiga, los riñones, el
hígado, el pulmón, las parótidas o el bazo.
El cáncer es invasivo y tiende a la metástasis de
nuevos sitios. Se expande directamente en los tejidos circundantes y
también puede diseminarse a través de los sistemas linfáticos y
circulatorios. Se encuentran disponibles muchos tratamientos para el
cáncer, incluyendo la cirugía y la radiación para la enfermedad
localizada, y los fármacos. Sin embargo, la eficacia de los
tratamientos disponibles en muchos tipos de cánceres es limitada, y
se precisan nuevas formas, mejoradas de tratamiento que muestren un
beneficio clínico. Esto es especialmente verdad para aquellos
pacientes que presenten la enfermedad avanzada y/o metastática.
También es cierto para pacientes que recaen con enfermedad
progresiva después de haber sido tratados previamente con terapias
establecidas para los que un tratamiento adicional con la misma
terapia es principalmente inefectiva debido a la creación de
resistencias o a limitaciones en la administración de las terapias
debidas a toxicidades asociadas.
La quimioterapia juega una parte significativa en
el tratamiento del cáncer, tal como se requiere para el tratamiento
de cánceres avanzados con metástasis distante y a menudo útil para
la reducción del tumor antes de la cirugía, y se han desarrollado
muchos fármacos anti-cáncer en base a diferentes
modos de acción.
La dehidrodidemnina B, ahora conocida como
aplidina, es el sujeto de la solicitud de patente WO 91/04985. Dicha
patente se refiere a compuestos conocidos como didemninas, y tiene
la siguiente estructura:
Información adicional sobre la aplidina se puede
encontrar, por ejemplo, en:
J. Jimeno, "Exploitation of marine
microorganisms and invertebrates: Anticancer drugs from marine
origin", IBC Conf Discov Drugs from Nat Novel Approaches New
Sources (8-9 de Diciembre, Londres) 1994.
G. Faircloth, y col., "Dehydrodidemnin B
(DDM) a new marine derived anticancer agent (MDA) with activity
against experimental tumour models", 9^{th}
NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther
(12-15 de Marzo, Amsterdam) 1996, Abst
111.
R. Sakai, y col.,
"Structure-activity relationships of the
didemnins", Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39
(14):2819.
J. L. Urdiales, y col.,
"Antiproliferative effects of dehydrodidemnin B (DDB), a
depsipeptide isolated from Mediterranean tunicates", Cancer
Letters 1996, 102 (1-2): 31
G. Faircloth, y col., "Preclinical
characterization of aplidine (APD), a new marine anticancer
depsipeptide (MADEP)", Proc Amer Assoc Cancer Res
1997, 38: Abst 692.
H. Depenbrock, y col., "In vitro
activity of aplidine, a new marine-derived
anti-cancer compound, on freshly explanted
clonogenic human tumour cells and haematopoietic precursor
cells", British Journal of Cancer 1998, 78
(6):739.
G. Faircloth, y col., "Aplidine
(aplidine) is a novel marine-derived depsipeptide
with in vivo antitumour activity", Proc Amer Assoc
Cancer Res 1998, 39: Abst 1551.
G. Faircloth, y col., "Preclinical
development of aplidine, a novel marine-derived
agent with potent antitumour activity", 10^{th}
NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther
(16-19 de Junio, Amsterdam) 1998, Abst
129
S. C. Mastbergen, y col., "Cytotoxicity
and neurocytoxicity of aplidine, a new marine anticancer agent
evaluated using in vitro assays", 10^{th}
NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther
(16-19 de Junio, Amsterdam) 1998, Abst 31
En estudios preclínicos, la aplidina tuvo una
actividad citotóxica dependiente de la dosis frente a dos líneas de
células de tipo epitelial, CT-1 y
CT-2, y a la línea celular de cáncer de colon
humana, HT-29. La línea más prioliferativa,
CT-2, fue la más sensible a la aplidina. Además, el
compuesto disminuyó la actividad de la descarboxilasa de la ornitina
en las tres líneas celulares (C. Lobo, S. G.
García-Pozo, y col. Effect of dehydrodidemnin
B on human colon carcinoma cell lines. Anticancer Research. 17:
333-336, Enero-Febrero 1997). En un
estudio similar, 50 nmol/L de aplidina inhibieron el crecimiento de
las líneas celulares del cáncer de pecho, MDA-MB231
y MCF-7 en un 17 y 47% respectivamente. Se observó
un incremento significativo en la espermidina y la espermina en las
células tratadas (P. M. Gomezfabre, E. Depedro, y col., Polyamine
contents of human breast cancer cells trated with the cytotoxic
agents chlorpheniramine and dehydrodidemnin B. Cancer Letters. 113:
141-144, 26 de Febrero de 1997). El análisis
citométrico de flujo mostró que la aplidina no inducía ninguna
perturbación del ciclo celular aparente (E. Erba, G. Balconi, y
col., Cell cycle phases pertubations induced by new natural marine
compounds. Annals of Oncology. 7 (Suppl. 1): 82, 1996). En ratones,
la aplidina fue activa frente a la leucemia P388 implantada y el
melanoma B16, con una dosis óptima de 160 microgramos/kg. A
diferencia de la didemnina B, la aplidina fue activa en los
carcinomas de pulmón de lewis implantados (G. Faircloth, K.
Rinehart, y col. Dehydrodidemnin B a new marine derived
anticancer agent with activity against experimental tumour models.
Annals of Oncology. 7 (Suppl. 1): 34, 1996).
La continua exposición a bajas concentraciones de
aplidina inhibió el crecimiento de un número de líneas celulares de
tumores, incluyendo el linfoma, melanoma y pecho de
no-Hodgkin; y el melanoma y cánceres de pulmón de
células no pequeñas y de ovario. La magnitud del efecto fue
dependiente del tiempo de exposición y pareció alcanzable a
concentraciones no mielotóxicas. Las líneas celulares del cáncer de
pulmón de células no pequeñas, del cáncer de pecho y del melanoma
fueron sensibles a una exposición continua a la aplidina a
concentraciones de >= 0,001 micromol/L. La aplidina tuvo una
toxicidad similar a la doxorubicina frente a células madre
hematopoiéticas clonogénicas (H.Depenbrock, R.Peter, y col.
In vitro activity of aplidine, a new
marine-derived anti-cancer compound,
on freshly explanted clonogenic human tumour cells and
haematopoietic precursor cells. British Journal of Cancer. 78:
739-744, No. 6, Septiembre de 1998).
La aplidina tuvo una actividad significativa
frente a ratones soportando xenoimplantes de cáncer humano. A una
dosis tolerada máxima de 2,1 mg/kg, la aplidina produjo unas
remisiones casi completas con una relación de tumor tratado/control
(T/C) del 9%. A 1,25 mg/kg, se observó una actividad significativa
frente a los tumores gástricos (T/C 14%) y también se observó una
inhibición del crecimiento del tumor de la próstata (T/C 25% (G.
Faircloth, W. Grant, y col. Preclinical development of
aplidine, a novel marine-derived agent with potent
anti-tumour activity. Annals of Oncology. 9 (Suppl.
2): 34, 1998))).
La aplidina está relacionada con otros compuestos
de uso potencial frente al cáncer, principalmente las didemninas. La
aplidina es en si misma una dehidrodidemnina.
Ejemplos de las didenminas relacionadas y otros
compuestos del mismo tipo, a los que generalmente se hace referencia
como análogos de aplidina, se encuentran en:
- a)
- K. L. Rinehart, V. Kishore, K. C. Bible, R. Sakai, D. W. Sullins, K. M. Li.
- Didemnins and tunichlori: novel natural products from the marine tunicate Trididemnum solidum.
- J Nat Prod. 1998 Enero-Febrero; 51 (1):1-21 Erratum in:
- J Nat Prod 1988 Mayo-Junio; 51 (3): 624
- b)
- K. L. Rinehart Jr., J. B. Gloer, G. R. Wilson, R. G. Hughes Jr, L. H. Li, H. E. Renis, J. P. McGovren.
- Antiviral and antitumor compounds from tunicates.
- Fed Proc. 1983 Enero; 42 (1): 87-90.
- c)
- K. L. Rinehart Jr, J. B. Gloer, R. G. Hughes Jr, H. E. Renis, J. P. McGovren, E. B. Swynenberg, D. A. Stringfellow, S. L. Kuentzel, L. H. Li.
- Didemnins: antiviral and antitumor depsipeptides from a caribbean tunicate.
- Science. 1981, 22 de Mayo; 212 (4497): 933-5.
- d)
- H. Vervoort, W. Fenical, R. A. Epifanio.
- Tamandarins A and B: new cyotoxic depsipeptides from a Brazilian ascidian of the family Didemnidae.
- J Org Chem., 11 de Febrero del 2000; 65 (3): 782-92.
- e)
- PCT/GB01/02901
- Synthetic methods for aplidine and new antitumoral derivatives. Fecha de solicitud 2 de Julio del 2001.
El artículo (d) hace referencia a análogos de
aplidina llamados tamandarinos, principalmente al tamandarino A y al
tamandarino B:
Hemos desarrollado medicamentos mejorados para
tratar pacientes humanos con compuestos de aplidina utilizando
protectores musculares tales como la L-carnitina.
Los compuestos de aplidina comprenden la propia aplidina, y análogos
de la aplidina.
La presente invención permite un método de
tratamiento de cualquier mamífero, principalmente un humano,
afectado por cáncer, que comprende la administración al individuo
afectado de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de aplidina, siendo la aplidina o un análogo de aplidina, o una
composición farmacéutica del mismo, y un protector del músculo
esquelético, seleccionado entre L-carnitina,
carnitina racémica, precursores y derivados de
L-carnitina, y acetilcarnitina.
El compuesto de aplidina y el protector del
músculo se administran normalmente como composiciones separadas con
diferentes regimenes de dosificación.
La invención permite además un método de
reducción de los efectos secundarios de un compuesto de aplidina,
que implica la administración de un protector del músculo tal como
la L-carnitina. También se incluye un método para
incrementar la dosis recomendada de un compuesto de aplidina, que
implican la administración de un protector del músculo.
La presente invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas de combinaciones, que contienen de forma separada o
conjuntamente, un compuesto de aplidina y un protector del músculo
esquelético, seleccionado entre la L-carnitina,
carnitina racémica, precursores y derivados de
L-carnitina, y acetilcarnitina, así como los
procedimientos para su preparación. Las preparaciones de
combinaciones son para un uso simultáneo o secuencial.
De forma más particular la invención proporciona:
el uso de un compuesto de aplidina en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un cáncer por administración de
la aplidina o de un análogo de aplidina y de un protector del
músculo esquelético seleccionado entre L-carnitina,
carnitina racémica, precursores y derivados de
L-carnitina, y acetilcarnitina; el uso de un
protector del músculo esquelético en la preparación del medicamento
para el tratamiento de un cáncer por administración de la aplidina o
de un análogo de aplidina y de un protector del músculo esquelético
seleccionado entre L-carnitina, carnitina racémica,
precursores y derivados de L-carnitina, y
acetilcarnitina; y el uso de un compuesto de aplidina y un protector
del músculo esquelético en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un cáncer por administración de la aplidina o de un
análogo de aplidina y de un protector del músculo esquelético
seleccionado entre L-carnitina, carnitina racémica,
precursores y derivados de L-carnitina, y
acetilcarnitina.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas o de
medicamentos incluyen líquidos (soluciones, suspensiones o
emulsiones) con una composición adecuada para la administración
intravenosa, y pueden contener el compuesto puro o en combinación
con cualquier soporte y otros compuestos farmacológicamente
activos.
La administración de un compuesto de aplidina o
de las composiciones de aplidina de la presente invención está
basada en un protocolo de dosificación preferiblemente por infusión
intravenosa. Preferimos que se utilicen tiempos de infusión de hasta
72 horas, más preferiblemente de 1 a 24 horas, siendo lo más
preferido de aproximadamente 1, aproximadamente 3 o aproximadamente
24 horas. Son especialmente deseables tiempos de infusión cortos que
permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin una estancia de una
noche en el hospital. Sin embargo, si se requiere, la infusión puede
ser de aproximadamente 24 horas o incluso mayor. La infusión puede
ser llevada a cabo a intervalos adecuados con diferentes modelos, de
forma ilustrativa una vez a la semana, dos veces a la semana, o con
más frecuencia dentro de la semana, repitiendo cada semana
opcionalmente con intervalos de una semana de forma
típica.
típica.
En la siguiente tabla se dan ejemplos de
regímenes de dosificación con o sin carnitina:
| Programa | Dosis máxima tolerada, | Toxicidad limitante | Dosis recomendada, |
| MTD | de la dosis | RD | |
| Infusión una vez a la semana de aplidina | 4500 | Muscular/hepática | 3750 |
| de 24 horas durante 3 semanas, | |||
| 1 semana de descanso | |||
| Infusión una vez a la semana de aplidina | 3600 | Muscular | 3250 |
| de 1 hora durante 3 semanas, | |||
| 1 semana de descanso | |||
| Infusión de aplidina de 24 horas | 6000 | Muscular | 5000 |
| cada 2 semanas | |||
| Infusión de aplidina de 24 horas cada 2 | 8000 | Síndrome de tipo | 7000 |
| semanas, L-cartinina diaria | resfriado | ||
| Infusión de aplidina de 1 hora durante 5 | 1500 x 5 | Muscular/emesis de | 1350 x 5 |
| días consecutivos cada 3 semanas | larga duración |
La dosis correcta del compuesto variará de
acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación, y el
sitio, el huésped y el tumor particular a tratar. Deben tenerse en
consideración otros factores como la edad, el peso corporal, el
sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de
excreción, el estado del huésped, las combinaciones de fármacos, las
sensibilidades de reacción y la severidad de la enfermedad. La
administración puede ser llevada a cabo de forma continua o
periódica dentro de la dosis máxima tolerada.
El compuesto de aplidina preferido es la
aplidina, aunque la invención puede utilizarse para la
administración de análogos de aplidina incluyendo los descritos en
los documentos (a) hasta (e) mencionados en la introducción. Estos
documentos se incorporan de forma específica a la presente memoria
por referencia. Ejemplos de los análogos de aplidina incluyen la
didemnina A, la didemnina B, la didemnina C, la didemnina D y la
didemnina E, así como todos los compuestos preparados en la
solicitud de patente PCT/GB01/02091.
El protector del músculo preferido es la
L-carnitina, aunque pueden utilizarse carnitina
racémica, precursores y derivados de L-carnitina.
Ejemplos de precursores y derivados incluyen la acetilcarnitina y
otros ésteres de carnitina y ácidos grasos u otros ácidos orgánicos.
Las dosis adecuadas incluyen entre 0,05 y 0,2 g/kg, más
adecuadamente entre 0,075 y 0,15 g/kg, preferiblemente alrededor de
0,1 g/kg de L-carnitina/día. Estas dosis pueden
variarse de forma apropiada para adecuarse a otros protectores
musculares. Es conveniente administrar la
L-carnitina u otro protector muscular en 3 porciones
divididas aunque también pueden utilizarse otros regímenes de
dosificación. En un procedimiento actualmente preferido, la dosis de
L-carnitina no es menor de 3,5 g/día, tal como 1,5 g
3 veces al día.
Al igual que la administración de un protector
del músculo, el compuesto de aplidina y las composiciones de esta
invención pueden ser utilizadas con otros fármacos para proporcionar
una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte
de la misma composición que la aplidina, o ser proporcionados como
una composición separada para la administración al mismo tiempo o a
tiempos diferentes. La identidad del otro fármaco no está limitada
de forma particular y los candidatos adecuados incluyen:
- a)
- fármacos con efectos antimitóticos, especialmente aquellos dirigidos a elementos citoesqueléticos, incluyendo moduladores de microtúbulos tales como los fármacos del taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotero, docetaxel) podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina);
- b)
- fármacos antimetabolitos (tales como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina tales como pentostatina, metrotrexato);
- c)
- agentes alquilantes o mostazas nitrogenadas (tales como nitrosoureas, ciclofosfamida o ifosfamida);
- d)
- fármacos que se dirigen al DNA tales como los fármacos de la antraciclina, adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina;
- e)
- fármacos cuyo objetivo son las topoisomerasas tales como el etopósido;
- f)
- hormonas y agonistas o antagonistas de hormona tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrona o octreotide;
- g)
- fármacos cuyo objetivo es la transducción de la señal en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos tales como la herceptina;
- h)
- fármacos alquilantes tales como fármacos de platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, paraplidineatino) o nitrosoureas;
- i)
- fármacos que potencialmente afectan la metástasis de tumores tales como los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz;
- j)
- terapia génica y agentes antisentido;
- k)
- terapéuticos de anticuerpos;
- l)
- otros compuestos bioactivos de origen marino, principalmente el kahalalido F o las ecteinascidinas tales como et-743;
- m)
- otros fármacos que combaten los efectos secundarios de la aplidina tales como los antieméticos;
- o)
- fármacos que de forma más general permiten que la aplidina sea dosificada a la dosis recomendada y controlan la toxicidad.
Hemos encontrado además que la aplidina inhibe la
expresión del gen (FLT1) codificando el receptor del Factor de
Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF). Además, se ha encontrado que
la aplidina inhibe de forma severa la producción de la propia
proteína del VEGF por las células tumorales.
La secreción del VEGF por una masa de células, en
particular una masa de células tumorales, causa la vascularización
de novo (angiogénesis) conduciendo a la nueva formación de
vasos sanguíneos hacia la masa celular y estableciendo una red de
capilares que es capaz de proporcionar irrigación para su
proliferación sostenida. Es esperable que estos efectos, en
particular la demostrada abolición de la producción del VEGF por las
células tumorales, inhiban la capacidad de las células tumorales de
producir angeogénesis. Además se requiere el VEGF directamente por
algunas células de tumores hematopoiéticos (tales como las células
de leucemia humana MOLT4) como un factor de crecimiento.
De este modo puede predecirse que la aplidina
tiene un efecto inhibitorio en la vascularización de novo de
los tumores primarios en crecimiento o metástasis, inhibiendo por
consiguiente el crecimiento de los tumores, de los que se conoce que
requieren vascularización para el crecimiento. La aplidina también
debe ser activa en los tumores hematopoiéticos.
Los tumores de la vejiga son un tipo de tumor que
sobreexpresan el receptor al Factor de Crecimiento Epitelial (ECF),
que conduce a la sobreregulación del VEGF y del receptor del VEGF.
Se cree que la unión del VEGF a su receptor conduce a la
estimulación del crecimiento celular por medio de cambios del ión
calcio local transitorios entre otros mecanismos para la
señalización. Se espera que un compuesto que inhibe la acción del
VEGF sea inhibitorio para dichos tumores.
De forma experimental, se ha encontrado que la
aplidina tiene una actividad sumamente alta en el cáncer de vejiga
humano (conduciendo a remisiones completas en algunos modelos de
animales), de acuerdo con la predicción.
Puede predecirse que la aplidina tenga una
actividad antitumoral de amplio espectro debido a sus efectos en un
gran número de tumores.
El efecto del VEGF es más relevante debido a que
implica una inhibición de nuevos vasos sanguíneos. Además de los
efectos en los vasos sanguíneos algunos tumores requirieron VEGF
directamente para el crecimiento de las células (es decir, leucemia,
linfomas, tumores de vejiga y tumores de ovarios).
Se han observado en los ensayos clínicos
respuestas en pacientes con cáncer con la aplidina, demostrando la
utilidad del método de tratamiento.
Los estudios clínicos en Fase I y los análisis
farmacocinéticos demuestran que la aplidina presenta una ventana
terapéutica positiva con una toxicidad manejable en el intervalo de
dosificación requerido para la eficacia clínica en el tratamiento de
pacientes de cáncer. En particular, se espera que la presente
invención sea beneficiosa para el tratamiento del cáncer renal, el
melanoma, el carcinoma de tiroides medular, los tumores
neuroendocrinos de pulmón, el linfoma de no-Hodgkin,
el cáncer colorectal, el cáncer de pulmón de células no pequeñas,
entre otros.
El método consiste en la administración de
fármaco por infusión intravenosa durante un periodo de 72 horas o
menos al nivel de dosis recomendada (RD) con o sin combinación con
otros agentes terapéuticos, conjuntamente con la administración de
un protector del músculo.
La aplidina se proporcionó y almacenó como un
producto liofilizado estéril, consistiendo en la aplidina y un
excipiente en una formulación adecuada para uso terapéutico.
La aplidina solubilizada muestra una degradación
sustancial al calor y a las condiciones de ensayo de luz
intensificada, y se desarrolló una forma de dosificación
liofilizada, ver la solicitud de patente WO 99/42125 que se
incorpora por referencia al presente documento. En una realización
actualmente preferida se realizó una liofilización a partir de una
solución de 500 mg/mL de aplidina en tert-butanol en
agua al 40% (v/v) para inyección (Wfl) conteniendo 25 mg/mL de
D-manitol como agente de relleno. Se encontró que el
prototipo, conteniendo 500 mg de aplidina y 25 mg de
D-manitol como agente de relleno por vial, era la
formulación óptima en términos de solubilidad, duración del ciclo de
liofilización y requerimientos de dosificación en los estudios
clínicos. Se encontró que la solución de reconstitución óptima era
de 15/15/70% (v/v/v) de Cremafor EL/etanol/Wfl (CEW). Tanto el
producto reconstituido como las diluciones del producto
reconstituido (de hasta 1:100 v/v) con solución salina normal
parecieron ser estables durante al menos 24 horas después de la
preparación. Los datos de vida media, disponibles hasta ahora,
muestran que la formulación es estable durante al menos un año
cuando se almacena a 4ºC en la oscuridad.
También se lleva a cabo la preparación de la
infusión bajo condiciones asépticas dejando el volumen de la
solución de reconstitución correspondiente a la dosis calculada para
cada paciente, e inyectando lentamente el volumen de la solución
reconstituida en una bolsa o botella de infusión conteniendo entre
100 y 1000 ml de cloruro sódico del 0,9%, después de lo cual se
homogenizó todo mediante agitación manual lenta.
La solución de aplidina debe ser administrada de
forma intravenosa, tan pronto como sea posible, dentro de las 48
horas después de la preparación. Los materiales, del recipiente y
del conducto, preferidos son el PVC y los sistemas de infusión de
polietileno, así como el vidrio claro.
La administración se lleva a cabo en ciclos, en
el método de aplicación preferido, dándose una infusión intravenosa
de aplidina a los pacientes en la primera semana de cada ciclo,
dejándose recuperar los pacientes durante el resto del ciclo. La
duración preferida de cada ciclo es tanto de 3 como de 4 semanas; si
se precisa pueden darse ciclos múltiples. El fármaco también puede
ser administrado cada uno de los primeros días de cada ciclo. Se
llevaron a cabo retrasos de dosis y/o reducciones de dosis y ajustes
del programa según necesidades dependiendo de la tolerancia del
paciente individual a los tratamientos, en particular se
recomendaron reducciones de dosis para los pacientes con niveles en
suero mayores de lo normal de transaminasas de hígado o de fosfatasa
alcalina, o de bilirrubina.
La Dosis Recomendada (RD) es la mayor dosis que
puede administrarse de forma segura a un paciente para producir una
toxicidad tolerable, manejable y reversible de acuerdo con los
Criterios de Toxicidad Común establecidos por el Instituto nacional
del Cáncer, (USA) con no más de 2 respecto a 6 pacientes presentando
ninguna toxicidad limitante de la dosis (DLT). Las guías para la
terapia del cáncer frecuentemente recogen la administración de
agentes quimioterapéuticos a la mayor dosis segura a la que la
toxicidad es manejable con el fin de conseguir la eficacia máxima
(V. T. DeVita, Jr., S. Hellman, y S. A. Rosenberg, Cancer:
Principles and practice of Oncology, 3ª ed, 1989, Lipincott,
Philadelphia).
Se determinaron las DLTs para la aplidina
utilizando este método de tratamiento en estudios clínicos. Estos
estudios establecieron un nivel de dosis recomendada para las
diferentes clases de protocolos de dosis.
La aplidina puede ser administrada de forma
segura a un nivel de dosis de o por debajo de la Dosis Recomendada
(RD).
El procedimiento actualmente preferido es la
infusión, con regímenes típicos incluyendo los siguientes:
- infusión de 24 horas una vez por semana durante un número de semanas, es decir tres semanas, seguido por una semana de descanso;
- infusión de 1 hora una vez por semana durante3 semanas cada 4 semanas;
- infusión diaria de dicha de 1 hora x 5 días cada 3 semanas; y
- infusión de dicha de 3 horas en semanas alternas.
En particular, se hace referencia a los Ejemplos
y a la discusión relacionada en nuestra solicitud de patente aun
pendiente WO 0135974.
Se han observado en modelos animales o in
vitro respuestas biológicas principales previamente descritas
para la administración de aplidina, conocidas por ser notoriamente
inadecuadas respecto a su utilidad para predecir respuestas en
pacientes humanos, o en pacientes humanos en fases experimentales en
donde no está disponible un método de tratamiento efectivo y seguro
(cada una de las dosis utilizadas fue una dosis tóxica,
significativamente elevada por encima de la dosis recomendada, o el
programa de administración no fue el adecuado.
En ensayos clínicos utilizando el método de esta
invención, se consiguieron niveles en plasma apropiados en pacientes
a la RD, y de forma más importante, las respuestas mesurables de
forma objetiva demostraron evidencia del beneficio clínico para los
pacientes.
Las definiciones para las toxicidades de los
pacientes se adoptaron a partir de los criterios del WHO y las
respuestas se determinaron siguiendo los criterios de respuesta
WHO.
Se obtuvieron respuestas objetivas en pacientes
con cánceres avanzados y/o metastáticos refractarios a los
tratamientos previos.
En el tratamiento particular con este método se
han mostrado respuestas en pacientes de cáncer con enfermedad
avanzada y/o metastática, que mostraron enfermedad progresiva
después de haber sido previamente tratados con terapias
establecidas.
De forma más general, la invención implica el uso
de un protector del músculo conjuntamente con la terapia de
aplidina. En particular hemos encontrado que la carnitina es
beneficiosa en el tratamiento de la miotoxicidad que está asociada
con la quimioterapia con el fármaco experimental aplidina. En los
ensayos en Fase I cuando se utiliza una infusión de aplidina de 24
horas, 4500 mcg/m^{2} cada semana, a continuación 6000 mcg/m^{2}
la siguiente semana, algunos sujetos experimentaron alguna forma de
toxicidad muscular y esquelética caracterizada por calambres en los
músculos dolor y debilidad miopática. También mostraron incrementos
mesurables de la creatinquinasa en suero, como indicador del daño y
la rotura muscular. Cuando se añadió a la terapia 4,5 g/día de
L-carnitina (a dosis de 1,5 g 3 veces al día) o de
0,1 mg/kg (a dosis de 0,033 mg 3 veces al día) los pacientes fueron
capaces de tolerar dosis de aplidina de hasta 6000 mcg/m^{2} en
la segunda semana. El efecto beneficioso, tal como se observa en los
valores de creatinquinasa normales duró a lo largo del periodo de
estudio de al menos 13 semanas. Por consiguiente los protectores
musculares tales como la N-carnitina son un
mioprotector útil para los pacientes tratados con aplidina o con un
análogo de aplidina.
Por ello, un método preferido de esta invención
implica la identificación de pacientes de cáncer que hayan sido
tratados de cáncer, de forma particular pacientes que hayan recibido
quimioterapia y el tratamiento de dichos pacientes con un compuesto
de aplidina, especialmente la aplidina.
La presente solicitud PCT reivindica prioridad de
solicitudes de patente anteriores. Incorporamos éstas solicitudes
anteriores de forma específica por referencia, especialmente cuando
hay una descripción no llevada a cabo más allá de la presente
descripción y cuando dicha descripción puede ser relevante para la
presente invención.
Las figuras 1 y 2 muestran la relación de los
cambios de enzimas del músculo para dos pacientes con relación a la
administración de aplidina y de L-carnitina.
La figura 3 muestra la evolución de las
acilcarnitinas para la aplidina y la
aplidina-carnitina.
Un estudio farmacocinética y de Fase I de
aplidina, dada como una infusión continua durante 24 horas en
semanas alternas en pacientes con tumores sólidos linfoma de
no-HODGKIN.
| Características del paciente | |||
| Número de pacientes | 43 | Tipo de tumor | |
| Edad media, años (intervalo) | 52(18-71) | Pulmón | 6 |
| Estado del ECOG realizado | Colorectal | 8 | |
| 0 | 19 | Riñón | 5 |
| 1 | 21 | Pecho | 4 |
| 2 | 2 | Páncreas | 4 |
| radioterapia anterior | 27 | Linfoma | 3 |
| quimioterapia anterior (número de regímenes) | Ovario | 2 | |
| 1 | 7 | Tiroides | 3 |
| 2 | 5 | Huesos | 1 |
| \geq3 | 29 | Melonoma | 1 |
| Próstata | 1 | ||
| Útero | 1 | ||
| Mesotelioma | 1 | ||
| Gástrico | 1 | ||
| otros | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Acumulación de pacientes y escalada de dosis | |||
| Nivel de dosis | Dosis (mcg/m^{2}/2 semanas) | No. de pacientes | No de ciclos (intervalo) |
| I | 200 | 3 | 5 (1-3) |
| II | 400 | 3 | 6 (2-2) |
| III | 800 | 3 | 9 (2-4) |
| IV | 1600 | 6 | 11 (1-2) |
| V | 3200 | 3 | 5 (1-2) |
| VI | 4000 | 3 | 8 (2-4) |
| VII | 5000 | 3 | 6 (2-2) |
| VIII | 6000 | 12 | 26 (1-6+) |
| IX | 7000 | 7 | 12 (1-4+) |
| Total | |||
| *definición del ciclo: infusiones 2bi-semanalmente |
Pat #27- Los pacientes machos con carcinoma de
tiroides medular tratados a 6000 \mug/m^{2} semanalmente
tuvieron CPK G3 sintomático con dolor muscular G2. Hubo recuperación
de la toxicidad a las 3 semanas después de la discontinuación del
tratamiento.
3 pacientes (5000 y 6000 mg/m^{2})
experimentaron unas elevaciones menores de los CPKs (>= G2)
consistiendo en un del CPK MM (músculo) sin una elevación
significativa del SPK MB (corazón). Se observó una elevación
paralela del nivel de la aldolasa. Se han descrito signos de mejoría
con la utilización de suplementos de carnitina como protectores del
músculo esquelético. Se realizaron biopsias del músculo en 2
pacientes. E/M: desaparición parcial de los filamentos gruesos de
miosina.
La aplidina parece tener un perfil del PK lineal
con la dosis (dentro de las restricciones impuestas por el bajo
tamaño de la muestra).
CL del plasma relativamente elevado: valor medio
(cuartilas) 252 (192-415 mL/min/m^{2}).
Variabilidad del CL entre pacientes alta
(coeficiente de variación del CL del 62%). Intermedio a log t ½ con
un valor medio (cuartilas) de 23,8 (15,7-35,0
h).
Distribución amplia, Vss media (cuartilas) de 413
(274-638 L/m^{2}). Análisis compartimental
preliminar: los perfiles del plasma se adecuan mejor con un modelo
de dos compartimientos de primer orden con un inicio rápido (media
de la vida media 0,64 h) y una fase terminal mayor (media de la vida
media 25,8 h).
Solo apareció toxicidad muscular a altas dosis y
exposiciones después de infusión durante 24 horas.
Los valores del Cmax después de 1 hora de
infusión son ya más altos que los de después de 24 horas de
infusión. Por ello, puede establecerse una relación del Cmax.
Los valores de la AUC en los pacientes con
mitotoxicidad son altos pero no el máximo.
Esto afectó a los pacientes con concentraciones
de aplidina en plasma altas y sostenidas. Los 3 pacientes con clara
toxicidad muscular tuvieron t ½ mayor de 44 horas en comparación con
un t ½ medio de 25,8 horas después de 24 horas de infusión.
Los cambios musculares inducidos por el fármaco
(que se esperaba que fueran la toxicidad limitante de la dosis),
descritos a partir del número III del nivel de dosis en adelante
(1800 mcg/m^{2} hasta 5000 mcg/m^{2}) es la toxicidad limitante
de la dosis a 6000 mcg/m^{2} (1/9 pts). También se notó actividad
antitumoral en los pacientes con NHL y carcinoma renal.
Ahora el estudio está investigando la viabilidad
de 6000-7000 mcg/m^{2} cada dos semanas mediante
la utilización de suplementos de carnitina como protectores del
músculo esquelético.
Los estudios en Fase I de aplidina revelaron
mitotoxicidad de la aplidina.
La presentación es variable entre pacientes. Los
casos leves tuvieron calambres musculares (a dosis a partir de 3200
mcg/m^{2} cada 2 semanas), mientras que en los casos más severos
los síntomas están asociados con incrementos reversibles en la
creatin-quinasa (CK) alcanzando hasta el grado 3. En
los casos limitantes de la dosis se produce una debilidad de la
distribución proximal. El efecto tiene un comienzo retardado,
apareciendo después de 3 a 8 infusiones (una media de 4) del
fármaco.
Microscopía de luz: solo necrosis mínima o ningún
cambio (en la mayoría de los pacientes sometidos a biopsia) o
atrofia de las fibras de tipo II (en un paciente con adenocarcinoma
gástrico y prednisona 10 mg/d con concomitante a largo plazo).
Miroscopía electrónica: una acumulación específica de glicógeno y de
vacuolas autofagocíticas, siendo el cambio más importante la
desaparición de los filamentos gruesos.
Se observaron concentraciones máximas (Tmax)
después de 1 hora de infusión, antes incluso de que se encontraran
indicios de mitotoxicidad fueron mayores que las de después de las
dosis relacionadas con la mitotoxicidad de infusión de 24 horas que
dieron lugar a una relación del Cmax.
Los valores del área bajo la curva (AUC) en
pacientes con mitotoxicidad tienden a ser mayores pero no de forma
uniforme y no el máximo. Los pacientes con mitotoxicidad limitante
de la dosis tuvieron las vidas medias terminales más largas con la
excepción de un paciente que recibió justamente 2 infusiones de
aplidina, es decir, un tratamiento demasiado corto para ser
evaluable respecto a la mitotoxicidad. Otro paciente con
mitotoxicidad tuvo una vida media corta. Probablemente el AUC
relativamente alto en algunos pacientes con toxicidad muscular
reflejó la larga vida media. Por ello, parece que la mitotoxicidad
de la aplidina está relacionada con la exposición prolongada más que
con una exposición o concentraciones altas.
En las Figuras 1 y 2 se muestran ejemplos de la
relación con la administración de aplidina y de
L-carnitina. Para ambas figuras, la aplidina se dio
cada 14 días empezando desde el Día 1. En la Figura 1 la flecha
indica que se omitió la dosis de aplidina.
Se empezó con L-carnitina a una
dosis de 1,5 gramos 3 veces por día o de 0,033 g/kg 3 veces por día
en todos los pacientes del estudio
APL-A-003-98. En el
estudio, cuatro pacientes con toxicidad del músculo esquelético
previa fueron capaces de continuar el tratamiento sin síntomas del
músculo esquelético y solo un pasajero incremento del CK de grado 1.
Entre los 11 pacientes que recibieron profilaxis de
L-carnitina desde el comienzo en el anterior estudio
hubo solo un incremento de G1 a sintomático en el CK. Dos pacientes
tuvieron incrementos sintomáticos en el CK (de grado 3 asociados con
debilidad & grado 1 asociados con astenia respectivamente)
después del tratamiento a dosis reducidas (1 gramo durante una
semana debido a un problema administrativo y a un irregular mal
cumplimiento respectivamente).
La L-carnitina a las dosis
utilizadas en este estudio es bien tolerada. La única toxicidad
descrita hasta la fecha es la presencia de molestias abdominales de
grado 1 y de diarrea. La dosis puede ser disminuida para evitar los
anteriores efectos. El análisis gráfico inicial de pacientes con
incrementos en la CK después de una dosis de
L-carnitina disminuida sugiere que la dosis no debe
ser disminuida por debajo de 3,5 gramos por día.
En todos los estudios en realización deberá
definirse una dosis tolerada máxima (MTD) y una dosis recomendada
(RD) sin L-carnitina profiláctica (solo permitida en
una base terapéutica). Más adelante en el estudio, se iniciará la
profilaxis sistemática de L-carnitina y se definirán
unas nuevas MTD y RD.
Se evaluó la posibilidad de protección del tumor
con la L-carnitina utilizando un panel de 25 líneas
de células de tumores humanos. Los resultados iniciales son
compatibles con una falta de efecto de la
L-carnitina en la actividad antitumor de la
aplidina.
La Figura 3 muestra la evolución de las
acilcarnitinas, en donde las líneas gruesas representan el 95% CI
para la población normal para el parámetro respectivo.
Se midió mediante un tándem espectometría de
masas en plasma a partir de un paciente con clara toxicidad
(calambres + CK incrementada + debilidad) en la línea de base,
durante la toxicidad y después del tratamiento de aplidina
continuado bajo la protección de L-carnitina. En la
línea de base, hubo una disminución de la
L-carnitina libre y palmitoilo y esteraroilcarnitina
incrementados. Durante la miotoxicidad con solo aplidina, disminuyó
la L-carnitina libre mientras que la
palmitoilcarnitina se incrementó y la esteraroilcaritina fue
estable. La L-carnitina incrementó la carnitina
libre en suero hasta valores supra-normales,
mientras que la palmitoilcarnitina disminuyó. La estearoilcarnitina
fue estable. Los valores para las acilcarnitinas de cadena larga
fueron menores de la mitad del diagnóstico de corte para la
deficiencia del CPT-II. Es decir, esto no fue el
defecto molecular subyacente (o al menos no el único defecto)
presente en este paciente.
El factor limitante de la dosis para la aplidina
en 4 ensayos de Fase I ha sido la toxicidad del músculo esquelético.
Se valoró la L-carnitina como un mioprotector para
uso en pacientes. Los datos clínicos disponibles demuestran que la
profilaxis de la L-carnitina permitió incrementar la
MTD-RD de la aplidina en un 33% y 40%
respectivamente en el estudio de infusión durante 24 horas cada 2
semanas, siendo el nuevo factor limitante de la dosis no
muscular.
Los estudios en fase II se iniciaron utilizando
una RD de aplidina de 7 mg/m^{2} y L-carnitina a
una dosis inicial de 0,1 g/kg/día dividida en 3 porciones.
Claims (9)
1. El uso de un compuesto de aplidina en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer por
administración de aplidina o de un análogo de aplidina y de un
protector del músculo esquelético, seleccionado entre
L-carnitina, carnitina racémica, precursores y
derivados de L-carnitina, y acetilcarnitina.
2. El uso de un protector del músculo
esquelético, seleccionado entre L-carnitina,
carnitina racémica, precursores y derivados de
L-carnitina, y acetilcarnitina en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un cáncer por administración
de aplidina o un análogo de aplidina y dicho protector del músculo
esquelético.
3. El uso de un compuesto de aplidina y un
protector del músculo esquelético, seleccionado entre
L-carnitina, carnitina racémica, precursores y
derivados de L-carnitina, y acetilcarnitina en la
preparación de medicamentos para el tratamiento de un cáncer por
administración de aplidina o un análogo de aplidina y dicho
protector del músculo esquelético.
4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o
3, en donde el compuesto de aplidina y el protector del músculo son
administrados como composiciones separadas con diferentes regímenes
de dosificación.
5. Un uso de acuerdo con cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en donde el compuesto de aplidina es
aplidina.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
donde la dosificación de aplidina está de acuerdo con uno de los
siguientes protocolos;
- infusión de 24 horas una vez por semana durante 3 semanas, seguido por 1 semana de descanso;
- infusión de 24 horas cada dos semanas;
- infusión semanal de 1 hora durante 3 semanas cada 4 semanas;
- infusión IV de 1 hora diariamente x 5 días cada 3 semanas; e
- infusión de 3 horas en semanas alternas.
7. Un uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el protector del músculo es
L-carnitina.
8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde la L-carnitina es administrada diariamente
como dosis divididas.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en donde el paciente ya ha recibido
tratamiento para la enfermedad del cáncer y el tumor es
refractario.
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Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ518847A (en) * | 1999-11-15 | 2004-02-27 | Pharma Mar S | Aplidine treatment of cancers |
| EP1620117A4 (en) * | 2003-03-12 | 2009-07-29 | Pharma Mar Sa | IMPROVED ANTITUMORAL TREATMENTS |
| EP1942944A2 (en) * | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Genentech, Inc. | Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods |
| EP2029155B1 (en) * | 2006-02-28 | 2016-04-13 | Pharma Mar S.A. | Improved treatment of multiple myeloma |
| EP2205263A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-07-14 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
| MX2010009697A (es) * | 2008-03-07 | 2010-09-30 | Pharm Mar S A | Tratamientos anticancerigenos mejorados. |
| CA2838387A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4493796A (en) * | 1980-09-12 | 1985-01-15 | Board Of Trustees, Univ. Of Ill. | Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents |
| EP0048149B1 (en) | 1980-09-12 | 1983-11-30 | University of Illinois Foundation | Novel antibiotics, derivatives thereof, processes for their extraction, and compositions containing them |
| US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
| IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
| US4948791A (en) | 1989-04-10 | 1990-08-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Novel Cytotoxic cyclic depsipeptides from the tunicate trididemnum solidum |
| GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
| DE4120327A1 (de) | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Basf Ag | Neue peptide, ihre herstellung und verwendung |
| US5462726A (en) * | 1993-12-17 | 1995-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents |
| US5861439A (en) * | 1994-11-14 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Method for enhanced electrotransport agent delivery |
| ES2102322B1 (es) | 1995-07-13 | 1998-03-01 | Pharma Mar Sa | Procedimiento de preparacion de didemnina a. |
| JP4172726B2 (ja) * | 1996-05-22 | 2008-10-29 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤 |
| US6156724A (en) * | 1996-06-07 | 2000-12-05 | Rinehart; Kenneth L. | Uses of didemnins as immunomodulating agents |
| NZ333428A (en) | 1996-07-03 | 2000-09-29 | Mckechnie United Kingdom Ltd | Stacking and nesting containers with formations on tops of side walls to enhance stability when containers placed side by side |
| ATE245435T1 (de) | 1996-10-24 | 2003-08-15 | Univ Illinois | Totalsynthese des amino hip analogen von didemnin a |
| JP2001503746A (ja) | 1996-10-24 | 2001-03-21 | ザ・ボード・オブ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・イリノイ | ジデムニン類似体の半合成法 |
| US6034058A (en) * | 1997-04-15 | 2000-03-07 | Rinehart; Kenneth L. | Semi-synthetic alanyl dilemnin analogs |
| CA2288639A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Pharma Mar, S.A. | Aplidine as an l-type calcium channel enhancer |
| GB9803448D0 (en) | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| PT1100589E (pt) * | 1998-07-30 | 2005-05-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Utilizacao de propionil-l-carnitina e acetil-l-carnitina na preparacao de medicamentos com actividade anticancerigena |
| US20010021380A1 (en) * | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
| US6890904B1 (en) | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
| JP2003500360A (ja) | 1999-05-25 | 2003-01-07 | ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド | ボロプロリン化合物類を含む抗癌剤 |
| NZ518847A (en) | 1999-11-15 | 2004-02-27 | Pharma Mar S | Aplidine treatment of cancers |
| US6509315B1 (en) | 2000-04-07 | 2003-01-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them |
| IL152111A0 (en) | 2000-04-07 | 2003-07-31 | Univ Pennsylvania | Tamandarin and didemnin analogs and methods of making and using them |
| UA76718C2 (uk) | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
| AU2002213053B2 (en) * | 2000-10-05 | 2006-12-21 | Immunex Corporation | Nectin polypeptides, polynucleotides, methods of making and use thereof |
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