JP2000505796A

JP2000505796A - エダトレキセートおよびタキサン誘導体（例えばパクリタキセル）を用いる癌を処置するための組み合わせ治療方法

Info

Publication number: JP2000505796A
Application number: JP9527697A
Authority: JP
Inventors: ダブリュー．フェンネリー，デイビッド; エム．シロトナク，フランシス
Original assignee: スローン―ケッタリングインスティチュートフォーキャンサーリサーチ
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 2000-05-16
Also published as: WO1997027858A1; US6262054B1; EP0877615A1; AU1752097A; CA2246419A1; AU718041B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、癌患者、特に転移性の乳癌患者における腫瘍細胞の後退を誘導するための組み合わせ治療方法、薬学的組み合わせおよび組成物を提供する。この組み合わせ方法、組み合わせおよび組成物は、同時にまたは逐次的に投与されるエダトレキセートおよびタキサン(例えば、パクリタキセル)の両方を採用する。本明細書に記載される組み合わせ治療は、エダトレキセートの異常に高い投薬量の投与を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】エダトレキセートおよびタキサン誘導体（例えばパクリタキセル）を用いる癌を処置するための組み合わせ治療方法発明の分野本発明は、乳癌を含む種々の癌を処置するためのタキサンおよびエダトレキセートの組み合わせ治療法に関する。発明の背景乳癌は、女性の間で最も一般的な悪性腫瘍であり、そして肺癌とともに、女性に影響するすべての癌のうち最も高い死亡率を有する。転移性の乳癌を有する患者の予後を改善するための新規活性薬剤および戦略についての調査が継続されている。抗腫瘍活性を有することが見出された多くの化学療法剤およびレジメン(r egimen)の存在にも拘わらず、特定の癌における生存率が低いままなので、改善された処置様式を見出すための努力がなされ研究が継続されている。例えば、ステージIVの(進行した)乳癌を有する５人の患者では、遠隔転移が検出された後５年以上生存する患者は１人未満である。メトトレキセートは、乳癌の処置における標準的な抗腫瘍剤の１つである。エダトレキセート(10-エチル-10-デアザ-アミノプテリン)は、Memorial Sloan-Ket tering Cancer Center(New York)で、SRI Internationalと共同で開発された、メトトレキセートの新規な構造的アナログである。メトトレキセートのように、エダトレキセートは、ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害する。しかし、エダトレキセートは有望な代替であると考えられる、なぜなら、予備臨床試験で、多くの腫瘍に対してメトトレキセートより強い抗腫瘍活性を持つことが証明されたからであり、これは、部分的には、この新規なアナログが感受性腫瘍細胞中にその先行薬剤メトトレキセートより多く蓄積し、そしてこの腫瘍細胞によってより選択的に保持された事実に起因する。例えば、Krisら、Cancer Research 48:5573-55 79(1988)、およびSirotnakら、NCI Monographs、No.5(1987)を参照のこと。種々の腫瘍に対する単一の薬剤処置としてのエダトレキセートの使用は、特定の成功に遭遇した。非細胞肺癌患者の研究は、30％の範囲にある応答率で、陽性の結果を報告した。Grantら、Cancer Investigation 11：36-45(1993)。エダトレキセートの抗腫瘍活性はまた、非Hodgkinリンパ腫、頭部および頸部癌腫、および乳癌を有する患者で観察された。(Vandenbergら、Proc．Am．Soc．Clin．On col．11：51(1992)；Schornagelら、Ann．of Oncology 3：549-552(1992))。小細胞肺癌または転移性直腸結腸癌腫を有する患者では、抗腫瘍活性は観察されなかった。エダトレキセートの臨床試験の一般的総説については、Grantら、前述、を参照のこと。エダトレキセートはまた、非小細胞肺癌を有する患者において、他の種々の薬剤とともにある程度まで試験された。例えば、陽性応答が、マイトマイシンおよびビンブラスチンとのエダトレキセートの投与(Krisら、Proc．Am．Soc．Clin.O ncol．9：229(1990))およびシスプラチンおよびシクロホスファミドとのエダトレキセートの投与(Leeら、Cancer 68：959-964(1991))から報告されている。また、Grantら、前述、を参照のこと。他の化学療法薬物を用いた場合のように、薬物の毒性の影響のため、エダトレキセートの投薬量は限られている。エダトレキセートの主要な毒性の影響は、粘膜炎(mucositis)であるが、白血球減少症、血小板減少症および骨髄抑制もまた生じる。副作用のため、以下に記載する本発明の前には、エダトレキセートの投薬量は、場合により120mg/m²/週までの投薬量で、80mg/m²体表面積／週の範囲に制限されていた。Grantら、前述、42-44頁、およびSchornagelら、前述、551頁。疲労、悪心および嘔吐もまた、この薬物の副作用であるが、これら症状の重症度は、投薬量に相関しているようには見えない。タキセルである。パクリタキセルは、最初、難治性の卵巣癌に対して活性を有することが示され、次いで、幾人かの乳癌患者で抗腫瘍性質を有することが見出された。Seidman，Annals of Oncology 5(追補、6)：Sl7-S22(1994)。パクリタキセルの主要な投薬量を制限する毒性作用は骨髄抑制である。入手可能な複数の化学療法薬物を用いた場合のように、エダトレキセートまたはパクリタキセル単独ではいずれも、大部分の転移性の乳癌の患者に対しては治療的ではない。発明の要旨本発明は、癌患者、特に転移性の癌患者における腫瘍細胞の後退を誘導するための新規な組み合わせ治療方法、薬学的組み合わせおよび組成物を提供する。これらの方法は、癌患者がエダトレキセートおよびタキサン誘導体、特にパクリタキセルで、同時または逐次的のいずれかで処置されるレジメンを使用する。癌患者、例えば、乳癌患者では、高い患者応答率がこれらの処置で観察される。エダトレキセートのタキサンとの組み合わせ処置は、驚くべきことに、エダトレキセートの異常に高い投薬量、即ち、約180mg/m²から約400mg/m²の投薬量までの投与を、エダトレキセートが単独で、または他の薬剤とともに投与されるとき見出される程度の毒性なしに可能にする。エダトレキセートとタキソールの投薬量は、これらを一緒に用いるとき、低減すべきであることを示すマウスにおける予備臨床試験を考慮すると、用量を制限する副作用なしにこのような高い投薬量が有効であったことはさらに驚くべきであった。マウスのデータは、実施例１において以下に示す。このような組み合わせ処置は、化学療法的に難治性の転移性乳癌を有する患者に対して有利に適用される。本明細書で記載される組み合わせ処置は、特定の乳癌患者に有益である相対的に高い応答率の代替処置を提供する。さらに、これらの組み合わせ処置で観察される増加した患者の応答レベル、および重い副作用のないことは、多くのさらなる患者が、そうでなければ、骨髄移植プログラムを受けるには適格でなかったであろう患者を、適格になるようにする。代表的には、骨髄移植は、正常宿主組織、即ち骨髄を顕著に弱めない治療に対する主要応答を示す患者に対してのみ利用可能である。本明細書で記載される組み合わせ処置は、他の処置に応答しない患者に、この処置に対する機会を与える。詳細な説明本発明は、相対的に高い投薬量のエダトレキセートと組み合わせたタキサン誘導体の投与を採用するレジメンを用いる、転移性乳癌を含む癌の有利な組み合わせ治療法を提供する。本明細書に記載される組み合わせは、転移性乳癌患者において、いずれかの薬物単独よりも良好な応答率を提供し、そして驚くべきことに、高い投薬量のエダトレキセートの投与を可能にする。組み合わせは、多くの患者にとって、インビボにおける腫瘍細胞増殖を遅延または停止することにおいて有益である驚くべき相乗作用を生じる。本明細書で提供される組み合わせ治療法で処置されるべき患者は、転移性乳癌を含む乳癌と診断された患者である。転移性乳癌は、限定されないが、身体の他の部分に、通常、直接伸長により、ならびにリンパ管および血流を介して転移した、硬性、浸潤性、乳頭、管、髄質および小葉と称される胸部で生じる転移性癌を含む。転移の最も通常の部位は、肺および胸膜、骨格および肝臓である。この疾患の遠隔拡散は、通常、リンパ節生検または骨格および胸部のＸ線検査、または放射活性アイソトープを用いる肝臓および骨走査により検出される。記載されるこの組み合わせ治療法の１つの要素はタキサン誘導体である。タキサンは、テルペンのファミリーであって、限定されないがパクリタキセルおよびドセタキセル(Taxotere)を含み、これらは主に北米太平洋岸産イチイ木であるTa xus brevifoliaに由来し、そして特定の腫瘍、特に乳および卵巣腫瘍に対して活性を有している。パクリタキセルが好適なタキサンである。それは、チューブリン２量体から微小管のアセンブリを促進し、そして脱重合化を防ぐことにより微小管を安定化する抗微小管剤と考えられる。この安定化は、生体の分裂間期および有糸分裂細胞機能に必須である微小管ネットワークの正常な動的再組織化の阻害をもたらす。用語「パクリタキセル」は、抗新生物特性を備えた天然由来のおよび関連する形態、ならびに化学的に合成された化合物またはその誘導体を含み、本明細書に参考として援用される米国特許第5,440,056号に記載され、そしてB ri リタキセル化合物を含む。パクリタキセルの化学的式は既知であり、そして２つ体が、「タキソールの他の誘導体の合成および抗癌活性」、D.G.I．Kingstonら、Studies in Organic Chemistry、vol.26に述べられており、「天然物化学における新しい傾向」(1986)と題される、Atta-ur-Rahman，P.W．le Quesne編(Elves ier、Amsterdam 1986)219〜235頁が、本明細書に明瞭に含められる。タキサン誘導体は、Physician Desk Reference、第48編(1994)、Publisher Ed ward R．Barnhart，New Jersey(「PDR」）にパクリタキセルについて記載される投薬量範囲のような、一般的に受容された有効な投薬量範囲で、適切であると見出された様式で投与され得る。一般に、タキサンは、約135から約300mg/m²、好ましくは、約135から約175mg/m²、そして最も好ましくは約175mg/m²の投薬量で静脈内に投与される。この投薬量は、約１から約24時間の期間、代表的には約３時間の期間にわたって投与されることが好ましい。投薬量は、１から約４週間またはそれ以上、好ましくは約２から約３週間繰り返され得る。パクリタキセルの他の処方が患者によって耐え得る場合、この薬物は、注射または経口形態のような任意の他の形態で投与され得る。例えば、リポソーム製剤が記載されている。例えば、本明細書に参考として援用される米国特許第5,424, 073号を参照のこと。タキサン誘導体、好ましくはパクリタキセルは、エダトレキセートと同じレジメンで投与される。タキサンは、エダトレキセートと同時にまたはエダトレキセートが患者に与えられた後(代表的にはエダトレキセートが投与された後約24時間)に投与されることが好ましい。しかし、タキサンは、同様に、エダトレキセートの前に投与され得る。エダトレキセート(10-エチル-10-デアザ-アミノプテリン)はメトトレキセートのアナログである。メトトレキセートのように、エダトレキセートは、ジヒドロ葉酸レダクターゼのインヒビターである。エダトレキセートの構造は、Krisら、 Cancer Research 48：5573-5579(1988)およびDeGrawら、Current Medical Chemi stry 2：630-653(1995)に示され、この両者は本明細書に参考として援用される。この薬物は、最初、上記のようにNew YorkのMemorial Sloan-Kettering Cance r Centerにおいて共同で処方され、そしてそれに関する情報は、そこで入手可能である。その処方はまた、米国特許第4,369,319号および第4,393,064号、および De Grawら、前出に記載され、そして本明細書中に参考として援用される。本明細書で記載される組み合わせ治療法の下、エダトレキセートは、患者に、約180mg/m²以上、好ましくは、約180mg/m²の投薬量から約400mg/m²まで、最も好ましくは約350mg/m²の投薬量の少なくとも１回の投薬量で投与される。投薬量は、一週間毎のように、より頻繁に与えられ得るが、患者が耐えるならば、エダトレキセートの投薬量は、約14日の期間の後、そしてより好ましくは、約20日の期間の後に繰り返されることが好ましい。１つの好ましいレジメンでは、エダトレキセートは、段階的に増加する投薬量で投与される。より好ましくは、エダトレキセートは、３週間毎に１回の投薬量の割合で12週間投与される。患者がこの処置に応答する場合、処置は繰り返される。エダトレキセートは、静脈内注射の方法により便利にかつ効果的に投与される。しかし、エダトレキセートは、注射または経口経路を介するような投与の代替様式を可能にする他の形態で利用可能であり得る。これらもまた、同様の様式で用いられ得る。他の化学療法薬物の使用でのように、個々の患者は、担当医により適切であると見なされた方法でモニターされる。代表的には、さらなる薬物処置は、例えば、患者の好中球カウントが、少なくとも1500細胞/mm³であるまで行わない。投薬量はまた、National Cancer Instituteの一般毒性規準を用いて重症の好中球減少症もしくは重症の末梢神経障害が生じる場合、またはグレード２もしくはそれより高いレベルの粘膜炎が観察される場合低減され得る。本明細書に記載される組み合わせ治療法薬剤は、単独で、または両方の薬剤を含む若しくは１つの薬剤を他の治療薬剤（制限されないが免疫抑制剤、増強剤および副作用軽減剤を含む）と含むカクテルで投与され得る。好ましくは、治療薬剤は静脈内に、またはそうでなければ筋肉内注射、皮下、鞘内または腹腔内投与により全身的に投与される。組み合わせで見出される本発明の薬学的組成物は、固体、半固体、または例えば懸濁液のような液体、エアロゾルなどの投与形態であり得る。好ましくは、この組成物は、正確な投薬量の単一投与に適切な単位投薬量形態で投与される。この組成物はまた、所望の処方物に依存して、動物またはヒト投与のための薬学的組成物を処方するために一般に用いられるビヒクルとして規定される、薬学的に受容可能な、非毒性のキャリアまたは希釈剤を含み得る。希釈剤は、組み合わせの生物学的活性に影響しないように選択される。このような希釈剤の例は、蒸留水、生理学的食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。さらに、薬学的組成物または処方物はまた、他のキャリア、アジュバント、または非毒性の、非治療的、非免疫原性の安定化剤などを含み得る。このような希釈剤またはキャリアの有効量は、成分の溶解度、または生物学的活性などに関する薬学的に受容可能な処方物を得るために有効であるこれらの量である。治療用途において、本発明に従って用いられる薬剤の投薬量は、選択される投薬量に影響する他の因子の中で、薬剤、年齢、体重、およびレシピエント患者の臨床症状、そして治療を行う臨床医または担当医の経験および判断に依存して変化する。一般に、投薬量は、腫瘍の増殖を、遅延し、そして好ましくは後退させ、また好ましくは癌の完全な後退を引き起こす結果をもたらすに十分であるべきである。薬学的薬剤の有効量は、臨床医または他の資格を有する観察者により注意されるような客観的に識別可能な改善を提供する量である。患者における腫瘍の後退は、代表的には、腫瘍の直径を参照して測定される。腫瘍の直径における減少は後退を示す。後退はまた、腫瘍の再発の失敗により示される。本発明は、上記で提供されるような、タキサン誘導体、およびエダトレキセートの投薬量を含む薬学的組み合わせ、ならびに上記で提供される投薬量のタキサン誘導体のバイアルおよびエダトレキセートのバイアルを備えた乳癌患者の処置のためのキットをさらに包含する。先行する詳細な記載および以下の実施例は、例示のみであって、そして本発明の範囲を考慮するに際し制限として考慮されるべきではないことが理解される。当業者に明らかである、開示される実施態様に対して種々の変化および改変が、本発明の思想および範囲から逸脱することなくなされ得る。さらに、本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物が参考として援用される。実施例実施例Ｉ．マウスにおける組み合わせ処置。P388リンパ球腫瘍を、B2D51マウス中に腹腔内移植した(10⁶細胞/マウス)。動物を、腫瘍移植後、対照群と処置群にランダム化した。移植の１日後、動物を、２つの葉酸塩アナログであるエダトレキセート(EDX)またはメタトレキセート(MTX)のいずれか１つ、またはパクリタキセル(TXL)または葉酸塩アナログのパクリタキセルとの組み合わせを、２つの異なるスケジュール(同時、またはTXLの24時間前EDXもしくはMTX)で、腹腔内に処置した。治療法は、各処置の間で４日間の間隔をおいて３回繰り返した。このデータは、この腫瘍が、EDXがMTXより効果的であるが(表1a参照のこと)、葉酸塩アナログの両方に応答性であったことを示す。EDXまたはMTXのいずれかと TXLとの組み合わせ治療法は、致死的な毒性を避けるために抗葉酸剤およびタキサンの投薬量を減らすことを必要とした。TXLとのEDXは、TXLとのMTXよりも、各組み合わせに対する最大の耐性投薬量において同じ投与のスケジュールが与えられれば、実質的により効果的であった。最後に、応答は、MTXではなくEDXが同時にまたは逐次的なスケジュールのいずれかで与えられたとき同じであった。MTX プラスTXLの同時投与は、逐次的投与よりいくらか良好であった。いずれのスケジュールでも、MTXのTXLとの治療活性は、EDX単独で得られたそれとほぼ同じであった。表1a 葉酸塩アナログおよびパクリタキセル単独または組み合わせを用いたP388マウス腫瘍の治療 ★q4d×3ip．動物は、腫瘍移植後コントロール群および処置群にランダム化した。実施例II．組み合わせ治療法を用いたヒト臨床試行。フェーズＩの投薬量の段階的増加の試行を設計し、５人の患者のコホートを登録した。各コホートは、体表面領域について調整された同じ投薬量のエダトレキセートを、１時間の静脈内注に注入された。この投薬量レジメンは、患者が完全な緩解(CR)、部分的緩解(PR) 、改善(I)または変化なし(NC)として21日毎に繰り返した。CRは、物理的または放射線学的検査により腫瘍の臨床的証拠がないことを示すとして定義され；ＰＲは、腫瘍の最長の直径およびその最長の関連する垂直線の積の合計の50％以上の減少として定義され、そしてNCは、完全および部分的緩解の規準に合致せず、そして新たな損傷の進展のないことして定義される。進行性疾患または受容不能である毒性影響の証拠があれば、患者は研究から除外した。当初のプロトコールは、エダトレキセートの180、210および240mg/m²の３つの投薬量レベルを含んでいた。投薬量を制限する毒性が観察されたなかった場合、プロトコールを改変して 270、300、350および400mg/m²の投薬量を含めた。トレキセートの最大限に許容される投薬量(MTD)を確立すること、(2)この組み合わせの毒性を決定すること、および(3)この組み合わせの比較され得ない効力を確立することであった。さらに、データを、アントラサイクリンおよびメトトレキセート耐性患者における組み合わせの効力に関してレビューした。転移性疾患に関するアントラサイクリンまたはメトトレキセートを含む組み合わせ化学的治療レジメンに失敗した、あるいはアントラサイクリンまたはメトトレキセートを含むアジュバント治療の６ヶ月以内に再発した乳癌患者は、アントラサイクリンまたはメトトレキセート耐性であると考えられた。結果転移性乳癌を有する合計36人の女性を研究に登録した。以下のプロトコールエントリー規準を有する患者の優れた応諾が存在した：転移性疾患の確立された診断(32/32の利用可能な病歴）、70％を超えるKarnofsky performance状況(32/32 の利用可能な病歴)、3000細胞/mm³を超えるWBC(32/32)、150,000細胞以上の血小板 (32/32)、1.2mg/dl以下のクレアチニン(32/32)、1.2mg/dl以下の総ビリルビン(3 1/32)、先の３週間中に放射線照射または化学的治療がない(32/32)、先にTAXO １つの以前の細胞障害性薬剤を有した患者；１つの細胞障害性薬剤を受けた17人の患者、２つの細胞障害性薬剤を受けた３人の患者、11人はなにも受けていなかった、１人は不明であった。投薬量の段階的増加投薬量の上昇は、３人の患者にエダトレキセートが400mg/m³の投薬量で投与されるまで継続した。400mg/m³処置のコホートに登録された３人の患者すべてはグレード3〜4の粘膜炎が進行した。従って、一般的な患者集団に対するエダトレキセートに対する最大限許容投薬量は、一般に、400mg/m²より、好ましくは、350m g/m²(表1b)より小さいと考えられた。表1b 登録/毒性の要約先の治療/疾患継続期間本研究に入る時点における疾患の平均の継続期間は、2.8年(0.1〜10.2年の範囲)であった。患者の合計の76％(25/33)が、先にアントラサイクリン(45％)またはメトトレキセート(52％)を含む化学治療法を受けていた。これら患者の５人は、アントラサイクリン(n=4)、メトトレキセート(n=l)、またはアントラサイクリンおよびメトトレキセート(n=l)耐性であると考えられた。合計の42％(14/33)の患者がタモキシフェンを用いた治療を受け；３人がその単独処置を受け、９人がタモキシフェンの前後に化学治療法を受け、そして１人が放射線治療法とともにタモキシフェン処置を受けた。13人の患者(13/33または39％)が、放射線治療法を受け、１人を除いてすべては他の治療法と組み合わせた。270mg/m²の処置群における２人の患者は先に治療を受けていなかった；１人は改変された修正根治乳房切断を有し、他の１人は新たに診断された。先の治療法は以下の表２に要約される。表２エダトレキセート投薬量群による先の治療法の要約 180〜350mg/m²処置群の患者の45％(15/33)は、アントラサイクリン（アドリアマイシン）を含むレジメンを受けたが、これら患者の４人を除くすべては、再発の６ヶ月以内にはこれらのレジメンを受けなかった。同様に、180〜350mg/m²処置群の患者の52％(17/33)は、メトトレキセートを含むレジメンを受けた。これらの患者の１人を除くすべては、疾患の再発の６ヶ月以内にはこれらのレジメンを受けなかった。これらのデータを表３に要約する。表３アントラサイクリンおよびメトトレキセート耐性の要約臨床応答の要約投薬量応答効力に関する情報がこの研究から収集され得る。CR+PRの頻度は、1 80、210、240、270、300および350mg/m²処置群について、それぞれ、5/6、3/7、 2/5、0/5、2/5および3/5であった。これらの反応した(CRまたはRP)患者は、ほぼ骨髄移植研究に入れられた。この研究に対する資格を与えるため、彼らは、制限されないが、CAT走査を含む完全な試験を要求した。このため、この研究における偽陽性応答の可能性は低い。処置群による臨床応答は表４に提供される。表４臨床応答の要約すべての患者５人のアントラサイクリンおよび/またはメトトレキセート耐性患者のうち２人が応答した。それらの結果を以下の表５に要約する：表５臨床応答の要約アントラサイクリン(ANT)/メトトレキセート(MTX)耐性患者先に細胞障害性化学的治療法を受けなかった８人の患者を表６に要約する。これら患者のうち５人は、放射線治療法あり/なしで先にタモキシフェンを受け、１人は放射線単独を受け、そして２人は新たに転移性乳癌を有すると診断され、そしてこのプロトコールの一部分としてそれらの最初の治療法を受けていた。これら８人の患者のうち２人がこの研究のレジメンに応答した。表６臨床応答の要約先の細胞障害性化学的治療法なし 20人の他の患者は、先にアントラサイクリンまたはメトトレキセートを含む細胞障害性化学的治療法を受けていた。この患者サブセットについては55％の応答率があった。(表７) 表７臨床応答の要約先の細胞障害性化学的治療法結論 0mg/m²まで受容可能に良好に許容され、そして顕著な数の患者の予後を改善した。他の化学的治療法薬剤に耐性であった幾人かの患者が、上記の組み合わせ治療法下で応答した。さらに、先に化学的治療法に曝されていた患者集団では、55％の高い総応答率が観察された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．癌患者における腫瘍の後退を誘導する方法であって、癌を有する患者に、タキサン誘導体との組み合わせ治療でエダトレキセートを投与する工程を包含する、方法。２．乳癌患者における腫瘍の後退を誘導する方法であって、乳癌を有する患者に、タキサン誘導体との組み合わせ治療で約180mg/m²の投薬量〜約400mg/m²の投薬量のエダトレキセートを投与する工程を包含する、方法。３．さらに、前記タキサン誘導体が、前記エダトレキセートの投与後３から約 24時間以内に投与される、請求項２に記載の方法。４．さらに、約135mg/m²から約175mg/m²のタキサン誘導体が、エダトレキセートの投与後投与される、請求項２に記載の方法。５．前記タキサン誘導体が、前記エダトレキセートと同時に投与される、請求項２に記載の方法。６．前記タキサン誘導体が、パクリタキセルである、請求項２に記載の方法。７．前記タキサン誘導体がパクリタキセルであって、かつ静脈内に投与される、請求項２に記載の方法。８．前記タキサン誘導体がパクリタキセルであって、かつ前記エダトレキセートと一緒に静脈内に投与される、請求項２に記載の方法。９．前記エダトレキセートの投薬量が、３週間毎に１回の投薬量の割合で患者に投与される、請求項２に記載の方法。１０．前記タキサン誘導体が前記エダトレキセートの後に投与されるが、該エダトレキセートの24時間以内に投与される、請求項２に記載の方法。１１．前記治療が、免疫抑制剤をさらに包含する、請求項２に記載の方法。１２．前記患者が、転移性の乳癌を有する、請求項２に記載の方法。１３．前記患者が、該患者に投与された先の化学療法剤に応答しない、請求項２に記載の方法。１４．エダトレキセートおよびタキサンを含む、薬学的組成物。１５．前記エダトレキセートおよびタキサンが、約１：１から約３：１の重量比で存在する、請求項１４に記載の組成物。１６．ヒト患者に、約180mg/m²の投薬量〜約400mg/m²の投薬量を提供するに有効な量のエダトレキセート、およびパクリタキセルの投薬量を含む、薬学的組み合わせ。１７．転移性の乳癌を処置するためのキットであって、タキサン誘導体を備えたバイアル、およびヒト患者に約180mg/m²の投薬量〜約400mg/m²の投薬量を提供するに有効な量のエダトレキセートの投薬量を備えたバイアルを含む、キット。