JP2004502702A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 次式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
ここで、
Xは独立に-C(R)2-、-O-、-S-、または-NR-であり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
YはCO、または-COCHCH3CO-であり；
R4はH、またはアミド基RCONHもしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは、定義したようにアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
X1はOまたはSであり；
YがCOであるときは、
ａ）X2は、CR、O（R2は存在しない）、S（R2は存在しない）、またはNであり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；また
R1、R2およびR4は夫々独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アミド基RCONHもしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは、定義したようにアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってアルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり、［またR1またはR2（X2がNであるとき）およびR4は更に-SO2Rであることができ（ここでRは定義した通りである）］；または
ｂ）Aa8は次式で表され、
【化２】
ここで、R3は独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、基RSO2-またはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでのRはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であって、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
ｃ）R1およびR2はX2と共に、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロ環基を形成し；ここでの任意の置換基は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であって、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；または
ｄ）aa8は、アリール基、アラルキル基、RSO2-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基で置きかえられてもよく、ここでのRはアルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であって、カルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
Yが-COCHCH3CO-であるときは、
ａ）X2はNであり、R1およびR2はそれぞれ独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アミド基RCONH、-SO2R基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基であって、ここでのRはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；または
ｂ）Aa8は次式で表され、
【化３】
ここで、R3はRSO2-であり、ここでのRはアルキルであるか、またはR3はアルケニル基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であってカルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
ｃ）R1およびR2はX2と共に、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロ環基を形成し；ここでの任意の置換基は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であって、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；または
ｄ）aa8は、アリール基、アラルキル基、またはRSO2-基から選択される有機基で置きかえられてもよく、ここでのRはアルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であって、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体である；
但し、当該化合物は下記のうちの一つではない：
【化４】
または
【化５】
【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、Xが-NR-であり、Rは定義した通りである化合物。
【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、Xが-NH-、または-NMe-である化合物。
【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、Xが-NH-である化合物。
【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、Xが-O-である化合物。
【請求項６】 請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、Yが-CO-である化合物。
【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、Xが-NH-または-O-であり、Yが-COCHCH3CO-または-CO-である化合物。
【請求項８】 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、R4がメチルである化合物。
【請求項９】 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、X1がOである化合物。
【請求項１０】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアラルコキシ基である化合物。
【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、X2R1がベンジルオキシ基である化合物。
【請求項１２】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアミノ基である化合物。
【請求項１３】 請求項１２に記載の化合物であって、X2R1が-NHR1基であり、R1は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基である化合物。
【請求項１４】 請求項１３に記載の化合物であって、R1がアルキル基またはアリール基である化合物。
【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物であって、R1がフェニル基またはブチル基である化合物。
【請求項１６】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアルキルである化合物。
【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、X2R1がプロピル基、イソプロピル基、フェニル基、またはビオチン基である化合物。
【請求項１８】 請求項１〜９の何か１項に記載の化合物であって、-C(=O)X2R1R2が任意に置換されたアミノ酸アシル基を形成する化合物。
【請求項１９】 請求項１８に記載の化合物であって、前記任意に置換されたアミノ酸アシル基が、任意に置換されたプロリンである化合物。
【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、前記任意に置換されたプロリンが、任意に置換されたノルバリン-プロリン、任意に置換されたアラニン-プロリン、Boc-プロリン、任意に置換されたアルキルプロリンである化合物。
【請求項２１】 請求項１９に記載の化合物であって、前記任意に置換されたプロリンが、ノルバリン-プロリン、Z-ノルバリン-プロリン、アラニン-プロリン、Z-アラニン-プロリン、Boc-アラニン-プロリン、イソブチリルプロリン、もしくは任意に保護されたD-ラクチルプロリンである化合物。
【請求項２２】 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、X1がSであり、またX2R1が-NHR1基であり、ここでR1は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基である化合物。
【請求項２３】 請求項２２に記載の化合物であって、R1がアルキル基またはアリール基である化合物。
【請求項２４】 請求項２３に記載の化合物であって、R1がフェニル基またはブチル基である化合物。
【請求項２５】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、R1およびR2はX2と共に、任意に置換されたヘテロ環基を形成する化合物。
【請求項２６】 請求項２５に記載の化合物であって、前記へテロ環基がクマリンである化合物。
【請求項２７】 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、aa8が有機基RSO2-で置換えられ、ここでRは定義された通りである化合物。
【請求項２８】 請求項２７に記載の化合物であって、Rがメチルである化合物。
【請求項２９】 請求項１に記載の化合物であって、下記から選択される化合物：
8-[フェニル尿素]-ジデムニンA、
8-[ブチル尿素]-ジデムニンA、
3-[Val]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Val]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[hiv]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Nva-Pro]-アプリジン、
8-[フェニルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ブチルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[メチルスルホニル]-ジデムニンA、
3-[Val]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[Val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[ブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-Nva-Pro]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-ジデムニンA、
9-[メチルスルホニル]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[イソブチリル]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Val]-9-[イソブチリル]-ジデムニンA、または
3-[Hiv]-8-[ヘキサノイル]- ジデムニンA。
【請求項３０】 下記から選択される化合物：
9-[ノルバリン]-アプリジン
3-[val]-ジデムニンA、
3-[hiv]-ジデムニンA、
9-[Z-Nva]-アプリジン、
8-[Gly]-9-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ビオチン]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[pry]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[D-lac(OTBDMS)]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[pry]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[イソブチリル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[アクリロイル]-アプリジン、または
3-[Aip]-アプリジン。
【請求項３１】 請求項２９に記載の化合物であって、8-[フェニル尿素]-ジデムニンAである化合物。
【請求項３２】 請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物であって、薬学的に許容可能な塩の形態である化合物。
【請求項１】 次式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
Xは独立に-C(R)2-、-O-、-S-、または-NR-であり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
YはCO、または-COCHCH3CO-であり；
R4はH、またはアミド基RCONHもしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは、定義したようにアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
X1はOまたはSであり；
YがCOであるときは、
ａ）X2は、CR、O（R2は存在しない）、S（R2は存在しない）、またはNであり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；また
R1、R2およびR4は夫々独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アミド基RCONHもしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは、定義したようにアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってアルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり、［またR1またはR2（X2がNであるとき）およびR4は更に-SO2Rであることができ（ここでRは定義した通りである）］；または
ｂ）Aa8は次式で表され、
【化２】
ｃ）R1およびR2はX2と共に、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロ環基を形成し；ここでの任意の置換基は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であって、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；または
ｄ）aa8は、アリール基、アラルキル基、RSO2-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基で置きかえられてもよく、ここでのRはアルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であって、カルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；
Yが-COCHCH3CO-であるときは、
ａ）X2はNであり、R1およびR2はそれぞれ独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アミド基RCONH、-SO2R基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基であって、ここでのRはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；または
ｂ）Aa8は次式で表され、
【化３】
ｃ）R1およびR2はX2と共に、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロ環基を形成し；ここでの任意の置換基は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であって、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり；または
ｄ）aa8は、アリール基、アラルキル基、またはRSO2-基から選択される有機基で置きかえられてもよく、ここでのRはアルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにそれらの置換誘導体であって、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体である；
但し、当該化合物は下記のうちの一つではない：
【化４】
【化５】
【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、Xが-NH-、または-NMe-である化合物。
【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、Xが-NH-である化合物。
【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、Xが-O-である化合物。
【請求項６】 請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、Yが-CO-である化合物。
【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、Xが-NH-または-O-であり、Yが-COCHCH3CO-または-CO-である化合物。
【請求項８】 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、R4がメチルである化合物。
【請求項９】 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、X1がOである化合物。
【請求項１０】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアラルコキシ基である化合物。
【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、X2R1がベンジルオキシ基である化合物。
【請求項１２】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアミノ基である化合物。
【請求項１３】 請求項１２に記載の化合物であって、X2R1が-NHR1基であり、R1は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基である化合物。
【請求項１４】 請求項１３に記載の化合物であって、R1がアルキル基またはアリール基である化合物。
【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物であって、R1がフェニル基またはブチル基である化合物。
【請求項１６】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアルキルである化合物。
【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、X2R1がプロピル基、イソプロピル基、フェニル基、またはビオチン基である化合物。
【請求項１８】 請求項１〜９の何か１項に記載の化合物であって、-C(=O)X2R1R2が任意に置換されたアミノ酸アシル基を形成する化合物。
【請求項１９】 請求項１８に記載の化合物であって、前記任意に置換されたアミノ酸アシル基が、任意に置換されたプロリンである化合物。
【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、前記任意に置換されたプロリンが、任意に置換されたノルバリン-プロリン、任意に置換されたアラニン-プロリン、Boc-プロリン、任意に置換されたアルキルプロリンである化合物。
【請求項２１】 請求項１９に記載の化合物であって、前記任意に置換されたプロリンが、ノルバリン-プロリン、Z-ノルバリン-プロリン、アラニン-プロリン、Z-アラニン-プロリン、Boc-アラニン-プロリン、イソブチリルプロリン、もしくは任意に保護されたD-ラクチルプロリンである化合物。
【請求項２２】 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、X1がSであり、またX2R1が-NHR1基であり、ここでR1は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基である化合物。
【請求項２３】 請求項２２に記載の化合物であって、R1がアルキル基またはアリール基である化合物。
【請求項２４】 請求項２３に記載の化合物であって、R1がフェニル基またはブチル基である化合物。
【請求項２５】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、R1およびR2はX2と共に、任意に置換されたヘテロ環基を形成する化合物。
【請求項２６】 請求項２５に記載の化合物であって、前記へテロ環基がクマリンである化合物。
【請求項２７】 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、aa8が有機基RSO2-で置換えられ、ここでRは定義された通りである化合物。
【請求項２８】 請求項２７に記載の化合物であって、Rがメチルである化合物。
【請求項２９】 請求項１に記載の化合物であって、下記から選択される化合物：
8-[フェニル尿素]-ジデムニンA、
8-[ブチル尿素]-ジデムニンA、
3-[Val]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Val]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[hiv]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Nva-Pro]-アプリジン、
8-[フェニルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ブチルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[メチルスルホニル]-ジデムニンA、
3-[Val]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[Val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[ブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-Nva-Pro]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-ジデムニンA、
9-[メチルスルホニル]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[イソブチリル]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Val]-9-[イソブチリル]-ジデムニンA、または
3-[Hiv]-8-[ヘキサノイル]- ジデムニンA。
【請求項３０】 下記から選択される化合物：
9-[ノルバリン]-アプリジン
3-[val]-ジデムニンA、
3-[hiv]-ジデムニンA、
9-[Z-Nva]-アプリジン、
8-[Gly]-9-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ビオチン]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[pry]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[D-lac(OTBDMS)]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[pry]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[イソブチリル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[アクリロイル]-アプリジン、または
3-[Aip]-アプリジン。
【請求項３１】 請求項２９に記載の化合物であって、8-[フェニル尿素]-ジデムニンAである化合物。
【請求項３２】 請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物であって、薬学的に許容可能な塩の形態である化合物。
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