CN108623569A - 9,10-二氢菲类化合物的制备方法 - Google Patents

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CN108623569A CN201810227155.7A CN201810227155A CN108623569A CN 108623569 A CN108623569 A CN 108623569A CN 201810227155 A CN201810227155 A CN 201810227155A CN 108623569 A CN108623569 A CN 108623569A
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赵立文
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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及9,10‑二氢菲类化合物的制备方法，具体涉及具有9,9,10,10‑四氟‑9,10‑二氢菲和氮杂螺环[2,4]庚烷基结构的化合物的制备方法，具体地，涉及式A的N‑((2S)‑1‑((S)‑2‑(6‑(7‑((S)‑2‑(5‑((S)‑2‑((甲氧基羰基)氨基)‑3‑甲基丁酰基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑基)‑1H‑咪唑‑5‑基)‑9,9,10,10‑四氟‑9,10‑二氢菲‑2‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)氨基甲酸甲酯的制备方法。本发明提供的式A化合物的制备方法反应条件温和，工艺稳定，纯化容易，易于操作，有利于工业化大生产。

Description

9,10-二氢菲类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)引起的肝脏急、慢性炎症的传染性疾病，HCV感染后极易演变为慢性肝病，如慢性肝炎、肝硬化和肝癌等，严重影响人们身体健康。
HCV属于黄病毒科，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型，其中基因1型呈现全球性的分布，占所有HCV感染的70％以上，中国人群的主要感染类型是HCV 1b亚型。经研究发现，HCV的正链RNA的5’和3’端都含有非编码区(UTR)，UTR之间是一个大的多蛋白开放阅读框架(ORF)。ORF编码一个长约3000个氨基酸的多蛋白前体，经宿主编码的信号肽酶及HCV编码的蛋白酶共同作用，裂解为多种HCV成熟蛋白。HCV成熟蛋白包括4个结构蛋白和6个非结构蛋白，其中6个非结构蛋白分别命名为NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B。研究表明，6个非结构蛋白在HCV的复制中起着非常重要的作用，如NS3，调节NS3丝氨酸蛋白酶的活性，NS5A为一种磷酸化蛋白，含有干扰素敏感性决定区域，在干扰素疗效预测、病毒复制、抗病毒抗性、肝细胞癌变等方面具有重要作用，已经成为HCV非结构蛋白研究的重点。
CN104744444公开了一种具有9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲结构的NS5A抑制剂，该抑制剂的化合物结构如式A所示(以下简称“式A化合物”)，化合物名称为N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯，
式A化合物对丙肝病毒具有较好的抑制活性，同时对宿主细胞具有低的毒性，有效性高，安全性好，非常有希望成为治疗和/或预防与HCV感染相关疾病的药物。文献CN104744444的全部内容可以引入本文作为参考。
众所周知，对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物等。CN104744444公开了制备式A化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法，该合成路线中使用的中间体不稳定，合成中产生的副产物多，不利于制备安全有效的药物制剂的原料药；且该条路线的总收率低，不利于工业化大生产。本领域还需要对合成工艺进行深入研究，以获得反应条件温和，工艺稳定，纯化容易，易于操作，有利于工业化大生产的其他制备式A化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供式A所示的化合物的制备方法，包括使式I的化合物6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的盐与式II的化合物(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸反应制得式A所示的化合物，其中X为酸，n为1、2、3或4，
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、三氟乙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、抗坏血酸、双羟萘酸、羟基马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、乳酸、L-苹果酸、琥珀酸、L-酒石酸、富马酸、α-酮戊二酸、马尿酸、马来酸、D-酒石酸，优选为盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、D-酒石酸和三氟乙酸，进一步优选为盐酸、氢溴酸、磷酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、D-酒石酸和三氟乙酸。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的式I的化合物和式II的化合物通过缩合剂发生缩合反应，优选地，所述的缩合剂选自DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HoSu(N-羟基琥珀酰亚胺)、CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)、HBTU(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)、HAPyU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐)、HBPyU(O-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐)、TBTU(O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐)、TSTU(O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐)、TNTU(O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐)、PyBOP(苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐)、PyAOP(O-(1,2-二氢-2-氧-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)、DPP-Cl(二苯基磷酰氯)、DECP(氰代磷酸二乙酯)、DPPA(叠氮化磷酸二苯酯)、MPTA(硫代二甲基磷酰基叠氮)、BOP-Cl(二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯)、三苯基磷-多卤代烷基、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-N-溴代丁二酰亚胺和三(2,6-二甲氧基苯基)铋；进一步优选地，所述的缩合反应中加入活化剂，所述的活化剂选自DMAP(4-二甲氨基吡啶)、4-PPY(4-吡咯烷基吡啶)、HOBt(1-羟基苯并三氮唑)、HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、HOSu(N-羟基丁二酰亚胺)、NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)、NHNI(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)和PFPOH(五氟苯酚)；进一步优选地，所述的缩合反应中加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自三乙胺、吡啶、二环己基甲胺、2,6-卢剔啶和N-甲基吗啉(NMM)。更进一步优选地，式I的化合物和式II的化合物在HOBt、EDCI和NMM的作用下反应生成式A的化合物。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中式II的化合物(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸的摩尔量是式I的化合物6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的盐的摩尔量的1-6倍，优选为2-4倍，更优选为3倍。
本发明的发明人发现，式I的化合物、式II的化合物、缩合剂、活化剂和碱的投料顺序对终产物的收率和纯度有较大的影响。式I的化合物、式II的化合物、缩合剂、活化剂和碱的加入顺序的改变影响反应的收率和产物的纯度，发现a)先加入式II的化合物、缩合剂和活化剂，再加入式I的化合物，最后加入碱性试剂如NMM，则反应原料及中间体残留较高，高于1％，终产物含量低，杂质含量高，影响终产物收率和纯度；c)而先加入式II的化合物、缩合剂和活化剂，再加入碱性试剂如NMM，最后加入式I的化合物，则反应原料及中间体残留均较低，甚至无残留，终产物的含量高，杂质含量少，终产物收率高。在一些实施方案中，根据本发明的式A的化合物的制备方法，其中先加入式II的化合物、缩合剂和活化剂，再加入碱性试剂，最后加入式I的化合物。在一个具体的实施方案中，根据本发明的式A的化合物的制备方法，其中先加入式II的化合物、EDCI和HOBt，再加入NMM，最后加入式I的化合物。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中反应温度对化合物手性产生很大影响，在反应容器中加入式II的化合物、缩合剂、活化剂、碱性试剂、式I的化合物时，反应温度较高条件下作为杂质的式A化合物的手性异构体含量明显变大，而在低温下可以有效控制式A的化合物的手性异构体含量，通过反应温度的筛选(见表1)，选择该步反应温度为-40℃～10℃，进一步优选为-20℃～5℃，更进一步优选为-15℃～0℃；在反应容器中加入式II的化合物、缩合剂、活化剂、碱性试剂、式I的化合物后的反应温度对化合物的手性产生很大影响，温度过高，也会容易增加成品中式A的化合物的手性异构体的含量，因此，反应温度为0℃～60℃，优选为10℃～40℃，进一步优选为15℃～30℃。
表1反应温度的筛选
反应温度 式A化合物的手性异构体的含量(％) 式A化合物的含量(％)
25℃ 3.71 94.84
0℃ 1.92 96.07
-5℃ 1.88 95.76
-15℃ 1.71 96.29
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中式I的化合物和式II的化合物在反应溶剂中反应，优选地，所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃和水中的一种或几种。
本发明的发明人发现，本发明的式A的化合物制成盐可以减小甚至除去部分杂质，因此，在一些优选的实施方案中，本发明提供式A的化合物的精制方法，其中所述的方法包括使式A的化合物与酸性试剂反应制成盐，然后使盐在碱性试剂的作用下发生水解反应。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式A的化合物的药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括将式A的化合物溶解在有机溶剂中，加入酸性试剂。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式A的化合物的制备方法，其中所述方法包括将式A的化合物的药学上可接受的盐溶解在溶剂中，加入碱性试剂。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式A的化合物的另一种精制方法，其中所述方法包括将式A的化合物溶解在有机溶剂中，加入活性炭，抽滤，降温析晶，其中所述有机溶剂为低级有机溶剂，优选为碳原子数小于6的醇类或碳原子数小于6的酮类，更优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、仲丁醇、异丙醇或丙酮。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式A的化合物的再一种精制方法，其中所述方法包括将式A的化合物溶解在有机溶剂中，加入活性炭，抽滤，将滤液倒入不良溶剂中析晶，其中所述有机溶剂选自碳原子数小于6的醇类或碳原子数小于6的酮类，优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、仲丁醇、异丙醇或丙酮，所述不良溶剂选自烷烃类溶剂，优选为正庚烷。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括将式III的化合物脱去保护基，其中Y1、Y2各自独立地选自氨基保护基，X为酸，n为1、2、3或4，
在一些优选的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中Y1、Y2各自独立地选自烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基取代；优选为C1-10烷基三硅烷基、C6-10芳基三硅烷基、C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C6-10芳基酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基氧基羰基C1-6烷氧基和C6-10芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基取代；进一步优选为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯甲基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、苯氧羰基、叔丁氧羰基(t-butyloxy carbonyl，Boc)、甲氧基、乙氧基、苯氧基或三甲基硅基乙氧基；更进一步优选为三甲基硅基、三甲基硅基乙氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基、三苯甲基或苄基。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中式III的化合物在反应溶剂中脱去保护基，所述反应溶剂选自醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；极性质子惰性有机溶剂，如N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；极性杂环溶剂，如N-甲基吡咯烷酮；环醚，如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃；脂肪族醚，如二乙醚、二异丙醚；如烷基乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式III的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括在催化剂和碱的存在下，使式V的化合物和式IV的化合物进行反应，其中Y1、Y2各自独立地选自氨基保护基，W1、W2各自独立地选自卤素和-B(OR1)(OR2)，且当W1是卤素时，W2是-B(OR1)(OR2)，和当W2是卤素时，W1是-B(OR1)(OR2)；和R1、R2各自独立地选自氢和直链或支链的烷基，或R1、R2与其所连接的原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基任选被一个或多个卤素、烷基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基、脂基、烷基氨基酰基、烷基酰基取代，
在一些优选的实施方案中，本发明提供式III的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中Y1、Y2各自独立地选自烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基取代；优选为C1-10烷基三硅烷基、C6-10芳基三硅烷基、C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C6-10芳基酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基氧基羰基C1-6烷氧基和C6-10芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基取代；进一步优选为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯甲基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、苯氧羰基、叔丁氧羰基(t-butyloxy carbonyl，Boc)、甲氧基、乙氧基、苯氧基或三甲基硅基乙氧基；更进一步优选为三甲基硅基、三甲基硅基乙氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基、三苯甲基或苄基。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式III的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中R1、R2各自独立地选自氢和直链或支链的C1-10烷基，其中所述的烷基任选被一个或多个卤素、烷基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基、脂基、烷基氨基酰基、烷基酰基取代；进一步优选地，R1、R2各自独立地选自氢和直链或支链的C1-6烷基，其中所述的烷基任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、硝基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、脂基、C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基取代；更进一步优选地，R1、R2各自独立地选自氢和直链或支链的C1-3烷基，其中所述的烷基任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、硝基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、脂基、C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式III的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中R1、R2与其所连接的原子一起形成C1-16杂环基，其中所述的杂环基任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、硝基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、脂基、C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基取代；优选地R1、R2与其所连接的原子一起形成C2-10杂环基，其中所述的杂环基任选被一个或多个卤素、C1-3烷基、硝基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、脂基、C1-3烷基氨基酰基、C1-3烷基酰基取代；更进一步优选地，R1、R2与其所连接的原子一起形成 其中所述的基团任选被一个或多个卤素、C1-3烷基、硝基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、脂基、C1-3烷基氨基酰基、C1-3烷基酰基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式III的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述催化剂选自钯催化剂，优选为Pd(0)或Pd(II)化合物，进一步优选为双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、双(乙腈)二氯化钯(Pd(MeCN)2Cl2)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)或双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)，更进一步地优选为Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)2Cl2。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式III的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述碱选自丙酸盐、醋酸盐和磷酸盐，进一步优选地，所述碱选自丙酸钠、丙酸钾、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸钠和磷酸钾。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式IV的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中：
i)当W1为卤素时，所述方法包括如下步骤：
a)式1的化合物在有机溶剂中与氟化试剂进行氟化反应得到式2的中间体；
b)式2的中间体经反应得到式3的中间体；
c)式3的中间体在适量的碱存在下与式4的中间体反应得到式5的中间体；
d)式5的中间体在氨源的作用下得到式6的化合物；
其中，R3为卤素，Y1为氨基保护基，式6的化合物即式IV的化合物。
ii)当W1为-B(OR1)(OR2)时，所述方法包括使式6的化合物与(OR1)(OR2)B-B(OR2)(OR1)反应制得式IV的化合物，其中，R1、R2、Y1如上文所定义。
在一个具体的实施方案中，本发明提供式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括使式I的6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑四盐酸盐与式II的(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸反应，
在另一个具体的实施方案中，本发明提供式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括使式I的6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑二硫酸盐与式II的(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸反应，
在另一个具体的实施方案中，本发明提供式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括使式I的6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑四三氟乙酸盐与式II的(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸反应，
在一些实施方案中，本发明提供式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
(1)在催化剂和碱性试剂的存在下，使式V的化合物和式IV的化合物进行反应，得到式III的化合物，
(2)使式III的化合物脱去氨基保护基，得到式I的化合物，
(3)使式I的化合物与式II的化合物反应，得到式A的化合物，
或
(4)任选地使式A的化合物与酸性试剂反应制成盐，然后使盐在碱性试剂的作用下发生水解反应；或
(5)任选地使式A的化合物溶解在有机溶剂中，加入活性炭，抽滤，降温析晶；
其中W1、W2、Y1、Y2、X、n、酸性试剂如上文所定义，碱性试剂如术语说明中所述。
在一些实施方案中，本发明提供式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括
(1)在催化剂和碱性试剂的存在下，使式V的化合物和式IV的化合物进行反应，得到式III的化合物，
(2)使式III的化合物脱去氨基保护基，得到式I的化合物，
(3)使式I的化合物与式II的化合物反应，得到式A的化合物，
(4)将步骤(3)中制得的式A的化合物与酸性试剂反应制成盐，然后加入碱性试剂水解；
(5)将步骤(4)中制得的式A的化合物溶解在有机溶剂中，加入活性炭，抽滤，降温析晶；
其中W1、W2、Y1、Y2、X、n、酸性试剂如上文所定义，碱性试剂如术语说明中所述。
在一些实施方案中，本发明提供式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括使式A的化合物的盐与碱性试剂反应制得。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括如下步骤：
1)式V-1的化合物与联硼酸频哪醇酯反应生成式V-2的化合物；
2)式V-2的化合物与式IV-1的化合物反应生成式III-1的化合物；
3)式III-1的化合物经盐酸脱保护生成式I-1的化合物；
4)式I-1的化合物与式II的化合物经缩合反应生成式A的化合物。
术语说明
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明的“氨基保护基”是指本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中所述的氨基保护基团。例如，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)三硅烷基，例如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如甲基、叔丁基、烯丙基、三苯甲基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳基)酰基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲磺酰基等；可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、苯氧羰基、叔丁氧羰基；也可以是C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基，例如甲氧基、乙氧基、苯氧基、三甲基硅基乙氧基等。
本发明“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至10个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至6个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
本发明的“杂环基”是指如果为单环则具有1-3个杂原子、如果为双环则具有1-6个杂原子或如果为三环则具有1-9个杂原子的非芳族的3-16元单环、8-12元双环或11-14元三环环状系统，所述杂原子选自O、N或S(或氧化形式例如N+-O-、S(O)和S(O)2)。杂原子可任选为杂环基取代基的连接点。杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯啉基、嘧啶基和吡咯烷基。杂环基包括完全饱和的环状系统和部分饱和的环状系统。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。根据本发明，合适的烷氧基为C1-10烷氧基，如C1-8烷氧基、C1-7烷氧基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“硝基”是指-NO2。
本发明的“氰基”是指-CN。
本发明的“氨基”是指-NH2。
本发明的“单烷基氨基”是指-NH-烷基。
本发明的“双烷基氨基”是指-N-(烷基)(烷基)。
本发明的“烷基氨基酰基”是指-C(O)-NH-烷基。
本发明的“烷基酰基”是指-C(O)-烷基。
本发明的“脂基”是指-C(O)O烷基。
本发明“手性异构体”是指分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。对于给定的化学结构，不同的光学活性化合物被称为光学异构体，除了彼此互为镜像之外，它们是相同的。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L或R和S用于表示与分子的手性中心有关的绝对构型。前缀(+)和(-)或d和l用于指定化合物引起的平面偏振光的旋转方向。用(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们能使平面偏振光的平面旋转。
本发明“药学上可接受的盐”是指本发明所述的化合物与本发明的“酸”或“酸性试剂”形成的药学上可接受的盐，本发明的“酸”或“酸性试剂”可选自盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、三氟乙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、抗坏血酸、双羟萘酸、羟基马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、乳酸、L-苹果酸、琥珀酸、L-酒石酸、富马酸、α-酮戊二酸、马尿酸、马来酸、D-酒石酸、甲烷磺酸或其类似物。本发明化合物的“药学上可接受的盐”能由包含酸性或碱性部分的本发明化合物经常规的化学方法合成，通常，碱性化合物的盐类能通过例子交换色谱法制备，或将游离碱与化学计量或过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来制备。类似的，酸性化合物的盐类可通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成。
本发明“碱性试剂”是指能够使羟基或氨基去质子化的化合物。碱的实例包括但不限于，与醇溶剂组合的(C1-6烷基)氧化物((C1-6烷基)OM)，其中(C1-6烷基)氧化物包括但不限于MeO-、EtO-、n-PrO-、i-PrO-、t-BuO-、i-AmO-(异戊氧基)等，且其中M是碱金属阳离子，例如Li+、Na+、K+等。醇溶剂包括(C1-6烷基)OH，例如，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、异戊醇等。还可以使用非烷氧基碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、六甲基二甲硅基胺钠、六甲基二甲硅基胺锂、二异丙基酰胺锂、氢化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、格氏试剂例如(C1-6烷基)Mg(卤素)，其包括但不限于甲基氯化镁、甲基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁等。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1：6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑四盐酸盐的制备
步骤1：2,7-二溴-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲的制备
将2,7-二溴菲醌(5kg,1eq.)置于100L玻璃反应釜中，抽入1,2-二氯乙烷(30L)，开启搅拌，室温条件下滴加双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫(BAST,12.6L,5eq.)，滴加完后开启加热，逐渐升温至80℃反应。HPLC监控反应完全后，将反应液冷至0℃，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，分液，有机相浓缩得粗品，粗品用二氯甲烷打浆，抽滤得标题化合物4kg，收率70％。ESI-MS m/z:[M+H]+＝409。
步骤2：2-溴-1-(7-溴-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1-乙酮的制备
向100L玻璃反应釜中抽入二氧六环(40L)，氩气置换三次，然后依次加入2,7-二溴-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲(4kg,1eq)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2,0.34kg,0.05eq.)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(3.18kg,0.9eq.)，再次置换氩气，加热升温至80℃反应。经HPLC监控，反应完全后，降温，随后加入水(8L)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS,1.9kg,1.1eq)，室温下搅拌反应。HPLC监控反应完全后，加入氟化钾(2.84kg,5eq.)溶液淬灭反应，抽滤，滤饼彻底用二氯甲烷(4L×3)洗，滤液分液，有机相经无水硫酸钠干燥后直接用于下一步。ESI-MS m/z:[M+H]+＝451。
步骤3：(S)-5-叔丁氧基羰基-6-(((7-溴-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-氧代乙氧基)羰基)-5-氮杂螺环[2,4]庚烷的制备
将步骤2中得到的有机相(2-溴-1-(7-溴-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1-乙酮)置于100L玻璃反应釜，依次加入(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(1.9kg,0.9eq.)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA,3L,2eq.)，室温搅拌反应。HPLC监控反应完全后，加水淬灭反应，分液，有机相经碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗品直接用于下一步。ESI-MS m/z:[M+H]+＝612。
步骤4：(S)-5-叔丁氧基羰基-6-(5-(7-溴-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺环[2,4]庚烷的制备
将步骤3中得到的(S)-5-叔丁氧基羰基-6-(((7-溴-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-氧代乙氧基)羰基)-5-氮杂螺环[2,4]庚烷溶于甲苯(20L)，加入乙酸铵(6.8kg,10eq.)，加热至110℃反应。HPLC监控反应完全后，加水淬灭反应，分液，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化(EA/PE＝10～30％)，所得产品再用乙腈重结晶得最终产品。四步总收率17％。ESI-MS m/z:[M+H]+＝592,1H NMR(DMSO-d6,300M):δ12.12-12.01(m,1H,NH),8.21(s,1H,Ar-H),8.01-8.12(m,3H,Ar-H),8.03(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,1H,Ar-H),7.81(s,1H,Ar-H),4.96(s,1H,CH),3.29-3.48(m,2H,CH2),2.27-2.35(m,1H,CH2),1.88-2.07(m,1H,CH2),1.17-1.40(m,9H,3×CH3),0.51-0.62(m,4H,2×CH2).
步骤5：(S)-1-叔丁氧羰基-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷的制备
将(S)-1-叔丁氧羰基-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷(5kg,13.65mol)、联硼酸频哪醇酯(3.64kg,14.33mol)、乙酸异丙酯(50L)及乙酸钾(5.36kg,54.61mol)加入到100L反应釜中，室温搅拌。体系置换3次，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2,500g,0.683mol)，体系置换3次，保持体系通氮气保护，升温回流，搅拌下反应。反应结束后将反应液温度降至25℃，加N-乙酰-L-半胱氨酸(1.34kg,8.19mol)，搅拌过夜，抽滤，滤液加水，搅拌，分液，然后氢氧化钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，粗品乙腈重结晶，抽滤，乙腈洗涤滤饼，真空干燥至恒重，获得标题化合物2.77kg，收率45.6％。
步骤6：5-叔丁氧基羰基-(S)-6-(5-(7-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷的制备
将(S)-5-叔丁氧基羰基-6-(5-(7-溴-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺环[2,4]庚烷(3.97kg,6.70mol)、(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷(2.77kg,6.70mol)和2N碳酸钾水溶液(13.4L)及乙酸异丙酯(39.7L)加入到100L反应釜中，室温搅拌。体系置换3次氮气，加入Pd(dppf)Cl2(245.2g，0.05mol)。体系置换3次氮气，保持体系通氮气保护，升温回流反应。反应结束后将反应液温度降至25℃，加入N-乙酰-L-半胱氨酸(656.2g,0.6mol)，搅拌过夜。反应完全后，往体系中加入10kg水加水，搅拌，氢氧化钠水溶液洗，饱和食盐水洗，有机相浓缩，往正庚烷中滴加，析晶，离心，真空干燥，固体以DMF/H2O析晶，离心，真空干燥，获得标题化合物5.18kg，收率96.8％。
步骤7：6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑四盐酸盐的制备
将步骤6中制得的5-叔丁氧基羰基-(S)-6-(5-(7-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(5.18kg,6.484mol)、乙腈(51.8L)加入100L反应釜中，搅拌，升温至75℃，溶清。往体系中缓缓加入配好的1.5N盐酸(25.9L)。加毕，75℃搅拌反应。反应结束后，降温，加入乙酰乙酸乙酯，，搅拌，抽滤，干燥，获得标题化合物4.6kg，收率95.3％。
实施例2：6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑四三氟乙酸盐的制备
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将盐酸替换为三氟乙酸，制得标题化合物。
实施例3：6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑二硫酸盐的制备
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将盐酸替换为硫酸，制得标题化合物。
实施例4：6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑二-D-酒石酸盐的制备
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将盐酸替换为D-酒石酸，制得标题化合物。
实施例5：N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯的制备
往100L反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(46L)，搅拌降温。将体系内温降至-15℃，往体系中依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.55kg,18.54mol)、1-羟基苯并三唑(1.25kg,9.27mol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(3.25kg,18.54mol)及水(460mL)。加完，-15℃搅拌1h，开始往体系中缓缓滴加N-甲基吗啉(5.43L)。滴完，-15℃搅拌1h。开始往体系中缓缓加入6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑四盐酸盐(4.6kg,6.18mol)。加完，搅拌5h，升温至20℃，搅拌反应。反应完全后，加水，搅拌，析晶，离心，得固体。固体以乙酸异丙酯溶解，饱和碳酸钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相加入活性炭室温搅拌。抽滤，滤液往正庚烷中缓缓加入。滴毕，搅拌。离心，真空减压干燥，获得标题化合物5.5kg，收率97.5％。ESI-MS m/z:[M+H]+＝913.1H NMR(500MHz,d6-DMSO):δ12.32(s,1H),11.97(s,1H),8.08-8.21(m,6H),7.77-7.90(m,2H),7.59(s,2H),7.32(m,2H),5.21(m,2H),3.99-4.07(m,2H),3.64-3.90(m,4H),3.54-3.57(m,6H),1.91-2.24(m,8H),0.60-0.95(m,16H).
实施例6：N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯的精制
向50L反应釜中加入实施例5制得的N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(5.5kg)和异丙醇(44L)，室温搅拌，溶清，形成溶液1。往100L反应釜中加入异丙醇(22L)，搅拌。缓缓滴入硫酸(743mL，13.250mol)，配成溶液2。室温搅拌下，将配好的溶液1缓缓往溶液2中滴加，滴毕，搅拌2h。反应完全后，加入甲基叔丁基醚(66L)，搅拌2h，抽滤，真空减压干燥，获得N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯硫酸盐。
将以上步骤中制得的N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯硫酸盐溶于甲醇(52L)，室温搅拌，溶清，形成溶液1。往100L反应釜中加入氢氧化钠(1045g,26.125mol)，水(52L)，室温搅拌，溶清，配成0.5N NaOH水溶液。将配好的溶液1缓缓往配好的配成0.5N NaOH水溶液中滴加，滴毕，搅拌2h。反应结束后，后处理，加水，搅拌，析晶，离心，真空减压干燥，获得标题化合物5.2kg，收率96.9％。
实施例7：N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯的精制
往100L反应釜中加入实施例5制得的N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(2.6kg,2.848mol)和乙酸异丙酯(18L)，室温搅拌，溶清。升温至75℃，往体系中加入活性炭(540g)，搅拌2h。趁热过滤，滤饼以乙酸异丙酯(3.6L)洗涤，合并滤液。将滤液缓缓往室温搅拌下的正庚烷(64.8L)中滴加，滴毕，搅拌2h。离心，取固体。经真空减压干燥得白色固体(2.45kg，收率94.3％)。经气流粉碎后，干燥48h，得白色粉末(2.05kg，收率79.0％)，纯度97.9％，总杂2.0％，比旋度-132.0o。
实施例8：N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯的精制
往100L反应釜中加入实施例6制得的N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(5.2kg,5.696mol)和乙酸异丙酯(36L)，室温搅拌，溶清。升温至75℃，往体系中加入活性炭(1080g)，搅拌2h。趁热过滤，滤饼以乙酸异丙酯(7.2L)洗涤，合并滤液1。将滤液1缓缓往室温搅拌下的正庚烷(129.6L)中滴加，滴毕，搅拌2h。离心，取固体。经真空减压干燥得白色固体(5.13kg，收率98.7％)。经气流粉碎后，干燥48h，得白色粉末(4135.0g，收率79.5％)，纯度98.6％，总杂1.1％，比旋度-132.7o。
根据以上方法制备的本发明的N-((2S)-1-((S)-2-(6-(7-((S)-2-(5-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯具有较高的收率及纯度，反应条件温和，纯化容易，工艺稳定，易于操作，能够满足工业规模的生产和应用。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种制备通式A的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括使式I的化合物6-(7-(2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9,10,10-四氟-9,10-二氢菲-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的盐与式II的化合物(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸反应制得，其中X为酸，n为1、2、3或4，
2.根据权利要求1所述的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、三氟乙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、抗坏血酸、双羟萘酸、羟基马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、乳酸、L-苹果酸、琥珀酸、L-酒石酸、富马酸、α-酮戊二酸、马尿酸、马来酸或D-酒石酸。
3.根据权利要求1或2所述的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的式I的化合物和式II的化合物通过缩合剂发生缩合反应；优选地，所述的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、O-(1,2-二氢-2-氧-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、二苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、硫代二甲基磷酰基叠氮、二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯、三苯基磷-多卤代烷基、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-N-溴代丁二酰亚胺和三(2,6-二甲氧基苯基)铋。
4.根据权利要求3所述的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的缩合反应中加入活化剂，所述的活化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺和五氟苯酚；优选地，所述的缩合反应中加入碱性试剂，优选地，所述的碱性试剂选自三乙胺、吡啶、二环己基甲胺、2,6-卢剔啶和N-甲基吗啉。
5.根据权利要求4所述的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中投料顺序为先加入式II的化合物、缩合剂和活化剂，再加入碱性试剂，最后加入式I的化合物。
6.根据权利要求4或5所述的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中在反应容器中加入式II的化合物、缩合剂、活化剂、碱性试剂、式I的化合物时，反应温度为-40℃～10℃，优选为-20℃～5℃，进一步优选为-15℃～0℃；在反应容器中加入式II的化合物、缩合剂、活化剂、碱性试剂、式I的化合物后，在反应温度为0℃～60℃下反应，优选为10℃～40℃下反应，进一步优选为15℃～30℃下反应。
7.根据权利要求1-6之任一项所述的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中式I的化合物和式II的化合物在反应溶剂中反应，优选地，所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃和水中的一种或几种。
8.根据权利要求1-7之任一项所述的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中式I的化合物的制备方法包括将式III的化合物脱去氨基保护基，其中Y1、Y2各自独立地选自氨基保护基，X为酸，n为1、2、3或4，
9.根据权利要求1-8之任一项所述的式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中式III的化合物的制备方法包括在催化剂和碱的存在下，使式V的化合物和式IV的化合物进行反应，其中Y1、Y2各自独立地选自氨基保护基，W1、W2各自独立地选自卤素和-B(OR1)(OR2)，且当W1是卤素时，W2是-B(OR1)(OR2)，和当W2是卤素时，W1是-B(OR1)(OR2)；和R1、R2各自独立地选自氢和直链或支链的烷基，或R1、R2与其所连接的原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基任选被一个或多个卤素、烷基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基、脂基、烷基氨基酰基、烷基酰基取代，
10.一种制备式A的化合物的方法，包括使式A的化合物的盐与碱性试剂反应制得。
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