BRPI0620177A2 - compostos orgánicos, composições farmacêuticas e combinação contendo os referidos compostos, usos dos mesmos, bem como processo para sua preparação - Google Patents

compostos orgánicos, composições farmacêuticas e combinação contendo os referidos compostos, usos dos mesmos, bem como processo para sua preparação Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS ORGANICOS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E COMBINAçãO CONTENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, USOS DOS MESMOS, BEM COMO PROCESSO PARA SUA PREPARAçãO. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1) ou tautómeros, ou estereoisómeros, ou solvatos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que M~ 1~, M~ 2~, L~ 1~, L~ 2~, W~ 1~, W~ 2~, X~ 1~, X~ 2~, Y~ 1~, Y~ 2~, A, R^ 5^ e R^ 5a^ são conforme definidos aqui, para o tratamento de condições mediadas pelo bloqueio de um canal de sódio epitelial, particularmente uma condição inflamatória ou alérgica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COMBINAÇÃO CONTENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, USOS DOS MESMOS, BEM COMO PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sua pre- paração e uso como produtos farmacêuticos.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou solvatos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
M, Mi e M2 são de modo independente <formula>formula see original document page 2</formula>
R1, R2, R3, e R4 são selecionados de modo independente entre H, C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8-haloalquila, grupo C3-C15- carbocíclico, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, um grupo carbocí- clico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 14 mem- bros, uma C1-C8-alquila substituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, e uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbocíclico aromá- tico de C6-C15 membros, ou
R1 e R2 com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados formam um grupo heterocíclico de C3-C14 membros opcionalmente substituído por R14, ou
R3 e R4 com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados formam um grupo heterocíclico de C3-C14 membros opcionalmente substituído por R14;
L, L1 e L2 são selecionados de modo independente entre: <formula>formula see original document page 3</formula>
R6, R5, R5a, R5b e Rx são selecionados de modo independente entre H, C1-C8 alquil, C1-C8-alquila-carbóxi, C1-C8-alquil-alcóxí, C1-C8- haloalquila, grupo C3-C15-carbocíclico, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8- alcoxicarbonila, nitro, ciano, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, uma C1-C8-alquila substituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, e uma C1-C8- alquila substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, ou
R5 com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X1 é C0-C8- alquileno, O, -NR7- ou S, ou
R5a com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X2 é C0-C8- alquileno, O, -NR7- ou S, ou
R5b com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X é C0-C8- alquileno, O, -NR7- ou S;
W, W1 e W2 são selecionados de modo independente entre C0- C8-alquileno;
X, X1 e X2 são selecionados de modo independente entre C0-C8- alquileno, O, S, -NR7-, -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR8-, -NR8SO2-, - NR7(SO2)NR8-, -NR7(C=O)O-, -O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, - (C=S)NR7-, -(C=NR7)NR8-, -(C=O)NR7-, -(C=O)O-, -(SO2)(C0-C8-alquileno)-, - (SO2)NR8- e -(SO2)NR7-Z-(SO2)NR8-;
Y, Y1 e Y2 são de modo independente -C0-C8-alquiieno-;
Z é C1-C4-aiquiieno;
onde W, W1, W2, Y, Y1, Y2 e Z são opcionalmente substituídos por C1-Ce- alquila, halogênio, C1-C8-aicóxi, carbóxi, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8- haloalquila, C1-C8-haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, C1-C8- alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, nitro, ciano, um grupo carbocíclico a - romático de C6-C15 membros, uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma C1-C8-alquila subs- tituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, e uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbo- cíclico aromático de C6-C15 membros;
A é selecionado entre um grupo carbocíclico aromático de C6- C15 membros opcionalmente substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M, grupo C3- C15-carbocíclico opcionalmente substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído por -Y-X-W- NR5b-L-M, um heteroátomo selecionado entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o nitrogênio pode ser substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M, uma C1-C8- alquila opcionalmente substituída por -Y-X-W-NR5b-L-M, com a condição de que quando R5 e R5a não formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros com A, então A não é um grupo carbocíclico aromático C6-C15, O, C=O ou um grupo C1-C8-alquila quando X1, X2, Yi e Y2 são C0-C8-alquileno a menos que A seja substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M;
R7, R8, R11 e R12, são selecionados de modo independente entre H1 C1-C8-alquila opcionalmente substituída por C7-C14-aralquila, C1-C8- haloalquila e um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; R7 e R8, indepen- dentemente, por meio de um grupo C1-C4-alquila podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W, W-ι, W2, Y, Y2, ou Y2 para criar um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros;
T é selecionado entre H, halogeneto, C1-C8-alquila, C1-C8- haloalquila, C1-C8-haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, um gru- po carbocíclico aromático de C8-C15 membros, e uma CrCe-alquila substituí- da por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros;
em que cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e cada grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, a menos que especificado de modo diver- so é de modo independente opC1onalmente substituído por um ou mais gru- pos seleC1onados entre OH, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquila, halogênio, SO2NR11R12, hidróxiC1C8-alcóxi, opC1onalmente substituído por hidroxila, (C0-C4-alquileno) CONR11R12, (C0-C4-alquileno) N=C(NR11R12)2, -0-(C1-C4- alquileno)-N=C(NR11R12)2, -0-(C1-C4-alquileno)-CONR11R12, C6-C10-aralcóxi, C7-C10-aralquila, SH1 S(C1-C8-alquileno), SO2 (C1-C8-alquileno) SO(C1-C8- alquileno), NR11R12, R15, um C1-C8-alquila substituída por R15, R16, uma C1- C8-alquila substituída por R16, OÍC1Ce-alquileno)-NR11C(C=O)-(C0-C4- alquileno)-R15 , C1ano, oxo, carbóxi, nitro, C1-C8-alquilcarbonila, hidróxi-C1 C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(hidróxi)C1-C8- alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila, onde R15 é um grupo carbocíclico aromático de C8-C15 membros, opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquila, halogeneto e C1-C8- haloalquila, R16 é um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, opC1onalmente substituído por OH, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquila, halogênio e C1-C8- haloalquila,
e em que cada grupo alquileno, a menos que espeC1ficado de modo diverso, é opC1onalmente substituído por C1-C8-alquila, halogênio, C1C8-alcóxi, car- bóxi, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8-haloalquila, C1-C8-Iialoalcoxil grupo C8-C15- carbocíclico, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, nitro, C1ano, R15, uma C1-C8-alquila substituída por R15, R16 ou uma C1-C8-alquila substituída por R16; e
R14 é seleC1onado entre H, halogênio, C1-C8-alquila, OH, grupo carbocíclico aromático de C8-C15 membros, C7-C14-aralquila, e O-C7-C14- aralquila.
Um aspecto da presente invenção proporC1ona compostos de fórmula (I), ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
<formula>formula see original document page 5</formula>
M, M1 e M2 são de modo independente R R1, R2, R3, e R4 são selecionados de modo independente entre H, C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-carbóxi;
L, L1 e L2 são selecionados de modo independente entre:
<formula>formula see original document page 6</formula>
R51 R5a e R5b são selecionados de modo independente entre H, e C1-C8-alquila, ou
R5 com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando Xi é C0-C8- alquileno, O, -NR7-, ou S, ou
R5a com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X2 é C0-C8- alquileno, O, -NR7-, ou S, ou
R5b com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X é C0-C8- alquileno, O,-NR7-, ou S;
R6 é selecionado entre H, e C1-C8-alquila;
W, W1 e W2 são selecionados entre C0-C8-alquileno;
X, X1 e X2 são selecionados entre C0-Cs-alquileno, O, S, -NR7-, - NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR8-, -NR8SO2-, -NR7(SO2)NR8-, -NR7(C=O)O-, - O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, -(C=S)NR7-, -(C=NR7)NR8-, -(C=O)NR7- , -(C=O)O-, -(S02)(C0-C8-alquileno)-, -(SO2)NR8- e -(SO2)NR7-Z-(SO2)NR8-;
Y, Y1 e Y2 são -C0-C8-alquileno-;
Z é C1-C4alquileno;
onde W, W1, W2, Y, Y1, Y2, e Z são opcionalmente substituídos por C1-C8- alquila, halogênio, C1-C8-alcóxi, carbóxi, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8- haloalquila, C1-C8-haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, C1-C8- alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, nitro, ciano, um grupo carbocíclico a - romático de C6-C15 membros, um C1-C8-alquil substituído por um grupo car- bocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma CrC8-alquila subs- tituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, e uma CrC8-alquila substituída por um grupo carbo- cíclico aromático de Ce-C15 membros;
A é selecionado entre um grupo carbocíclico aromático de C6- C-15 membros, grupo C3-C15-carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, um heteroátomo selecionado entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o nitrogênio pode ser substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M, uma C1-C8- alquila opcionalmente substituída por -Y-X-W-NR5b-L-M, com a condição de que quando R5 e R5a não formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros com A, então A não é um grupo carbocíclico C6-C15-aromático, O, C=O ou um grupo C1-C8-alquila quando X1, X2, Y1 e Y2 são C0-C8-alquileno a menos que A seja substituído por-Y-X-W-NR5b-L-M;
R7, R8, R11 e R12, são selecionados de modo independente entre H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por C7-C14-aralquila, C1-C8- haloalquila, um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros, e R7 e R8, indepen- dentemente, por meio de um grupo C1-C4-alquila podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W ou Y criando um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; e
T é selecionado entre H1 halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8- haloalquila, C1-C8-haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, um gru- po carbocíclico aromático de C6-C15 membros, e uma C1-C8-alquila substituí- da por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros.
Em compostos de fórmula (I), são preferenciais os seguintes significados independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação:
De acordo com a fórmula (I), L, L1 e L2 são convenientemente
<formula>formula see original document page 7</formula>
Igualmente convenientemente, L1 Li e L2 são 0
De acordo com a fórmula (I), R1 é preferencialmente H.
De acordo com a fórmula (I), R2 é preferencialmente H. De acordo com a fórmula (I), R3 é preferencialmente H. De acordo com a fórmula (I), R4 é preferencialmente H.
M, M1, e M2 são preferencialmente
<formula>formula see original document page 8</formula>
De acordo com a fórmula (I), preferencialmente R5 R5a e R5b são H.
De acordo com a fórmula (I), R6 é preferencialmente H. De acordo com a fórmula (I), onde A é um grupo C3-C15- carbocíclico, este é convenientemente um grupo carbocíclico de 4 a 6 mem- bros, por exemplo, ciclobutano e ciclo-hexano.
De acordo com a fórmula (I), A pode ser nitrogênio substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M.
De acordo com a fórmula (I), W, W1 e W2 são de modo indepen- dente, metileno, etileno, butileno, pentileno ou hexileno, preferencialmente W1 e W2 são metileno.
De acordo com a fórmula (I), X, X1 e X2 são convenientemente Co-C8-alquileno, -NR7-, -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR8-, -NR8SO2-, - NR7(SO2)NR8-, -NR7(C=O)O-, -O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, - (C=S)NR7-, -(C=NR7)NR8-, -(C=O)NR7-, -(C=O)O-, -(SO2)(C0-C8-alquileno)-, -(SO2)NR18-, -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-, ou R7 e R8, independentemente, por meio de um grupo C-i-C/t-alquila podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W1 ou W2 ou Y1 ou Y2 para criar um grupo heterocíclico
de 5 a 14 membros, por exemplo, <formula>formula see original document page 8</formula>
R7 e R8 são preferencialmente, de modo independente H e C1- C8-alquila.
Preferencialmente X, X1 e X2 sao C0-alquileno, isto e, uma liga- cao.
De acordo com a formula (I), Z e convenientemente -(C0-C2- alquileno)-. Preferencialmente Z e metileno ou etileno.
De acordo com a formula (I), Y, Y1 e Y2 sao convenientemente- (C0-C2-alquileno)-. Preferencialmente Y1 e Y2 são C0, isto é, uma ligação, metileno ou etileno.
De acordo com a fórmula (I), T é convenientemente halogênio, preferencialmente cloro.
Em uma modalidade mais preferencial, a presente invenção pro- porciona compostos de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que
<formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) em qualquer uma das modalidades supracita- das, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou a- lérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Uma modalidade preferencial da presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) em qualquer uma das modalidades supracitadas, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflama- tória ou alérgica selecionada entre fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respiratório, carcinoma pulmonar, xerostomia, e ceratoconjuntivite seca.
Entende-se que qualquer uma e todas as modalidades da pre- sente invenção podem ser tomadas em combinação com qualquer outra modalidade para descrever modalidades adicionais da presente invenção.
Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade são pretendidos para serem combinados com qualquer um e todos os outros elementos de qual- quer uma das modalidades para descrever modalidades adicionais. É com- preendido por aqueles versados na técnica que combinações de substituin- tes onde não possíveis não são um aspecto da presente invenção.
Definições Os termos usados no relatório descritivo têm os seguintes signi- ficados:
"Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquer com- binação dos radicais listados consequentemente.
"Halo" ou "halogênio", conforme usado aqui, pode ser flúor, clo- ro, bromo ou iodo.
"C1-C8-Alquila", conforme usado aqui, denota alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono.
"C1-C8-Alcoxi", conforme usado aqui, denota alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono.
O termo "alquileno" denota uma cadeia hidrocarboneto saturada ramificada ou de cadeia reta.
"Amino-C1-C8-alquila" e "amino-C1-C8-alcóxi" denotam amino fixado por um átomo de nitrogênio a C-i-C8-alquila, por exemplo, NH2-(C1- C8)-, ou a C-i-Cs-alcóxi, por exemplo, Nhfe-(CrC8)-O-.
"Amino-(hidróxi)-C1-C8-alquila" denota amino fixado por um áto- mo de nitrogênio a C1-C8-alquila e hidróxi fixado por um átomo de oxigênio à mesma C1-C8-alquila.
"C1-C8-Alquilcarbonila" e "C1-C8-alcoxicarbonila", conforme usa- do aqui, denotam CrC8-alquila ou CrCe-alcóxi, respectivamente, conforme definido acima, fixados por um átomo de carbono a um grupo carbonila.
"C3-C8-Cicloalquilcarbonila", conforme usado aqui, denota C3-C8- cicloalquila, conforme definida acima, fixada por um átomo de carbono a um grupo carbonila.
"C7-C14-Aralquila", conforme usado aqui, denota alquila, por e- xemplo, C1-C4-alquila, conforme definido acima, substituído por um grupo C6-C10-aromático carbocíclico, conforme definido aqui.
"Grupo C3-C15-carbocíclico", conforme usado aqui, denota um grupo carbocíclico tendo 3 a 15 átomos de carbono do anel que é saturado ou parcialmente saturado, tal como uma C3-C8-cicloalquila. Exemplos de gru- po C3-C15-carbocíclico incluem mas não estão limitados a ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila ou um grupo bicí- clico, tal como biciclo-octila, biciclononila incluindo indanila e indenila, e bici- clodecila.
"Grupo C6-C15-Aromático carbocíclico", conforme usado aqui, denota um grupo aromático tendo 6 a 15 átomos de carbono no anel. Exem- plos de grupos C6-C15-aromáticos carbocíclicos incluem, mas não estão limi- tados a, fenila, fenileno, benzenotriíla, naftila, naftileno, naftalenotriíla ou an- trileno.
"Grupo heterocíclico de 4 a 14 membros" refere-se a um anel heterocíclico de 4 a 14 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, o qual pode ser saturado, parcialmente saturado ou insaturado (aromáti- co). Exemplos de grupos heterocíclicos de 3 a 14 membros incluem mas não estão limitados a furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, tetra- hidrotiopirano, tetraidropirano, 1,4-dioxana, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol ou tiazol.
Do início ao fim deste relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija de modo diverso, a palavra "compreendem", ou variações, tais como "compreende" ou "compreenden- do", serão entendidas implicando a inclusão de um inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas determinados mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.
Compostos de fórmula (I) específicos especialmente preferenci- ais são os descritos nas partes que se seguem nos Exemplos.
Os compostos representados por fórmula (I) podem ser capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) incluem os de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halídricos, tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico e ácido butírico; hidróxi ácidos alifáticos, tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tais como ácido maleico ou ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzóico ou ácido trifenilacético; hidróxi ácidos aromáticos, tais como ácido o- hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2- carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; ácidos cinâmicos, tais como ácido 3-(2-naftalenil)propenóico, ácido para-metóxi cinâmico ou ácido para-metil cinâmico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) por meio de procedimentos formadores de sais co- nhecidos.
Compostos de fórmula (I) os quais podem conter grupos acidífe- ros, por exemplo, carboxila, também são capazes de formar sais com bases, em particular, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como as de conhe- cimento geral na técnica; sais referidos adequados incluem sais de metais, particularmente sais de metais de álcali ou de metais alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou sais com amônia ou bases de aminas orgânicas ou heterocíclicas farmaceuticamente aceitáveis, tais como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem ser pre- parados a partir de compostos de fórmula (I) por meio de procedimentos formadores de sais conhecidos.
Estereoisômeros são os compostos onde há um átomo de car- bono assimétrico. Os compostos existem em formas isoméricas oticamente ativas individuais ou como misturas das mesmas, por exemplo, como mistu- ras diastereoméricas. A presente invenção engloba tanto isômeros ReS oticamente ativos individuais, bem como misturas dos mesmos. Isômeros individuais podem ser separados por métodos de conhecimento geral daque- les versados na técnica, por exemplo cromatografia líquida de alta perfor- mance quiral (HPLC).
Tautômeros são um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos a partir de uma forma isomérica para outra.
Os compostos da invenção podem existir tanto em formas não solvatadas quanto solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui, para descre- cer um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregado quando o solvente referido é água.
Síntese
Uma modalidade da presente invenção proporciona um proces- so para a preparação de compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que
M1, M2, Li, L2, NR5, NR5a, W1, W2, X1l X2, Y1, Y2, e A são con- forme definido acima, o qual compreende as etapas de:
(i) reagir um composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
M* é M1 ou M2;
L* é L1 ou L2; e
M1, M2, L1, L2 e T são conforme definido acima, com compostos de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R5, R5a, W1l W2, X1, X2, Y1, Y2 e A são definidos acima, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica; e em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente dipolar não-prótico; e
(ii) recuperar o composto de fórmula (I) resultante, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, por exem- plo, usando as reações e técnicas descritas abaixo e nos Exemplos. As rea- ções podem ser realizadas em um solvente apropriado para os reagentes e materiais empregados e adequado para as transformações sendo efetuadas. Será entendido por aqueles versados na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente sobre a molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isto algumas vezes exigirá um critério para modi- ficar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de pro- cesso em particular em relação a outro de modo a obter um composto dese- jado da invenção.
Os vários substituintes sobre os intermediários sintéticos e pro- dutos finais mostrados nos esquemas de reação a segur podem estar pre- sentes em suas formas totalmente elaboradas, com grupos protetores ade- quados onde requerido conforme entendido por uma pessoa versada na téc- nica, ou em formas precursoras as quais podem ser posteriormente elabora- das em suas formas finais por métodos familiares a uma pessoa versada na técnica. Os substituintes também podem ser adicionados em vários estágios por toda a seqüência sintética ou depois do completamento da seqüência sintética. Em muitos casos, manipulações de grupos funcionais comumente usadas podem ser usadas para transformar um intermediário em outro in- termediário, ou um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I). Exemplos de semelhantes manipulações são conversão de um éster ou uma cetona em um álcool; conversão de um éster em uma cetona; intercon- versões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação, acilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitas outras. Substituintes também podem ser adicio- nados usando reações comuns, tais como alquilação, acilação, halogenação ou oxidação. As manipulações referidas são de conhecimento geral na téc- nica, e muitos trabalhos de referência resumem procedimentos e métodos para semelhantes manipulações. Alguns trabalhos de referência os quais dão exemplos e referências para a literatura primária da síntese orgânica para muitas manipulações de grupos funcionais, bem como outras transfor- mações usadas comumente na técnica da síntese orgânica são March's Or- ganic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehen- sive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Or- ganic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Per- gamon (1995); e Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (se- ries editors), Pergamon (1991). Também será reconhecido que outra consi- deração importante no planejamento de qualquer via sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupo protetor usado para proteção dos grupos fun- cionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Múlti- plos grupos protetores dentro da mesma molécula podem ser escolhidos de tal modo que cada um destes grupos protetores pode ou ser removido sem remoção dos outros grupos protetores na mesma molécula, ou vários grupos protetores podem ser removidos usando a mesma etapa de reação, depen- dendo do resultado desejado. Um relato autorizado descrevendo muitas al- ternativas para o profissional treinado é Greene and Wuts, Proteetive Groups in Organie Synthesis, Wiley and Sons (1999).
De modo geral, os compostos descritos no âmbito deste pedido de patente podem ser sintetizados pelas vias descritas no Esquema 1 e no
Esquema 2 e nos Exemplos.
No Esquema 1, compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os processos descritos por Cragoe et al., J Med Chem, Vol. 10, pp. 66-73 (1967); e Patente Européia N0 EP 0 017 152 e Patente US N0 3.544.571. Por exemplo, o intermediário 1 pode ser reagido com o interme- diário 2, onde A é conforme definido acima, na presença de trietilamina em solvente orgânico para proporcionar o composto 3 como a base livre. A base livre pode ser então convertida em uma forma de sal por tratamento com um ácido apropriado. Intermediários podem ser preparados a partir de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica ou estão disponíveis comerci- almente. Esquema 1
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Compostos de fórmula (I) também podem ser preparados de a- cordo com o Esquema 2 reagindo o Intermediário 1 com uma diamina mono protegida (Intermediário 2) na presença de trietilamina em solvente orgânico para proporcionar o Intermediário 3. Desproteção subsequente do Interme- diário 3 usando técnicas de desproteção convencionais proporciona o Inter- mediário 4. O Intermediário 4 pode ser reagido com M2-J onde M2 é definido acima para proporcionar o composto 5. P representa um grupo protetor a- mina padrão, por exemplo, Boc1 CBz1 acetato, e a desproteção é por meios padrão. J representa um grupo capaz de reagir com aminas, por exemplo, halogênio, tioéter, ácido carboxílico, isocianato, cloretos de sulfonila, aldeí- dos e cetonas. Esquema 2
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Compostos de fórmula (I), em forma livre, podem ser convertidos em forma de sal, e vice-versa, em algumas maneiras convencionais conhe- cidas por aqueles versados na técnica. Os compostos em forma livre ou de sal podem ser obtidos sob a forma de hidratos ou solvatos contendo um sol- vente usado para cristalização. Compostos de fórmula (I) podem ser recupe- rados de misturas da reação e purificados em uma maneira convencional. Isômeros, tais como estereoisômeros, podem ser obtidos em uma maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracionária ou síntese assimé- trica a partir de matérias-primas correspondentemente assimetricamente substituídas, por exemplo, oticamente ativas.
Atividade farmacológica
Com respeito ao bloqueio do canal de sódio epitelial (ENaC), compostos de fórmula (I), em forma livre ou de sal farmaceuticamente acei- tável, nas partes que se seguem referidos alternativamente como "agentes da invenção", são úteis no tratamento de condições as quais respondem ao bloqueio do canal de sódio epitelial, particularmente condições se benefici- ando de hidratação da mucosa.
Doenças mediadas por bloqueio do canal de sódio epitelial, in- cluem doenças associadas com a regulação de volumes de fluido através de membranas epitelíais. Por exemplo, o volume de líquido da superfície das vias aéreas é um regulador-chave do clearance mucociliar e da manutenção da saúde pulmonar. O bloqueio do canal de sódio epitelial estimulará o acú- mulo de fluido sobre o lado mucosal do epitélio das vias aéreas deste modo estimulando clearance de muco e prevenindo o acúmulo de muco e escarro nos tecidos respiratórios (incluindo as vias aéreas pulmonares). As doenças referidas incluem doenças respiratórias, tais como fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, infecções do trato respiratório (aguda e crônica; viral e bac- teriana) e carcinoma pulmonar. Doenças mediadas por bloqueio do canal de sódio epitelial também incluem doenças diferentes de doenças respiratórias que são associadas com regulação de fluido anormal através de um epitélio, talvez envolvendo fisiologia anormal dos líquidos da superfície protetora so- bre sua superfície, por exemplo, xerostomia (boca seca) ou ceratoconjuntivi- te seca (vista seca). Além disso, bloqueio do canal de sódio epitelial no rim pode ser usado para promover diurese e deste modo induzir um efeito hipo- tensivo.
O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático. Asma inclui tanto asma intrínseca (não-alérgica) quanto extrín- seca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma grave, bronquite as- mática, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida de- pois de infecção bacteriana. O tratamento da asma também deve ser enten- dido como englobando tratamento de sujeitos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de dificuldade para respirar e diagnostados ou diagnostiváveis como "crianças asmáticas", uma categoria de pacientes estabelecida de importante preocupação médica e atualmente freqüentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por conveniência esta condição asmática em particular é referida como "síndrome da criança asmática").
A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada por reduzida freqüência ou gravidade do ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou melhora da hiperreatividade das vias aéreas. Pode ser adicionalmente evidenciado por necessidade reduzida de terapia sintomática diversa, isto é, terapia para ou pretendida para restringir ou abortar ataque sintomático quando ocorre, por exemplo, anti-inflamatória (por exemplo, corticosteroide) ou broncodilatador. O benefício profilático na asma pode ser evidente, em particular, em sujeitos propensos à "baixa matutina". "Baixa matutina" é uma síndrome asmática reconhecida, comum para uma substancial percentagem de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, isto é, em uma hora normalmente subs- tancialmente distante de qualquer terapia contra asma sintomática adminis- trada previamente.
Doença pulmonar obstrutiva crônica inclui bronquite crônica ou dispnéia associada com a mesma, enfisema, bem como exacerbação de hiperreatividade das vias aéreas conseqüente a terapia com outro fármaco, em particular, terapia com outro fármaco inalado. A invenção também é apli- cável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, de crupe, crônica ou ftinóide.
A conveniência de bloqueador de canais de sódio epiteliais co- mo um tratamento de uma doença se beneficiando de hidratação da muco- sa, pode ser testada determinando o efeito inibidor do inibidor do canal ati- vando inibidor de protease sobre: a função de transporte iônico / canais tôni- cos em células isoladas adequadas ou epitélios confluentes usando os mé- todos descritos em Bridges et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, Vol. 281, N0 1, pp. L16-L23 (2001); e Donaldson et al., J Biol Chem, Vol. 277, N0 10, pp. 8338-8345 (2002).
Bloqueadores de canais de sódio epiteliais, incluindo os compos- tos de fórmula (I), também são úteis como agentes coterapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármacos, tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodilatadores, anti-histamínicos ou anti- tussivos, particularmente no tratamento de fibrose cística ou doenças obstru- tivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como as mencionadas acima, por exemplo, como potencializadores de atividade terapêutica de semelhantes fármacos ou como um meio para reduzir a dosagem requerida ou potenciais efeitos colaterais de semelhantes fármacos.
O bloqueador de canais de sódio epitelial pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou depois da outra substância de fármaco.
Por conseguinte, a invenção inclui uma combinação de bloque- dor de canais de sódio epitelial com uma substância de fármaco anti- inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico, antitussivo, antibiótico ou de DNase, o referido bloquedor de canais de sódio epitelial e a referida subs- tância de fármaco estando na mesma ou em composição farmacêutica dife- rente.
Antibióticos adequados incluem antibióticos de macrolídeos, por exemplo, tobramicina (TOBI®).
Substâncias de fármacos de DNase adequadas incluem dornase alfa (Pulmozyme®), uma solução altamente purificada de deoxirribonuclease I humana recombinante (rhDNase), a qual seletivamente cliva DNA. Dornase alfa é usada para tratar fibrose cística. Outras combinações úteis de bloqueadores de canais de sódio epiteliais com fármacos anti-inflamatórios são as com antagonistas de recep- tores de quimocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CX- CR4, CXCR5, particularmente CCR-5 antagonistas, tais como os antagonis- tas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas da Takeda, tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo- ciclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4- amínio (TAK-770); e CCR-5 antagonistas descritos na Patente US N0 USP 6.166.037 (particularmente reivindicações 18 e 19), na Patente Interna- cional N0 WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), na Patente Inter- nacional N0 WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), na Patente In- ternacional N0 WO 04/018425 e na Patente Internacional N0 WO 04/026873.
Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteroides, em particular, glucocorticosteroides, tais como budesonida, dipropionato de be- clametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometa- sona, ou esteroides descritos na Patente Internacional N0 WO 02/88167, na Patente Internacional N0 WO 02/12266, na Patente Internacional N0 WO 02/100879, na Patente Internacional N0 WO 02/00679 (especialmente os dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), na Patente Internacional N0 WO 03/35668, na Patente Internacional N0 WO 03/48181, na Patente Internacional N0 WO 03/62259, na Patente Internacio- nal N0 WO 03/64445, na Patente Internacional N0 WO 03/72592, na Patente Internacional N0 WO 04/39827 e na Patente Internacional N0 WO 04/66920; agonistas de receptores glucocorticoides não-esteroidais, tais como os des- critos na patente alemã N0 DE 10261874, na Patente Internacional N0 WO 00/00531, na Patente Internacional N0 WO 02/10143, na Patente Internacio- nal N0 WO 03/82280, na Patente Internacional N0 WO 03/82787, na Patente Internacional N0 WO 03/86294, na Patente Internacional N0 WO 03/104195, na Patente Internacional N0 WO 03/101932, na Patente Internacional N0 WO 04/05229, na Patente Internacional N0 WO 04/18429, na Patente Internacio- nal N0 WO 04/19935 e na Patente Internacional N0 WO 04/26248; LTD4 an- tagonistas, tais como montelukast e zafirlukast; PDE4 inibidores, tais como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e os descritos na Patente Internacional N° WO 92/19594, na Patente Inter- nacional N0 WO 93/19749, na Patente Internacional N° WO 93/19750, na Patente Internacional N° WO 93/19751, na Patente Internacional N° WO 98/18796. na Patente Internacional N° WO 99/16766, na Patente Internacio- nal N° WO 01/13953, na Patente Internacional N° WO 03/104204, na Paten- te Internacional N° WO 03/104205, na Patente Internacional N° WO 03/39544, na Patente Internacional N° WO 04/000814, na Patente Interna- cional N° WO 04/000839, na Patente Internacional N° WO 04/005258, na Patente Internacional N° WO 04/018450, na Patente Internacional N° WO 04/018451, na Patente Internacional N° WO 04/018457, na Patente Interna- cional N° WO 04/018465, na Patente Internacional N° WO 04/018431, na Patente Internacional N° WO 04/018449, na Patente Internacional N° WO 04/018450, na Patente Internacional N° WO 04/018451, na Patente Interna- cional N° WO 04/018457, na Patente Internacional N° WO 04/018465, na Patente Internacional N° WO 04/019944, na Patente Internacional N° WO 04/019945, na Patente Internacional N° WO 04/045607 e na Patente Inter- nacional N° WO 04/037805; antagonistas de adenosina A2B receptores tais como os descritos na Patente Internacional N° WO 02/42298; e beta-2 adre- noceptor agonistas, tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbu- talina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmote- rol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (em for- ma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) da Patente Internacional N° WO 0075114, cujo documento é incorporado aqui, por meio de referência, prefe- rencialmente compostos dos Exemplos das mesmas, especialmente um composto de fórmula <formula>formula see original document page 24</formula>
correspondente a indacaterol e sais farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, bem como compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) da Patente Internacional N° WO 04/16601, e também compostos da Pa- tente Européia N° EP 1440966, da Patente Japonesa N° JP 05025045, da Patente Internacional N° WO 93/18007, da Patente Internacional N° WO 99/64035, da Patente US N° USP 2002/0055651, da Patente Internacional N° WO 01/42193, da Patente Internacional N° WO 01/83462, da Patente In- ternacional N °WO 02/66422, da Patente Internacional N° WO 02/70490, da Patente Internacional °N WO 02/76933, da Patente Internacional N° WO 03/24439, da Patente Internacional N° WO 03/42160, da Patente Internacio- nal N° WO 03/42164, da Patente Internacional N° WO 03/72539, da Patente Internacional N° WO 03/91204, da Patente Internacional N° WO 03/99764, da Patente Internacional N° WO 04/16578, da Patente Internacional N° WO 04/22547, da Patente Internacional N° WO 04/32921, da Patente Internacio- nal N° WO 04/33412, da Patente Internacional N° WO 04/37768, da Patente Internacional N° WO 04/37773, da Patente Internacional N° WO 04/37807, da Patente Internacional N° WO 04/39762, da Patente Internacional N° WO 04/39766, da Patente Internacional N° WO 04/45618, da Patente Internacio- nal N° WO 04/46083, da Patente Internacional N° WO 04/80964, da Patente Internacional N° WO 04/108765 e da Patente Internacional N° WO 04/108676.
Fármacos broncodilatadore adequados incluem agentes anticoli- nérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas tam- bém os descritos na Patente Européia N° EP 424021, na Patente US N° USP 3.714.357, na Patente US N0 USP 5.171.744, na Patente Internacional N0 WO 01/04118, na Patente Internacional N0 WO 02/00652, na Patente In- ternacional N0 WO 02/51841, na Patente Internacional N0 WO 02/53564, na Patente Internacional N0 WO 03/00840, na Patente Internacional N0 WO 03/33495, na Patente Internacional N0 WO 03/53966, na Patente Internacio- nal N0 WO 03/87094, na Patente Internacional N0 WO 04/018422 e na Pa- tente Internacional N0 WO 04/05285.
Fármacos duplos anti-inflamatóriis e broncodilatadores adequa- dos incluem duplo beta-2 adrenoceptor agonista / antagonistas muscarínicos tais como os descritos na Patente US N0 USP 2004/0167167, na Patente Internacional N0 WO 04/74246 e na Patente Internacional N0 WO 04/74812.
Substâncias de fármacos anti-histamínicos adequados incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activasti- na, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bem como as descritas na patente japonesa N0 JP 2004107299, na Patente In- ternacional N0 WO 03/099807 e na Patente Internacional N0 WO 04/026841.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma- cos anti-inflamatórios são as com antagonistas de receptores de quimocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR- 8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particular- mente CCR-5 antagonistas, tais como antagonistas da Schering-Plough SC- 351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas da Takeda, tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8- il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK- 770), e CCR-5 antagonistas descritos na Patente US N0 USP 6.166.037 (particularmente reivindicações 18 e 19), na Patente Internacional N0 WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), na Patente Internacional N0 WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), na Patente Internacional N0 WO 04/018425 e na Patente Internacional N0 WO 04/026873.
De acordo com o precedente, a invenção também proporciona um método para o tratamento de uma condição responsiva a bloqueio do canal de sódio epitelial, por exemplo, doenças associadas com a regulação de volumes de fluido através de membranas epiteliais, particularmente uma doença obstrutiva das vias aéreas, o qual compreende administrar a um su- jeito, particularmente um sujeito humano, que necessite do mesmo, um composto de fórmula (I), em forma livre ou sob a forma de um sal farmaceu- ticamente aceitável. Em outra aspecto a invenção proporciona um composto de fórmula (I), em forma livre ou sob a forma de um sal farmacêutica mente aceitável, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição responsiva a bloqueio do canal de sódio epitelial, particular- mente uma doença obstrutiva das vias aéreas, por exemplo, Fibrose Cística e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo por via oral, por exemplo, sob a forma de um comprimido ou cápsula; por via parenteral, por exemplo, por via intravenosa; por inalação, por exemplo, no tratamento de uma doença obstrutiva das vias aéreas; por via intranasal, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; to- picamente na pele; ou por via retal. Em um aspecto adicional, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), em forma livre ou sob a forma de um sal farmaceu- ticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável para esse fim. A composição pode conter um agente coterapêutico, tal como um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti- histamínico ou antitussivo conforme descrito acima. As composições referi- das podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na área galênica. Portanto formas de dosagem oral po- dem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. Composições para inalação podem compreender aerosol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação de aeros- sol, preferencialmente contém, por exemplo, um propelente de hidro-fluoro- alcano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais cossolventes conhecidos na técnica, tais como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos, tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume, tais como Iacto- se. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, prefe- rencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâ- metro de partícula até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra deterioração da performance do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, preferencialmente contém, porexemplo, o composto de fórmula (I) quer dissolvido, ou suspen- dido, em um veículo contendo água, um cossolvente, tal como etanol ou pro- pileno glicol e um estabilizante, o qual pode ser um tensoativo.
A invenção inclui:
(a) um composto de fórmula (I) em forma inalável, por exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada;
(b) um medicamento inalável compreendendo um composto de fórmula (I) em forma inalável;
(c) um produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula (I) em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e
(d) um dispositivo de inalação contendo um composto de fórmula I em forma inalável.
As dosagens de compostos de fórmula (I) empregados na práti- ca da presente invenção logicamente variarão dependendo, por exemplo, da condição em particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de admi- nistração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,005 a 10 mg, ao passo que para administração oral as doses diárias adequadas são da ordem de 0,05 a 100 mg.
Uso Farmacêutico e Teste Compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, nas partes que se seguem referidos alternativamente como "agentes da invenção", são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os com- postos têm boa atividade de ENaC bloqueador e podem ser testados nos seguintes testes.
Cultura celular
Células Epiteliais Bronquiais Humanas (HBECs) (Cambrex) fo- ram cultivadas sob condições de interface ar-líquido para proporcionar um fenótipo mucociliar bem diferenciado.
HBECs foram cultivadas usando uma modificação do método descrito por Gray e outros (Gray et al., 1996). As células foram semeadas dentro de frascos plásticos T-162 e foram cultivadas em meio de crescimen- to de células epiteliais bronquiais (BEGM; Cambrex) suplementado com ex- trato de pituitária bovina (52 pg/mL), hidrocortisona (0,5 pg/mL), fator de crescimento epidérmico recombinante humano (0,5 ng/mL), epinefrina (0,5 pg/mL), transferrina (10 pg/mL), insulina (5 pg/mL), ácido retinóico (0,1 pg/mL), triiodotironina (6,5 pg/mL), gentamicina (50 pg/mL) e anfotericina B (50 ng/mL). O meio foi trocado a cada 48 horas até as células estarem 90% confluentes. Em seguida as células foram transferidas e semeadas (8,25 χ 105 células / inserto) sobre insertos de policarbonato Snapwell (Costar) em meio de diferenciação contendo 50% de DMEM em BEGM com os mesmos suplementos que acima mas sem triiodotironina e uma concentração final de ácido retinóico de 50 nM (ácido todo-trans retinóico). As células foram man- tidas submergidas pelos primeiros 7 dias em cultura, tempo depois do qual foram expostas a uma interface de ar apical pelo restante do período de cul- tura. Nesta ocasião, o meio foi trocado para DMEM:F12 contendo 2% em v/v de Ultroser G pelo restante da cultura. A anfotericina B foi removida de todos os meios 3 alimentações antes do uso nas câmaras Ussing. As células fo- ram usadas entre os dias 7 e 21 depois de estabelecimento da interface de ar apical. Em todos os estágios da cultura, as células foram mantidas a 37°C em 5% de CO2 em uma incubadora a ar.
Medições da corrente de curto-circuito (ISC) Insertos Snapwell foram montados em câmaras de difusão verti- cal (Vertical Diffusion Chambers da Costar) e foram banhados com solução de Ringer continuamente gaseificada (5% de CO2 em O2; pH 7,4) mantida a 37°C contendo (em mM): 120 de NaCl, 25 de NaHCO3, 3,3 de KH2PO4, 0,8 de K2HPO4, 1,2 de CaCl2, 1,2 de MgCl2, e 10 de glicose. A osmolaridade da solução foi entre 280 e 300 mOsmol/kg de H2O para todas as soluções sali- nas fisiológicas usadas. As células foram submetidas à voltagem de 0 mV (modelo EVC4000; WPI). A temperatura ambiente foi medida aplicando um pulso de 1 ou 2 mV em intervalos de 30 s e calculando a temperatura ambi- ente pela lei de Ohm. Os dados foram registrados usando uma estação de trabalho PowerLab (ADInstruments).
Compostos de teste foram preparados como uma solução de material a 10 mM em DMSO (95%). Diluições seriais de 3 vezes foram re- cém-preparadas em um veículo apropriado (H2O destilada ou solução de Ringer). A concentração inicial foi adicionada à câmara apical como um con- centrado de 1000x em 5 μL, resultando em uma concentração final de 1x o volume de 5 mL da câmara de Ussing. Adições subsequentes do composto foram adicionadas em um volume de 3,3 μL da solução de material diluída serialmente 1000x. No completamento do experimento de concentração- resposta, amilorida (10 μΜ) foi adicionada na câmara apical para possibilitar que a corrente sensível à amilorida total seja medida. Uma IC50 controle de amilorida foi estabelecida no início de cada experimento.
Os resultados são expressados como a % de inibição média da corrente de curto-circuito sensível à amilorida. Curvas de concentração- resposta foram registradas e os valores da IC50 foram gerados usando Gra- phPad Prism 3.02. Insertos celulares foram tipicamente passados em dupli- cata e a IC50 calculada sobre os dados da % de inibição média.
Compostos dos Exemplos, aqui, abaixo, geralmente têm valores de IC50 nas medições de dados descritas acima abaixo de 10 μΜ. Por e- xemplo, os compostos dos Exemplos 2, e 5 têm valores de IC50 de 0,0057 e 0,0002 μΜ, respectivamente.
A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos. Exemplos
Condições Gerais
LCMS são registrados em um sistema Agilent 1100 LC com uma coluna Waters Xterra MS C18 de 4,6 x 100,5 μΜ, elutriando com 5 a 95% de bicarbonato de amônio aquoso a 10 mM em acetonitrilo durante 2,5 minutos, com ionização por eletropulverização de íons negativos ou 5 a 95% de água + 0,1% de TFA em acetonitrilo com ionização por eletropulverização de íons positivos. [M+H]+ e [M-H]" se referem a pesos moleculares monoisotópicos.
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetila
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etila
HPLC cromatografia líquida de alta performance
MeOH metanol
RT temperatura ambiente
TFA ácido trifluoroacético
HATU hexafluorofofato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,-
Os exemplos seguintes foram preparados usando o processo descrito aqui.
<formula>formula see original document page 30</formula> Tabela 1
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 1({4-[N'-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidinometil]- piperidin-1-il}-imino-metil)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico.
A uma solução de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil-2- tioseudoureia (II) (100 mg, 0,26 mmol) dissolvido em DMF (1 mL) são adi- cionadas 4-aminometil piperidina (14,8 mg, 0,13 mmol) e Et3N (146 μL, 1,04 mmol). A agitação é continuada em temperatura ambiente por 18 horas. O produto é purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo durante 20 minutos e 0,05% de modificador de TFA tanto na fase aquosa quanto orgânica) para dar o produto do título co- mo o sal de trifluoroacetato.
Os exemplos 2 a 5 são preparados de modo análogo usando os compostos de partida apropriados como o Exemplo 1. Exemplo 6 N-[2-(Bis-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil) guanidi- no]-etil}-amino)-etil]-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina
A uma solução de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil-2- tioseudoureia (II) (1 g, 2,58 mmols) dissolvida em DMF (5 mL) são adiciona- das tris(2-aminoetil)amina (125,8 mg, 0,86 mmol) e Et3N (386 μL, 1,04 mmol). A agitação é continuada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação é filtrada a vácuo e o filtrado é concentrado e o produto é purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (gradiente de 0 a 100% de ace- tonitrilo durante 20 minutos para dar o produto do título como a base livre.
Compostos de fórmula (la) preferenciais adicionais e são con- forme mostrado na Tabela 2 abaixo. O método de preparação sendo descrito mais adiante.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Tabela 2
<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table>
Exemplo 7 1 -Amino-1 -{4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- guanidino]-piperidin-1-il}-met-(E)-ilidenoamida trifluoroacetato de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico
Etapa 1: <formula>formula see original document page 36</formula>
Piperidin-4-ilamina (5,0 mg, 0,05 mmol) é tratada com uma solu- ção do Intermediário A (0,06 g, 0,16 mmol) em DMF (1,0 mL) seguida por Εt3Ν (25,3 mg, 0,25 mmol) e a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Aminometilpoliestireno e isocianato ma- croporoso (resinas sequestrantes) são adicionados e a mistura é deixada para agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro. As misturas são filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o produto. Etapa 2: Trifluoroacetato de 1-amino-1-{4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonil)-guanidino]-piperidin-1-il}-met-(E)-ilidenoamida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico
O Exemplo 7, Etapa 1 (0,05 mmol) é tratado com 10% de TFA em DCM (0,9 mL) e deixado em repouso em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente é removido a vácuo e purificação do produto bruto por H- PLC preparativa elutriando com 10 a 100% de MeCN em água (0,1% de TFA) proporciona o composto do título. Exemplos 8 a 15 Estes exemplos, a saber,
Trifluoroacetato de N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- N'-{3-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidinometil]-ciclo- hexilmetil}-guanidina (Exemplo 8),
Trifluoroacetato de N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- N'-{(2R,5S)-5-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidinometil]- [1,4]dioxan-2-ilmetil}-guanidina (Exemplo 9),
Trifluoroacetato de N,N'-bis-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina- 2-carbonil)-guanidino]-etil}-2,3-di-hidróxi-tereftalamida (Exemplo 10),
Trifluoroacetato de N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- N'-[3-{4-{3-[N'-(3,5-diamino-5-cloro-pirazina-2-carbonil-guanidino]-propóxi}- fenóxi)-propil]-guanidina (Exemplo 11),
Trifluoroacetato de N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- N'-[3-(4-{3-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-propil}- piperazin-1-il)-propil]-guanidina (Exemplo 12),
Trifluoroacetato de N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- N'-[5-(5-{5-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-pentil}- pirazin-2-il)-pentil]-guanidina (Exemplo 13),
Trifluoroacetato de N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- N'-[3-(9-{3-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidinol-propil}- 2,4,8,10-tetraoxa-espiro[5.5]undee-3-il)-propil]-guanidina (Exemplo 14) e
Trifluoroacetato de N-(3-{benzil-[3-(benzil-{3-[N'-(3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-earbonil)-guanidino]-propil}-amino)-propil3-amino}-propil)-N'- (3,5-diamino-6-eloro-pirazina-2-earbonil)-guanidina (Exemplo 15), são preparados de modo análogo ao Exemplo 7 com a diamina apropriada.
Exemplos 16 a 19 Estes exemplos, a saber,
Trifluoroacetato de 1-amino-1-{(R)-3-[N'-(3,5-diamino-6-c!oro- pirazina-2-carbonil)-guanidino]-pirrolidin-1-il}-met-(E)-ilidenoamida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Exemplo 16),
Trifluoroacetato de 1-amino-1-{(S)-3-[N'-(3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonil)-guanidino]-pirrolidin-1-il}-met-(E)-ilidenoamida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Exemplo 17),
Trifluoroacetato de N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- N'-{4-[N'-(3,5-diamino-e-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-ciclo-hexil}- guanidina (Exemplo 18) e
Trifluoroacetato de N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- N'-{4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidinometil]-ciclo- hexil}-guanidina (Exemplo 19),
são preparados de modo análogo ao Exemplo 7 com a diamina apropriada com a exceção que dicloreto de mercúrio (2 eq) em DMF é adicionado à mis- tura da reação. Subprodutos da reação são removidos durante purificação por adição de resinas sequestrantes, tais como aminometilpoliestireno, iso- cianato macroporoso e sílica 1-propanotiol sobre suporte sólido.
Exemplo 20 Trifluoroacetato de N-[3-(bis-{3-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina- 2-carbonil)-guanidino]-propil}-amino)-propil]-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina- 2-carbonil)-guanidina
Este composto é preparado a partir do Intermediário A (3 eq) de modo análogo ao Exemplo 7 substituindo piperidin-4-ilamina com tris (2- aminoetil)amina.
Exemplo 21 Brometo de N,N'-bis-{4-[N43,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonil)-guanidino]-butil}-tereftalamida
Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 substituindo iodidrato de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil- isotioureia com o Intermediário A. O intermediário boc-protegido que é for- mado é desprotegido usando 33% de HBr em ácido acético. Subprodutos da reação são removidos durante purificação por adição de resinas sequestran- tes tais como aminometilpoliestireno e isocianato macroporoso. Exemplo 22 Trifluoroacetato de N-{4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonil)-guanidino]-butil}-2-[4-({4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pÍrazina-2- carbonil)-guanidino]-butilcarbamoil}-metil)-fenil]-acetamida
Etapa 1: Preparação do composto seguinte
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução de ácido 1,4-fenilenodiacético (24 mg, 0,125 mmol) em DMF (0,75 mL) e Et3N (0,2 mL) é tratada com HATU (95 mg, 0,25 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A esta mistura é adicio- nado o Intermediário B (0,1 g, 0,25 mmol) e a agitação é continuada por um adicional de 30 minutos. A mistura da reação é passada através de uma cápsula de extração de fase sólida de 1 g AL-B Solid Phase Extraction1 elu- triando com DMF (1,5 mL). O solvente é removido a vácuo e recristalização do resíduo bruto a partir de MeOH proporciona o produto. [M+H]+ 959,74. Etapa 2: Trifluoroacetato de N-{4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonil)-guanidino]-butil}-2-[4-({4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonil)-guanidino]-butilcarbamoil}-metil)-fenil]-acetamida
O Exemplo 22, Etapa 1 (20 mg, 0,021 mmol) é tratado com 10% de TFA em DCM (2 mL) e deixado em repouso em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido a vácuo e purificação do produto bruto por HPLC preparativa elutriando com 10 a 100% de MeCN em água (0,1% de TFA) proporciona o composto do título.
Exemplo 23 1-{4-[N'-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]- butil}-3-[4-(3-{4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-butil}- ureido)-butil]-ureia
Uma solução do Intermediário B (0,1 g, 0,25 mmol) em DMF (1 mL) é tratada com 1,4-di-isocianatobutano (17,5 mg, 0,125 mmol) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação é tra- tada com 0,1 g de aminometilpoliestireno e (0,1 g) isocianato macroporoso (resinas sequestrantes) e agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura é filtrada e purificação por HPLC preparativa proporciona o compos- to do título. [M+H]+741,34
Exemplo 24 N-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-N'-[5-(4-{5-[N'-(3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-pentil}-piperazin-1-il)-pentil]- guanidina
Trifluoroacetato de 5-[4-(5-amino-pentil)-piperazin-1-il]- pentilamina (Intermediário P) (172 mg, 0,24 mmol) é adicionado a uma solu- ção em agitação de iodidrato de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- 2-metil-isotioureia (93 mg, 0,48 mmol) em DMF (1 mL). A mistura resultante é aquecida até 50°C por 8 horas e em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente. A mistura da reação é extinta com solução a 5% de ácido cítrico e a adição dos resultados de DCM na formação de uma goma. A goma é isolada e dissolvida em MeOH (2 mL). A solução é passada atra- vés de uma cápsula "de liberação de captura" SCX-2 elutriando com amônia a 1 N em MeOH seguido por solução a 1:1 de MeOH : amônia para propor- cionar o composto do título.
Ainda compostos preferenciais adicionais da presente invenção incluem compostos de fórmula (Ib) e são conforme mostrado na Tabela 3 abaixo. O método de preparação sendo descrito mais adiante.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ib n A1 H nb na e nb são de modo independente = 1-3
Tabela 3 <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table>
Ainda compostos preferenciais adicionais da presente invenção são mostrados na Tabela 4 abaixo. O método de preparação sendo descrito mais adiante.
Tabela 4
<table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>
Ainda compostos preferenciais adicionais da presente invenção incluem compostos de fórmula (Ic) e são conforme mostrado na Tabela 5 abaixo. O método de preparação sendo descrito mais adiante. <formula>formula see original document page 91</formula>
Tabela 5
<table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table>
Os exemplos mostrados nas Tabelas 3 a 5 são preparados de acordo com os esquemas mostrados abaixo: Esquema 3
<formula>formula see original document page 97</formula>
As preparações dos intermediários mostrados nos esquemas são descritas na seção de Intermediários. Y1AY2 pode ser variado utilizando diaminas mono protegidas e o Intermediário 2. Isto é ilustrado no esquema acima. Onde P1 e P2 represen- tam diferentes grupos protetores de amina padrão, por exemplo, Boc1 CBz1 acetato e desproteção é por meios padrão. Onde J representa um grupo ca- paz de reagir com aminas, por exemplo, halogênio, ácido carboxílico, isocia- nato, cloretos de sulfonila, aldeídos e cetonas, metanossulfonato. X repre- senta um halogênio, OH, um éster ou uma espécie éster ativado derivado do uso de agentes de ligação, por exemplo, EDCl. Onde estes reagentes não estão disponíveis comercialmente podem ser sintetizados por métodos ge- rais conhecidos na técnica. Esquema 4
<formula>formula see original document page 99</formula>
Y1AY2 pode ser variado utilizando monoaminas e o Intermediário 2. J representa um grupo capaz de reagir com aminas, por exemplo, halogê- nio, ácido carboxílico. Os exemplos mostrados nas Tabelas 3 a 5 são preparados de acordo com os Esquemas 3 e 4 usando as vias atribuídas na tabela as quais são descritas nas partes que se seguem com os Intermediários apropriados G1 H ou K.
Via 1
O cloreto de di-ácido ou cloreto de tri-ácido (1 eq) é adicionado a uma solução agitada do Intermediário H (2 eq) e EtaN (3 eq) em DMF (10 vol). No completamente da reação a solução é extinta com água e o produto (Intermediário I) é isolado por filtração.
Via 2
EDCI (1 eq) é adicionado a uma solução agitada do di-ácido ou tri-ácido (1 eq) em DMF (10 vol). N-Etil-morfolina (3 eq) e o Intermediário G (2 eq) são adicionados e a reação é aquecida. No completamente a reação é extinta com solução de NaHCO3 e o produto (Intermediário I) é isolado por filtração.
Via 3
O di-isocianato (1 eq) é adicionado a uma solução agitada do Intermediário H (2 eq) e Et3N (2,5 eq) em DCM (40 vol). A reação é aquecida até o refluxo por 8 horas e o produto (Intermediário I) é isolado por filtração.
Via 4
Difenilfosforilazida (1 eq) é adicionada a uma solução agitada do di-ácido ou tri-ácido (1 eq) Et3N (2 eq) e o Intermediário H em DCM (40 vol). A reação é aquecida até o refluxo por 8 horas. O produto (Intermediário I) é isolado a partir da mistura da reação resfriada por filtração.
Via 5
A diamina (1 eq) é adicionada a uma solução de carbonato de bis-4-nitrofenil (2 eq) em DMF. A reação é deixada para agitar por 1 a 2 ho- ras e o Intermediário H é adicionado e a reação é aquecida. No completa- mente a reação é extinta com água e o produto bruto (Intermediário I) é iso- lado por filtração e purificado por cromatografia de coluna por cintilação.
Via 6
O Intermediário K (2 eq) é adicionado a uma solução em agita- ção da diamina (1 eq) e trietilaina (2 eq) em DMF. No completamento a rea- ção é extinta com água e o produto (Intermediário L) é isolado por filtração ou extração com DCM.
Via 7
O cloreto de di-sulfonila (1 eq) é adicionado a uma solução em agitação do Intermediário H (2 eq) em DMF. No completamento a reação é extinta com água e o produto (Intermediário I) é isolado por filtração.
Obs.: Cloretos de sulfonila podem ser obtidos por métodos co- nhecidos na literatura, por exemplo, Org Synth, coll Vol 1, p. 84 (1941) por reação de ácidos sulfônicos com alguns agentes de cloração, por exemplo, SOCI2, PCI5, POCI3.
Exemplos de métodos gerais para a desproteção do Intermediá- rio I e do Intermediário L para proporcionar os Exemplos mostrados nas Ta- belas 3 a 5 são descritos nos Métodos 1 e 2:
Método 1
O Intermediário I ou o Intermediário L (1 eq) é dissolvido em 33% de HBr / Ácido acético (50 vol) e aquecido a 50°C por 8 horas. No res- friamento o produto é isolado por filtração ou por trituração com THF.
Método 2
O Intermediário I ou o Intermediário L é suspendido em DCM (20 vol) e TMSI (1,5 eq) é adicionado. A reação foi aquecida até 40°C por 2 a 4 horas e em seguida extinta em temperatura ambiente com MeOH. A solução foi deixada para agitar em temperatura ambiente por 2 a 3 horas e o precipi- tado resultante é filtrado e secado sob vácuo para produzir o produto.
Via 8
Alternativamente, os compostos mostrados nas Tabelas 3 a 5 podem ser sintetizados de modo análogo ao Exemplo 1 usando a diamina apropriada. As diaminas (Intermediários O) são preparadas a partir dos In- termediários N os quais podem ser sintetizados usando métodos de rotina conhecidos na literatura a partir de aminas mono-protegidas através das E- tapas 1a-e, descritas nas partes que se seguem na seção de Intermediários. Desproteção por métodos de rotina e reação concomitante com iodidrato de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia para produzir o composto P.
<formula>formula see original document page 102</formula>
Compostos preparados a partir do Intermediário M são prepara- dos como se segue:
O Intermediário O (1 eq) é adicionado a uma solução em agita- ção de iodidrato de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil- isotioureia (2 eq) em DMF (10 vol). A mistura resultante é aquecida até 50°C por 8 horas e em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente. A mistura da reação é extinta com solução a 5% de ácido cítrico e o produto bruto (P) é isolado depois de adição de DCM. Purificação por dissolução em MeOH e "liberação de captura" utilizando cápsulas SCX-2 proporciona o composto do título na elutriação com amônia a 1 N em MeOH. Compostos preparados a partir de aminas Mono-protegidas são preparados como se segue:
O Intermediário O (1 eq) é adicionado a uma solução em agita- ção de iodidrato de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil- isotioureia (2 eq) em DMF (10 vol). A mistura resultante é aquecida até 50°C. No completamento a reação é extinta com água e o produto (P) é isolado por filtração.
Compostos preferenciais adicionais da presente invenção inclu- em compostos de fórmula (X) e são conforme mostrado na Tabela 6 abaixo. Estes compostos são preparados em uma seqüência multiparalela de rea- ções conforme descrito abaixo no Esquema X. Métodos para preparar os compostos referidos são descritos nas partes que se seguem.
<formula>formula see original document page 103</formula>
Tabela 6
<table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> Esquema X
<formula>formula see original document page 111</formula>
Etapa 1:
Reação do Intermediário H com um aminoácido Boc-protegido (disponível comercialmente ou preparado a partir de um aminoácido disponí- vel comercialmente) usando um reagente de ligação de peptídeo de rotina dá o Intermediário X1.
Etapa 2:
Desproteção do Intermediário X1 com TFA dá o Intermediário X2.
Etapa 3:
Reação do Intermediário X2 com o Intermediário H usando um reagente formador de uréia (por exemplo, CDI1 bis(p-nitrofenil)carbonato) dá o Intermediário X3.
Etapa 4:
Desproteção do Intermediário X3 com HBr / Ácido acético dá compostos de fórmula (X).
Compostos preferenciais adicionais da presente invenção inclu- em compostos de fórmula (Y) são conforme mostrado na Tabela 6 abaixo. São preparados em uma seqüência multiparalela de reações conforme des- crito abaixo no Esquema Y:
<formula>formula see original document page 112</formula>
Tabela 7
<table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> Esquema Y
<formula>formula see original document page 120</formula>
Formação de amida
Etapa 3
<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa 2
<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa 1:
Reação do Intermediário F2 com um carboxilato de terc-butil a- minoalcano carboxilato (disponível comercialmente ou preparado a partir de um aminoácido disponível comercialmente) dá o Intermediário Y1.
Etapa 2:
Desproteção do Intermediário Y1 com TFA dá o Intermediário Υ2.
Etapa 3:
Reação do Intermediário Y2 com o Intermediário X2 usando um reagente de ligação de peptídeo dá o Intermediário Y3. Etapa 4:
Desproteção do Intermediário Y3 com HBr / Ácido acético dá o composto final Y.
Compostos preferenciais adicionais da presente invenção inclu- em compostos de fórmula Z e são conforme mostrado na Tabela 8 abaixo. Estes compostos são preparados em uma seqüência multiparalela de rea- ções conforme descrito abaixo no Esquema Z. Métodos para preparar os compostos referidos são descritos nas partes que se seguem.
<formula>formula see original document page 121</formula>
Tabela 8
<table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> Esquema Z
<formula>formula see original document page 129</formula>
Etapa 1:
Reação do Intermediário H com o isocianato apropriado [prepa- rado de acordo com JOC1 Vol. 68, N0 19, p. 7274 (2003)] dá o Intermediário Z1. Etapa 2:
Remoção do grupo protetor do Intermediário Z1 com piperidina dá o Intermediário Z2.
Etapa 3:
Reação do Intermediário Z2 com o Intermediário H usando um reagente formador de uréia (por exemplo CDI1 bis(p-nitrofenil)carbonato) dá o Intermediário Z3.
Etapa 4:
Desproteção do Intermediário Z3 com HBr / Ácido acético dá o composto final Z.
Ainda compostos preferenciais adicionais da presente invenção incluem compostos de fórmula (T) e são conforme mostrado na Tabela 9 abaixo. Métodos para preparar os compostos referidos são descritos nas partes que se seguem.
<formula>formula see original document page 130</formula>
Tabela 9
<table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table>
Exemplo 857
O Intermediário R (15 mg, 16 μιτιοίε) é dissolvido em (0,75 ml) de brometo de hidrogênio (solução a 33% em peso/ peso em ácido acético) e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. O composto do título é obtido depois de purificação por cromatografia de coluna de fase re- versa (Isolute® C18, 0 a 30% de acetonitrilo em água - 0,1% de TFA). (MH+ 678,28).
Exemplos 857 a 897
Estes exemplos são preparados como se segue:
Uma suspensão do Intermediário A e o Intermediário correspon- dente S em DMF seca é tratada com TEA e aquecida até 65°C por 96 horas. A mistura da reação é resfriada até a temperatura ambiente e o produto é purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute® C18, 0 a 100% de acetonitrilo em água - 0,1% de TFA). As frações compreendendo o produto são concentradas a vácuo. O sólido resultante é dissolvido em HCl a 4 M (em dioxana) e agitado de um dia para o outro. A mistura da reação é reduzida a vácuo para proporcionar o composto do título.
Ainda compostos preferenciais adicionais da presente invenção são mostrados na Tabela 10 abaixo. O método de preparação sendo descri- to mais acima. Tabela 10
<table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table>
Preparação de Intermediários
Intermediário A
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma suspensão agitada compreendendo iodidrato de 1-(3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia (11,4 g, 29 mrnols), 4- dimetilaminopiridina (0,87 g, 7 mmols), Et3N (20 mL) em THF (400 mL) é tra- tada com dicarbonato de di-terc butila (12 g, 55 mmols) em THF (100 mL) em uma porção. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida concentrada a vácuo. O produto bruto é particionado entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL) e agitado em temperatura ambiente por 10 minutos. A suspensão é filtrada, lavada com água (5 mL), EtOAc (20 mL) e secada sob vácuo a 40°C para proporcionar o composto do título. [M+H]+ 361,05 Intermediário B
<formula>formula see original document page 137</formula>
Etapa 1:
Uma solução compreendendo o Intermediário A (6,55 g, 18,2 mmol), cloridrato de N-Z-1,4-diaminobutano (4,7 g, 18,2 mmols) e EtaN (20 mL) em DMF (300 mL) é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido a vácuo e o resíduo bruto é dissolvido em E- tOAc (700 mL) e lavado com água (2 x 200 mL), salmoura (100 mL), secado (MgSÜ4) e concentrado a vácuo. Purificação por recristalização do produto a partir de EtOAc (400 mL) proporciona o produto como um sólido amarelo.
Etapa 2:
Uma suspensão (6,7 g, 12,5 mmols) em MeOH (500 mL) é a- quecida até 40°C para formar uma solução turva. A solução é colocada sob uma atmosfera de argônio e tratada com 10% de paládio sobre carbono. A mistura é em seguida colocada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro e em seguida filtrada. O filtrado é concentrado a vácuo e o sóli- do resultante é suspendido em EtOAc (20 mL) e filtrado para proporcionar o composto do título como um sólido verde. [M+H]+ 401,34 Intermediário C N,N'-Bis-(4-amino-butil)-tereftalamida Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido {4-[4-(4-terc-butoxicarbonilamino- butilcarbamoil)-benzoilamino]-butil}-carbâmico
Uma solução de cloreto de tereftaloíla (5,0 g, 0,0246 mol) em DMF seca (100 mL) é tratada com N-Boc-1,4-diaminobutano (9,418 mL, 0,0493 mol) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. EtaN (10,298 mL, 0,0739 mol) é adicionada e a agitação continua de um dia para o outro. A mistura resultante é diluída com água deionizada (100 mL) e de- pois de agitar em temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura é filtrada. A torta do filtrado é lavada com água e secada a vácuo (40°C) para propor- cionar o composto do título.
Etapa 2: N,N'-Bis-(4-amino-butil)-tereftalamida
Éster terc-butílico de ácido {4-[4-(4-terc-butoxicarbonilamino- butilcarbamoil)-benzoilamino]-butil}-carbâmico (0,49 g) é tratado com TFA puro (5 mL) e deixado em repouso em temperatura ambiente de um dia para o outro. O ácido é removido a vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. Alternativamente, desproteção pode ser realizada usando 33% de HBr é ácido acético. [M+H]+ 307,22
Intermediário D Cloridrato de N*1*-{3-[(3-amino-propil)-benzil-amino]-propil}- N*1 *-benzil-propano-1,3-diamina
Etapa 1: 3-(Benzil-{3-[benzil-(2-ciano-etil)-amino]-propil}-amino)-propionitrilo
Uma suspensão compreendendo dicloridrato de Ν,Ν'-dibenzil- propano-1,3-diamina (31 g, 95 mmols) e acetato de sódio (15,6 g, 190 mmols) em MeOH (315 mL) é tratada com ácido acético (5,7 mL) seguido por adição gota a gota de acrilonitrilo durante 20 minutos. A suspensão re- sultante é agitada a 70°C por 10 horas e em seguida em temperatura ambi- ente por 10 horas. A suspensão é removida por filtração e lavada com um pequeno volume de MeOH. O filtrado é concentrado a vácuo e o resíduo bruto é dissolvido em éter e lavado com solução de carbonato de sódio. A porção orgânica é secada (MgS04) e concentrada a vácuo. Purificação do produto bruto por cromatografia sobre sílica elutriando com 1:1 de hexano : EtOAc proporciona o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 2: Dicloridrato de N*1*-{3-[(3-amino-propil)-benzil-amino]-propil}-N*1*- benzil-propano-1,3-diamina
Uma solução de 3-(benzil-{3-[benzil-(2-ciano-etil)-amino]-propil}- amino)-propionitrilo (26,6 g, 73,8 mmols)) em EtOH (500 mL) é tratada com Níquel de Raney (10 g) e colocada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura da reação é filtrada e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo bruto é dissolvido em EtOH (100 mL) e tratado com HCI etanólico a 1,8 M . A suspensão resultante é resfriada até 0°C e coletada por filtração. O sólido é lavado com EtOH frio / éter e secado sob vácuo para proporcionar o composto do título.
Intermediário E Dicloridrato de N,N'-bis-(2-amino-etil)-2,3-di-hidróxi- tereftalamida
Uma solução de éster dimetílico de ácido 2,3-di-hidróxi- tereftálico (2,26 g, 10 mmols) em etilenodiamina (50 mL) é aquecida em re- fluxo de um dia para o outro. Depois de resfriamento até a temperatura am- biente, o solvente é removido a vácuo e o resíduo bruto é dissolvido em MeOH (50 mL). A solução é resfriada com um banho de gelo e gás HCI é passado através da solução até o pH ser ajustado para pH 7. A suspensão resultante é filtrada e lavada com MeOH frio para proporcionar o composto do título.
Intermediário F
A uma solução agitada de iodidrato de 1-(3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia (50 g, 0,129 mol) em THF seco (1 L) é adicionada Et3N (18 mL, 0,129 mol), seguida por N-(benziloxicarbonilóxi)- succinimida (32,1 g, 0,129 mol). A mistura da reação é em seguida aquecida até o refluxo (66°C) por 6 horas. A reação é deixada para esfriar até a tem- peratura ambiente, em seguida concentrada a vácuo para um sólido amare- lo. O produto bruto é suspendido em EtOAc (500 mL) e água (500 mL) e é triturado vigorosamente por um período de 30 minutos. A suspensão resul- tante é filtrada e secada em um forno a vácuo (40°C) sobre P2O5 para dar o produto como um sólido amarelo claro. Uma segunda colheita (10 g) foi obti- da a partir da camada de EtOAc depois de ser resfriada (4°C) por um perío- do de 48 horas. (MH+; 394,77 e 396,79)
Intermediário G <formula>formula see original document page 139</formula>
O Intermediário F (1 eq) é adicionado a uma solução em agita- ção da amina mono-Boc protegida apropriada (por exemplo, propano diami- na, butano diamina ou pentano diamina) (1 eq) em THF (20 vol). A reação é aquecida a 60°C por 8 horas. O produto bruto é isolado por filtração da mis- tura da reação resfriada e purificado por cromatografia de coluna por cintila- ção elutriando com (9:1 de DCM : MeOH).
Intermediário H
<formula>formula see original document page 140</formula>
<formula>formula see original document page 140</formula>
O Intermediário G é desprotegido usando uma solução a 1:1 de TFA e DCM (20 vol). Neutralização com solução de NaHCO3 e extração com DCM produz o produto desejado na concentração a vácuo.
Intermediário J
Amino propanol ou amino butanol ou amino pentanol (1 eq) é adicionado a uma solução em agitação do Intermediário F (1 eq) em THF (10 vol). No completamento a mistura da reação é diluída com EtOAc e lavada com solução a 5% de ácido cítrico, salmoura e água. A fase orgânica é con- centrada a vácuo e o material resultante é usado bruto ou purificado usando cromatografia de coluna por cintilação.
Intermediário K
Cloreto de metano sulfonila (1 eq) é adicionado a uma solução em agitação do Intermediário J (1 eq) e Et3N (3 eq) em DCM. No completa- mento a reação é extinta com solução de NaHCO3. A camada de DCM é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir um resíduo bruto o qual é purificado por cromatografia de coluna por cintilação.
Intermediário M
Cloreto de metano sulfonila (1 eq) foi adicionado a uma solução em agitação de N-Boc propan-1-ol, N-Boc butan-1-ol ou N-Boc pentan-1-ol (1 eq) e Et3N (3 eq) em DCM. No completamento a reação foi extinta com solução de NaHCO3. A camada de DCM foi secada sobre sulfato de magné- sio e concentrada a vácuo para produzir um resíduo bruto o qual foi usado bruto ou purificado por cromatografia de coluna por cintilação. Intermediário N
Etapa 1a
O cloreto de di-ácido ou cloreto de tri-ácido (1 eq) foi adicionado a uma solução agitada de N-Boc propildiamina, N-Boc butildiamina ou N-Boc pentildiamina (2 eq) e Et3N (3 eq) em DMF (10 vol). No completamento da reação a solução foi extinta com NaHCO3 aquoso e o produto (Intermediário Na) foi extraído com DCM e concentrado a vácuo.
Etapa 1b
EDCl (1 eq) foi adicionado a uma solução agitada do di-ácido ou tri-ácido (1 eq) em DMF (10 vol). N-etil-morfolina (3 eq) e N-Boc propildiami- na, N-Boc butildiamina ou N-Boc pentildiamina (2 eq) foram adicionadas e a reação foi aquecida. No completamento a reação foi extinta com solução de NaHCC>3 e o produto (Intermediário Nb) foi extraído com DCM e concentrado a vácuo.
Etapa 1c
O di-isocianato (1 eq) foi adicionado a uma solução agitada de N-Boc propildiamina, N-Boc butildiamina ou N-Boc pentildiamina (1 eq) e Et3N (2.5 eq) em DCM (40 vol). A reação foi aquecida até o refluxo por 8 ho- ras e o produto (Intermediário Nc) foi isolado por filtração.
Etapa 1d
Difenilfosforilazida (1 eq) foi adicionada a uma solução agitada do di-ácido ou tri-ácido (1 eq), Et3N (2 eq) e N-Boc propildiamina, N-Boc bu- tildiamina ou N-Boc pentildiamina em DCM (40 vol). A reação foi aquecida até o refluxo por 8 horas. O produto (Intermediário Nd) foi isolado da mistura da reação resfriada por filtração ou purificado por cromatografia de coluna por cintilação.
Etapa 1e
A diamina (1 eq) é adicionada uma solução de carbonato de bis- 4-nitrofenila (2 eq) em DMF. A reação é deixada para agitar por 1 a 2 horas e N-Boc propildiamina, N-Boc butildiamina ou N-Boc pentildiamina é adicio- nada e a reação é aquecida. No completamento a reação é extinta com água e o produto bruto (Intermediário Ne) é isolado por filtração e purificado por cromatografia de coluna por cintilação.
Etapa 1f
N-Boc propilamina metano sulfonato, N-Boc butilamina metano sulfonato ou N-Boc pentilamina metano sulfonato (2 eq) é adicionado a uma solução em agitação da diamina (1 eq) e trietilamina (2 eq) em DMF. No completamento a reação é extinta com água e o produto (Intermediário Ng) é isolado por filtração ou extração com DCM ou por cromatografia de coluna por cintilação.
Intermediário N (preparado a partir do Intermediário M)
O cloreto de dissulfonila (1 eq) é adicionado a uma solução em agitação do Intermediário M (2 eq) em DMF. No completamento a reação foi extinta com água, o produto (Intermediário N) foi isolado por filtração ou por cromatografia de coluna por cintiIografia.
Intermediário O
O Intermediário N é dissolvido em DCM (5 vol) e TFA (2 a 5 vol) é adicionado. No completamento o produto (Intermediário O) é isolado por concentração e azeótropo de tolueno.
Intermediário P 5-[4-(5-Amino-pentil)-piperazin-1 -il]-pentilamina
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido (5-metanossulfonilamino-pentil)- carbâmico
Cloreto de metano sulfonila (0,4 mL, 5,3 mmols) é adicionado a uma solução em agitação de Boc-amino pentanol (1,0 g, 4,9 mmols) e EtaN (1,68 mL, 15 mmol) em DCM (10 mL). A reação é deixada para agitar em temperatura ambiente por 1 hora e em seguida é extinta com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e a fase orgânica é lavada com solução a 5% de ácido cítrico. A fase orgânica resultante é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um óleo amarelo viscoso.
Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido {5-[4-(5-terc-butoxicarbonilamino-pentil)- piperazin-1 -il]-pentil}-carbâmico
Éster terc-butílico de ácido (5-metanossulfonilamino-pentil)- carbâmico (500 mg, 1,7 mmol) é dissolvido em DMF(10 mL) e Et3N (0,286 mL, 2,6 mmols) e piperazina (73 mg, 0,85 mmol) são adcionadas. A reação foi aquecida até 100°C por 4 horas e em seguida extinta com água no resfri- amento. A mistura da reação é extraída com DCM e a porção orgânica é concentrada a vácuo e secada sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido.
Etapa 3: Trifluoroacetato de 5-[4-(5-amino-pentil)-piperazin-1-il]-pentilamina.
Uma solução de éster terc-butílico de ácido {5-[4-(5-tert- butoxicarbonilamino-pentil)-piperazin-1-il]-pentil}-carbâmico (329 mg, 0,72 mmol) em DCM (10 mL) é tratada com ácido trifluoracético (1 mL). A reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente por 4 dias e em seguida o solvente é removido a vácuo. O material foi usado bruto e foi presumida conversão quantitativa para produzir 5-[4-(5-amino-pentil)-piperazin-1-il]- pentilamina.
Intermediário Q
<formula>formula see original document page 143</formula>
2,4-Dicloro-1,3,5-triazina (15,5 mg, 0,10 mmol) é dissolvida em N-metil-2-pirrolidona (2 mL) e resfriada até 0°C. Uma solução do Intermediá- rio H (90 mg, 0,21 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (1 mL) é adicionada à mis- tura da reação e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação é purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute® C18, 0 a 100% de acetonitrilo em água - 0,1% de TFA). O acetoni- trilo é em seguida removido das frações limpas a vácuo e a solução aquosa resultante é particionada entre diclorometano e NaHC03(aq). O sólido que se forma entre as duas camadas é filtrado e secado a vácuo para produzir o composto do título. (MH+ 946,4)
Intermediários R
<formula>formula see original document page 143</formula> <formula>formula see original document page 144</formula>
Os Intermediários R são preparados usando o procedimento de Rankovic, Zoran; CailJiaqiang; Cumming, lain. Preparação de derivados de 2-ciano-1,3,5-triazina-4)6-diamina para o tratamento de osteoporose e ate- rosclerose. (WO 2005/011703 A1, página 6).
Intermediários S
<formula>formula see original document page 144</formula>
Estes Intermediários são preparados reagindo os Intermediários R com 2 equivalentes de éster terc-butílico de ácido (4-amino-butil)- carbâmico a 60°C por 1 hora em N-metil-2-pirrolidona seguido por adição de HCI a 4 M (em dioxana) e agitando de um dia para o outro. Purificação por técnicas convencionais proporciona o produto de diamina de triazina reque- rido.

Claims (12)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 145</formula> ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou solvatos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que <formula>formula see original document page 145</formula> M, M1 e M2 são de modo independente R1, R2, R3, e R4 são selecionados de modo independente entre H, C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8-haloalquila, grupo C3-C15- carbocíclico, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, um grupo carbocí- clico aromático de C6-C15 membros, uma grupo heterocíclico de 4 a 14 mem- bros, uma C1-C8-alquila substituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, e uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbocíclico aromá- tico de C8-Ci5 membros, ou R1 e R2 com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados formam um grupo heterocíclico de C3-C14 membros opcionalmente substituído por R14, ou R3 e R4 com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados formam um grupo heterocíclico de C3-C14 membros opcionalmente substituído por R14; L, L1 e L2 são selecionados de modo independente entre: <formula>formula see original document page 145</formula> R6, R5, R5a, R5b e Rx são selecionados de modo independente entre H, C1-C8 alquila, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8-alquil-alcóxi,C1-C8-haloalquila, grupo C3-C15-carbocíclico, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, nitro, ciano, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, uma C1-C8-alquila substituída por um grupo heterocícli- co de 4 a 14 membros, e uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbo- cíclico aromático de C6-C15 membros, ou R5 com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando Xi é C0-C8- alquileno, O, -NR7- ou S, ou R5a com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X2 é C0-C8- alquileno, O,-NR7-ou S, ou R5b com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X é C0-C8- alquileno, O, -NR7- ou S; W, W1 e W2 são selecionados de modo independente entre C0- C8-alquileno; X, X1 e X2 são selecionados de modo independente entre C0-C8- alquileno, O, S, -NR7-, -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR8-, -NR8SO2-, - NR7(SO2)NR8-, -NR7(C=O)O-, -O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, - (C=S)NR7-, -(C=NR7)NR8-, -(C=O)NR7-, -(C=O)O-, -(SO2)(C0-C8-alquileno)-, - (SO2)NR8- e -(SO2)NR7-Z-(SO2)NR8-; Y, Y1 e Y2 são de modo independente -C0-C8-alquileno-; Z é C1-C4-alquileno; onde W, W1, W2, Y, Y1, Y2 e Z são opcionalmente substituídos por C1-C8- alquila, halogênio, C1-C8-alcóxi, carbóxi, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8- haloalquila, C1-C8-haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, C1-C8- alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, nitro, ciano, um grupo carbocíclico a- romático de C6-C15 membros, um grupo C1-C8-alquila substituída por um gru- po carbocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 4 a -14 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma C1-C8alquila substituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo no mí- nimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros; A é selecionado entre um grupo carbocíclico aromático de C6- C15 membros opcionalmente substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M, grupo C3- C15-carbocíclico opcionalmente substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído por -Y-X-W- NR5b-L-M, um heteroátomo selecionado entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o nitrogênio pode ser substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M, uma C1-C8- alquila opcionalmente substituída por -Y-X-W-NR5b-L-M, com a condição de que quando R5 e R5a não formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros com A, então A não é um grupo carbocíclico C6-C15-aromático, O, C=O ou um grupo C1-C8-alquila quando X1, X2, Y1 e Y2 são C0-C8-alquileno a menos que A seja substituído por-Y-X-W-NR5b-L-M; R71 R8, R11 e R12, são selecionados de modo independente entre H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por C7-C10-aralquila, C1-C8- haloalquila e um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; R7 e R81 indepen- dentemente, por meio de um grupo C1-C4-alquila podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W, W1,, W2, Y, Y2, ou Y2 para criar um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; Té selecionado entre H, halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8- haloalquila, C1-C8-haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, um gru- po carbocíclico aromático de C6-C15 membros, e uma C1-C8-alquila substituí- da por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros; em que cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e cada grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, a menos que especificado de modo diver- so é de modo independente opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos selecionados entre OH, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquila, halogênio, SO2NR11R12, hidróxiC1-C8-alcóxi, opcionalmente substituído por hidroxila, (C0-C4-alquileno) CONR11R12, (C0-C4-alquileno) N=C(NR11R12)2, -0-(C1-C4- alquileno)-N=C(NR11R12)2, -0-(C1-C4-alquileno)-CONR11R12, C6-C10-aralcóxi, C7-C10-aralquila, SH, S(C1-C8-alquileno), SO2 (C1-C8-alquileno) SO(C1-C8- alquileno), NR11R121 R15, uma C1-C8-alquila substituída por R151 R161 uma C1- C8-alquila substituída por R161 O(C1-C8-alquileno)-NR11C(C=O)O-(C0-C4- alquileno)-R15 , ciano, oxo, carbóxi, nitro, C1-C8-alquilcarbonila, hidróxi-C1- C8-alquil, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(hidróxi)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituída por aminocarbonila, onde R15 é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquil, halogênio e C1-C8-haloalquila, R16 é um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquila, halogênio e C1-C8-haloalquila, e em que cada grupo alquileno, a menos que especificado de modo diverso, é opcionalmente substituído por C1-C8-alquila, halogênio, C1-C8-alcóxi, car- bóxi, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8-haloalquila, C1-C8-haloalcóxi, grupo C3-C15- carbocíclico, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, nitro, ciano, R15, uma C1-C8-alquila substituída por R15, R16 ou uma C1-C8-alquila substituída por R16; e R14 é selecionado entre H, halogênio, C1-C8-alquil, OH, grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, C7C14-aralquila, e O-C7-C14- aralquila.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que M, Mi e M2 são de modo independente <formula>formula see original document page 148</formula> R1, R2, R3, e R4 são selecionados de modo independente entre H, C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-carbóxi; L, L1 e L2 são selecionados de modo independente entre: <formula>formula see original document page 148</formula> R5, R5a e R5b são selecionados de modo independente entre H, e C1-C8-alquila, ou R5 com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X1 é C0-C8- alquileno, O1-NR7-, ou S, ou R5a com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X2 é C0-C8- alquileno, O, -NR7-, ou S, ou R5b com o átomo de nitrogênio ao qual está fixado, junto com A, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros quando X é C0-C8- alquileno, O, -NR7-, ou S; R6 é selecionado entre H, e C1-C8-alquila; W, W1 e W2 são selecionados entre C0-C8-alquileno; X, Xi e X2 são selecionados entre C0-C8-alquileno, O, S, -NR7-, -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR8-, -NR8SO2-, -NR7(SO2)NR8-, -NR7(C=O)O-, -O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, -(C=S)NR7-, -(C=NR7)NR8-, -(C=O)NR7-, -(C=O)O-, -(S02)(Co-C8-alquileno)-, -(SO2)NR8- e -(SO2)NR7-Z- (SO2)NR8-; Y, Y, e Y2 são -C0-C8-alquileno-; Z é C1-C4-alquileno; onde W, W1, W2, Y, Y1, Y2, e Z são opcionalmente substituídos por C1-C8- alquila, halogênio, C1-C8-alcóxi, carbóxi, C1-C8-alquil-carbóxi, C1-C8- haloalquila, C1-C8-haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, C1-C8- alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, nitro, ciano, um grupo carbocíclico a - romático de C1-C15 membros, um grupo C1-C8-alquila substituída por um gru- po carbocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 4 a -14 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, uma C1-C8-alquila substituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo no mí- nimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, e uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros; A é selecionado entre um grupo carbocíclico aromático de C8- C-15 membros, grupo C3-C15-carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, um heteroátomo selecionado entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o nitrogênio pode ser substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M1 uma C1-C8- aiquila opcionalmente substituída por -Y-X-W-NR5b-L-M1 com a condição de que quando R5 e R5a não formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros com A, então A não é um grupo carbocíclico C6-C-15-aromático, O, C=O ou um grupo CrCs-alquila quando Xi, X2, Y1 e Y2 são Co-Cs-alquileno a menos que A seja substituído por-Y-X-W-NR5b-L-M;; R71 R8, R11 8 R121 são selecionados de modo independente entre H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por C7-C14-aralquila, C1-Cs- haloalquila, um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros, e R7 e R81 indepen- dentemente, por meio de um grupo C1-C4-alquila podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W ou Y criando um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; e T é selecionado entre H, halogeneto, C1-C8-alquila, C1-C8- haloalquila, CrCs-haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, um gru- po carbocíclico aromático de C3-C15 membros, e um C1-C8-alquila substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 150</formula> M, Mi e M2 são R R ; R11 R2, R31 R41 R51 R5a1 R5b e R6 são H; L, L1 e L2 são selecionados de modo independente entre: <formula>formula see original document page 150</formula> A é um grupo C3-C15-carbocíclico ou A é um heteroátomo sele- cionado entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre em que o referido nitrogênio é substituído por -Y-X-W-NR5b-L-M; W, W1 e W2 são selecionados de modo independente entre C0- C8-alquileno; X, X1 e Χ2 são de modo independente Co-C8-alquileno, -NR7-, - NR7(C=O)-,-NR7(C=O)NR7-,-NR8SO2-,-NR8(SO2)NR8-,-NR7(C=O)O-, - O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-,-(C=S)NR7-,-(C=NR7)NR7-, -(C=O)NR7- ,-(C=O)O-,-(SO2)(C0-C8-alquileno)-,-(SO2)NR18-, -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-, ou R7 e R81 independentemente, por meio de um grupo C1-C4-alquila podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W ou Y para criar um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; R7 e R8 são selecionados de modo independente entre H, e C1- C8-alquila; Y, Y1 e Y2 são selecionados de modo independente entre -(C0- C8-alquileno)-; Z é C1-C2-alquileno; e T é um halogênio.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 151</formula> ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A2 é selecionado entre:<formula>formula see original document page 151</formula> <formula>formula see original document page 152</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é essencialmente conforme descrito aqui, com referência a qualquer um dos Exemplos.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para uso como um produto farmacêutico.
7. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pelo bloqueio de um canal de sódio epitelial.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgi- ca, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgi- ca selecionada entre fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crô- nica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respirató- rio, carcinoma pulmonar, xerostomla, e ceratoconjuntivite seca.
11. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 com uma substância de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti- histamínico ou anti-tussivo.
12. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 153</formula> em que M1, M2, L1, L2, NR51 NR5a, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2 e A são confor- me definidos acima, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 153</formula> em que M* é M1 ou M2; L* é L1 ou L2; e M1, M2, L1, L2 e T são conforme definidos acima, com compostos de fórmula (V): <formula>formula see original document page 153</formula> em que R5, R5a, W1, W2, X1, X2, Y1l Y2 e A são definidos acima, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica; e em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente dipolar não-prótico; e (ii) recuperar o composto de fórmula (I) resultante, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
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