KR20130087034A

KR20130087034A - 일종의 카스포펀진 유사물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20130087034A
Application number: KR1020137014784A
Authority: KR
Inventors: 빙밍 헤; 밍 리; 지준 탕; 샤오밍 지
Original assignee: 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date: 2010-11-10
Filing date: 2011-11-10
Publication date: 2013-08-05
Also published as: CN102367268B; US8969513B2; EP2668958A1; KR101612166B1; WO2012062213A1; EP2668958A4; US20130296229A1; EP2668958B1; ES2567045T3; CN102367268A

Abstract

본 발명에는 카스포펀진 유사물 및 그의 용도가 기재되어 있으며, 상기 유사물은 하기 화학식 4로 표시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

상기 식에서, R₁는 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시, 히드록시, 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드에서 선택된다. 본 발명은 또 상기 화합물의 제조방법 및 그의 용도를 개시한다.

Description

일종의 카스포펀진 유사물 및 그의 용도{CASPOFUNGIN ANALOG AND APPLICATIONS THEREOF}

본 발명은 유기화합물 분야에 관한 것이며, 특히는 일종의 카스포펀진(Caspofungin) 유사물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

1974년, 사람들은 뉴모칸딘(Pneumocandins)계 화합물이 양호한 항균활성을 가지고 있음을 발견하였다. 이로부터, 사람들은 여러가지 반합성의 뉴모칸딘계 화합물의 약리활성을 연구하였다. 2001년에 이르러, 카스포펀진은 정식으로 미국 FDA의 허가를 받아 판매되기 시작하였으며, 인류가 항진균 약물의 연구에 있어서 혁신을 가져왔다. 카스포펀진은 작용부위가 독특하고 스펙트럼이 넓은 저독성 약물이며 그의 화학구조는 하기 화학식 1에 표시된 바와 같다.

WO94/21677, EP620232, WO96/24613, US5552521, WO97/47645, US5936062, WO02/083713, J. Org. Chem., 2007, 72, 2335-2343, CN101792486A, CN101648994A, WO2010008493A2, US2010168415A1, EP1785432, WO2010064219A1에는 카스포펀진의 유사물 및 카스포펀진의 제조방법이 기재되어 있다.

WO94/21677와 EP620232에서, 뉴모칸딘(Pneumocandin) B₀을 반응원료로, 알킬메르캅탄 또는 아릴메르캅탄과 반응시킨 후, 산화를 통해 술폰 중간체를 얻었으며, 다시 무수 비양자성 용매에서 아민 화합물과 반응시켜 얻은 반응 생성물을 크로마토 그래피를 통해 분리하여 얻었다.

WO96/24613과 US5552521에서는, 뉴모칸딘(Pneumocandin) B₀의 1차 아미드를 아민기로 환원시키며 수율은 47%이다. 다시 티오페놀 (thiophenol)과 반응시킨 후, 에틸렌디아민과 반응시켜 카스포펀진을 얻었다.

WO97/47645, US5936062 및 J. Org. Chem., 2007, 72, 2335-2343에는, Pneumocandin B₀을 반응원료로 하여 카스포펀진을 제조하는 두가지 입체 선택성 방법이 기재되어 있다. 첫번째 방법은, 페닐보레이트(Phenylborate)를 보호기로 하여, Pneumocandin B₀ 아미드기를 상응한 아민기로 환원시킨 후, 차례로 티오페놀과 에틸렌디아민과 반응시켜 카스포펀진을 얻는 방법이다. 두번째 방법은, Pneumocandin B₀을 반응원료로 티오페놀과 반응시킨 후, 페닐보레이트 보호를 통해, 다시 Pneumocandin B₀ 아미드기를 상응한 아민기로 환원시킨 후, 에틸렌디아민과 반응시켜 카스포펀진을 얻는 방법이다.

CN101792486A와 CN 101648994A에는, Pneumocandin B₀을 반응원료로, 페닐보레이트의 보호하에 에틸렌디아민과 반응시킨 후, 다시 얻은 중간체의 아미드기를 상응한 아민기로 환원시켜 카스포펀진을 얻는 방법이 기재되어 있다.

WO02/083713, US2010168415A1, EP1785432, WO2010064219A1, WO2010064219A1에는, Pneumocandin B₀ 시안기 화합물의 중간체를 제조한 후, 다시 수소로 환원시켜 카스포펀진을 얻는 방법이 기재되었다.

WO2010008493A2에는, Pneumocandin B₀를 반응원료로 4-메톡시티오페놀과 반응시킨 후, 다시 페닐보레이트의 보호하에, 3A 분자체(molecular sieve)로 탈수를 진행한 조건 하에, Pneumocandin B₀ 아미드기를 상응한 아민기로 환원시켰으며, 다시 에틸렌디아민과 반응시켜 카스포펀진을 얻는 방법이 기재되어 있다.

그러나, 생성율, 순도, 안정성 및 세 가지 폐기물을 고려할 경우, 이미 공개된 방법은 산업화 생산에 유리한 최적의 방법이 아니다. 제조컬럼 크로마토그래피의 단계의 여러 차례 이용은 산업화의 원가를 대폭 증가시키며, 대량의 세 가지 폐기물이 생성된다. 일부 방법은 반드시 엄격한 무수 조건하(3A 분자체 탈수)에서 조작해야 하며, 대다수의 방법은 악취가 나는 극심한 독성을 가진 티오페놀을 사용하며 조작 난이도가 높고 조작인의 건강을 해치며 환경오염이 심하다. 그외, 일부분 기존의 합성방법 중에서, Pneumocandin B₀계 시안기 화합물을 제조할 경우, 불가피하게 이성질체의 생성을 초래할 수 있으며, 입체 선택성과 수율이 낮은 동시에 비싼 금속을 촉매로 사용하기에 산업화 원가가 높아진다. 그리하여, 산업화 생산의 제조에 적합한 카스포펀진의 제조방법을 연구할 것을 절박히 수요로 한다.

본 발명의 목적은 카스포펀진의 유사물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 카스포펀진 유사물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 카스포펀진 유사물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 첫 번째 양태에서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

상기 식에서, R₁는 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 각각 수소, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시, 히드록시, 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드에서 선택된다.

바람직하게는, R₁은 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 치환된 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 또는 니트로기에서 선택된다.

더 바람직하게는, R₁는 히드록실기에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸기, 또는 히드록시기에서 선택된다.

다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 4a, 화학식 4b, 화학식 4c, 화학식 4d 또는 화학식 4e로 표시되는 화합물이다.

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다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 화학식 4a로 표시되는 화합물이다.

본 발명의 두 번째 양태에서, 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하며, 상기 방법에는 하기 단계가 포함된다.

(a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 강한 탈리기(leaving-group) 화합물 5를 혼합하여 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및

(b) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 히드록시 보호제를 혼합한 후, 보란(borane) 복합체와 혼합하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계.

상기 방법의 단계 (a)에서, 상기 강한 탈리기 화합물 5에서, R₁는 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 각각 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 5에서, R₁은 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 치환된 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 또는 니트로기에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 5에서, R₁은 히드록시이며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸, 또는 히드록시에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 5는 4-머캡토페놀에서 선택된다.

상기 방법에서, 강한 탈리기 화합물 5는 산과 혼합되며, 상기 산은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 메틸술폰산(Methylsulphonic acid) 또는 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)에서 선택된다.

상기 방법의 단계 (a)에서, 혼합온도는 -50℃ 내지 40℃이며, 바람직한 온도는 -20 내지 -15℃이다.

상기 방법의 단계 (b)에서, 상기 히드록시 보호제는 붕산계 보호제, 또는 실란(silane) 시약이다.

상기 방법의 단계 (b)에서, 상기 보란 복합체는 보란과 테트라히드로푸란, 보란과 디메틸 설파이드, 보란과 디페닐 설파이드, 보란과 디벤질 설파이드, 보란과 디옥산(dioxane), 보란과 1,4-옥사티앤(oxathiane)의 복합체, 또는 BH₂Cl과 디메틸 설파이드의 복합체에서 선택되며, 바람직하게는 보란과 테트라히드로푸란, 또는 보란과 디메틸 설파이드의 복합체이다.

본 발명의 세 번째 양태에서, 상기 본 발명에서 제공하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하며, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조에 사용된다.

본 발명의 네 번째 양태에서, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 4로 표시되는 화합물과 에틸렌디아민을 혼합하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함한다.

다른 바람직할 실시예에서, 화학식 4로 표시되는 화합물과, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 트리프루오로에탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄에서 선택되는 용매에 용해시킨 에틸렌디아민을 혼합한다. 혼합온도는 0℃ 내지 40℃이며, 바람직하게는 25 내지 35℃이다.

다른 바람직한 실시예에서, 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법에는 하기 단계가 포함된다.

(a) 화학식 2로 표시되는 화합물과 강한 탈리기 화합물 5를 혼합하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;

(b) 화학식 3으로 표시되는 화합물과 히드록시 보호제를 혼합한 후, 보란 (borane) 복합체와 혼합하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및

(c) 화학식 4로 표시되는 화합물과 에틸렌디아민을 혼합하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계.

본 발명의 다섯 번째 양태에서, 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 진균감염으로 인한 질병을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 여섯 번째 양태에서, 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

즉, 본 발명에서는 산업화 생산에 적합한 카스포펀진의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 발명자는 화학식 4의 화합물을 간단하게 제조하는 방법을 발견하였다. 발명자는 깊은 연구를 통해 화학식 4의 화합물이 에틸렌디아민의 가암모니아 분해(aminolysis)를 거쳐 간단하게 화학식 1로 표시되는 화합물, 즉 카스퍼폰진을 얻을 수 있음을 발견하였다.

본 발명에서 사용하는 화학식 또는 명칭은 모든 광학 및 입체 이성질체, 및 이러한 이성질체와 혼합물의 라세미 혼합물을 포함한다.

제조방법

본 발명에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함한다.

단계 1에서, 화학식 2로 표시되는 화합물과 강한 탈리기 화합물 5를 혼합하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는다.

그 후, 화학식 3으로 표시되는 화합물과 히드록시 보호제를 혼합하며, 다시 보란(borane) 복합체와 혼합하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻은 후, 다시 화학식 4로 표시되는 화합물과 에틸렌디아민을 혼합하여 화학식 1의 화합물을 얻는다.

본 발명에서 제공하는 제조방법에 있어서, 출발물질인 화학식 2로 표시되는 화합물을 본 분야에서 숙지하고 있는 방법으로 제조할 수 있다. 1991년 6월 4일에 공개된 미국특허 5,021,341에 기재된 주요 탄소원인 마니톨을 충분히 포함한 영양 배지에서 Zalerion arboricola ATCC 20868를 배양하는 방법을 통해 얻을 수 있으나 이제 한정되지는 않는다.

본 발명의 강한 탈리기는 메르캅토기(mercapto group) 치환의 방향족환 화합물 5이며, 그중, R₁는 히드록시, 또는 벤질옥시, 또는 페녹시, 또는 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택된다. 바람직하게는, R₁은 히드록시, 또는 벤질옥시, 또는 페녹시, 또는 치환된 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 니트로기에서 선택된다. 더 바람직하게는, R₁은 히드록시이며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸, 히드록시에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 방향족환 화합물 5는 4-머캡토페놀에서 선택된다.

단계 1에서, 촉매는 임의의 중등 강도의 산이며, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 메틸술폰산(Methylsulphonic acid) 또는 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)에서 선택되며, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산이나 이제 한정되지는 않는다.

본 발명의 일 실시예에서, 첫번째 단계에서 화학식 2의 화합물을 아세토니트릴과 트리플루오로아세트산에 용해시킨 4-머캡토페놀과 반응시켜 히드록시 치환을 포함한 페닐설파이드 중간체, 즉 화학식 3의 화합물을 얻는다. 반응액을 초산나트륨 수용액으로 중화시켜 안정적인 고체 중간체를 얻을 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 첫번째 단계에서, 페닐보론산을 가하여 호모티로신 히드로브로마이드(homotyrosine hydrobromide) 조각 중의 인접된 한쌍의 수산기를 보호하여 페닐보론산에스테르 중간체 6을 얻으며, 불순물 디페닐설파이드 화합물 7의 형성을 현저히 감소시킬 수 있다. 반응온도도 낮출 수 있다. 또한, 페닐보론산으로 인접한 히드록시를 보호하는 경우, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 더 강한 산을 촉매로 사용할 수 있다.

상기 단계에서, 화학식 5의 화합물의 양이 최종산물의 양을 결정한다. 3 내지 5 당량일 경우 생산량의 제일 높다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 첫 단계 반응에서 사용한 4-머캡토페놀의 양은 3 내지 5 당량이며, 더 쉽게 황화물을 생성할 수 있는 바람직한 조건은 -15℃인 경우, 3 당량의 4-머캡토페놀, 2 당량의 페닐보론산, 3 당량의 트리플루오로메탄술폰산을 아세토니트릴에 용해시키는 것이며, 얻은 고체 생성물은 90 내지 95%이다.

본 발명의 일 실시예에서, 두 번째 단계는, 화학식 3의 화합물을 극성용매에서 히드록시 보호기와 혼합한 후, 다시 보란 복합체와 혼합하여 화학식 4의 화합물을 얻는 것이다.

상기 환원용제는 보란 복합체, 혹은 THF 또는 기타 적당한 용제에 용해시킨 금속붕화물, 티타늄 또는 지르코늄의 붕화물, 또는 보란과 암모니아, 디메틸아민, 피리딘 또는 피페라진 배위화합물에서 선택하여 진행한다. 바람직하게, 환원제인 보란 복합체는 보란과 테트라히드로푸란, 디메틸 설파이드, 디페닐 설파이드, 디벤질 설파이드, 디옥산(dioxane), 1,4-옥사티앤(oxathiane)의 복합체, 또는 BH₂Cl와 디메틸 설파이드의 복합체에서 선택되며, 바람직하게는 보란과 테트라히드로푸란, 또는 보란과 디메틸 설파이드의 복합체이다. 상기 테트라히드로푸란 또는 기타 적당한 용제에 용해된 금속 붕화물은 ZrC_l4/NaBH₄ 또는 TiC_l4/NaBH₄의 복합체에서 선택된다. 이러한 환원제에 의해 아민으로 환원되지 않은 원료는 역상 크로마코그래피로 분리할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 우선, 호모티로신 히드로브로마이드(homotyrosine hydrobromide) 조각 중의 인접된 한쌍의 수산기를 보호하는 동시에, N,0-비스(트리메틸실릴)트리플루오르아세트아미드(BSTFA)로 기타 히드록실기와 아미노기를 보호하여 균질한 반응액을 얻는다. 이로써 반응 수율을 현저히 제고할 수 있다. 바람직한 조건은 화합물 4를 테트라히드로푸란 용액 중에, 10 내지 68℃에서 화합물 4와 1.1 내지 3.0 당량의 페닐보론산과 반응시키며, 다시 3 내지 9 당량의 BSTFA을 가하고, 0 내지 68℃에서 반응시켜 균질한 반응액을 얻으며, 다시 보란을 가하고 -30 내지 30℃에서 반응시켜 화학식 4의 화합물의 조화합물을 얻는다. 이어서, 염산을 이용하여 반응을 결속(quenched)시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 및 결정화를 통해 정제된 화합물 1을 얻는다.

본 발명의 일 실시예에서, 세 번째 단계는, 화학식 4의 화합물을 극성용매에서 에틸렌디아민과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 것이다.

바람직하게, 반응은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 약 0.5 내지 96시간을 진행한다. 더 바람직하게, 반응은 실온에서 24 내지 72시간을 진행한다.

바람직하게, 상기 극성 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 트리프루오로에탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄에서 선택되며, 바람직하게는 메탄올과 에탄올이다.

본 발명에 기재된 실시예에서, 세 번째 단계의 반응이 끝난 후, 초산으로 pH를 4 내지 6으로 조절하고, 물로 희석한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 농축건조 또는 결정을 통해 건조한 고체 중간체(즉, 화학식 1의 화합물)를 얻는다.

반응이 완료된 후, 초산으로 pH를 4 내지 6로 조절하고, 물로 희석한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 농축건조 또는 결정화를 통해 건조한 고체 중간체(즉, 화학식 1의 화합물)를 얻는다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 컬럼 크로마토그래피 정제는 역상 컬럼에 유기용매 수용액으로 용리하는 것이며, 상기 유기용매는 메탄올, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올 등에서 선택되며, 바람직하게는 아세토니트릴이다.

용도

본 발명에서 제공하는 화학식 4의 화합물의 주요한 용도는 중간체로 카스포펀진, 즉 화학식 1의 화합물을 얻는 것이다. 즉 상기 화학식 3의 화합물의 에틸렌디아민의 가암모니아 분해를 거쳐 카스포펀진을 얻는다.

동시에, 화학식 3의 화합물 자체도 진균감염의 치료에 사용될 수 있으며, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스페르길루스(Aspergillus)에 인한 감염을 치료 및 예방할 수 있으며, 또는 감염성 질병을 치료 또는 예방하는 약물의 제조에 사용할 수 있다.

즉, 본 발명은 또한 일종의 약물 조성물을 제공하며, 여기에는 화학식 3의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 치료제 투여에 사용하는 담체를 가리키며, 각종 부형제 및 희석제를 포함한다. 상기 용어는 필요한 활성성분이 아니며 사용 시 과분한 독성이 없는 담체를 언급한다. 적합한 담체는 본 분야의 당업자들이 숙지하고 있는 담체이다. Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., N.J. 1991)에 약학적으로 허용가능한 부형제에 대한 충분한 토론을 찾아볼 수 있다. 조성물에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 식염수, 글리세린 및 에탄올 등 액체를 포함한다. 또한, 이러한 담체에는 붕해제, 습윤제, 유화제, pH 완충물질 등 보조성 물질이 존재할 수 있다.

상기 약물 조성물은 상이한 약물투여 방식에 따라 여러 가지 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 제형은 하기 방법으로 사용할 수 있다. 경구, 분무흡입, 직장 사용, 비강내 사용, 구강(buccal) 사용, 국부 사용, 비경구 사용, 예를 들어, 피하, 정맥, 근육, 복강내, 척수관내, 심실내, 흉골내 및 두개내 주사 및 주입, 또는 외장 저장기에 의한 약물 사용 등이 있다.

본 발명에 기재된 상기 특징 또는 실시예에 기재된 특징은 임의로 조합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 모든 특징은 임의의 조합 형식으로 사용할 수 있으며, 명세서에 기재된 각 특징은 상동하거나 균등하거나 또는 유사한 목적을 제공할 수 있는 교체성 특징으로 교체될 수 있다. 특별한 설명이 없는 경우, 기재된 특징은 균등하거나 유사한 특징의 일반적인 예이다.

본 발명의 장점은 하기와 같다.

1. 본 발명은 새로운 카스퍼폰진 유사물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

2. 본 발명은 새로운 카스포펀진의 제조방법을 제공한다.

3. 경로가 짧고, 반응조건이 온화하며, 후속 처리가 간단하고, 수율이 기존기술에 비해 현저히 높으며, 악취가 나는 극심한 독성을 가진 시제인 티오페놀을 사용하지 않으며, 환경오염과 조작인원에 대한 손상을 양호하게 면한 등 장점을 가지고 있으며, 제조작업의 난이도 및 설비에 대한 요구를 대폭 감소시켰으며, 생산원가를 현저히 감소시켰다.

4. 본 발명에서 제공하는 상기 새로운 카스퍼폰진 유사물의 제조방법은 발효를 거쳐 얻은 화학식 2의 화합물을 기초원료로 사용하여, 제조과정의 합성단계를 통해 안정한 중간체를 얻으며, 중간체와 최종제품의 품질 제어에 유리하여 산업화 생산에 유리하다.

아래에 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 더욱 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 한정하지는 않는다. 실시예에 표기되지 않은 구체적인 실험조건은 통상의 실험조건 또는 제조상에서 제공한 조건에 따라 실시한다. 특별한 설명이 없는 경우, 백분비, 비율, 비례, 또는 분수는 중량으로 계산한다.

본 발명에서, 중량체적 백분비의 단위는 본 분야의 당업자가 숙지하고 있는 것이며, 예하면, 100ml의 용액 중의 용질의 중량이다.

특별한 정의가 없는 경우, 본 명세서에 기재된 전문용어 및 과학용어는 본 분야의 당업자가 숙지하고 있는 의미와 동일하다. 그외, 기재된 내용과 비슷하거나 균등한 방법 및 재료는 모두 본 발명에서 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 비교적 바람직한 실시방법과 재료는 예시에 불과하다.

실시예 1

화학식 2의 화합물로 화학식 3a의 화합물 제조

질소 기체 보호하에서, 아세토니트릴(150ml), 화학식 2의 화합물(5.0g), 페닐보론산(0.60g)과 4-머캡토페놀(1.81g)을 균일하게 교반하고, 온도를 -20 내지 -15℃까지 낮추어, 트리플루오로메탄술폰산(1.25ml, 14.13mmol)을 적가한 후, -20 내지 -15℃에서 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC로 반응이 완전히 끝났음을 확인하고 반응을 결속시켰다. NaOAc 수용액(1.15g NaOAc을 25ml 물에 용해)을 천천히 가한 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 반응시켰다. 대량의 고체가 석출되면, 온도를 다시 0℃ 이하로 낮추고, 여과시키며, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V) 60ml로 세척하며 3차 세척 후, 5시간 진공 건조시켜 시료 화학식 3a의 화합물(4.76 g, 수율 95.2％)을 얻었다.(주：수율은 모두 질량 수율이다).

MS(ESI) 1173.6(M+H⁺), 1195.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.35-7.45 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.7 -6.8 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.27 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.87 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H).

실시예 2

화학식 3a의 화합물로 화학식 4a의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 화학식 3a의 화합물(2.0g), 페닐보론산(0.28g), 테트라히드로푸란(80ml)을 30분간 가열환류시킨 후, 실온까지 냉각시켜 BSTFA(2.12ml)를 가하였다. 실온에서 1시간 교반하고 -10 내지 -5℃로 냉각시키고, 보란-디메틸 설파이드 복합체(0.8ml, 0.94%)를 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 10 내지 15℃로 올려 3.5시간 반응시켰다. HPLC 모니터링 결과 전화율이 85%였다. 이어서 2N 염산(4.8ml)을 적가하고, 물(160ml)을 넣은 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였으며, 물로 희석한 후 제조컬럼에 주입하였다. 25％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리시켰으며 생성물을 포함한 수집액을 합병하고 물로 1.5배 희석시킨 후, 다시 제조컬럼에 주입시키고 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리한 후 생성물의 증류분을 수집하고 감압건조시켜 조 화합물인 화학식 4a의 화합물을 얻었다. 메탄올(8ml)을 가하고, 교반하였으며, 실온에서 초산에테르(24ml)를 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 낮추고 여과, 건조를 거쳐 화학식 4a의 화합물(1.60g, 수율 80％)을 얻었다.

MS(ESI) 1159.6(M+H⁺), 1181.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.35-7.45 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.7 -6.8 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.27 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.87 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H).

실시예 3

화학식 4a의 화합물로 화학식 1의 화합물을 제조

질소기체 보호하에, 화학식 4a의 화합물(1.0g)을 메탄올(4.2ml)에 용해시킨 후, -20 내지 -15℃도 냉각시키고, 에틸렌디아민(4.2ml)을 적가하였다. 적가가 끝난 후 온도를 30 내지 35℃로 올려 48시간 반응시켰으며, HPLC 모니터링 결과 반응 전화율이 99％였다. 여기에 아세트산무수물(16.6ml)의 수(36.3ml) 용액을 적가한 후, 물로 1배 희석시켜 제조컬럼에 주입하였다. 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)으로 용리한 후, 생성물을 포함한 수집액을 합병시켜 물로 1배 희석하였으며, 다시 제조컬럼에 주입시키고, 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리시키고, 생성물의 증류분을 수집하여 감압하에 건조 할때까지 농축시켜 화학식 1의 화합물(0.93g, 93％)을 얻었으며, HPLC 순도는 99.0％이었으며, 백색 고체이었다. 에탄올(3ml), 6%의 초산수용액(0.3ml)을 가하고, 초산에테르(5.3ml)를 적가한 후, 10℃에서 1시간 교반하고 여과, 건조시켜 카스포펀진 디아세트산염(화학식 1의 화합물)(0.90g, 수율 90％)을 얻었다.

MS(ESI) : 1093.6(M+H⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.12 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.60(dd, 3.2, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.32-4.28 (m, 3H) 4.22 (dd, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.05 (t, 2H), 3.02-2.76 (m, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.29-2.17 (m, 3H) 2.11-1.78 (m, 5H), 1.90(s, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.53-1.19 (m, 15H), 1.16 (d,3H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.87 (t, 3H),0.85 (degenerate d, 6H);

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 180.7, 176.7, 174.6, 171.1, 174.0, 173.3, 173.2, 169.4, 159.1, 116.7, 77.8, 76.1, 75.5, 72.5, 71.8, 70.6, 69.8, 64.8, 63.3, 58.9, 58.8, 57.6, 56.7, 56.5, 51.6, 47.5, 46.4, 44.5, 40.9, 39.5, 38.8, 38.5, 37.4, 36.2, 35.1, 33.4, 31.7, 31.6, 31.4, 31.3, 31.1, 30.84, 30.81, 28.5, 27.5, 24.8.

실시예 4

화학식 2의 화합물로 화학식 3b의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 아세토니트릴(100ml), 화학식 2의 화합물(5.0g), 페닐보론산(0.90g)과 3-머캡토페놀(1.80g)을 균일하게 교반하고 온도를 -50 내지 -45℃로 낮추어 트리플루오로아세트산(1.05ml)을 적가하였으며 적가가 끝난 후, -50 내지 -45℃에서 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인한 후 반응을 정지시키고 NaOAc 수용액(1.15g NaOAc를 25ml의 물에 용해)을 천천히 가한 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출되었으며 다시 온도를 0℃ 이하로 낮추고 여과시키고, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V) 60ml로 3차 세척한 후, 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3b의 화합물(4.65g, 수율 93％)을 얻었다.

MS(ESI) 1173.6(M+H⁺), 1195.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.1-7.20 (m, 3H), 6.7 -6.9 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.87 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예 5

화학식 3b의 화합물로 화학식 4b의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 화학식 3b의 화합물(2.0g), 페닐 보론산(0.50g), 테트라히드로푸란(100ml)을 30분 동안 가열환류시킨 후, 실온까지 냉각시켜 BSTFA(2.12ml)를 가하고 실온에서 1시간 교반시켰으며, 온도를 -20 내지 -15℃로 조절하고, 테트라히드로푸란 복합체의 테트라히드로푸란 용액(13.6ml, 1M)을 적가하였으며, 적가가 끝난 후, -20 내지 -15℃에서 3.5시간 반응시켰다. HPLC 모니터링 결과 전화율이 85%였다. 이어서, 2N 염산(4.8ml)을 적가하고, 물(160ml)을 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 물로 희석하여 제조컬럼에 주입한 후, 25％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하고 생성물을 함유한 수집액을 합병하고 물로 1.5배 희석시킨 후, 다시 제조컬럼에 주입하고 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하고 생성물의 증류분을 수집하고 감압 농축건조시켜 조화합물인 화학식 4b의 화합물을 얻었다. 다시, 메탄올(8ml)을 넣고 교반하였으며, 실온에서 초산에테르(24ml)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과, 건조시켜 화학식 4b의 화합물(1.60g, 수율 80％)을 얻었다.

MS(ESI) 1159.6(M+H⁺), 1181.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.1-7.20 (m, 3H), 6.7 -6.9 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.87 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예 6

화학식 4b의 화합물로 화학식 1의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 화학식 4b의 화합물(1.0g)을 테트라히드로푸란(6ml)에 용해시킨 후, 0 내지 5℃로 낮추어, 에틸렌디아민(4.2ml)을 적가하였으며, 적가 후 실온까지 올려 24시간 반응시켰다. HPLC 모니터링으로 반응 전화율이 99％임을 확인하였다. 이를 아세트산무수물(16.6ml)의 물(36.3ml)에 적가한 후, 다시 물로 1배 희석하여 제조컬럼에 주입하였으며, 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)으로 용리하고 생성물을 함유한 수집액을 합병하여 다시 물로 1배 희석한 후, 다시 제조컬럼에 주입하였다. 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)으로 용리하여 제품의 증류분을 수집하였으며, 이를 마를 때까지 감압 농축건조시켜 시료 화학식 1의 화합물(0.92g, 92％)을 얻었으며, HPLC 순도가 99.0％이며 백색 고체였다. 에탄올(3ml), 6%의 초산 수용액(0.3ml)을 가하고, 다음 초산에테르(5.3ml)을 적가하고 10℃에서 1시간 교반한 후, 여과, 건조시켜 카스퍼폰진의 디아세트산염(화학식 1의 화합물)(0.88g, 수율 88％)을 얻었다.

실시예 7

화학식 2의 화합물로 화학식 3c의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(200ml), 화학식 2의 화합물(5.0g), 페닐 보론산(1.50g)과 4-히드록시-3-메틸티오페놀(2.05g)을 균일하게 교반한 후, -15℃ 이하로 온도를 낮춰, 메탄술폰산(1.36g)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 35 내지 40℃로 올려 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 반응을 결속시키고 NaOAc 수용액(1.20g NaOAc을 20ml 물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃ 이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V) 50ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3c의 화합물(4.60 g, 수율 92％)을 얻었다.

MS(ESI) 1187.6(M+H⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.15-7.20 (m, 3H), 7.0 -6.9 (m,1H), 6.6 -6.7 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.88 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예 8

화학식 3c의 화합물로 화학식 4c의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 화학식 3c의 화합물(2.0g), 페닐 보론산(0.48g), 테트라히드로푸란(60ml)을 30분 동안 가열환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고 BSTFA(2.40ml)을 가하고 실온에서 1시간 교반시켰으며, 다시 온도를 15 내지 20℃로 맞추고, 보란-디메틸설파이드 용액(1.4ml, 0.94%)을 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 15 내지 20℃에서 3.5시간 반응시켰다. HPLC 모니터링을 통해 전화율이 86%임을 확인하였다. 이어서, 2N 염산(4.8ml)을 적가하고, 물(160ml)를 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 물로 희석하여 제조컬럼에 주입한 후, 25％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하고 생성물을 함유한 수집액을 합병하고 물로 1.5배 희석시킨 후, 다시 제조컬럼에 주입하고 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하고 생성물의 증류분을 수집하고 동결건조시켜 조화합물인 화학식 4c의 화합물을 얻었으며, 다시, 메탄올(8ml)을 가하고 교반하였으며, 실온에서 초산에테르(24ml)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 낮추고, 여과 및 건조시켜 화학식 4c의 화합물(1.60g, 수율 80％)을 얻었다.

MS(ESI) 1173.6(M+H⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.15-7.20 (m, 3H), 7.0 -6.9 (m,1H), 6.6 -6.7 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.88 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예 9

화학식 4c의 화합물로 화학식 1의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 화학식 4c의 화합물(1.0g)을 에탄올(5ml)에 용해시키고 35 내지 40℃에서 에틸렌디아민(4.5ml)을 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 35 내지 40℃에서 24시간을 반응시키고 HPLC 모니터링으로 반응 전화율이 99％임을 확인하였다. 이를 아세트산 무수물(16.6ml)의 물(36.3ml) 용액에 적가한 후, 물로 1배 희석시켜 제조컬럼에 주입하였다. 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)으로 용리하여 생성물을 포함한 수집액을 합병한 후, 다시 물로 1배 희석하여 제조컬럼에 주입하였다. 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하여 생성물의 증류분을 수집하고 마를때까지 감압농축시켜, 시료 화학식 1의 화합물(0.82g, 82％)을 얻었으며, HPLC 순도는 99.0％이고, 백색 고체였다. 에탄올(3ml), 6%의 초산 수용액(0.3ml)을 가하고, 초산에테르(5.3ml)를 적가하였으며, 10℃에서 1시간 교반하고 여과, 건조시켜 카스포펀진 디아세트산염(화학식 1의 화합물)(0.70g, 수율 70％)을 얻었다.

실시예 10

화학식 2의 화합물로 화학식 3d의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(200ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.12g)과 2-머캡토페놀(0.35g)을 균일하게 교반한 후, 35 내지 45℃로 온도를 올려, 트리플루오로메탄술폰산(0.35ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 35 내지 45℃에서 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인한 후, 반응을 결속시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 5ml 물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃ 이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V) 12.5ml로 3차 세척하고 4시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3d의 화합물(0.96g)을 얻었다.

MS(ESI) 1173.6(M+H⁺), 1195.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.1-7.20 (m, 3H), 7.0 -6.9 (m, 2H), 6.65 -6.9 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.87 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예 11

화학식 3d의 화합물로 화학식 4d의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 화학식 3d의 화합물(2.0g), 페닐 보론산(0.62g), 테트라히드로푸란(80ml)을 30분 동안 가열환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고 BSTFA(2.80ml)을 가하고 실온에서 1시간 교반시켰으며, 다시 온도를 -20 내지 -15℃ 이하로 냉각시켜, 보란-디메틸설파이드 용액(1.8ml, 0.94%)을 적가하였으며, HPLC 모니터링을 통해 전화율이 88%임을 확인하였다. 이어서, 2N 염산(4.8ml)을 적가하고, 물(160ml)을 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 물로 희석하여 제조컬럼에 주입한 후, 25％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하고 생성물을 함유한 수집액을 합병하고 물로 1.5배 희석시킨 후, 다시 제조컬럼에 주입하고 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하여 생성물의 증류분을 수집하고 감압 농축건조시켜 조화합물인 화학식 4d의 화합물을 얻었다. 다시, 메탄올(8ml)을 가하고 교반한 후 초산에테르(24ml)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 낮추고, 여과, 건조시켜 화학식 4d의 화합물(1.70g, 수율 85％)을 얻었다.

MS(ESI) 1159.6(M+H⁺), 1181.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.1-7.20 (m, 3H), 7.0 -6.9 (m, 2H), 6.65 -6.9 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.87 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예 12

화학식 4d의 화?물로 화학식 1의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 화학식 4d의 화합물(1.0g)을 에탄올(4.5ml)에 용해시키고 -20 내지 -15℃로 냉각시켜 에틸렌디아민(4.5ml)을 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 0 내지 5℃에서 96시간을 반응시키고 HPLC 모니터링으로 반응 전화율이 98％임을 확인하였다. 이를 아세트산 무수물(16.6ml)의 물(36.3ml) 용액에 적가 한 후, 물로 1배 희석시켜 제조컬럼에 주입하였다. 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)으로 용리하여 생성물을 포함한 수집액을 합병한 후, 다시 물로 1배 희석하여 제조컬럼에 주입하였다. 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하여 생성물의 증류분을 수집하고 마를때까지 감압농축시켜, 시료 식1의 화합물(0.89g, 89％)을 얻었으며, HPLC 순도는 97.0％이고, 백색고체였다. 이를 에탄올(3ml), 6% 초산 수용액(0.3ml)에 용해시켰으며, 초산에테르(7.3)ml를 적가하고, 10℃에서 1시간 교반하고 여과, 건조시켜 카스포펀진 디아세트산염(0.82g, 수율 82％)을 얻었다.

실시예 13

화학식 2의 화합물로 화학식 3e의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.23g)과 3,4-디히드록시티오페놀(0.42g)을 균일하게 교반한 후, -50 내지 -45℃로 온도를 낮춰, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 -50 내지 -45℃로 낮춰 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인한 후, 반응을 결속시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 3.5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃ 이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V) 12.5ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3e의 화합물(0.82g, 수율 87％)을 얻었다.

MS(ESI) 1189.6(M+H⁺);, 1211.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.15-7.20 (m, 2H), 6.6 -6.75 (m, 4H), 6.45 (m,1H), 5.38 (s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.88 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예 14

화학식 3e의 화합물로 화학식 4e의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 화학식 3e의 화합물(2.0g), 페닐보론산(0.62g), 테트라히드로푸란(60ml)을 30분간 가열환류시킨 후, 실온까지 냉각시켜 BSTFA(2.80ml)를 가하였다. 실온에서 1시간 교반하고 -5 내지 0℃까지 냉각시키고 , 보란-디메틸설파이드 용액(1.7ml)를 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 10℃까지 온도를 올려 3.5시간 반응시켰다. HPLC 모니터링 결과 전화율이 88%였다. 이어서, 2N 염산(4.8ml)을 적가하고, 물(160ml)을 넣은 후, 실온에서 24시간 교반하였으며, 물로 희석한 후 제조컬럼에 주입하였다. 25％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리시켰으며 생성물을 포함한 수집액을 합병하고 물로 1.5배 희석시킨 후, 다시 제조컬럼에 주입시키고 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리한 후 생성물의 증류분을 수집하고 감압건조시켜 조화합물인 화학식 4e의 화합물을 얻었다. 다시 메탄올(8ml)을 가하고, 초산에테르(24ml)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과, 및 건조를 통해 화학식 4e의 화합물(1.64g, 수율 82％)을 얻었다.

MS(ESI) 1175.6(M+H⁺);, 1196.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.15-7.20 (m, 2H), 6.6 -6.75 (m, 4H), 6.45 (m,1H), 5.38 (s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.88 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예 15

화학식 4e의 화합물로 화학식 1의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 화학식 4e의 화합물(2.0g)을 메탄올(4.5ml)에 용해시키고 -20 내지 -15℃로 냉각시키고 에틸렌디아민(4.5ml)을 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 실온에서 72시간을 반응시키고 HPLC 모니터링으로 반응 전화율이 98％임을 확인하였다. 이를 아세트산 무수물(16.6ml)의 물(36.3ml)용액에 적가 한 후, 물로 1배 희석시켜 제조컬럼에 주입하였다. 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)으로 용리하여 생성물을 포함한 수집액을 합병한 후, 다시 물로 1배 희석하여 제조컬럼에 주입하였다. 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하여 생성물의 증류분을 수집하고 마를 때까지 감압농축시켜, 시료 화학식 1의 화합물(0.95g, 95％)을 얻었으며, HPLC 순도는 97.0％이고, 백색고체였다. 에탄올(3ml), 6% 초산 수용액(0.3ml)을 가하고, 다시 초산에테르(5.3ml)를 적가하고, 10℃에서 1시간 교반하고 온도를 낮춰 여과하고 건조시켜 카스포펀진 디아세트산염(화학식 1의 화합물)(0.90g, 수율 90％)을 얻었다.

실시예 16

화학식 4a의 화합물의 조성물 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g 마니톨, 17.5ml 물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 4a의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 옮겼다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실로 옮겨 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

실시예 17

화학식 4b의 화합물 조성물의 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g 마니톨, 17.5ml 물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 4b의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 옮겼다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실로 옮겨 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

실시예 18

화학식 4c의 화합물 조성물의 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g 마니톨, 17.5ml 물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 4c의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 옮겼다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실로 옮겨 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

실시예 19

화학식 4d의 화합물 조성물의 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g 마니톨, 17.5ml 물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 4d의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 옮겼다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실로 옮겨 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

실시예 20

화학식 4e의 화합물 조성물의 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g 마니톨, 17.5ml 물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 4e의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 옮겼다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실로 옮겨 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

상기 기재는 본 발명의 비교적 바람직한 실시예일 뿐이며, 본 발명의 실질적인 기술 내용의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 실질적 기술 내용은 광의적으로 본 발명의 특허청구의 범위에 기재되어 있으며, 임의의 타인에 의해 완성된 기술 실체 또는 방법이 본 발명의 특허청구의 범위에서 정의한 내용과 완전히 같거나 또는 등가의 변경일 경우, 모두 본 발명의 특허청구의 범위에 포함된다.

Claims

하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서, R₁는 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 각각 수소, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시, 히드록시, 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드에서 선택된다.
제1항에 있어서,
R₁은 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 치환된 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 또는 니트로기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서,
R₁는 히드록시기에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸기, 또는 히드록시기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 4a, 4b, 4c, 4d 또는 4e로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

,

,

.
제4항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 4a로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
(a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 강한 탈리기 화합물 5를 혼합하여 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
(b) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 히드록시 보호제를 혼합한 후, 보란 복합체와 혼합하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

.
제6항에 있어서,
상기 방법의 단계 (a)에서, 상기 강한 탈리기 화합물 5에서, R₁은 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 각각 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항에 있어서,
상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 5에서, R₁은 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 치환된 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 또는 니트로기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서,
상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 5에서, R₁은 히드록시이며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸, 또는 히드록시에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서,
상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 5는 4-머캡토페놀에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 방법에서, 강한 탈리기 화합물 5는 산과 혼합되며, 상기 산은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 메틸술폰산(Methylsulphonic acid) 또는 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 방법의 단계 (a)에서, 혼합온도는 -50℃ 내지 40℃이며, 바람직한 온도는 -20 내지 -15℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 방법의 단계 (b)에서, 상기 히드록시 보호제는 붕산계 보호제, 또는 실란(silane) 시약인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 단계 (b)에서, 상기 보란 복합체는 보란과 테트라히드로푸란, 보란과 디메틸 설파이드, 보란과 디페닐 설파이드, 보란과 디벤질 설파이드, 보란과 디옥산(dioxane), 보란과 1,4-옥사티앤(oxathiane)의 복합체, 또는 BH₂Cl과 디메틸 설파이드의 복합체에서 선택되며, 바람직하게는 보란과 테트라히드로푸란, 또는 보란과 디메틸 설파이드의 복합체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 1로 표시된 화합물의 제조에 사용되는 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:

.
화학식 4로 표시된 화합물과 에틸렌디아민을 혼합하여 화학식 1로 표시된 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제16항에 있어서,
상기 화학식 4로 표시된 화합물과, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 트리프루오로에탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄에서 선택되는 용매에 용해시킨 에틸렌디아민을 혼합하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제16항에 있어서,
혼합온도는 0℃ 내지 40℃이며, 바람직하게는 25 내지 35℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(a) 화학식 2로 표시되는 화합물과 강한 탈리기 화합물 5를 혼합하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
(b) 화학식 3으로 표시되는 화합물과 히드록시 보호제를 혼합한 후, 보란 복합체와 혼합하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
(c) 화학식 4로 표시되는 화합물과 에틸렌디아민을 혼합하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
진균감염으로 인한 질병을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 사용하는 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.