KR101550114B1

KR101550114B1 - 일종의 카스포펀진 유사물 및 그의 제조방법과 용도

Info

Publication number: KR101550114B1
Application number: KR1020137014783A
Authority: KR
Inventors: 빙밍 헤; 밍 리; 지준 탕; 샤오밍 지
Original assignee: 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date: 2010-11-10
Filing date: 2011-11-10
Publication date: 2015-09-03
Also published as: US20130225482A1; GB2503802B; DE112011103711B4; WO2012062214A1; GB201309927D0; GB2503802A; US8981048B2; KR20130087033A; CN102367269B; CN102367269A; DE112011103711T5

Abstract

본 발명에는 카스포펀진 유사물의 제조방법 및 그의 용도가 기재되었으며, 상기 카스포펀진 유사물의 구조식은 화학식 3으로 표시된다.

Description

일종의 카스포펀진 유사물 및 그의 제조방법과 용도{CASPOFUNGIN ANALOG, AND PREPARATION METHOD AND APPLICATIONS THEREOF}

본 발명은 유기화합물 분야에 관한 것이며, 특히는 일종의 카스포펀진 유사물 및 그의 제조방법과 용도에 관한 것이다.

1974년, 사람들은 뉴모칸딘(Pneumocandins)계 화합물이 양호한 항균활성을 가지고 있음을 발견하였다. 이로부터, 사람들은 여러가지 반합성의 뉴모칸딘계 화합물의 약리활성을 연구하였다. 2001년에 이르러, 카스포펀진은 정식으로 미국 FDA의 허가를 받아 판매되기 시작하였으며, 인류가 항진균 약물의 연구에 있어서 혁신을 가져왔다. 카스포펀진은 작용부위가 독특하고 스펙트럼이 넓은 저독성 약물이며 그의 화학구조는 화학식 1에 표시된 바와 같다.

WO94/21677, EP620232, WO96/24613, US5552521, WO97/47645, US5936062, WO02/083713, J.Org.Chem.,2007,72,2335-2343, CN101792486A, CN101648994A, WO2010008493A2, US2010168415A1, EP1785432, WO2010064219A1에는 카스포펀진의 유사물 및 카스포펀진의 제조방법이 기재되어 있다.

WO94/21677와 EP620232에서, 뉴모칸딘(Pneumocandin) B₀을 반응원료로, 알킬메르캅탄 또는 아릴메르캅탄과 반응시킨 후, 산화를 통해 술폰 중간체를 얻었으며, 다시 무수 비양자성 용매에서 아민 화합물과 반응시켜 얻은 반응 생성물을 크로마토 그래피를 통해 분리하여 얻었다.

WO96/24613과 US5552521에서는, 뉴모칸딘(Pneumocandin) B0의 1차 아미드를 아민기로 환원시키며 수율은 47%이다. 다시 티오페놀 (thiophenol)과 반응시킨 후, 에틸렌디아민과 반응시켜 카스포펀진을 얻었다.

WO97/47645, US5936062 및 J.Org.Chem.,2007,72,2335-2343에는, Pneumocandin B₀을 반응원료 카스포펀진을 제조하는 두가지 입체 선택성 방법이 기재되어 있다. 첫번째 방법은, 페닐보레이트(Phenylborate)을 보호기로 하여, Pneumocandin B₀ 아미드기를 상응한 아민기로 환원시킨 후, 차례로 티오페놀과 에틸렌디아민과 반응시켜 카스포펀진을 얻는 방법이다. 두번째 방법은,

Pneumocandin B₀을 반응원료로 티오페놀과 반응시킨 후, 페닐보레이트 보호를 통해, 다시 Pneumocandin B₀ 아미드기를 상응한 아민기로 환원시킨 후, 에틸렌디아민과 반응시켜 카스포펀진을 얻는 방법이다.

CN101792486A와 CN 101648994A에는, Pneumocandin B₀을 반응원료로, 페닐보레이트의 보호하에 에틸렌디아민과 반응시킨 후, 다시 얻은 중간체의 아미드기를 상응한 아민기로 환원시켜 카스포펀진을 얻는 방법이 기재되어 있다.

WO02/083713, US2010168415A1, EP1785432, WO2010064219A1, WO2010064219A1에는, Pneumocandin B₀시안기 화합물의 중간체를 제조한 후, 다시 수소로 환원시켜 카스포펀진을 얻는 방법이 기재되었다.

WO2010008493A2에는, Pneumocandin B₀를 반응원료로 4-메톡시티오페놀과 반응시킨 후, 다시 페닐보레이트의 보호하에, 3A 분자체(molecular sieve)로 탈수를 진행한 조건 하에, Pneumocandin B₀ 아미드기를 상응한 아민기로 환원시켰으며, 다시 에틸렌디아민과 반응시켜 카스포펀진을 얻는 방법이 기재되어 있다.

그러나, 생성율, 순도, 안정성 및 세가지 폐기물을 고려할 경우, 이미 공개된 방법은 산업화 생산에 유리한 최적의 방법이 아니다. 제조컬럼 크로마토그래피의 단계의 여러차례 이용은 산업화의 원가를 대폭 증가시키며, 대량의 세가지 폐기물이 생성된다. 일부 방법은 반드시 엄격한 무수 조건하(3A 분자체 탈수)에서 조작해야 하며, 대다수의 방법은 악취가 나는 극심한 독성을 가진 티오페놀을 사용하며 조작 난이도가 높고 조작인의 건강을 해치며 환경오염이 심하다. 그외, 일부분 기존의 합성방법중에서, Pneumocandin B₀계 시안기 화합물을 제조할 경우, 불가피하게 이성질체의 생성을 초래할 수 있으며, 입체 선택성과 수율이 낮은 동시에 비싼 금속을 촉매로 사용하기에 산업화 원가가 높아진다. 그리하여, 산업화 생산의 제조에 적합한 카스포펀진의 제조방법을 연구할 것을 절박히 필요로 한다.

본 발명의 목적은 카스포펀진 유사물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 카스포펀진 유사물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 카스포펀진 유사물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 제1 양태에서, 화학식 3으로 표시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

화학식 중, R₁는 히드록시, 벤질옥시, 페녹시, 또는 치환된 페녹시, 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택된다.

바람직하게는, R₁은 히드록시, 벤질옥시, 또는 페녹시, 또는 치환된 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 니트로기에서 선택된다.

더 바람직하게는, R₁은 히드록실기에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸기, 히드록실기에서 선택된다.

다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물의 구조식은 화학식 3a, 화학식 3b, 화학식 3c, 화학식 3d 또는 화학식 3e로 표시된 화합물이다.

다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물의 구조식은 화학식 3a로 표시된 화합물이다.

본 발명의 제2 양태에서, 화학식 3으로 표시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하며, 이 방법에는 하기 단계가 포함된다.

화학식 2로 표시된 화합물과 강한 탈리기(leaving-group) 화합물을 혼합하여 화학식 3으로 표시된 화합물을 얻는 단계.

상기 방법에서, 상기 강한 탈리기 화합물 4에서, R₁는 히드록시, 또는 벤질옥시, 또는 페녹시, 또는 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택된다.

다른 바람직한 실시예에서, 상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 4에서, R₁은 히드록시, 또는 벤질옥시, 또는 페녹시, 또는 치환된 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 니트로기에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 4에서, R₁은 히드록시이며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸, 히드록시에서 선택된다. 제일 바람직하게는, 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 5는 4-머캡토페놀에서 선택된다.

상기 방법에서, 강한 탈리기 화합물은 산과 혼합해야 하며, 상기 산은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 메틸술폰산(Methylsulphonic acid) 또는 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)에서 선택된다. 혼합온도는 -50℃ 내지 40℃이며, 바람직한 온도는 -20 내지 -15℃이다.

본 발명의 제3 양태에서, 화학식 3으로 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 화학식 1로 표시된 화합물을 제조하는데 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 제4 양태에서, 화학식 1로 표시된 화합물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.

(a) 화학식 3으로 표시된 화합물과 에틸렌디아민을 혼합하여 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및

(b) 화학식 5로 표시된 화합물과 히드록시 보호제를 혼합한 후, 다시 보란(borane) 복합체와 혼합하여 화학식 1로 표시된 화합물을 얻는 단계.

본 발명의 제5 양태에서, 화학식 3으로 표시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 진균감염으로 인한 질병을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 제6 양태에서, 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 화학식 3으로 표시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

즉, 본 발명에서는 산업화 생산에 적합한 카스포펀진의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 발명자는 처음으로 화학식 3으로 표시된 새로운 화합물을 발견하였으며, 간단하게 화학식 3으로 표시된 화합물을 얻는 방법을 발견하였다. 발명자는 깊은 연구를 통해, 화학식 3으로 표시된 화합물이 에틸렌디아민의 가암모니아 분해(aminolysis) 및 환원반응을 거쳐 간단하게 화학식 1로 표시된 화합물, 즉 카스퍼폰진을 얻을 수 있음을 발견하였다.

본 발명에서 사용하는 화학식 또는 명칭은 모든 광학 및 입체 이성질체, 및 이러한 이성질체와 혼합물의 라세미 혼합물을 포함한다.

화합물

본 발명은 구조식이 화학식 3으로 표시된 화합물을 제공한다.

그중, R₁는 히드록시, 또는 벤질옥시, 또는 페녹시, 또는 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택된다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 이성질체 형식의 혼합물이며, 그중에서 한가지 형식이 우세를 차지한다. 본 분야의 당업자는 관용기술을 이용하여 조건을 조절하여 필요한 이성질체를 얻을 수 있다. 본 명세서에서 “정상”형식의 바람직한 이성질체 형식의 화합물 은, “C-5-오르니틴”위치의 기는 서술한 위치 평면 아래쪽에 있는 화합물이며, 기호“상(epi)”로 “C-5-오르니틴”위치 기가 평면 위쪽에 있는 화합물을 표시한다. “C-5-오르니틴”의 위치는 4-히드록시오르니틴 부분의 5위 탄소로 확정한다.

제조방법

본 발명에서 제공하는 화학식 3으로 표시된 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함한다.

화학식 2로 표시된 화합물과 강한 탈리기 화합물을 혼합하여 화학식 3으로 표시된 화합물을 얻는다.

본 발명에서 제공하는 제조방법에 있어서, 출발물질인 화학식 2로 표시되는 화합물을 본 분야에서 숙지하고 있는 방법으로 제조할 수 있다. 1991년 6월 4일에 출판한 미국특허5,021,341에 기재된 주요 탄소원인 마니톨을 충분히 포함한 영양 배지에서 Zalerion arboricola ATCC 20868를 배양하는 방법을 통해 얻을 수 있으나 이제 한정되지는 않는다.

본 발명의 강한 탈리기는 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물 4이며, 그중, R₁는 히드록시, 또는 벤질옥시, 또는 페녹시, 또는 치환된 페녹시, 또는 치환된 벤질옥시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 벤질옥시페닐기, 치환된 벤질옥시페닐기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택된다. 바람직하게는, R₁은 히드록시, 또는 벤질옥시, 또는 페녹시, 또는 치환된 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 니트로기에서 선택된다. 더 바람직하게는, R₁은 히드록시이며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸, 히드록시에서 선택된다. 제일 바람직하게는, 방향족환 화합물 5는 4-머캡토페놀에서 선택된다.

상기 산은 임의의 중등 강도의 산이며, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 메틸술폰산(Methylsulphonic acid) 또는 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)에서 선택되며, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산이나 이제 한정되지는 않는다.

본 발명의 한 실시예에서, 첫번째 단계에서 화학식 2의 화합물을 아세토니트릴과 트리플루오로아세트산에 용해시킨 4-머캡토페놀과 반응시켜 히드록시 치환을 포함한 페닐설파이드 중간체, 즉 화학식 3의 화합물을 얻는다. 반응액을 초산나트륨 수용액으로 중화시켜 안정적인 고체 중간체를 얻을 수 있다.

용도

본 발명에서 제공하는 화학식 3의 화합물의 주요한 용도는 중간체로 카스포펀진, 즉 화학식 1의 화합물을 얻는 것이다. 즉 상기 화학식 3의 화합물의 에틸렌디아민의 가암모니아 분해를 거쳐 화학식 5의 화합물을 얻으며, 화학식 5의 화합물의 아미드를 아민기로 환원시켜 카스포펀진을 얻는다.

동시에, 화학식 3의 화합물 자체도 진균감염의 치료에 사용될 수 있으며, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스페르길루스(Aspergillus)에 인한 감염을 치료 및 예방할 수 있으며, 또는 감염성 질병을 치료 또는 예방하는 약물의 제조에 사용할 수 있다.

즉, 본 발명은 또한 일종의 약학적 조성물을 제공하며, 여기에는 화학식 3의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

본 명세서 사용된 용어 “약학적으로 허용가능한 담체”는 치료제 투여에 사용하는 담체를 가리키며, 각종 부형제 및 희석제를 포함한다. 상기 용어는 필요한 활성성분이 아니며 사용 시 과분한 독성이 없는 담체를 가르킨다. 적합한 담체는 본 분야의 당업자들이 숙지하고 있는 담체이다. Remington? Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)에 약학적으로 허용가능한 부형제에 대한 충분한 토론을 찾아볼 수 있다. 조성물에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 식염수, 글리세린 및 에탄올 등 액체를 포함한다. 또한, 이러한 담체에는 붕해제, 습윤제, 유화제, pH완충물질 등 보조성 물질이 존재할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 부동한 약물투여 방식에 따라 여러가지 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 제형은 하기 방법으로 사용할 수 있다. 구복, 분무흡입, 직장 사용, 비강내 사용, 얼굴 사용, 국부 사용, 비장도 사용, 예하면, 피하, 정맥, 근육, 복강내, 척수관내, 심실내, 흉골내 및 두개내 주사 및 주입, 또는 외장 저장기에 의한 약물 사용 등이 있다.

본 발명에 기재된 상기 특징 또는 실시예에 기재된 특징은 임의로 조합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 모든 특징은 임의의 조합 형식으로 사용할 수 있으며, 명세서에 기재된 각 특징은 상동하거나 균등하거나 또는 유사한 목적을 제공할 수 있는 교체성 특징으로 교체될 수 있다. 특별한 설명이 없는 경우, 기재된 특징은 균등하거나 유사한 특징의 일반적인 예이다.

본 발명의 장점은 하기와 같다.

1.발명은 새로운 카스퍼폰진 유사물을 제공한다.

2.경로가 짧고, 반응조건이 온화하며, 후속 처리가 간단하고, 수율이 기존기술에 비해 현저히 높으며, 악취가 나는 극심한 독성을 가진 시제인 티오페놀을 사용하지 않으며, 환경오염과 조작인원에 대한 손상을 양호하게 면한 등 특점을 가지고 있으며, 제조작업의 난이도 및 설비에 대한 요구를 대폭 감소시켰으며, 생산원가를 현저히 감소시켰다.

3.본 발명에서 제공하는 상기 새로운 카스퍼폰진 유사물의 제조방법은 발효를 거쳐 얻은 화학식 2의 화합물을 기초원료로 사용하여, 제조과정의 합성단계를 통해 안정한 중간체를 얻으며, 중간체와 최종제품의 품질 제어에 유리하여 산업화 생산에 유리하다.

4.본 발명에서 제공하는 상기 새로운 카스포펀진 유사물의 제조방법은 한단계로만 이루어지며, 안정적이고 생산량이 비교적 높고, 상기 화합물을 비교적 쉽게 합성할 수 있다.

아래에 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 한정하지는 않는다. 실시예에 표기되지 않은 구체적인 실험조건은 통상의 실험조건 또는 제조상에서 제공한 조건에 따라 실시한다. 특별한 설명이 없는 경우, 백분비, 비율, 비례, 또는 분수는 중량으로 계산한다.

본 발명에서, 중량체적 백분비의 단위는 본 분야의 당업자가 숙지하고 있는 것이며, 예하면, 100ml의 용액중의 용질의 중량이다.

특별한 정의가 없는 경우, 본 명세서에 기재된 전문용어 및 과학용어는 본 분야의 당업자가 숙지하고 있는 의미와 동일하다. 그외, 기재된 내용과 비슷하거나 균등한 방법 및 재료는 모두 본 발명에서 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 비교적 바람직한 실시방법과 재료는 예시에 불과하다.

실시예1

화학식 2의 화합물로 화학식 3a의 화합물 제조

질소 기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐보론산(0.12g)과 4-머캡토페놀(0.361g)을 균일하게 교반하고, 온도를 -20 내지 -15℃까지 낮추어, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 적가한 후, -20 내지 -15℃에서 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC로 반응이 완전히 끝났음을 확인하고 반응을 결속(quenched)시켰다. NaOAc수용액(0.23g NaOAc을 5ml물에 용해)을 천천히 가한 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 반응시켰다. 대량의 고체가 석출되면, 온도를 다시 0℃이하로 낮추고, 여과시키며, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 세척하며 3차 세척 후, 5시간 진공건시켜 시료 화학식 3a의 화합물(0.93g)을 얻었다.

MS(ESI) 1173.6(M+H⁺), 1181.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.8 -6.7 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.27 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.87-0.85 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H)；

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 169.2, 158.7, 154.9, 131.0, 128.0,123.0, 123.1, 116.1, 77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.5, 69.7, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.8, 48.7, 47.5, 47.0, 46.5, 40.0, 38.8, 38.3, 37.1, 36.0, 34.7, 33.1, 31.49, 31.45, 30.97, 30.94, 30.7 30.5, 28.2, 27.4, 21.0, 20.3, 19.6.

실시예2

화학식 3a의 화합물로 화학식 5의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 화학식 3a의 화합물(2.0g)을 메탄올(8.5ml)에 용해시킨 후, -20 내지 -15℃도 냉각시키고, 에틸렌디아민(8.5ml)을 적가하였다. 적가가 끝난 후 온도를 실온까지 올려 48시간 반응시켰으며, HPLC 모니터링 결과 반응 전화율이 99％였다. 여기에 아세트산무수물(16.6ml)의 수(36.3ml)용액을 적가한 후, 물로 1배 희석시켜 제조컬럼에 주입하였다. 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)으로 용리한 후, 생성물을 포함한 수집액을 합병시켜 물로 1배 희석하였으며, 다시 제조컬럼에 주입시키고, 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리시키고, 생성물의 증류분을 수집하여 감압하에 건조 할때까지 농축시켜 시료 화학식 5의 화합물(1.70g)을 얻었으며, HPLC 순도는95.0％이며, 백색고체이다. 메탄올(8ml)을 가하고, 초산에테르(24ml)를 적가한 후, 실온에서 2시간 교반하고 온도를 낮춰 여과, 건조시켜 시료(1.84g)을 얻었다.

MS(ESI) :1107.6(M+H⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.8 -6.7 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.27 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.65(m, 2H)； 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.85-0.87 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

실시예3

화학식 5의 화합물로 화학식 1의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 화학식 5의 화합물(1.0g), 페닐보론산(0.14g), 테트라히드로푸란 무수물(40ml)를 30분간 가열환류시킨 후, 실온까지 냉각시켜 BSTFA(1.06ml)를 가하였다. 실온에서 1시간 교반하고 -10 내지 -5℃로 냉각시키고, 보란-디메틸 설파이드 복합체(0.4ml, 0.94%)를 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 10 내지 15℃로 올려 3.5시간 반응시켰다. HPLC 모니터링 결과 전화율이 82%였다. 이어서 2N염산(2.4ml)을 적가하고, 물(80ml)을 넣은 후, 감압 농축시켜 용매를 제거하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였으며, 이를 제조컬럼에 주입하였다. 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리시켰으며 생성물을 포함한 수집액을 합병하고 물로 1배 희석시킨 후, 다시 제조컬럼에 주입시키고 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리한 후 생성물의 증류분을 수집하고 동결건조시켜 카스포펀진 디아세트산염(0.75g)(화학식 1의 화합물)을 얻었으며, HPLC순도는 98.0％이며 백색고체이다.

MS(ESI) :1093.6(M+H⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.12 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.60(dd, 3.2, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.32-4.28 (m, 3H) 4.22 (dd, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.05 (t, 2H), 3.02-2.76 (m, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.29-2.17 (m, 3H) 2.11-1.78 (m, 5H), 1.90(s, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.53-1.19 (m, 15H), 1.16 (d,3H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.87 (t, 3H),0.85 (degenerate d, 6H);

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 180.7, 176.7, 174.6, 171.1, 174.0, 173.3, 173.2, 169.4, 159.1, 116.7, 77.8, 76.1, 75.5, 72.5, 71.8, 70.6, 69.8, 64.8, 63.3, 58.9, 58.8, 57.6, 56.7, 56.5, 51.6, 47.5, 46.4, 44.5, 40.9, 39.5, 38.8, 38.5, 37.4, 36.2, 35.1, 33.4, 31.7, 31.6, 31.4, 31.3, 31.1, 30.84, 30.81, 28.5, 27.5, 24.8.

실시예4

화학식 2의 화합물로 화학식 3b의 화합물 제조

질소기체 보호하에, 아세토니트릴(20ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐보론산(0.12g)과 3-머캡토페놀(0.40g)을 균일하게 교반하고 온도를-50 내지 -45℃로 낮추어 트리플루오로아세트산(0.21g)을 적가하였으며 적가가 끝난 후, -50 내지 -45℃에서 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC모니터링으로 반응이 끝남을 확인한 후 반응을 정지시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc를 5ml의 물에 용해)을 천천히 가한 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출하였으며 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시키고, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척한 후, 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3b의 화합물(0.72g)을 얻었다.

MS(ESI) 1173.6(M+H⁺), 1195.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.2-7.10 (m, 3H), 6.9 -6.7 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.87-0.85 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 169.2, 158.7, 158.5, 137.0, 133.0, 130.0, 129.6, 121.0, 116.2, 113.1, 112.1, 77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.5, 69.7, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.8, 48.7, 47.5, 47.0, 46.5, 40.0, 38.8, 38.3, 37.1, 36.0, 34.7, 33.1, 31.49, 31.45, 30.97, 30.94, 30.7 30.5, 28.2, 27.4, 21.0, 20.3, 19.6.

실시예5

화학식 2의 화합물로 화학식 3c의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(20ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.14g)과 2-머캡토페놀(0.35g)을 균일하게 교반한 후, 35 내지 45℃로 온도를 올려, 메탄술폰산(0.27ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 35 내지 40℃에서 1.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 반응을 결속(quenched)시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척하고 4시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3c의 화합물(0.75g)을 얻었다.

MS(ESI) 1173.6(M+H⁺), 1195.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.20-7.10 (m, 3H), 7.0 -6.9 (m, 2H), 6.9 -6.65 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.87-0.85 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 169.2, 158.7, 157.9, 133.0, 130.9, 129.6, 126.2, 116.2, 121.5, 120.7, 115.1, 77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.5, 69.7, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 51.3, 49.7, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.8, 48.7, 47.5, 47.0, 46.5, 40.0, 38.8, 38.2, 37.1, 36.0, 34.7, 33.1, 31.49, 31.45, 30.96, 30.94, 30.7 30.5, 28.2, 27.4, 21.0, 20.3, 19.6.

실시예6

화학식 2의 화합물로 화학식 3d의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.23g)과 4-히드록시-3-메틸티오페놀(0.41g)을 균일하게 교반한 후, -50 내지 -45℃로 온도를 낮춰, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 -50 내지 -45℃로 낮춰 1시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 반응을 결속(quenched)시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 3.5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3d의 화합물(0.75g)을 얻었다.

MS(ESI) 1187.6(M+H⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.20-7.15 (m, 3H), 7.0 -6.9 (m,1H), 6.7 -6.6 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.88-0.85 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 169.2, 158.7, 150.9, 133.0, 129.6, 128.9, 128.0, 126.3, 125.1, 116.0, 77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.5, 69.7, 68.2, 62.7, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.8, 48.7, 47.5, 47.0, 46.5, 40.0, 38.8, 38.4, 37.1, 36.0, 34.7, 33.1, 31.48, 31.45, 30.97, 30.94, 30.6 30.5, 28.2, 27.4, 21.0, 20.3, 19.6. 14.8.

실시예7

화학식 2의 화합물로 화학식 3e의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.23g)과 3,4-디히드록시티오페놀(0.42g)을 균일하게 교반한 후, -20 내지 -15℃로 온도를 낮춰, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 -20 내지 -15℃로 낮춰 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인한 후, 반응을 결속(quenched)시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 3.5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3e의 화합물(0.70g)을 얻었다.

MS(ESI) 1189.6(M+H⁺);, 1211.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.20-7.15 (m, 2H), 6.75 -6.6 (m, 4H), 6.45 (m,1H), 5.38 (s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.88-0.85 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H);

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 169.2, 158.7, 147.5, 143.7, 133.0, 130.4, 129.6, 123.6, 117.5, 116.2, 114.5, 77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.5, 69.7, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.8, 48.7, 47.5, 47.0, 46.5, 40.0, 38.8, 38.3, 37.1, 36.0, 34.7, 33.1, 31.49, 31.45, 30.97, 30.94, 30.7 30.5, 28.2, 27.4, 21.0, 20.3, 19.6.

실시예8

화학식 2의 화합물로 화학식 3f의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.23g)과 3-브로모-4-히드록시티오페놀(0.59g)을 균일하게 교반한 후, -10 내지 -5℃로 온도를 낮춰, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 -10 내지 -5℃로 낮춰 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 반응을 결속(quenched)시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 3.5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3f의 화합물(0.97g)을 얻었다.

MS(ESI) 1273.5(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.8 -6.7 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.27 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.21 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.87-0.85 (t, 3H), 0.85, (d, 3H), 0.83 (d, 3H)；

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 169.2, 156.7, 154.9, 133.4, 131.0,130.0, 126.3, 118.3, ,114.1, 77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.6, 69.7, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.8, 48.7, 47.5, 47.0, 46.5, 40.0, 38.8, 38.3, 37.1, 36.0, 34.8, 33.1, 31.49, 31.45, 30.97, 30.94, 30.7 30.5, 28.2, 27.4, 21.0, 20.4, 19.6.

실시예9

화학식 2의 화합물로 화학식 3g의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.23g)과 4-히드록시-2-메톡시티오페놀(0.45g)을 균일하게 교반한 후, -20 내지 -15℃로 온도를 낮춰, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 -20 내지 -15℃로 낮춰 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 반응을 결속(quenched)시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 3.5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3g의 화합물(0.98g)을 얻었다.

MS(ESI) 1203.6(M+H⁺), 1225.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 1H), 6.8 -6.7 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43-4.27 (m, 9H), 3.90 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.09 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.88-0.85 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H)；

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 159.2, 158.7, 157.2, 131.0, 128.0,117.7, 129.2, 116.1, 102.2, 77.0, 76.2, 74.3, 71.5, 70.9, 70.5, 69.7, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 55.3, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.4, 49.1, 48.8, 48.7, 47.5, 47.0, 46.5, 40.0, 38.9, 38.3, 37.1, 36.0, 34.7, 33.1, 31.49, 31.45, 30.97, 30.94, 30.7 30.4, 28.2, 27.5, 21.0, 20.3, 19.6.

실시예10

화학식 2의 화합물로 화학식 3h의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.23g)과 4-히드록시-2-니트로티오페놀(0.49g)을 균일하게 교반한 후, 0 내지 5℃로 온도를 낮춰, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 0 내지 5℃로 낮춰 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 반응을 결속(quenched)시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 3.5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3h의 화합물(0.94g)을 얻었다.

MS(ESI) 1218.6(M+H⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.68-7.48 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.8 -6.7 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.27 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.30-1.20 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.93 (t, 1H), 0.87-0.85 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H)；

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 159.2, 157.2, 148.7, 131.0,129.3, 128.0,127.2, 117.7, 116.1, 111.7

77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.5, 69.8, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.6, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.8, 48.7, 47.5, 47.1, 46.5, 40.0, 38.8, 38.3, 37.2, 36.0, 34.7, 33.1, 31.49, 31.46, 30.97, 30.94, 30.7 30.5, 28.3, 27.4, 21.0, 20.3, 19.6.

실시예11

화학식 2의 화합물로 화학식 3i의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.23g)과 4-페녹시티오페놀(0.58g)을 균일하게 교반한 후, 35 내지 40℃이하로 온도를 낮춰, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 35 내지 40℃로 낮춰 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 반응을 결속(quenched)시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 3.5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3h의 화합물(1.05g)을 얻었다.

MS(ESI) 1249.6(M+H⁺), 1271.6(M+Na⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ 7.45-7.35 (m,4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15-7.05 (m,5H), 6.8 -6.7 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.21 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.88-0.86 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H)；

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 169.2, 157.7, 153.9, 133.4, 129.3, 128.0,121.8, 118.9, 116.7, 77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.6, 69.7, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.9, 48.7, 47.5, 47.0, 46.5, 40.0, 38.8, 38.4, 37.1, 36.0, 34.7, 33.1, 31.49, 31.45, 30.97, 30.94, 30.7 30.5, 28.2, 27.4, 21.0, 20.3, 19.7.

실시예12

화학식 2의 화합물로 화학식 3j의 화합물 제조

질소기체 보호하에서, 아세토니트릴(30ml), 화학식 2의 화합물(1.0g), 페닐 보론산(0.23g)과 p-메틸페녹시티오페놀(0.62g)을 균일하게 교반한 후, 25 내지 30℃로 온도를 낮춰, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 25 내지 30℃에서 2.5시간 정도 반응시켰다. TLC 모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 반응을 결속(quenched)시키고 NaOAc 수용액(0.23g NaOAc을 3.5ml물에 용해)을 천천히 적가하였으며, 적가가 끝난 후, 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 대량의 고체가 석출된 후 다시 온도를 0℃이하로 낮추고 여과시킨 후, 여과 케이크를 아세토니트릴/물=9：1(V/V)12.5ml로 3차 세척하고 5시간 동안 진공건조시켜 시료인 화학식 3j의 화합물(1.05g)을 얻었다.

MS(ESI) 1263.6(M+H⁺);

¹H-NMR (500.13 MHz, CD₃OD) δ7.35-7.25 (m, 4H), 7.20-7.05 (m,4H), 6.8 -6.7 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 9H), 3.89 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.34 (d, 3H), 2.15-2.06 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30-1.21 (m,15H), 1.10 (d, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.88-0.86 (t, 3H), 0.84, (d, 3H), 0.83 (d, 3H)；

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) 177.2, 175.7, 174.5, 173.7, 172.5, 172.0, 169.2, 153.9, 153.5, 133.4, 131.5, 129.3, 128.0, 117.7, 116.0, 77.0, 76.2, 74.3, 71.6, 70.9, 70.6, 69.7, 68.2, 62.8, 61.5, 58.5, 57.3, 56.2, 55.5, 51.3, 49.9, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.9, 48.7, 47.6, 47.0, 46.5, 40.0, 38.8, 38.3, 37.1, 36.0, 34.7, 33.1, 31.47, 31.45, 30.97, 30.94, 30.7 30.5, 28.3, 27.4, 21.3, 21.0, 20.3, 19.7.

실시예13

화학식 3a의 화합물 조성물의 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g마니톨, 17.5ml물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 3a의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 전이시켰다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실으로 전이시켜 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

실시예14

화학식 3b의 화합물 조성물의 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g마니톨, 17.5ml물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 3b의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 전이시켰다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실으로 전이시켜 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

실시예15

화학식 3c의 화합물의 조성물 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g마니톨, 17.5ml물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 3c의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 전이시켰다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실으로 전이시켜 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

실시예16

화학식 3d의 화합물 조성물의 제조

25ml의 플라스크에, 0.75g 자당, 0.5g마니톨, 17.5ml물, 0.5ml 75mg/ml 초산용액을 가하고, 다시 42mg/ml 당량의 화학식 3d의 화합물을 가하였다. 혼합용액을 균일하게 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 물로 혼합용액의 체적을 조절하였다. 다음, 무균 여과기로 여과한 후, 여액을 10ml의 유리튜브에 전이시켰다. 매 유리튜브에 1.75ml의 양을 넣었으며, 다시 동결건조실으로 전이시켜 동결건조를 거쳐 백색의 분말을 얻었다.

상기 기재는 본 발명의 비교적 바람직한 실시예일 뿐이며, 본 발명의 실질적인 기술 내용의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 실질적 기술 내용은 광의적으로 본 발명의 특허청구의 범위에 기재되어 있으며, 임의의 타인에 의해 완성된 기술 실체 또는 방법이 본 발명의 특허청구의 범위에서 정의한 내용과 완전히 같거나 또는 등가의 변경일 경우, 모두 본 발명의 특허청구의 범위에 포함된다.

Claims

화학식 3으로 표시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 화학식에서, R₁는 히드록시, 또는 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 또는 니트로기에서 선택됨.
제1항에 있어서, R₁은 히드록실기에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸기, 또는 히드록실기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, 상기 화합물의 구조식은 화학식 3a, 화학식 3b, 화학식 3c, 화학식 3d 또는 화학식 3e로 표시된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

,

,

,

,

.
제3항에 있어서, 상기 화합물의 구조식은 화학식 3a로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
화학식 2로 표시된 화합물과 강한 탈리기 화합물을 혼합하여 제1항의 화학식 3으로 표시된 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화합물의 제조방법으로서,
상기 강한 탈리기는 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물인 화학식 4로 표시된 화합물이며, 그중, R₁은 히드록시, 또는 페녹시에서 선택되며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 브롬, 또는 니트로기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법:

;

.
제5항에 있어서, 상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물인 화학식 4로 표시된 화합물에서, R₁은 히드록시이며, R₂, R₃, R₄, R₅는 수소, 메틸, 또는 히드록시에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 메르캅토기(mercapto group) 치환된 방향족환 화합물인 화학식 4로 표시된 화합물은 4-머캡토페놀에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 강한 탈리기 화합물은 산과 혼합해야 하며, 상기 산은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 메틸술폰산(Methylsulphonic acid) 또는 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 혼합온도는 -50℃ 내지 40℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서, 혼합온도는 -20 내지 -15℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 1로 표시된 화합물의 제조를 위한, 제1항의 화합물:

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