CN113286807B - 一种卡泊芬净的合成方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

一种卡泊芬净的合成方法及其中间体化合物，其中合成方法以纽莫康定B0为起始物，丙酮叉保护得到卡泊芬净中间体Ⅲ化合物，进而与乙二胺反应得到卡泊芬净中间体IV，再进一步还原得到卡泊芬净。

Description

一种卡泊芬净的合成方法及其中间体
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡泊芬净的合成方法及其中间体。
背景技术
卡泊芬净(Caspofungin)是由默克公司开发的一种全新作用机制的棘白菌素类抗真菌剂，也是首个上市(2001年2月)的棘白菌素类药物。其化学名称为：1-[(4R，5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10，12-二甲基-1-羰基十四烷基)4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]棘白菌素B0。分子式为C52H88N10O15，结构式如下所示：
Figure GPA0000304387270000021
卡泊芬净是FDA批准的棘白菌素类抗真菌药物，一直备受关注，关于其合成及相关文献报道已有很多，其合成均是以生物发酵产物纽莫康定B0为起始原料。合成路线根据酰胺还原的不同可分为两类：一是酰胺脱水变氰基后由氢气还原；二是硼烷直接还原。现有技术对卡泊芬净的合成研究已有很多报道。
威廉R.里纳德(William R.Leonard，Jr.，the Journal of Organic Chemistry，2007，7，vol72，2335-2343)使用纽莫康定B0和苯硫酚合成卡泊芬净，苯硫酚作为立体选择剂，能进行选择性单取代，但苯硫酚的剧毒、恶臭、刺激性气味，不适合工业化生产尤其是批量化药物生产。
CN101648994A报道了使用巯基芳香化合物R-SH作为立体选择剂合成卡泊芬净，其中R为苯基，4-甲氧基苯基，甲基咪唑基，苯并咪唑基等。CN102367267A则描述了使用羟基、苄氧基、苯氧基、取代苯氧基、取代的苄氧基取代的芳环巯基化合物R′-SH作为强离去基团合成卡泊芬净，优选对羟基苯硫酚，但难以避免其剧毒、恶臭的缺点。CN102219833A报道了使用立体结构选择剂2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑合成卡泊芬净，实际收率不高。
CN102112487A报道了使用含氮亲核试剂RX-NH替代硫醇或硫酚化合物作为强离去基团，X为选自以下组的辅助基团，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。虽避免使用恶臭且剧毒的硫醇或硫酚化合物，但又引入了吡啶等剧毒且有刺激性气味的溶剂。
EP620232和WO94/21677使用起始原料纽莫康定B0与烷基硫醇或芳基硫醇反应，经过氧化得到砜中间体，然后与胺化合物在无水的非质子溶剂中反应，再通过色谱方法分离得到。
先前报道或公开的使用硫醇或硫酚化合物作为立体选择剂或强离去基团合成卡泊芬净的方法，大多数都是将纽莫康定B0或卡泊芬净中间体与溶解于酸中的硫醇或硫酚化合物混合，所选的酸主要为甲磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸等强酸，且混合温度要求苛刻，一般在-50～-15℃。
对纽莫康定B0中酰胺键的选择性还原，CN96191834.9和CN201010144485.3使用甲硼烷复合物(甲硼烷与二甲硫醚、二苯硫醚和二苄硫醚)、氯硼烷复合物等还原得到卡泊芬净，CN97195496.8使用硼烷络合物(硼烷与二甲硫、二苯硫、THF等络合)或金属硼化物(硼烷氯化铬或硼烷氯化钛)还原得到卡泊芬净，CN201010538951.6使用甲硼烷、氯硼烷进行还原。
已公开的合成卡泊芬净的方法在收率、稳定性、纯度和三废等方面不适用于规模化的工业生产。大多数方法需要使用剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或硫酚化合物，严重损害操作人员的健康，严重污染环境。已有的部分合成方法中，引入氰基，不可避免的导致异构体的生成，收率和立体选择性不高，且使用昂贵金属作为催化剂，提高了工业化成本；多数合成方法使用硼烷及类似物进行还原，硼烷及类似物易挥发、毒性大；多次使用制备色谱，增加工业化成本，且产生大量三废。鉴于此，迫切需要进一步研究适合工业化生产的合成卡泊芬净的方法。
发明概述
技术问题
针对现有技术中的不足，本发明提供一种卡泊芬净的合成方法及其中间体。可以有效解决三废、收率低，纯度低等问题。
问题的解决方案
技术解决方案
本发明具体技术方案如下：
一种卡泊芬净中间体III，其结构式如下所示：
Figure GPA0000304387270000041
本发明还提供卡泊芬净中间体III的制备方法，以式II化合物纽莫康定B0为原料，在酸条件下与丙酮加热回流反应生成卡泊芬净中间体III，反应式如下：
Figure GPA0000304387270000051
优选地，丙酮的加入体积与纽莫康定B0的质量比为10～30∶1，mL/g，更加优选为20∶1，mL/g。
优选地，所述的酸为无机酸或有机酸，优选为，对甲苯磺酸、苯磺酸、2，4，5-三甲基苯磺酸、乙酸、浓硫酸或浓硝酸，进一步优选对甲苯磺酸或2，4，5-三甲基苯磺酸。
优选地，所述酸与纽莫康定B0的摩尔比为0.03～0.07∶1，优选为0.05∶1。
以下内容进一步详述卡泊芬净中间体III的制备方法，包括如下步骤，向反应体系中加入丙酮、分子筛、酸，搅拌溶解后加入纽莫康定B0，加热回流反应至结束，加入水和乙酸乙酯充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗至中性后用硫酸镁干燥、过滤、浓缩，浓缩液经正己烷结晶得卡泊芬净中间体III。
优选地，所述分子筛的为3A型、4A型或5A型分子筛，分子筛与纽莫康定B0的质量比为0.1～0.3∶1。
进一步优选地，分子筛为4A型分子筛，分子筛与纽莫康定B0的质量比为0.2∶1。
优选地，反应结束后加入水和乙酸乙酯后处理，水与纽莫康定B0的体积质量比为2～10∶1，mL/g，优选为5∶1，mL/g；水和乙酸乙酯的体积比为1∶2～8，优选为1∶4。
本发明的第三方面，提供一种用卡泊芬净中间体III制备卡泊芬净的方法。
一种卡泊芬净的制备方法，将卡泊芬净中间体III在弱酸性树脂的存在下与乙二胺反应生成中间体IV，中间体IV再经硼氢化钠和有机酸还原得到卡泊芬净，反应式如下：
Figure GPA0000304387270000061
优选地，步骤b的反应溶剂为甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水、乙腈-水中的一种或几种，进一步优选为甲醇-水的混合溶剂。
优选地，甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈与水的体积比为7～12∶1，更优选为9∶1。
优选地，所述的弱酸性树脂为含有羧酸基、磷酸基或酚基的树脂，进一步优选地，所述弱酸性树脂为D110，D113，D151或D152，更加优选为D113树脂。
优选地，所述卡泊芬净中间体III与弱酸性树脂的质量比为1∶1.5～6，优选为1∶3。
优选地，步骤b中乙二胺与卡泊芬净中间体III的体积质量比为5.0～7.5∶1，mL/g，进一步优选为6.25∶1，mL/g。
优选地，步骤c中还原剂为硼氢化钠与有机酸，所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、苯甲酸或邻羟基苯甲酸中的一种，进一步优选为乙酸。
优选地，步骤c中硼氢化钠与有机酸的摩尔比为1∶1～2，优选为1∶1。
优选地，步骤c中卡泊芬净中间体IV与硼氢化钠摩尔比为1∶1～2，进一步优选为1∶1.5。
优选地，步骤c中反应溶剂为1，4-二氧六环，二甲基亚砜，二甲基亚酰胺中的一种或几种，优选为1，4-二氧六环。
下面内容进一步详述卡泊芬净的合成方法，包括如下步骤：
(b)氮气保护下，将卡泊芬净中间体III用反应溶剂溶解，加入弱酸性树脂，然后加入乙二胺，室温下反应至结束。过滤，滤液经减压浓缩后，加入甲醇和乙酸乙酯，过滤分离固体，真空干燥得卡泊芬净中间体IV；
(c)向反应体系中加入硼氢化钠、卡泊芬净中间体IV及反应溶剂，室温氮气保护下搅拌，向另一反应瓶中加入有机酸和反应溶剂，混合搅拌均匀，滴加入上述反应体系中，室温下搅拌反应，反应完毕后，醋酸淬灭反应，减压蒸馏除去有机溶剂，液相制备纯化得卡泊芬净。
需要说明的是步骤c所述液相制备纯化过程可按照现有技术或本领域公知的常规技术方法进行，例如可采用CN106478781A或CN107778360A中的制备色谱进行纯化。
发明的有益效果
有益效果
(1)避免使用严重损害操作人员健康及严重污染环境的剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或硫酚化合物。
(2)避免使用具有挥发性、且有毒的硼烷作为还原试剂，而使用硼氢化钠和有机酸反应形成的酰氧硼氢化钠来选择性的还原，得到目的产物，反应条件温和，易于放大。
(3)本发明合成卡泊芬净纯度高，收率高，杂质含量少，工艺步骤简单，安全环保、可操作性强，有利于规模化生产。
发明实施例
本发明的实施方式
下面通过实施例来进一步阐述本发明，这些实施例仅用于例证的目的，而非任何方式限制本发明的范围。以下实施例中未详尽描述的过程和方法是本领域中公知的常规技术或方法。所用原料、溶剂等如无特别说明均可通过商业途径获得。
实施例1
向反应体系中加入200mL丙酮、2.0g4A分子筛和对甲苯磺酸水合物(89.30mg，0.47mmol)，搅拌待对甲苯磺酸溶解后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加50mL水和200mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入50mL正己烷，回流0.5h后自然降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度96.67％，收率为92.34％。
实施例2
向反应体系中加入300mL丙酮、3.0g 3A分子筛、浓硫酸(0.05mL，0.66mmol)，搅拌混匀后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加20mL水和100mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入80mL正己烷，回流1h后缓慢降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度93.23％，收率为86.11％。
实施例3
向反应体系中加入100mL丙酮、1.0g 5A分子筛、苯磺酸(44.3mg，0.28mmol)，搅拌待苯磺酸溶解后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加100mL水和800mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入120mL正己烷，回流2h后缓慢降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度94.28％，收率为88.07％。
实施例4
向反应体系中加入200mL丙酮、2.0g 4A分子筛、2，4，5-三甲基苯磺酸(112.2mg，0.56mmol)，搅拌待2，4，5-三甲基苯磺酸溶解后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加60mL水和300mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入100mL正己烷，回流0.5h后缓慢降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度95.92％，收率为91.19％。
实施例5
向反应体系中加入200mL丙酮、2.0g 4A分子筛、浓硝酸(3.0mg，0.47mmol)，搅拌混匀后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加50mL水和200mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入50mL正己烷，回流0.5h后自然降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度92.45％，收率为89.66％。
实施例6
向反应体系中加入200mL丙酮、2.0g 4A分子筛、乙酸(2.8mg，0.47mmol)，搅拌混匀后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加50mL水和乙酸乙酯200mL，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入50mL正己烷，回流0.5h后自然降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度92.03％，收率为84.85％。
实施例7
向反应体系中加入200mL丙酮、5.0g 4A分子筛、对甲苯磺酸水合物(178.8mg，0.94mmol，0.1eq)，搅拌待对甲苯磺酸溶解后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加50mL水和200mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入50mL正己烷，回流0.5h后自然降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度88.52％，收率为41.93％。
实施例8
向反应体系中加入200mL丙酮、2.0g 4A分子筛、2，4，5-三甲基苯磺酸(38.0mg，0.19mmol，0.02eq)，搅拌待2，4，5-三甲基苯磺酸溶解后，加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加60mL水和300mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入100mL正己烷，回流0.5h后缓慢降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度90.66％，收率为73.56％。
实施例9
向反应体系中加入50mL丙酮、2.0g 4A分子筛、对甲苯磺酸水合物(17.88mg，0.094mmol，0.01eq)，搅拌待对甲苯磺酸溶解后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加60mL水和300mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入100mL正己烷，回流0.5h后缓慢降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度84.85％，收率为57.34％。
实施例10
向反应体系中加入500mL丙酮、5.0g 4A分子筛、2，4，5-三甲基苯磺酸(188.2mg，0.94mmol，0.1eq)，搅拌待2，4，5-三甲基苯磺酸溶解后加入纽莫康定B0(10.0g，9.39mmol)，氮气保护下，加热回流反应，HPLC跟踪检测反应进程，反应结束后，过滤，浓缩反应液得卡泊芬净中间体III粗品。加50mL水和200mL乙酸乙酯，充分搅拌溶解后静置分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，水洗至中性后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；向浓缩液中加入50mL正己烷，回流1h后缓慢降温析晶，得卡泊芬净中间体III，HPLC纯度78.73％，收率为43.85％。
实施例11
氮气保护下，将卡泊芬净中间体III(8.0g，7.24mmol)用50mL甲醇和水的混合溶剂(甲醇-水体积比9∶1)溶解后，加入24.0g D113树脂，然后将50mL乙二胺逐滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温下搅拌反应，HPLC检测至卡泊芬净中间体III基本耗尽停止反应；过滤，减压浓缩，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯搅拌、过滤分离得固体结晶，将固体结晶真空干燥得式IV化合物，纯度96.85％，收率95.46％。
实施例12
氮气保护下，将卡泊芬净中间体III(8.0g，7.24mmol)用50mL异丙醇和水的混合溶剂(异丙醇-水体积比12∶1)溶解后，加入48.0g D110树脂，然后将40mL乙二胺逐滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温下搅拌反应，HPLC检测至卡泊芬净中间体III基本耗尽停止反应；过滤，减压浓缩，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯搅拌、过滤分离得固体结晶，将固体结晶真空干燥得式IV化合物，纯度94.51％，收率91.63％。
实施例13
氮气保护下，将卡泊芬净中间体III(8.0g，7.24mmol)用60mL乙醇和水的混合溶剂(乙醇和水体积比7∶1)溶解后，加入40.0g D151树脂，然后将60mL乙二胺逐滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温下搅拌反应，HPLC检测至卡泊芬净中间体III基本耗尽停止反应；过滤，减压浓缩，加入150mL甲醇和200mL乙酸乙酯过滤分离得固体结晶，将固体结晶真空干燥得式IV化合物，纯度93.93％，收率92.74％。
实施例14
氮气保护下，将卡泊芬净中间体III(8.0g，7.24mmol)用60mL乙腈和水混合溶剂中(乙腈水体积比为10∶1)溶解后，加入30.0g D152树脂，然后将50mL乙二胺逐滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温下搅拌反应，HPLC检测至卡泊芬净中间体III基本耗尽停止反应；过滤，减压浓缩，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯过滤分离得固体结晶，将固体结晶真空干燥得式IV化合物，纯度95.67％，收率94.56％。
实施例15
氮气保护下，将卡泊芬净中间体III(8.0g，7.24mmol)用60mL甲醇和水的混合溶剂(甲醇-水体积比7∶1)溶解后，加入40.0g D151树脂，然后将60mL乙二胺，逐滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温下搅拌反应，HPLC检测至卡泊芬净中间体III基本耗尽停止反应；过滤，减压浓缩，加入150mL甲醇和250mL乙酸乙酯搅拌、过滤分离得固体结晶，将固体结晶真空干燥得式IV化合物，纯度93.46％，收率93.35％。
实施例16
氮气保护下，将卡泊芬净中间体III(8.0g，7.24mmol)用50mL甲醇和水的混合溶剂(甲醇-水体积比3∶1)溶解后，加入80.0g D113树脂，然后将30mL乙二胺逐滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温下搅拌反应，HPLC检测至卡泊芬净中间体III基本耗尽停止反应；过滤，减压浓缩，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯搅拌、过滤分离得固体结晶，将固体结晶真空干燥得式IV化合物，纯度92.67％，收率81.68％。
实施例17
氮气保护下，将卡泊芬净中间体III(8.0g，7.24mmol)用50mL甲醇和水的混合溶剂(甲醇-水体积比9∶1)溶解后，加入48.0g D751树脂，然后将50mL乙二胺逐滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温下搅拌反应，HPLC检测至卡泊芬净中间体III基本耗尽停止反应；过滤，减压浓缩，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯搅拌、过滤分离得固体结晶，将固体结晶真空干燥得式IV化合物，纯度88.91％，收率63.45％。
实施例18
向反应瓶中加入硼氢化钠(256.5mg，6.78mmol)、式IV化合物(5.0g，4.52mmol)和100mL 1，4-二氧六环，室温氮气保护下搅拌0.5h待用；向另一反应瓶中加入乙酸(0.41g，6.78mmol)和100mL 1，4-二氧六环，搅拌均匀后，氮气置换三次，并将该混合溶液逐滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应完毕后，向反应体系中逐滴加入5.0mL醋酸，滴加完毕后继续反应1h，减压蒸馏除去溶剂，浓缩液用甲醇稀释，上样于制备色谱柱，以0.2％甲酸水作为流动相A，甲醇作为流动相B进行梯度洗脱，收集含卡泊芬净的流出液，冻干得卡泊芬净，纯度99.89％，收率85.96％。
实施例19
向反应瓶中加入硼氢化钠(171.0mg，4.52mmol)、式IV化合物(5.0g，4.52mmol)和120mL二甲基亚砜，室温氮气保护下搅拌0.5h待用；向另一反应瓶中加入邻羟基苯甲酸(1.25g，9.04mmol)和150mL二甲基亚砜，搅拌均匀后，氮气置换三次，并将该混合溶液逐滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应完毕后，向反应体系中逐滴加入8.0mL醋酸，滴加完毕后继续反应1h，减压蒸馏除去溶剂，浓缩液用甲醇稀释，上样于制备色谱柱，以0.5％甲酸水作为流动相A，用甲醇作为流动相B，进行梯度洗脱，收集含卡泊芬净的流出液，冻干得卡泊芬净，纯度99.81％，收率84.39％。
实施例20
向反应瓶中加入硼氢化钠(342.0mg，9.04mmol)、式IV化合物(5.0g，4.52mmol)和150mL二甲基亚酰胺，室温氮气保护下搅拌0.5h待用；向另一反应瓶中加入苯甲酸(1.10g，9.04mmol)和150mL二甲基亚酰胺，搅拌均匀后，氮气置换三次，并将该混合溶液逐滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应完毕后，向反应体系中逐滴加入10.0mL醋酸，滴加完毕后继续反应1h，减压蒸馏除去溶剂，浓缩液用乙醇稀释，上样于制备柱上，以0.8％甲酸水为流动相A，乙腈作为流动相B进行梯度洗脱，收集含卡泊芬净的流出液，冻干得卡泊芬净，纯度99.78％，收率86.03％。
实施例21
向反应瓶中加入硼氢化钠(256.5mg，6.78mmol)、式IV化合物(5.0g，4.52mmol)和100mL 1，4-二氧六环，室温氮气保护下搅拌0.5h待用；向另一反应瓶中加入甲酸(0.42g，9.04mmol)和100mL 1，4-二氧六环，搅拌均匀后，氮气置换三次，并将该混合溶液逐滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应完毕后，向反应体系中逐滴加入5.0mL醋酸，滴加完毕后继续反应1h，减压蒸馏除去溶剂，浓缩液用甲醇稀释，上样于制备色谱柱，以0.5％甲酸水作为流动相A，用甲醇作为流动相B，进行梯度洗脱，收集含卡泊芬净的流出液，冻干得卡泊芬净，纯度99.71％，收率85.89％。
实施例22
向反应瓶中加入硼氢化钠(171.0mg，4.52mmol)、式IV化合物(5.0g，4.52mmol)和100mL二甲基亚砜，室温氮气保护下搅拌0.5h待用；向另一反应瓶中加入丙酸(0.34g，4.52mmol)和100mL二甲基亚砜，搅拌均匀后，氮气置换三次，并将该混合溶液逐滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应完毕后，向反应体系中逐滴加入5.0mL醋酸，滴加完毕后继续反应1h，减压蒸馏除去溶剂，浓缩液用甲醇稀释，上样于制备色谱柱，以0.2％甲酸水作为流动相A，甲醇作为流动相B进行梯度洗脱，收集富含卡泊芬净的流出液，冻干得卡泊芬净，纯度99.79％，收率84.57％。
实施例23
向反应瓶中加入硼氢化钠(342.0mg，9.04mmol)、式IV化合物(5.0g，4.52mmol)和100mL二甲基亚酰胺，室温氮气保护下搅拌0.5h待用；向另一反应瓶中加入戊酸(1.85g，18.08mmol)和100mL二甲基亚酰胺，搅拌均匀后，氮气置换三次，并将该混合溶液逐滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应完毕后，向反应体系中逐滴加入5.0mL醋酸，滴加完毕后继续反应1h，减压蒸馏除去溶剂，浓缩液用甲醇稀释，上样于制备色谱柱，以0.2％甲酸水作为流动相A，甲醇作为流动相B进行梯度洗脱，收集富含卡泊芬净的流出液，冻干得卡泊芬净，纯度99.59％，收率88.17％。
实施例24
向反应瓶中加入硼氢化钠(513.0mg，13.56mmol))、式IV化合物(5.0g，4.52mmol)和100mL 1，4-二氧六环，室温氮气保护下搅拌0.5h待用；向另一反应瓶中加入丁酸(0.81g，13.56mmol)和100mL 1，4-二氧六环，搅拌均匀后，氮气置换三次，并将该混合溶液逐滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应完毕后，向反应体系中逐滴加入5.0mL醋酸，滴加完毕后继续反应1h，减压蒸馏除去溶剂，浓缩液用甲醇稀释，上样于制备色谱柱，以0.2％甲酸水作为流动相A，甲醇作为流动相B进行梯度洗脱，收集富含卡泊芬净的流出液，冻干得卡泊芬净，纯度97.54％，收率89.09％。
实施例25
向反应瓶中加入硼氢化钠(119.7mg，3.16mmol)、式IV化合物(5.0g，4.52mmol)和100mL二氯甲烷，室温氮气保护下搅拌0.5h待用；向另一反应瓶中加入三氟乙酸(0.36g，3.16mmol)和100mL二氯甲烷，搅拌均匀后，氮气置换三次，并将该混合溶液逐滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应完毕后，向反应体系中逐滴加入5.0mL醋酸，滴加完毕后继续反应1h，减压蒸馏除去溶剂，浓缩液用甲醇稀释，上样于制备色谱柱，以0.2％甲酸水作为流动相A，甲醇作为流动相B进行梯度洗脱，收集富含卡泊芬净的流出液，冻干得卡泊芬净，纯度97.14％，收率68.51％。
卡泊芬净中间体III用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1HNMR(600.13MHz，CD3OD)：7.13(m，1H)，7.03(t，2H)，6.91(d，1H)，6.71(m，2H)，6.67(s，1H)，4.56(dd，1H)，4.42-4.50(m，3H)，4.43(dd，1H)，4.23(m，3H)，4.14(dd，1H)，3.89(d，1H)，3.69-3.72(m，3H)，3.54(d，1H)，3.25(d，1H)，2.44(m，2H)，2.37(dd，1H)，2.11-2.15(m，3H)，1.86-1.93(m，5H)，1.75(s，2H)，1.45(m，6H)1.20-1.35(m，15H)，0.96(m，2H)，0.86(m，1H)，0.79(t，3H)，0.75-0.78(m，6H)；
MS(ESI)：1105.6027(M+H+)。
式IV的化合物用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1HNMR(600.13MHZ，CD3OD)：7.13(m，2H)，7.03(t，2H)，6.71(m，2H)，4.89(d，1H)，4.85(d，1H)，4.60(d，1H)，4.56(dd，1H)，4.42-4.50(m，2H)，4.43(dd，1H)，4.23(m，3H)，4.14(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.89(d，1H)，3.69-3.72(m，3H)，3.54(d，1H)，3.25(d，1H)，2.98(t，2H)，2.72-2.95(m，2H)，2.44(m，2H)，2.37(dd，1H)，2.11-2.15(m，3H)，1.86-1.93(m，3H)，1.75(s，6H)，1.20-1.35(m，15H)，0.96(m，2H)，0.86(m，1H)，0.79(t，3H)，0.75-0.78(m，6H)；
MS(ESI)：1108.3215(M+H+)。
卡泊芬净用1H-NMR、13C-NMR核磁共振图谱、IR红外光谱和MS质谱进行分析：
1HNMR(600.13MHz，CD3OD)：7.13(m，2H)，6.71(m，2H)，4.89(d，1H)，4.85(d，1H)，4.60(d，1H)，4.56(dd，1H)，4.42-4.50(m，2H)，4.43(dd，1H)，4.23(m，3H)，4.14(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.89(d，1H)，3.69-3.72(m，3H)，3.54(d，1H)，3.25(d，1H)，2.98(t，2H)，2.72-2.95(m，4H)，2.37(dd，1H)，2.11-2.15(m，3H)，1.86-1.93(m，5H)，1.75(s，6H)，1.46(m，2H)，1.20-1.35(m，15H)，0.96(m，2H)，0.86(m，1H)，0.79(t，3H)，0.75-0.78(m，6H)；
13C-NMR(150.9MHZ)：176.0，172.8，172.3，172.1，171.4，169.0，167.5，157.2，131.6，128.2，114.9，76.0，74.2，73.7，70.7，67.0，68.7，68.0，66.8，63.0，61.4，57.0，55.8，54.8，54.5，49.8，48.0，47.9，47.8，47.6，47.5，47.3，47.2，45.7，44.5，42.4，38.3，37.6，37.1，36.0，35.2，34.2，33.2，31.5，29.8，29.4，29.3，29.2，29.0，26.7，25.7，19.3，18.8，10.4；
IR(KBr)：3775-2348，3345，2920，1634，1545，1461，1231，1093cm-1
MS(ESI)：1093.6423(M+H+)。

Claims (20)

1.一种卡泊芬净中间体Ⅲ化合物，其结构式如下所示：
Figure FDA0003808135160000011
2.一种卡泊芬净中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于，以式II化合物纽莫康定B0为原料，在酸条件下与丙酮加热回流反应生成卡泊芬净中间体III，反应式如下：
Figure FDA0003808135160000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，丙酮的加入体积与纽莫康定B0的质量比为10～30:1，mL/g。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，丙酮的加入体积与纽莫康定B0的质量比为20:1，mL/g。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为无机酸或有机酸。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、2,4,5-三甲基苯磺酸、乙酸、浓硫酸或浓硝酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为甲苯磺酸或2,4,5-三甲基苯磺酸。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸与纽莫康定B0的摩尔比为0.03～0.07:1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酸与纽莫康定B0的摩尔比为0.05:1。
10.一种卡泊芬净的合成方法，其特征在于，卡泊芬净中间体Ⅲ在弱酸性树脂的存在下与乙二胺反应生成中间体IV，中间体IV再经硼氢化钠和有机酸还原得到卡泊芬净，反应式如下：
Figure FDA0003808135160000031
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，步骤b的反应溶剂为甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水、乙腈-水中的一种或几种。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，步骤b的反应溶剂为为甲醇-水的混合溶剂。
13.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述弱酸性树脂为羧酸基、磷酸基或酚基的树脂。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述弱酸性树脂为D110，D113，D151或D152。
15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，所述弱酸性树脂为D113树脂。
16.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，步骤c中，还原剂为硼氢化钠与有机酸。
17.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、苯甲酸或邻羟基苯甲酸中的一种。
18.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述的有机酸为乙酸。
19.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，步骤c中硼氢化钠与有机酸的摩尔比为1:1～2；步骤c中卡泊芬净中间体IV与硼氢化钠摩尔比为1:1～2。
20.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，步骤c中硼氢化钠与有机酸的摩尔比为1:1；步骤c中卡泊芬净中间体IV与硼氢化钠摩尔比为1:1.5。
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