CN109721641A - 一种卡泊芬净的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及了一种卡泊芬净的合成方法，包括以下步骤：将如式II所示的化合物和溶解于溶剂A的二氯亚砜混合，得到如式III所示化合物，然后不经纯化，使式III所示化合物与溶解于溶剂B的乙二胺混合得到式IV所示的化合物；将式IV所示的化合物与硼烷复合物混合，得到式I所示的化合物；本发明使用二氯亚砜替代剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或硫酚化合物，避免使用强腐蚀性酸，所形成的环状亚硫酸酯有利于反应物的构型保持；同时利用其易于离去及不改变反应物手性构型的性质，不经纯化直接引入乙二胺基团，缩短了反应步骤，减少了制备纯化的次数，提高了纯度和收率。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种棘白菌类抗真菌药卡泊芬净的合成方法。
背景技术
醋酸卡泊芬净是一种作用位点独特、广谱低毒的棘白菌素类化合物，已经广泛用作治疗或预防的抗真菌制剂。
醋酸卡泊芬净的化学结构式如式I所示：
威廉R.里纳德(William R.Leonard，Jr.，the Journal of Organic Chemistry，2007,7,v ol72,2335-2343)使用纽莫康定B0和苯硫酚合成卡泊芬净，苯硫酚作为立体选择剂，能进行选择性单取代，但苯硫酚的剧毒、恶臭、刺激性气味，不适合工业化生产尤其是批量化药物生产。
CN101648994A报道了使用巯基芳香化合物R-SH作为立体选择剂合成卡泊芬净，其中R为苯基，4-甲氧基苯基，甲基咪唑基，苯并咪唑基等。CN 102367267A则描述了使用羟基、苄氧基、苯氧基、取代苯氧基、取代的苄氧基取代的芳环巯基化合物R'-SH作为强离去基团合成卡泊芬净，优选对羟基苯硫酚，但难以避免其剧毒、恶臭的缺点。CN102219833A报道了使用立体结构选择剂2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑合成卡泊芬净，实际收率不高。
CN102112487A报道了使用含氮亲核试剂替代硫醇或硫酚化合物作为强离去基团，X为选自以下组的辅助基团，该组包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。虽避免使用恶臭且剧毒的硫醇或硫酚化合物，但又引入了吡啶等剧毒且有刺激性气味的溶剂。
EP620232和WO94/21677使用起始原料纽莫康定B0与烷基硫醇或芳基硫醇反应，经过氧化得到砜中间体，然后与胺化合物在无水的非质子溶剂中反应，再通过色谱方法分离得到。
先前报道或公开的使用硫醇或硫酚化合物作为立体选择剂或强离去基团合成卡泊芬净的方法，大多数都是将纽莫康定B0或卡泊芬净中间体与溶解于酸中的硫醇或硫酚化合物混合，所选的酸主要为甲磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸等强酸，且混合温度要求苛刻，一般在-50到-15℃。
已公开的合成卡泊芬净的方法在收率、稳定性、纯度和三废等方面不适用于规模化的工业生产。一些方法中的合成步骤必须在严格无水环境下(使用分子筛或脱水剂脱水)进行；大多数方法需要使用剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或硫酚化合物，严重损害操作人员的健康，严重污染环境；已有的部分合成方法中，引入氰基，不可避免的导致异构体的生成，收率和立体选择性不高，且使用昂贵金属作为催化剂，提高了工业化成本；多次使用制备色谱，增加工业化成本，且产生大量三废。鉴于此，迫切需要进一步研究适合工业化生产的合成卡泊芬净的方法。
发明内容
鉴于现有合成方法中的不足，本发明提供一种新型合成卡泊芬净及其醋酸盐的方法，所述方法步骤简短，制备纯化次数少，便于扩大规模适用于工业化生产。
本发明具体技术方案为；
一种卡泊芬净的合成方法，包括以下步骤：
a.将如式II所示的化合物和溶解于溶剂A的二氯亚砜混合，得到如式III所示化合物，不经纯化，使式III所示化合物直接与溶解于溶剂B的乙二胺混合得到式IV所示的化合物；
b.将式IV所示的化合物与硼烷复合物混合，得到式I所示的化合物。
优选地，所述合成方法，步骤a溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、吡啶、乙醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或几种。
优选地，所述合成方法，步骤a中式II的化合物与二氯亚砜混合的温度为-5到-30℃，优选-25到-20℃。
优选地，所述合成方法，步骤a式II的化合物与二氯亚砜的摩尔比为3:1。
优选地，所述合成方法，步骤a溶剂B选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、乙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
优选地，所述合成方法，步骤a中如式III的化合物与乙二胺的混合温度为0到45℃，优选35℃。
优选地，所述合成方法，步骤b中所述硼烷复合物为甲蹦烷四氢呋喃溶液或甲硼烷-二甲硫醚络合物。
进一步优选地，所述式I化合物的合成方法，包括以下步骤：
a.氮气保护下，将式II的化合物和溶解于溶剂A的二氯亚砜混合，用HPLC检测跟踪反应进程，反应时间1-3h，优选1.5h，混合反应后，向反应液中滴加冷碳酸钾饱和水溶液，吸收未反应的二氯亚砜以及反应生成的氯化氢，用冷纯水洗涤至近中性，经萃取分离及减压蒸馏后得到淡黄色固体的式III环状亚硫酸酯结构的化合物，然后不经纯化，使式III的化合物与溶解于溶剂B的乙二胺混合得到式IV的化合物；
b.将式IV化合物、无水THF、苯硼酸室温搅拌混合后经分子筛回流干燥后先冷却至室温；氮气保护下，转入低温浴槽内，再降温至-20到-10℃并保温反应，加入BSTFA，然后将混合液搅拌0.5h；然后继续保持-20℃到-10℃，逐滴滴入甲硼烷四氢呋喃溶液或甲硼烷-二甲硫醚络合物，继续保在-20到-10℃下反应3h；HPLC检测，反应液HPLC检测产物含量达到70％以上时终止反应；反应完后，将盐酸，在-10℃以下逐滴滴入反应体系中，滴加完毕后反应1h；减压蒸馏除去溶剂，用甲醇稀释后上样，以0.2％甲酸水溶液作为流动相A，甲醇作为流动相B，再经液相制备，真空冻干得如式I的化合物。
一种如式I所示化合物的醋酸盐的合成方法，包括步骤：
将如式I的化合物溶解于甲醇/冰醋酸的混合溶液中后，限时分批加入乙酸乙酯，并加入晶种搅拌，过滤分离得结晶产物；再将其溶于乙醇/6％的醋酸水溶液的混合溶液中，滴加乙酸乙酯，搅拌后过滤分离，冷冻干燥得目标产物如式I的化合物的二醋酸盐。
本发明的优点有以下几点：
(1)本发明使用二氯亚砜替代剧毒、恶臭、刺激性气味的硫醇或硫酚化合物，避免使用强腐蚀性酸，所形成的环状亚硫酸酯有利于反应物的构型保持；同时利用其易于离去及不改变反应物手性构型的性质，不经纯化直接引入乙二胺基团，缩短了反应步骤，减少了制备纯化的次数，中间体IV收率在89％以上，纯度在89％左右；
(2)本发明利用优化的液相制备方法，提高了卡泊芬净的纯度和收率，减少杂质的产生，式I化合物的纯度99.2％以上，收率87.4％以上；
(3)本发明使用重结晶方法替代液相制备，用于合成卡泊芬净的二醋酸盐，提高了收率，减少了成本。
反应路线如下：在以下反应路线中，中英文缩写对应的中文如下:
BH3：甲硼烷；
BSTFA：N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺；
THF：四氢呋喃；
SOCl2：二氯亚砜
具体实施方式
以下用实施实例具体描述本发明优势，实施实例不限制本发明的范围，仅用于例证的目的。
实施例1
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-30℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率90.6％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)0℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率89.9％)。纯度90.1％。
实施例2
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、二氯甲烷(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-5℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间3h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率90.2％。
氮气保护下，将如式III的化合物用乙醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)45℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL乙醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率89.8％)。纯度89.9％。
实施例3
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-25℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率90.1％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率89.9％)。纯度90.1％。
实施例4
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-20℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率89.8％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率89.6％)。纯度90.2％。
实施例5
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)至于500mL三口瓶中，氮气保护下，至于低温浴槽中，降温至-20℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.74g，6.2mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率58.4％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，滴加完毕后至于室温下反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率71.3％)。纯度82.2％。
实施例6
式II化合物(10.00g,9.4mmol),氯仿(200mL)至于500mL三口瓶中，氮气保护下，至于低温浴槽中，降至-20℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，1.11，9.4mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率21.2％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，滴加完毕后至于室温下反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率59.3％)。纯度75.4％。
实施例7
式II化合物(10.00g,9.4mmol)，氯仿(200mL)至于500mL三口瓶中，氮气保护下，至于低温浴槽中，降至-20℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.19g，1.6mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1.5h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率76.6％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)35℃混合反应，滴加完毕后至于室温下反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率47.3％)。纯度70.5％。
实施例8
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-35℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率81.3％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)0℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率74.5％)。纯度81.3％。
实施例9
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至0℃，在此温度下缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2，0.37g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率57.5％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)0℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率44.3％)。纯度56.7％。
实施例10
式II化合物(10.00g,9.4mmol)、氯仿(200mL)置于500mL三口瓶中，氮气保护下，置于低温浴槽中，降至-35℃，在此温度下缓慢滴加苯硫酚(0.34g，3.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后开始反应，HPLC跟踪监测反应进程，反应时间1h。向反应液中加入冷碳酸钾饱和水溶液直至不再有气泡产生，分出有机层，水层用氯仿(50mL×2)萃取，合并有机层，用冷纯水水洗至近中性，并用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后减压蒸馏后真空干燥得到如式III的化合物的淡黄色固体。收率57.1％。
氮气保护下，将如式III的化合物用甲醇(10mL)溶解，然后将其与乙二胺(50mL)0℃混合反应，HPLC检测直至原料基本耗尽(约2h)。减压蒸馏后，加入100mL甲醇和200mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。将此结晶产物真空干燥，得到如式IV的化合物(收率56.1 ％)。纯度62.4％。
实施例11
将如式IV化合物(5.1g，4.6mmol)、无水THF(46mL)、苯硼酸(0.62g，5.1mmol)室温搅拌混合后，4A分子筛逆流脱水3h，冷却至室温。氮气保护下，转入低温浴槽内，降温至-10℃以下，保持-20℃到-10℃，注入BSTFA(3.56g)，继续反应0.5h。然后继续保持-20℃到-10℃，逐滴滴入甲硼烷四氢呋喃溶液(27.6mL)，HPLC检测(于-10℃下使用2N盐酸破坏后送样检测)，反应液HPLC检测产物含量达到70％以上时终止反应，约3h。反应完后，将4.7mL1N盐酸，在-10℃以下逐滴滴入反应体系中，滴加完毕后反应1h。减压蒸馏除去溶剂，并用甲醇稀释后(40mg/mL)将其上样于制备柱上，以0.2％甲酸水溶液作为流动相A，甲醇作为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
| 时间(min) | 0 | 10 | 20 | 30 | 35 | 45 | 47 | 50 |
| 流动相B(％) | 70 | 70 | 85 | 85 | 95 | 95 | 70 | 70 |
| 流动相A(％) | 30 | 30 | 15 | 15 | 5 | 5 | 30 | 30 |
液相制备纯化：流速40mL/min，进行中压液相制备分离，合并富含产物的收集液，将其真空冷冻冻干得到(纯度99.6％，收率89.8％)如式I的化合物。
实施例12
将如式IV化合物(5.1g，4.6mmol)、无水THF(46mL)、苯硼酸(0.62g，5.1mmol)室温搅拌混合后，3A分子筛逆流脱水3h，冷却至室温。氮气保护下，转入低温浴槽内，降温至-10℃以下，保持-20℃到-10℃，注入BSTFA(3.56g)，继续反应0.5h。然后继续保持-20℃到-10℃，逐滴滴入甲硼烷四氢呋喃溶液(27.6mL)，HPLC检测(于-10℃下使用2N盐酸破坏后送样检测)，反应液HPLC检测产物含量达到70％以上时终止反应，约3h。反应完后，将4.7mL1N盐酸，在-10℃以下逐滴滴入反应体系中，滴加完毕后反应1h。减压蒸馏除去溶剂，并用甲醇稀释后(40mg/mL)将其上样于制备柱上，以0.2％甲酸水溶液作为流动相A，甲醇作为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
| 时间(min) | 0 | 10 | 20 | 30 | 35 | 45 | 47 | 50 |
| 流动相B(％) | 70 | 70 | 85 | 85 | 95 | 95 | 70 | 70 |
| 流动相A(％) | 30 | 30 | 15 | 15 | 5 | 5 | 30 | 30 |
液相制备纯化：流速40mL/min，进行中压液相制备分离，合并富含产物的收集液，将其真空冷冻冻干得到(纯度99.2％，收率87.4％)如式I的化合物。
实施例13
将如式IV的化合物(5.1g，4.6mmol)、无水THF(46mL)室温搅拌混合后，分子筛逆流脱水3h，冷却至室温，氮气保护下，转入低温浴槽内，降温至-10℃以下，保持-20℃到-10℃，逐滴滴入甲硼烷四氢呋喃溶液(27.6mL)，HPLC检测(于-10℃下使用2N盐酸破坏后送样检测)，反应液HPLC检测产物含量达到70％以上时终止反应，约3h。反应完后，将4.7mL1N盐酸，在-10℃逐滴滴入反应体系中，滴加完毕后反应1h。减压蒸馏除去溶剂，并按实施例8液相制备方法得到(纯度89.1％，收率43.0％)如式I的化合物。
实施例11
将如式I的化合物(2.0g，1.85mmol)溶解于甲醇(20.88mL)/冰醋酸(0.12mL)的混合溶液中，1h内加入乙酸乙酯(50.6mL)，并加入晶种后室温下搅拌1h。然后2h内加入101.2mL乙酸乙酯，过滤分离得结晶产物。再将其溶于乙醇(12mL)/6％的醋酸水溶液(1.2mL)的混合溶液中，滴加乙酸乙酯(21mL)，搅拌1h，过滤分离，冷冻干燥得目标产物如式I的化合物的二醋酸盐(收率92.2％)。
如式I的卡泊芬净的醋酸盐用1H-NMR和13C-NMR核磁共振图谱和IR红外光谱，MS质谱进行分析：
1HNMR(600.13MHZ,CD3OD):7.13(m,2H),6.71(m,2H),4.89(d,1H),4.85(d,1H),4.60(d,1H),4.56(d d,1H),4.42-4.50(m,2H),4.43(dd,1H),4.23(m,3H),4.14(dd,1H),4.11(d,1H),3.89(d,1H),3.69-3.72(m,3H),3.54(d,1H),3.25(d,1H),2.98(t,2H),2.72-2.95(m,4H),2.37(dd,1H),2.11-2.15(m,3H),1.86-1.93(m,5H),1.75(s,6H),1.46(m,2H),1.20-1.35(m,15H),0.96(m,2H),0.86(m,1H),0.79(t,3H),0.75-0.78(m,6H)；
13C-NMR(150.9MHZ):176.0,172.8,172.3,172.1,171.4,169.0,167.5,157.2,131.6,128.2,114.9,76.0,74.2,73.7,70.7,67.0,68.7,68.0,66.8,63.0,61.4,57.0,55.8,54.8,54.5,49.8,48.0,47.9,47.8,47.6,47.5,47.3,47.2,45.7,44.5,42.4,38.3,37.6,37.1,36.0,35.2,34.2,33.2,31.5,29.8,29.4,29.3,29.2,29.0,26.7,25.7,19.3,18.8,10.4；
IR(KBr)：3775-2348,3345,2920,1634,1545,1461,1231,1093cm-1
MS(ESI)：1093.6423(M+H+)。
Claims (10)
1.一种如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将如式II所示的化合物和溶解于溶剂A的二氯亚砜混合，得到如式III所示化合物，式III所示化合物直接与溶解于溶剂B的乙二胺混合得到式IV所示的化合物；
b.将式IV所示的化合物与硼烷复合物混合，得到式I所示的化合物；
2.根据权利要求1所述的如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，步骤a中溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、吡啶、乙醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，步骤a中式II的化合物与二氯亚砜混合的温度为-5到-30℃。
4.根据权利要求1所述的如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，步骤a中式II的化合物与二氯亚砜混合的温度为-25到-20℃。
5.根据权利要求1所述的如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，步骤a中式II的化合物与二氯亚砜的摩尔比为3:1。
6.根据权利要求1所述的如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，步骤a中溶剂B选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、乙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，步骤a中如式III的化合物与乙二胺的混合温度为0到45℃。
8.根据权利要求1所述的如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，步骤a中如式III的化合物与乙二胺的混合温度为35℃。
9.一种如式I所示化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.氮气保护下，将式II的化合物和溶解于溶剂A的二氯亚砜混合，用HPLC检测跟踪反应进程，反应时间1-3h，优选1.5h，混合反应后，向反应液中滴加冷碳酸钾饱和水溶液，吸收未反应的二氯亚砜以及反应生成的氯化氢，用冷纯水洗涤至近中性，经萃取分离及减压蒸馏后得到淡黄色固体的式III化合物，然后不经纯化，使式III的化合物与溶解于溶剂B的乙二胺混合得到式IV的化合物；
b.将式IV化合物、无水THF、苯硼酸室温搅拌混合后经分子筛回流干燥后先冷却至室温；氮气保护下，转入低温浴槽内，再降温至-20到-10℃并保温反应，加入BSTFA，然后将混合液搅拌0.5h；继续保持-20℃到-10℃，逐滴滴入硼烷四氢呋喃溶液或甲硼烷-二甲硫醚络合物，继续保持在-20到-10℃下反应，HPLC检测反应液，检测产物含量达到70％以上时终止反应；反应完后，将盐酸在-10℃以下逐滴滴入反应体系中，滴加完毕后反应1h；减压蒸馏除去溶剂，用甲醇稀释后上样，以0.2％甲酸水溶液作为流动相A，甲醇作为流动相B，再经液相制备，真空冻干得如式I的化合物。
10.一种如式I所示化合物的醋酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将如式I的化合物溶解于甲醇/冰醋酸的混合溶液中后，限时分批加入乙酸乙酯，并加入晶种搅拌，过滤分离得结晶产物；再将其溶于乙醇/6％的醋酸水溶液的混合溶液中，滴加乙酸乙酯，搅拌后过滤分离，冷冻干燥得如式I的化合物的二醋酸盐。
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