BRPI0611993A2 - processo para preparar compostos de benzimidazol - Google Patents

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BRPI0611993A2
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John Demattei
Sagar Shakya
Antony D Piscopio
Bruno P Hache
Matthew Charles Evans
Koen Peeters
Timothy John Lilley
John Leonard
James Gair Ford
Simon Mark Pointon
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Astrazeneca Ab
Array Biopharma Inc
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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOL. A presente invenção refere-se a métodos para a síntese de compostos heterocíclicos tais como estruturas de núcleo de ácido carboxílico de benzimidazol tendo a Fórmula Ia-1 e seus intermediários sintéticos: em que Z, X^1^, X^2^, X^5^, R^2^ e R^10^ são como aqui definidos. Compostos de Fór- mula Ia-1 e seus intermediários sintéticos podem ser usados para preparar derivados heteroçíclicos tal como derivados de benzimidazol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOL".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Pedido de Patente Relacionado
O presente pedido de patente reivindica prioridade do Pedido depatente Provisório dos Estados Unidos n9 60/693.270 depositado em 23 dejunho de 2005, que é incorporado aqui em sua totalidade por esta referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a processos para a preparação decompostos heterocíclicos. Mais especificamente, a presente invenção refere-se à síntese de compostos que podem ser usados para preparar agentesfarmacêuticos tais como derivados de benzimidazol. A presente invençãotambém inclui compostos intermediários obtidos durante a síntese dos com-postos heterocíclicos de acordo com esta invenção e aos métodos de prepa-ração destes.
Descrição do estado da técnica
Derivados de benzimidazol foram investigados como terapêuticospara tratar cânceres, infecções virais, e doenças e condições patológicasque envolvem inflamação e foram descritas em diversas patentes e publica-ções nos últimos diversos anos, incluindo a Publicação de Patente dos Esta-dos Unidos nos 2003/0232869, 2004/0116710, e 2003/0216460; Patente dosEstados Unidos nQ 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914e WO 03/077855.
Em particular, o WO 03/077914 descreve a síntese do sal desódio de um derivado de benzimidazol 11 de ácido 2,3,4-trifluorobenzóicoem 11 etapas lineares como ilustrado no esquema 1. Esta rotina não é ape-nas muito longa em termos do número de etapas, porém também inclui di-versas transformações químicas que podem ser perigosas para realizar emuma escala de fabricação, e/ou produz níveis de sub-produtos que não sãoaceitáveis em um ingrediente farmacêutico ativo final (API). Será apreciadopor aqueles versados na técnica que para um processo ser adequado paraaplicação industrial ele deve ser (i) receptivo a ser realizado em larga escala,(ii) ter mínimo impacto ambiental (por exemplo em termos de quantidade dematérias-primas requerida e/ou a quantidade de lixo produzida), (iii) seguro(por exemplo, usa materiais de baixa toxicidade que não produzem lixo tóxi-co), e (iv) tão baixo em custo quanto possível (por exemplo, sendo uma síntede maior rendimento e mais convergente). Visto que compostos heterocícli-cos tal como benzimidazóis são potencialmente úteis como produtos tera-pêuticos, existe uma necessidade crescente de uma rotina sintética maiseficiente para a rendimento de derivados de benzimidazol que são mais re-ceptivos a ou adequados para fabricação de larga escala.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 3</formula>SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em geral, a presente invenção fornece métodos para prepararcompostos heterocíclicos e seus intermediários sintéticos, que são úteis paraa rendimento de compostos terapêuticos tal como derivados de benzimidazol.
De acordo com um aspecto da presente invenção, são forneci-dos métodos para a preparação de compostos das fórmulas gerais la-1, la-2,Ib-1, Ib-2 e lc-1 e seus intermediários sintéticos
<formula>formula see original document page 4</formula>
e sais e solvatos deste, em que
Z é -C(=0)0R\ -C(=0)NR6R7, CN, -C(=0)H, ou
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z, por exemplo através de hidrólise;
R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila,C3-Cio cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogénio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-Ce cicloalquila, e C3-C6 heterocicloalquila;
R2 e R2b são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila,-COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R71 em que as referidas porções alquila, al-quenila, alquinila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou maisgrupos independentemente selecionados de halogénio, hidroxila, CrC4 al-quila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, em que para a Fórmula lc-1, R2 nãoé hidrogênio;
X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou 8, C1-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 ciclo-alquila, C3-C10 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidas por-ções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometila, difiuorometóxi, tri-fluorometóxi e azido;
X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,
ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, tri-fluorometila, difiuorometóxi, trifluorometóxi e OR8;
R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(Ci-Cio-alquila) e -O-(CrC10-alquenila);
R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8; e
R12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,
ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão Iiga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros.
Mais especificamente, uma modalidade da presente invençãofornece um processo, referido aqui como Método 1, para preparar Compos-tos de Ν-3-benzimidazóis representados pela Fórmula la-1 e seus intermedi-ários sintéticos
<formula>formula see original document page 6</formula>
e sais e solvatos deste, em que Z, R2, R10, X1, X2 e X5 são comoaqui definidos, o referido método compreendendo:
nitratar um composto tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I ou um éster de sulfonato,
e Z e X5 são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula Il
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que X31 X4, X5 e Z são como aqui definidos;tratar o referido composto de Fórmula II, opcionalmente em tem-peratura elevada e/ou pressure, com dois ou mais equivalentes de (i) umreagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundáriaexceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo quepode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o com-posto de Fórmula Vl-11, ou tratar o referido composto de Fórmula Il com (iv)dois ou mais equivalentes de uma azida de metal, opcionalmente em tempe-raturas e/ou pressão elevadas, para fornecer o composto de Fórmula VI-12
<formula>formula see original document page 7</formula>
VI-11: A = NR2R2aVI-12: A = N3
em que X5, R2 e Z são como aqui definidos, e R2a é hidrogênio,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila, alila, arilalquila,trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR11em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-lalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;
reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 para for-necer o composto de Fórmula Vlla-1<formula>formula see original document page 8</formula>
em que X51 R2, R2a e Z são como aqui definidos, e em que quan-do A de Fórmula VI-11 ou VI-12 é -NH-benzila, -NHOR1, -NHNHR1 ou N3,então R2 e R2a de Fórmula Vlla-1 são hidrogênio;
quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de FórmulaVlla-1 para fornecer o composto de Fórmula Vllla-1
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Z, R2, R2a, R10 e X5 são como aqui definidos; e
quando R2a é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmu-la Vllla-1 com com um reagente tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
-OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila,-B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, opcionalmente ou (i) em temperatura elevada eopcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catali-sador com base em metal e uma base, para fornecer o referido composto deFórmula la-1.
Em uma modalidade particular de Método 1, é fornecido um pro-cesso para preparar Composto de Fórmula la-1
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I,<formula>formula see original document page 9</formula>
e sais e solvatos deste, em que :
Z é -C(=0)0R1, R1 é C1-Cio alquila, e R21 R101 X11 X2 e X5 são como aqui de-finidos, o referido processo compreendendo:
i) nitratar um composto tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X3 e X4 são independentemente F1 Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato e X5 é como aqui definido, para fornecer o composto de Fórmula Il
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos;
ii) reagir o composto de Fórmula Il com Composto de Fórmu-la R1OH, em que R1 é C ^Cio alquila, para formar o correspondente éstertendo a fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
ém que R1 é C1-Ci0 alquila e X3, X4 e X5 são como aqui definidos;
iii) reagir o éster de Etapa (ii) com dois ou mais equivalentesde um reagente que gera amônia para formar Composto de Fórmula VI-11
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-C10 alquila e R2 e X5 são comoaqui definidos;
v) ciclizar o referido composto de Fórmula Vlla-1 para forne-cer o composto de Fórmula Vllla-1
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-Ci0 alquila, e R21 R10 e X5 são como aquidefinidos; e
vi) acoplar o referido composto de Fórmula Vllla-1 com comum reagente tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-C10 alquila e R2 e X5 são comoaqui definidos;
iv) reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 para fornecero composto de Fórmula Vlla-1
<formula>formula see original document page 10</formula>em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F1 Cl, Br, I,-OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila,-B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-1.
O estágio de acoplamento deste processo é opcionalmente rea-lizado em ou i) temperatura elevada e opcionalmente na presença de umabase ou ii) na presença de um catalisador com base em metal e a base.
Em outra modalidade particular de Método 1, é fornecido pro-cesso para preparar composto de Fórmula la-1
<formula>formula see original document page 11</formula>
e sais e solvatos deste, em que R11 R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui defi-nidos, o referido método compreendendo:
acoplar o composto de Fórmula Vllla-1,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R2a é hidrogênio, com com um reagente tendo a Fórmula X
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I,-OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila,-B(O-R8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, na presença de um catalisador com base emmetal adequado e uma base em um solvente apropriado.Em uma modalidade o reagente de Fórmula X tem a Fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde X1 é Br, X2 é alquila ou halogênio e X6 é iodo.
Em uma modalidade o composto para a Fórmula la-1 é isoladocomo sua forma esterificada (isto é, em que Z é COOR1). Em outra modali-dade do grupo de éster COOR1 é hidrolizado e o composto é isolado comoum ácido livre (em que Z é COOH) ou um sal deste, por exemplo um sal desódio.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método,referido aqui como Método 2, para preparar Compostos de Ν-3-benzi-midazóis representado pela Fórmula la-2 e seus intermediários sintéticos
<formula>formula see original document page 12</formula>
e sais e solvatos deste, em que R1, R21 R10, X1, X2 e X5 são co-mo aqui definidos, o referido método compreendendo:
nitratar um composto tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que X31 X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer ocomposto de Fórmula Il
<formula>formula see original document page 12</formula>em que Ζ, X , X4 e X5 são como aqui definidos;tratar o referido composto de Fórmula II opcionalmente em umapressão e/ou temperatura elevada com dois ou mais equivalentes de (i) umreagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundáriaexceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo quepode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer oComposto de Fórmula VI-11 em que R2a é como aqui definido; ou tratar oreferido composto de Fórmula Il com (iv) dois ou mais equivalentes de umaazida de metal opcionalmente em uma pressão e/ou temperatura elevadapara fornecer o composto de Fórmula VI-12
<formula>formula see original document page 13</formula>
VI-11:A = NR2R2a
VI-12:A = N3
em que Z, X5, R2 e R2a são como aqui definidos;reagir o referido composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 com Com-posto tendo a fórmula R1OH1 em que R1 é como aqui definido, opcionalmen-te na presença de um agente de ativação que ativa o grupo Z em direção àreação com o referido composto tendo a fórmula R1OH1 para fornecer ocomposto de Fórmula Va-11 ou Va-12
<formula>formula see original document page 13</formula>
Va-11: A = NR2R2a
Va-12: A = N3
em que R11 R21 R2a e X5 são como aqui definidos;reduzir o referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 parafornecer o composto de Fórmula Vlla-2<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, e em quequando A de Fórmula Va-11 ou Va-12 é -NH-benzila, -NHOR1, -NHNHR1 ouN3, então R2 e R2a de Fórmula Vlla-2 são hidrogênio;
quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de FórmulaVlla-2 para fornecer o composto de Fórmula Vllla-2
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1, R2, R2a, R10 e X5 são como aqui definidos; equando R2a é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmu-la Vllla-2 com com um reagente tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmentena presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com baseem metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para for-necer o referido composto de Fórmula la-2.
Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um méto-do, referido aqui como Método 3, para preparar Compostos de N-3-benzimidazóis representado pela Fórmula lb-1 e seus intermediários sintéticos<formula>formula see original document page 15</formula>
e sais e solvatos deste, em que Z, R2b1 R10, X11 X2 e X5 são comoaqui definidos, o referido método compreendendo:
nitratar um composto tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que X31 X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer ocomposto de Fórmula Il
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que X31 X4, X5 e Z são como aqui definidos;
reagir o referido composto de Fórmula Il com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula Ill-11; ou reagir o referido composto de Fórmula Il com (iv) uma azida de metalsob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer ocomposto de Fórmula 111-12<formula>formula see original document page 16</formula>
111-11: A = NR2R2a
111-12: A = N3
em que X31 X51 R21 R2a e Z são como aqui definidos;reagir o referido composto de Fórmula 111-11 ou 111-12, opcional-mente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou geraamônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromáticaou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente serconvertido em uma amina para fornecer o composto tendo a Fórmula Vb-11em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3; ou reagir o referido composto deFórmula 111-11 ou 111-12 com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em tem-peraturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-12 em que B éN3 e A é -NR2R2a ou N3,
<formula>formula see original document page 16</formula>
Vb-11: B = NR2bR2c; A = NR2R2a ou N3
Vb-12: B = N3, A = NR2R2a ou N3
em que Z, X5, R2, R2a1 e R2b são como aqui definidos e R2c é hi-drogênio, C1-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila, alila, ari-lalquilal trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR61 -C(O)NR6R7, -OR1 ou-NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alilae arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 al-quenila e C2-C4 alquinila;
reduzir o referido composto de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 parafornecer o composto de Fórmula Vllb-1<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Z1 R21 R2a1 R2b, R2c e X5 são como aqui definidos, e emque quando A e/ou B de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 é -NH-benzila, N3, -NHOR1 ou -NHNHR11 então R2 e R2a e/ou R2b e R2c1 respectivamente, deFórmula Vllb-1 são hidrogênio;
quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de FórmulaVllb-1 para fornecer o composto de Fórmula Vlllb-1
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Z1 R2b, R2c, Riu e Xs são como aqui definidos; equando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmu-la Vlllb-1 com com um reagente tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmentena presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com baseem metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para for-necer o referido composto de Fórmula lb-1.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um proces-so, referido aqui como Método 4, para preparar os compostos de N-3-benzimidazóis representados pela Fórmula lb-2 e seus intermediários sintéticos<formula>formula see original document page 18</formula>
e sais e solvatos deste, em que R1, R2b, R10, X1, X2 e X5 são co-mo aqui definidos, o referido método compreendendo:
nitratar um composto tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer ocomposto de Fórmula Il
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que X31 X41 X5 e Z são como aqui definidos;
reagir o referido composto de Fórmula Il com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X41 para fornecer o composto de Fórmula Ill-11, ou reagir o referido composto de Fórmula Il com (iv) uma azida de metalsob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer ocomposto de Fórmula 111-12<formula>formula see original document page 19</formula>
111-11: A = NR2R2a
111-12: A = N3
em que Z1 R21 R2a, X3 e X5 são como aqui definidos;reagir o referido composto de Fórmula 111-11 ou 111-12 com ocomposto tendo a fórmula R1OH em que R1 é como aqui definido, opcional-mente na presença de um agente de ativação que ativa o grupo Z em dire-ção à reação com o referido composto de Fórmula R1OH1 para fornecer ocomposto de Fórmula IV-21 ou IV-22
<formula>formula see original document page 19</formula>
IV-21: A = NR2R2a
IV-22: A = N3
em que R1, R2, R2a, X3 e X5 são como aqui definidos;reagir o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22, opcional-mente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou geraamônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromáticaou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente serconvertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula Vb-21 emque B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3, ou reagir o referido composto deFórmula IV-21 ou IV-22 com (iv) uma azida de metal, opcionalmente emtemperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-22 em queB é N3 e A é-NR2R2a ou N3,<formula>formula see original document page 20</formula>
Vb-21: B = NR2bR2c
Vb-22: B = N3
em que R1, R2, R2a, R2b1 R2c e X5 são como aqui definidos;reduzir o referido composto de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 parafornecer o composto de Fórmula Vllb-2
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1, R2, R2a1 R2b1 R2c e X5 são como aqui definidos, eem que quando A e/ou B de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 é -NH-benzila, N3,-NHOR1 ou -NHNHR1, então R2 e R2a e/ou R2b e R2c, respectivamente, deFórmula Vllb-2 são hidrogênio;
quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de FórmulaVllb-2 para fornecer o composto de Fórmula Vlllb-2
<formula>formula see original document page 20</formula>
quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmu-la Vlllb-2 com o composto tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; ede uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal euma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o refe-rido composto de Fórmula lb-2.
Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um méto-do, referido aqui como Método 5, para preparar Compostos de N-1-benzimidazol representado pela Fórmula lc-1 e seus intermediários sintéticos
<formula>formula see original document page 21</formula>
e sais e solvatos deste, em que Z, R2b, X1, X2 e X5 são como a-qui definidos, o referido método compreendendo:
ciclizar o composto de Fórmula Vllb-1
<formula>formula see original document page 21</formula>
preparado como descrito no Método 3, em que R2 não é hidro-gênio e Z, R2a, R2b, R*c e X0 são como aqui definidos para fornecer o com-posto de Fórmula Xlb-1
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Z, R2b1 R2c1 R10 e X5 são como aqui definidos e R2 não éhidrogênio; e
acoplar o referido composto de Fórmula Xlb-1 com com um rea-gente tendo a Fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
opcionalmente ou (i) em temperaturas elevadas e opcionalmentena presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com baseem metal e uma base, em que X11 X2 e X6 são como aqui definidos, para for-necer o referido composto de Fórmula lc-1.
A Etapa de ciclizar o composto de Fórmula Vlla-1, Vlla-2, Vllb-1ou Vllb-2 para fornecer estruturas de núcleo de benzimidazol em qualquerdos métodos acima descritos 1-5 pode ser realizada de diversas maneiras.Diversos métodos de ciclização, a saber Métodos Α-E, são descritos de mo-do geral abaixo com respeito à ciclização de Composto de Fórmula Vllb-1para facilidade de explanação; entretanto, deve ser entendido que os Méto-dos A-E aplicam-se igualmente à ciclização de compostos de Fórmulas Vlla-1, Vlla-2 e Vllb-2. Os métodos de ciclização fornecerão ou derivados N-3 debenzimidazol ou derivados N-1 de benzimidazol, dependendo dos reagentesusados, e os substituintes dos compostos de Fórmulas Vlla-1, Vlla-2, Vllb-1e Vllb-2.
Método A: De acordo com o Método A, o Composto de FórmulaVllb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o corres-pondente benzimidazol representado pela Fórmula Vlllb-I, em que R10 éhidrogênio, por um método de "um pote" em tratamento com (i) ácido fórmi-co, opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado deácido fórmico na presença de um ácido. O composto de Fórmula Vlllb-I po-dem também ser levados para o Composto de Fórmula Ib como descritosem detalhes abaixo.
Método B: De acordo com o Método Β, o Composto de FórmulaVllb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, pode ser ciclizadopara o correspondente N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Vlllb-1por um método de múltiplas etapas em tratamento com (i) ácido fórmico, op-cionalmente na presença de um ácido adicional, (ii) um derivado de ácidofórmico na presença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou um derivado deformaldeído na presença de um ácido, para fornecer um composto de N-1benzimidazol intermediário representado pela Fórmula Xlb-1. O composto deFórmula Xlb-1 pode também ser levado para o derivado de N-3 Benzimida-zol de Fórmula Ib-I por alquilação da posição N-3, seguido por remoção dogrupo R2 at the N-1 position.
Vllb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o corres-pondente N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Vlllb-1 em que R10 é metila, por um "one pot" método em tratamento com dois ou mais equivalen-tes de formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido.
O composto de Fórmula Vlllb-1 podem também ser levados para o Compos-to de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula lb-1 como descritos emdetalhes abaixo.
Método D: De acordo com o Método D, o composto de FórmulaVllb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o corres-pondente benzimidazol representado pela Fórmula Vlllb-1, em que R10 nãoé hidrogênio, por um processo em etapas compreendendo:
Método C: De acordo com o Método C, o composto de Fórmula
(a) reagir o Composto de Fórmula Vllb-1
<formula>formula see original document page 23</formula>
com um agente de acilação adequado para fornecer o compostode Fórmula IXb
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, CrC10 alquilâ, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroci-clilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 ci-cloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8;
(b) reduzir o grupo amida do referido composto de FórmulaIXb para fornecer o composto de Fórmula Xb
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que Z, R2, R2a, R10a e X5 são como aqui definidos; e
(c) reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácidofórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um deriva-do de ácido fórmico na presença de um ácido para fornecer o referido com-posto de Fórmula Vlllb-1. alternativamente, de acordo com outra modalidadede Método D, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação do re-ferido composto de Fórmula Vllb-1 com um agente de alquilação de FórmulaR10aCH2L, em que L é um grupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs,OTf, etc.
Método E: De acordo com o Método Ε, o composto de FórmulaVllb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, pode ser ciclizadopara o correspondente composto de benzimidazol de Fórmula Vlllb-1, emque R10 não é hidrogênio, por um método em etapas compreendendo:
(a) reagir o Composto de Fórmula Vllb-1
<formula>formula see original document page 24</formula>com um agente de acilação adequado para fornecer o composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Z, R21 R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, CrC10 alquila, C3-Cio cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroci-clilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 ci-cloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8;
(b) reduzir o grupo amida do referido composto de FórmulaIXb para fornecer o composto de Fórmula Xb
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Z, R2, R2a, R2b, R2c, R10a e X5 são como aqui definidos;
(c) reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácidofórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um deriva-do de ácido fórmico na presença de um ácido para fornecer o referido com-posto de Fórmula Xllb-1
<formula>formula see original document page 25</formula>em que Ζ, R21 R2b1 R2c1 R10a e X5 são como aqui definidos; eremover o grupo R2 para fornecer o Composto de N-3 Benzimi-dazol de Fórmula lb-1. alternativamente, de acordo com outra modalidadede Método Ε, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação deComposto de Fórmula Vllb-1 com um agente de alquilação de FórmulaR10aCH2L, em que L é um grupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs,OTf, etc.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmulas III, Va-1, Vb-1, Vlla-1, Vllb-1, Vllla-I, Vlllb-I e Xlb-1 e sais esolvatos destes. Compostos tendo as Fórmulas III, Va-1, Vb-1, Vlla-1, Vllb-1, Vllla-1, Vlllb-I e Xlb-1 são úteis para a síntese de compostos heterocícli-cos incluindo, porém não limitados a, benzimidazóis, benzimidazolonas, pi-razinas, e piperazinas.
Vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção devemser mencionados em parte na descrição que segue, e em parte tornar-se-ãoevidentes para aqueles versados na técnica em exame da seguinte especifi-cação ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens dainvenção podem ser realizadas e alcançadas por meio das instrumentalida-des, combinações, composições, e métodos particularmente mostrados nadescrição detalhada e nas reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Os desenhos de acompanhamento, que são incorporados aqui efazem parte do relatório descritivo, ilustram modalidades não Iimitantes dapresente invenção, e juntamente com a descrição, servem para explanar osprincípios da invenção.
Nas figuras:
A figura 1 mostra um Esquema de reação (Método 1) para a sín-tese de compostos tendo a fórmula la-1.
A figura 2 mostra um Esquema de reação (Método 2) para a sín-tese de compostos tendo a fórmula la-2.
A figura 3 mostra um Esquema de reação (Método 3) para a sín-tese de compostos tendo a fórmula lb-1.A figura 4 mostra um Esquema de reação (Método 4) para a sín-tese de compostos tendo a fórmula lb-2.
A figura 5 mostra as estruturas de Iigantes organometálicos usa-das em certas reações de acoplamento de haleto de arila da presente invenção.
A figura 6 mostra um método de ciclização de "um pote" (MétodoA) usando ácido fórmico ou um derivado de ácido fórmico para a preparaçãode estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula lb-1.
A figura 7 mostra a multietapa ciclização Método (Método B) u-sando ácido fórmico ou um derivado de ácido fórmico para a preparação deestruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula lb-1.
A figura 8 mostra um método de ciclização de "um pote" (MétodoC) usando formaldeído ou um derivado de formaldeído para a preparação deestruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula lb-1.
A figura 9 mostra um método alternativo de ciclização de múlti-plas etapas (Método D) para a preparação de estruturas de núcleo de ben-zimidazol representado pela Fórmula lb-1.
A figura 10 mostra ainda outro método de ciclização de múltiplasetapas (Método E) para a preparação de estruturas de núcleo de benzimida-zol representado pela Fórmula lb-1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção fornece métodos para a pre-paração de compostos das fórmulas gerais la-1, la-2, lb-1, lb-2 e lc-1 e seusintermediários sintéticos
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>
e sais e solvatos deste, em que :
Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN, -C(=0)H, ou
<formula>formula see original document page 28</formula>
, ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer dos referidos grupos Z, por exemplo através de hidrólise;
R1 é hidrogênio, CrCio alquila, C2-Cio alquenila, C2-Ci0 alquinila,
C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;
R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila,arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são op-cionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente sele-cionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 al-quinila, em que para a Fórmula lc-1, R2 não é hidrogênio;
R2b é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-C10 alquini-Ia1 arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são op-cionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente sele-cionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 al-quinila;
X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou 8, C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 ciclo-alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila ou CrCi0 tioalquila, em que as referidas por-ções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, tri-fluorometóxi e azido;
X^HlFlCllBrlIouC1-CeaIquiIa;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,
ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;
R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(C1-CwaIquHa) e -O-(CrC10-alquenila);
R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8; e
R12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,
ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros.
Métodos para preparar N-3 Benzimidazol compostos das fórmu-las gerais la-1, la-2, lb-1 e lb-2 pode ser realizada de diversas maneiras.Quatro métodos, a saber Métodos 1 -4, são mostrados nas figuras 1 -4, res-pectivamente, e são descritos abaixo. Método 5 descreve a síntese Dos de-rivados N-1 benzimidazol representado pela Fórmula lc-1.
Em certas modalidades de Métodos 1-5, Z é-C(=0)NR6R7. Emcertas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em certas modalidades, R8 é CrC10alquila opcionalmente substituído com OH, O-(C1-C6^IquiIa) ou -O-(CrC10-alquenila). Em certas modalidades, R8 é -(CH2)2-OH. Em modalidades parti-culares, Z é -C(=0)NH(CH2)2-0H.
Em certas modalidades de Métodos 1-5, Z é COOR1. Em certasmodalidades, R1 é Ci-C10 alquila. Em modalidades particulares, R1 é metila.
Em certas modalidades de Métodos 1-5, X5 é halogênio. Emmodalidades particulares, X5 é F.
Em certas modalidades de Métodos 1-5, X1 e X2 são H ou halo-gênio, e X6 é halogênio. Em outras modalidades, X2 é alquila. Em certasmodalidades, X1 é Br. Em certas modalidades, X2 é Cl. Em certas modalida-des, X6 é iodo.
Em certas modalidades de Métodos 1-5, R é C1-C 10 alquila. Emmodalidades particulares, R10 é metila.
Em outras modalidades de Método s 1-5, R2 e R2b são hidrogênio.
Em certas modalidades, Métodos 1 -5 fornece métodos de prepa-rar compostos de la-1, la-2, lb-1, lb-2 e lc-1 em que Z é -C(=0)NR6R7, X5 éhalogênio, X1 e X2 são H ou halogênio, e R10 é C1-C10 alquila. Em certasmodalidades, R6 é OR81 R7 é H1 X5 é F1 X2 é Cl, e R10 é metila. Em modali-dades particulares, Z é -C(=0)NH-(CH2CH20H), X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila.
Em certas modalidades, Métodos 1 -5 fornece métodos de prepa-rar compostos de la-1, la-2, lb-1, lb-2 e lc-1 em que Z é COOR1, X5 é halo-gênio, X1 e X2 são H ou halogênio, e R10 é CrCi0 alquila. Em certas modali-dades, R1 é C1-C10 alquila, X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila. Em modalidadesparticulares, Z é COOCH2, X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila.
Método 1: Uma modalidade da presente invenção fornece ummétodo, referido aqui como Método 1 e mostrado esquematicamente na figu-ra 1, para preparar compostos de Fórmula la-1 e seus intermediários sintéticos
<formula>formula see original document page 31</formula>
e sais e solvatos deste, em que X1, X2, X3, R2 e R10 são comoaqui definidos, e Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN, -C(=0)H, ou
<formula>formula see original document page 31</formula>
,ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z, por exemplo, através de hidrólise. Exemplosde porções que podem ser transformadas nos grupos Z definidos através dehidrólise incluem, porém não estão limitados a, ou tioésteres tendo a fórmulaC(OR1)3 e acetais tendo a fórmula CH(OR1)2.
Mais especificamente, o Método 1 compreende nitratar um com-posto tendo a Fórmula<formula>formula see original document page 32</formula>
em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato tal como, porém não limitado a, trifluorometanossulfonato, me·tanossulfonato, benzenosulfonato ou p-toluenossulfonato, e X5 e Z são comoaqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula Il
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos. Em uma modalida-de de Composto de Fórmula II, X3, X4 e são F.
As condições de reação de nitração, que são bem-conhecidaspor aqueles versados na técnica, podem incluir reagir um sistema aromáticocom ácido nítrico na presença de um agente de ativação tal como ácido sul-fúrico concentrado. Por exemplo, em uma modalidade um 2,3,4-triha-lobenzóico pode ser tratado com ácido nítrico fumegante em H2SO4 parafornecer um ácido 2,3,4-trihalo-5-nitrobenzóico, tal como ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico, em rendimento elevada.
O composto de Fórmula Il então sofre uma reação de bis-aminação compreendendo um deslocamento nucleofílico de X3 e X4. Substi-tuição nucleofílica de um grupo de saída (tal como um haleto, ou éster desulfonato) orto- ou para- sa um grupo nitro em um anel aromático é um mé-todo bem-conhecido na técnica para a introdução de um grupo amino em umanel aromático. No caso de compostos de Fórmula II, grupos de partida nasposições orto- e para- ao grupo nitro podem ser substituídos em um proces-so único sob condições adequadas. Exemplos de bis-aminações são ilustra-das aqui para o Método 1 bem como o Método 2 abaixo. Mais especifica-mente, de acordo com o Método 1 o Composto de Fórmula Il é tratado op-cionalmente em temperaturas elevadas com dois ou mais equivalentes de (i)um reagente que contém ou gera a amônia, (ii) uma amina primária ou se-cundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera umgrupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para for-necer o composto de Fórmula VI-11 em que A é NR2R2a, ou o referido com-posto de Fórmula Il é tratado com (iv) dois ou mais equivalentes de uma azi-da de metal opcionalmente em temperaturas e/ou pressão elevadas parafornecer o composto de Fórmula VI-12 em que A é N3
<formula>formula see original document page 33</formula>
VI-11: A = NR2R2aVI-12: A=N3
em que X51 R2 e Z são como aqui definidos, e R2a é hidrogênio,C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila,trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR61 -C(O)OR61-C(O)NR6R7, -OR1, ou -NHR1,em que a referida alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila, ou porções dearilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 al-quenila e C2-C4 alquinila. Em certas modalidades, R2a é um grupo de prote-ção de nitrogênio tal como hidrogênio, substituída ou não substituída benzila,alila ou -C(O)OR6. Em uma modalidade particular, R2a é hidrogênio.
Em uma modalidade particular de Método 1, o composto deFórmula II, onde Z é COOH, pode sofrer uma esterificação do grupo Zeabis-aminação em uma etapa. Isto pode ser conseguido reagindo-se o com-posto de Fórmula II, onde Z é COOH, com Composto de Fórmula R1OH emque R1 é C1-C10 alquila, opcionalmente na presença de um agente de ativa-ção, para formar o correspondente éster in-situ, seguido por reação do éstercom dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que gera amônia, por e-xemplo hidróxido de amônio ou (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática para fornecer o composto de Fórmula VI-11, em que Zé COOR1, R1 é C1-C10 alquila, e R2 e R2a são como aqui definidos.
Exemplos de agentes de ativação incluem, porém não estão limi-tados a, (a) mineral e ácidos orgânicos; (b) reagentes capazes de converterum ácido carboxílico em um cloreto ácido incluindo, porém não limitado a,agentes de halogenação tal como SOCI2 ou (COCI)2, cloroformiatos de alqui-la, cloroformiatos de arila e cloretos de ácido (tal como cloreto de trimetilace-tila); (c) carbodiimidas, incluindo, porém não limitados a, dicicloexilcarbodii-mida (DCC); (d) haletos de trialquilsilila incluindo, porém não limitados a,cloreto de trimetilsilila (Me3SiCI); (e) cloroformiatos tal como cloroformiatosde alquila (por exemplo, cloroformiato de isobutila) e cloroformiatos de arila(cloroformiato de fenila), e (f) dialquilazodicarboxilatos tais como, porém nãolimitado a, dietilazodicarboxilato (DEAD), que é tipicamente usado em con-junto com um reagente de fosfina tal como, porém não limitado a, Ph3P. Emuma modalidade, o agente de ativação é cloreto de trimetilsilila.
Exemplos de reagentes que contêm ou geram amônia incluem,porém não estão limitados a, NH3 e NH4OH. Exemplos de aminas primária esecundária adequadas para os propósitos desta invenção incluem aminastendo a fórmula HNR2R2a, em que R2 e R2a são como aqui definidos. Exem-plos específicos de aminas primárias e secundárias incluem, porém não es-tão limitados a metilamina, benzilamina, dibenzilamina, alilamina, dialilaminae hexametildisilazano. Exemplos de reagentes que liberam um grupo quepode subseqüentemente ser convertidos em uma amina incluem, porém nãoestão limitados a, (1) amidas de metal tal como amida de sódio, potássio elítio, ou derivados alquilados destas, (2) equivalentes de amida ou amôniaprotegida tais como, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3)nucleófilos de nitrogênio tendo a fórmula MNR2R2a em que M é um metal talcomo Na1 K, Li, Cs, Mg ou Al, e (4) silamidas de metal tal como lítio(bis) (tri-metilsilil)amida, sódio(bis)(trimetilsilil)amida ou potássio(bis)(trimetilsilil) ami-da. Exemplos de azidas de metal incluem, porém não estão limitados a, azi-da de sódio (NaN3), azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3).
A reação de bis-aminação pode ser realizada em qualquer sol-vente orgânico ou aquoso adequado, incluindo porém não limitado a N-metilpirrolidina, THF, dioxano, em temperaturas variando de -20 0C a 200 °C. Emcertas modalidades a reação é realizada em temperaturas elevadas na faixade cerca de 50 e 100 °C. Um exemplo de um método para preparar a com-posto de Fórmula Vl-11 compreende reagir o Composto de Fórmula Il comhidróxido de amônio em uma temperatura entre 50 e 100°C, em particularentre 80 e 90°C.
Outro exemplo de um método para preparar Composto de Fór-mula VI-11 de composto de Fórmula Il compreende reagir, por exemplo, ocomposto de Fórmula II, em que Z = CO2H, e X3 e X4 = F, com excesso desolução de hidróxido de amônio em N-metil pirrolidina em uma temperaturaelevada, por exemplo entre 80-90 °C, em um reator selado, sob uma pres-são leve amônia, por exemplo 0-5 bar, para fornecer o composto Fórmula Vl-11 em que Z = CO2H, R2 = H, e R2a = H em rendimento elevada.
Esta invenção também fornece compostos de Fórmulas VI-11 eVI-12 e sais e solvatos deste, em que Z, X5, A, R2 e R2a são como aqui defi-nidos. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VI-11 e VI-12, Zé -COOR1 ou -C(=0)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é -OR8 e R7 é H.
Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades,X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em algumas modali-dades de compostos de Fórmula VI-11, A é NH2.
O composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 é então reduzido parafornecer o composto de Fórmula Vlla-1
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que X5, R21 R2a e Z são como aqui definidos, em que quandoA do referido composto de Fórmula VI-11 ou Fórmula VI-12 é -NH-benzila, -NHOR1, -NHNHR1, ou N3, então R2 e R2a do composto de Fórmula Vlla-1são hidrogênio.
A etapa de redução pode ser realizada utilizando condições dereação e reagentes bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. E-xemplos de métodos adequados para reduzir um grupo nitro aromático in-cluem, porém não estão limitados a, dissolver metais de redução, hidroge-nações catalíticas, e reações enzimáticas. Exemplos mais expecíficos dedissolver metais de redução incluem o uso de um metal em um solvente a-dequado sob condições acídicas. Exemplos de metais adequados para dis-solver metais de redução incluem, porém não estão limitados a, Zn, Fe e Sn.
Sistemas solventes adequados incluem água e/ou solventes orgânicos taiscomo, porém não limitado a, álcoois, ácidos carboxílicos, éteres ou uma mis-tura destes. Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula VI-11ou VI-12 pode ser convertido no composto de Fórmula Vlla-1 usando pó dezinco e HCI concentrado em uma mistura de metanol e água, em temperatu-ras entre 0-100°C, mais tipicamente a 50-70°C. Hidrogenações catalíticaspode ser realizada com hidrogênio na presença de um catalisador de metalem um sistema solvente adequado sob hidrogênio (por exemplo, 1-20 atm.H2) tipicamente em temperaturas entre 0-100°C. Catalisadores de metal a-dequados para uso em hidrogenações catalíticas incluem, porém não estãolimitados a, Pd, Pt, Rh e Ni. Exemplos de sistemas solventes adequadosincluem, porém não estão limitados a, álcoois (por exemplo, metanol, etanol,isopropanol), ácido acético, ésteres (por exemplo, acetato de etila) e éteres(por exemplo, THF). Solventes mistos, incluindo misturas aquosas são tam-bém comumente usadas para hidrogenações. Hidrogenação catalítica foidescoberta ser particularmente eficaz para a conversão de Composto deFórmula VI-11 ou VI-12 no Composto de Fórmula Vlla-1. Em uma modalida-de, óxido de platina foi descoberto ser um catalisador eficaz e conveniente,fornecendo um composto de Vlla-1 livre de resíduo de carbono. Em outramodalidade, Pd(OH)2 foi um catalisador de hidrogenação adequado. Emuma modalidade particular paládio sustentado sobre carbono foi descobertoser eficaz. Uma reação pode ser realizada em uma faixa de solventes orgâ-nicos, e uma mistura de metanol e THF foi descoberto ser tanto eficaz quan-to conveniente. Pressão de hidrogênio em uma faixa entre 2-10 bar foi eficaze a temperatura foi tipicamente entre 20-80°C.Esta invenção também fornece compostos de Fórmula Vlla-1 esais e solvatos destes em que Z, X51 R2 e R2a são como aqui definidos. Emalgumas modalidades de compostos de Fórmula Vlla-1, Z é -COOR1 ou-C(=0)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em modalidadesparticulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades, X5 é halogênio. Emmodalidades particulares, X5 é F. Em outras modalidades, R2 e R2a são hi-drogênio.
Com referência continuada à figura 1, o composto de FórmulaVlla-1 pode ser ciclizado para o derivado de benzimidazol representado pelaFórmula Vllla-1 quando R2a do referido composto de Fórmula Vlla-1 é hidrogênio.
<formula>formula see original document page 37</formula>
A etapa de ciclização para fornecer a estrutura de núcleo debenzimidazol pode ser realizada de diversas maneiras, tal como qualquerum dos métodos A-E como descrito aqui.
Também fornecidos aqui são os compostos de Fórmula Vllla-1 esais e solvatos destes em que Z, X51 R2, R2a e R10 são como aqui definidos.Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Vllla-1, Z é COOR1 ou-C(=0)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em modalidadesparticulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades de compostos de
Fórmula Vllla-1, R1 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R1 é meti-la. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Vllla-1, X5 é halogê-nio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em algumas modalidades decompostos de Fórmula Vllla-1, R2 e R2a são hidrogênio. Em outras modali-dades, R10 é metila.
Quando R2a é hidrogênio, o composto de Fórmula Vllla-1 podeser diretamente convertido em composto de Fórmula la-1 como mostrado nafigura 1. Diversos métodos são conhecidos na literatura para a preparaçãode diarilaminas por acoplamento de uma amina aromática com um haloben-zeno (veja, por exemplo, Publicação PCT n- WO 02/083622). Substituiçõesaromáticas nucleofílicas e processos de metal de transição são métodos deacoplamento particularmente comuns. Entretanto, existem muito poucos e-xemplos de processos de acoplamento catalizado por metal de transiçãoeficiente que fornecem diarilaminas que são altamente substituídas em am-bos os anéis, como é o caso para compostos de Fórmula la-1. Além disso,muito pouco dos catalisadores que foram reportados na literatura para a rea-ção de acoplamento entre um trihalobenzeno e uma amina aromática parafornecer o produto desejado em rendimento elevada. Entretanto, sistemascatalisadores particulares foram identificados aqui que podem ser emprega-dos para fornecer rendimentos elevadas para o acoplamento de compostosde Fórmula Vllla-1 com haletos de arila.
Mais especificamente, uma modalidade para a preparação decompostos de Fórmula la-1, como mostrado na figura 1, compreende umareação de acoplamento entre o Composto de Fórmula Vllla-1, em que R2a éhidrogênio, e um haleto de arila na presença de um catalisador com base emmetal adequado e uma base em um solvente apropriado. Em uma modalida-de, o haleto de arila tem a fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I,-OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(O-R8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2. Em outra modalidade, o haleto de arila tem a fórmula
Em certas modalidades, X1 é F, Cl, Br, ou I, X2 é Ci-C10 alquila,F1 Cl, Br, ou I, e X6 é F, Cl, Br1 ou I. Em certas modalidades, X1 é Br. Em cer-tas modalidades, X2 é Cl. Em outra modalidade, X6 é iodo. Em uma modali-dade particular, 4-bromo-2-cloroiodobenzeno foi descoberto ser um parceiroeficaz e regioseletivo para a reação de acoplamento na conversão de com-postos de Fórmula Vllla-1 a compostos de Fórmula la-1, em que o grupo deiodo de 4-bromo-2-cloroiodobenzeno é seletivamente deslocado. Bases a-dequadas para uso nas reações de acoplamento desta invenção incluem,porém não estão limitados a, bases de metal de Grupo I e Grupo Il tal comoNa2CO3, K2CO3, Cs2CO3l NaOH e NaOtBu1 e bases orgânicas tal como trieti-lamina. Solventes adequados para a reação de acoplamento incluem, porémnão estão limitados a, tolueno, anisol, 2-metiltetraidrofurano e dioxano.
Catalisadores com base em metal adequados para esta reaçãode acoplamento incluem, porém não estão limitados a, catalisadores orga-nometálicos. A frase "catalisador organometálico" significa um catalisadorcompreendendo um metal e um Iigante orgânico. Exemplos de metais inclu-em, porém não estão limitados a, paládio, cobre, níquel, e paládio. Os Iigan-tes preferidos para cobre incluem aqueles contendo heteroátomos tal comooxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo. Ligantes contendo grupos de oxigê-nio são geralmente econômicoss e facilmente disponíveis, e o etileno glicol éum exemplo particular de um Iigante conveniente que é eficaz no processo.
Para reações de acoplamento catalizadas por paládio, Iigantes de fosfinaforam mostrados ser eficazes, e em certos casos Iigantes bidentados con-tendo ou dois grupos fosfina òu um grupo fosfina e um segundo grupo con-tendo heteroátomo foram mostrados ser eficazes. Exemplos de tais Iigantesincluem, porém não estão limitados a, DPE-fos e Xantfos. Exemplos ilustrati-vos de catalisadores de organopaládio adequados incluem, porém não estãolimitados a, Pd(OAc)2 e Xantfos, Pd(OAc)2 e DPE-fos, Pd2(dba)3 e Xantfos,Pd2(dba)3 e DPE-fos, tetracis(trifenilfosfina) de paládio, e [bis(difenilfosfino)ferroceno] de dicloreto de paládio. Outros catalisadores de organopaládiosão conhecidos, e podem ser encontrados em Comprehensive OrganicTransformations, 2a ed., por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., NovaIorque, 1999. Os catalisadores preferidos incluem, porém não estão limita-dos a, Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3 em combinação com Xantfos ou DPE-fos. Umamodalidade particular da presente invenção compreende refluxar o Compos-to de Fórmula Vllla-1, em que R2a é hidrogênio, e um benzeno halo-substituído em tolueno na presença de uma quantidade catalítica dePd(OAc)2, Xantfos, e uma quantidade excessiva de uma base adequada talcomo CS2CO3. Outra modalidade da presente invenção compreende refluxarComposto de Fórmula Vllla-1, em que R2a é hidrogênio, e um benzeno halo-substituído em tolueno na presença de uma quantidade catalítica dePd(OAc)2 e DPE-fos na presença de uma base adequada. Uma modalidadeparticular da presente invenção compreende aquecer o Composto de Fórmu-la Vllla-1 e um halobenzeno substituído (por exemplo, 2-cloro-4-iodobro-mobenzeno) em uma temperatura entre 40 - 140 0C em anisol na presençade uma quantidade catalítica de Pd2(dba)3 e Xantfos e uma quantidade ex-cessiva de uma base adequada tal como Cs2CO3.
Tabela 1 sumariza uma seleção de ligantes, bases e solventesque foram avaliados para a reação de acoplamento catalizado por metal dapresente invenção. A figura 5 ilustra diversos ligantes avaliados em reaçõesde acoplamento organometálicas para converter compostos de Fórmula Vll-la-1 em composto de Fórmula la-1, e os nomes químicos para os ligantessão fornecidos na Tabela 2.
Tabela 1
<table>table see original document page 40</column></row><table>Tabela 1 continuação
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Em uma modalidade um recuperador de Pd, por exemplo Silici-cle Siliabond Si-Tiourea pode ser usado para reduzir o teor de Pd dos com-postos produzidos pelo processo da invenção.
Alternativamente, a reação de acoplamento catalisada por metalpode ser realizada usando um catalisador de cobre (veja F.Y. Kwong, A.Klapars e S.L. Buchwald, Organic Letters 2002, 4, 581-584). Exemplos decatalisadores com base em cobre adequados, porém não estão limitados a,Cul/etileno glicol. Em uma modalidade, a reação é realizada em um solventealcoólico, tal como isopropanol ou 2-butanol, com um catalisador de diol dequelação simples, tal como etileno glicol.
Em uma modalidade alternativa, o acoplamento de composto deFórmula Vllla-1 com um haleto de arila para fornecer o composto de Fórmu-Ia la-1 pode prosseguir por deslocamento nucleofílico direto, opcionalmentena presença de uma base tal como a amida de lítio, em temperatura ambien-te ou elevada.
Método 2: Em ainda outra modalidade, a presente invenção for-nece um método, referido aqui como o Método 2, para preparar compostosde Fórmula la-2 e seus intermediários sintéticos
<formula>formula see original document page 42</formula>
e sais e solvatos deste, em que R1, R2, R10, X1, X2 e X5 são co-mo aqui definidos. O Método 2, como ilustrado na figura 2, segue a rotina dediaminação de Método 1, com com a exceção de que o grupo Z é convertidoem um -Grupo COOR1 em algum ponto durante a síntese de compostos deFórmula la-2. Por exemplo, como mostrado na figura 2, o grupo Z de Com-posto de Fórmula VI-11 ou VI-12 (preparado como descrito no Método 1)
<formula>formula see original document page 42</formula>
VI-11: A = NR2R2aVI-12: A = N3
pode ser convertido no correspondente derivado de éster repre-sentado pela Fórmula Va-11 ou Va-12
<formula>formula see original document page 42</formula>
Va-11: A = NR2R2aVa-12: A = N3
em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, por reação doComposto de Fórmula VI-11 ou VI-12 com Composto tendo a fórmula R1OH1opcionalmente na presença de um agente de ativação que ativa o referidogrupo Z em direção à reação com o composto de Fórmula R1OH, em que R1é como aqui definido. Exemplos de agentes de ativação adequados para ospropósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados aos agentesde ativação listados acima para o Método 1, incluindo (a) ácidos orgânicos eminerais; (b) reagentes capazes de converter um ácido carboxílico em um ιcloreto de ácido incluindo, porém não limitados a, agentes de halogenação;(c) carbodiimidas; (d) haletos de trialquilsilila; (e) cloroformiatos e (f) dialqui-lazodicarboxilatos sozinhos ou juntamente com um reagente de fosfina.
Compostos de Fórmulas Va-11 e Va-12 podem ser convertidosno composto de Fórmula la-2 de uma maneira similar àquela descrita no Mé-todo 1. Mais especificamente, como mostrado na figura 2, uma modalidadepara a conversão de Composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 em Compostode Fórmula la-2 compreende:
(i) reduzir o referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12para fornecer o composto de Fórmula Vlla-2
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, e em quequando A do referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 é -NH-benzila,-NHOR1, -NHNHR1 ou N3, então R2 e R2a de Fórmula Vlla-2 são hidrogênio;(ii) quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula Vlla-2usando Métodos tais como, porém não limitado a, qualquer um dos Métodosde ciclização A-E descritos aqui, para fornecer o composto de Fórmula Vllla-<formula>formula see original document page 44</formula>
em que R11 R2, R2a1 R10eX5 são como aqui definidos; e(iii) quando R2a é hidrogênio, acoplar o benzimidazol represen-tado pela Fórmula Vllla-2 com composto tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, opcionalmente ou(i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou(ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, para for-necer o referido composto de Fórmula la-2. Em certas modalidades, X1, X2 eX6 são independentemente F, Cl, Br, ou I. Em certas modalidades, X1 é Br.
Em certas modalidades, X2 é Cl. Em outra modalidade, X6 é iodo. Em umamodalidade particular, o composto de Fórmula Vllla-2 é reacted com é A-bromo-2-cloroiodobenzeno.
Em uma modalidade, a síntese de compostos de Vllla-2 decompostos de Fórmula Va-11 ou Va-12 é realizada sem isolamento do com-posto intermediário Vlla-2. Em outra modalidade, o composto intermediáriode Fórmula Vlla-2 é isolado.
Enquanto o Método 2 como ilustrado na figura 2 mostra a con-versão do grupo Z em um Grupo COOR1 durante a preparação de Compos-to de Fórmula Va-11 ou Va-12 de composto de Fórmula VI-11 ou VI-12, deveser entendido que a figura 2 mostra apenas uma de diversas modalidadesde Método 2 para facilidade de explanação. Isto é, o grupo Z pode ser con-vertido em COOR1 em qualquer ponto durante o processo de Método 2.
Método 3: Em ainda outra modalidade, a presente invenção for-nece um método de aminação em etapas, referido aqui como Método 3 emostrado geralmente na figura 3, para a preparação de compostos de Fór-mula Ib e seus intermediários sintéticos
<formula>formula see original document page 45</formula>
e sais e solvatos deste, em que Z, X1, X2, X51 R2b e R10 são comoaqui definidos. Em geral, de acordo com uma modalidade da invenção, ummétodo para preparar Composto de Fórmula lb-1 de acordo com o Método 3compreende nitratar um composto tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer ocomposto de Fórmula II
<formula>formula see original document page 45</formula>
Condições de reação de nitração são bem-conhecidas por aque-les versados na técnica. Por exemplo, em uma modalidade um ácido trihalo-benzóico pode ser tratado com ácido nítrico fumegante em H2SO4 para for-necer a ácido 2,3,4-trihalo-5-nitrobenzóico.
Compostos de Fórmula Il são então convertidos em compostosde Fórmula 111-11 ou 111-12 por um processo de aminação em etapas. Umadescoberta útil foi que os grupos X3 e X4 de compostos representados pelaFórmula Il podem ser substituídos independentemente. Isto é, o grupo departida em uma posição orto- ao grupo nitrono composto de Fórmula Il podeser seletivamente substituído por um nucleófilo de nitrogênio, em rendimentoelevada, sob condições cuidadosamente controladas. O grupo de partida emuma posição para- ao grupo nitro pode então ser deslocado por um segundonucleófilo em um estágio conveniente posterior na rotina sintética. Exemplosde monoaminações em etapas seletivas são ilustrados aqui para o Método3, bem como no Método 4.
Mais especificamente, em uma modalidade o composto de Fór-mula Il é reagido com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) umaamina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um rea-gente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido emuma amina, sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X41para fornecer o composto de Fórmula 111-11, ou o referido composto de Fór-mula Il é reagido com (iv) uma azida de metal sob condições que permitem odeslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula 111-12
<formula>formula see original document page 46/formula>
111-11: A = NR2R2a111-12: A = N3
em que X3, X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos. Em certasmodalidades, R2a é um grupo de proteção de nitrogênio tal como substituídaou não substituída benzila, alila ou -C(O)OR6. Em outra modalidade, R2 e/ouR2a é hidrogênio.
Substituição nucleofílica de um haleto ou éster de sulfonato orto-ou para- a um grupo nitro em um anel aromático é um método bem-conhecido na técnica para a introdução de um grupo amino em um anel a-romático. As condições de reação necessárias para obser monoaminaçãoseletiva em uma posição para- ao grupo Z dependem do tipo de nucleófilousado na reação de monoaminação. Por exemplo, se um nucleófilo fortecomo tal for usado, a reação pode prosseguir facilmente em ou abaixo datemperatura ambiente e em pressão atmosférica usando um equivalente donucleófilo para fornecer o produto de monoaminação desejado. Exemplos denucleófilos fortes incluem, porém não estão limitados a, amônia aquosa(30% vol/vol) e amidas de metal tal como amida de sódio, potássio e lítio.
Alternativamente, se um nucleófilo fraco é usado, condições potentes taiscomo temperaturas elevadas e/ou pressão elevada e/ou uma quantidadeexcessiva do nucleófilo podem ser requeridas para obter monoaminação.
Exemplos de nucleófilos fracos incluem, porém não estão limitados a, umaamina primária ou secundária substituída com um grupo estericamente vo-lumoso tal como t-butila. A introdução de um grupo amino orto- aos gruposnitro causa o produto de substituição representado pela Fórmula 111-11 ou Ill-12 ser menos reativo a outro ataque nucleofílico em uma posição para- aogrupo nitro, de modo que a reação possa ser realizada com um nível eleva-do de seletividade.
Por exemplo, de acordo com uma modalidade o Composto deFórmula Jll-11 pode ser preparado reagindo o Composto de Fórmula Il comNH4OH em temperaturas entre 0 0C e a temperatura ambiente em água(com ou sem um cossolvente orgânico) seguido por acidificação para o pHentre 0 e 7. Exemplos de cossolventes orgânicos adequados incluem THF11,4-dioxano e N-metil pirrolidina. Em certas modalidades, o composto deFórmula 111-11 é preparado reagindo o Composto de Fórmula Il com excessode NH4OH em água em temperatura ambiente. A acidificação pode ser reali-zada pela adição de um ácido tal como, porém não limitado a, um ácido mi-neral diluído ou concentrado ou um ácido carboxílico tal como ácido acético.
Em uma modalidade, a preparação acima descrita de Composto de Fórmula111-11 ou 111-12 é realizada sem isolamento do composto intermediário. Emoutra modalidade, o composto intermediário representado pela Fórmula Il éisolado.
Exemplos de reagentes que contêm ou geram amônia para pre-parar o Composto de Fórmula 111-11 ou 111-12 incluem, porém não estão limi-tados a, NH3 e NH4OH. Exemplos de aminas primárias e secundárias ade-quadas para os propósitos desta invenção incluem aminas tendo a fórmulaHNR2R2a, em que R2 e R2a são como aqui definidos. Exemplos específicosde aminas primárias e secundárias incluem, porém não estão limitados àmetilamina, benzilamina, dibenzilamina, alilamina, dialilamina e hexametildi-silazano. Exemplos de reagentes que liberam um grupo que pode subse-qüentemente ser convertido em uma amina incluem, porém não estão limita-dos a, (1) amidas de metal tal como amida de sodio, potássio e lítio, ou deri-vados alquilados destes, (2) equivalentes de amida ou amônia protegida taiscomo, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleófilos denitrogênio tendo a fórmula MNR2R2a em que M é um metal tal como Na, K,Li, Cs, Mg ou Al, e (4) sililamidas tal como lítio (bis)(trimetilsilil)amida, sodi-o(bis)(trimetilsilil)amida ou potássio(bis)(trimetilsilil)amida. Exemplos de azi-das de metal incluem, porém não estão limitados a, azida de sódio (NaN3),azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3).
Esta invenção também fornece compostos de Fórmula III e saise solvatos destes. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula III, Zé COOR1 ou -C(=0)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é -OR8 e R7 é H. Emmodalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades, X5 éhalogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em certas modalidades, A é-NH2.
Com referência continuada à figura 3, o composto de Fórmula111-11 ou 111-12 é reagido, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i)um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secun-dária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupoque pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer ocomposto tendo a Fórmula Vb-11 em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3,ou o referido composto de Fórmula 111-11 ou 111-12 é reagido com (iv) umaazida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer ocomposto de Fórmula Vb-12 em que B é N3 e A é -NR2R2a ou N3,
<formula>formula see original document page 48</formula>
Vb-11: B = NR2bR2c
Vb-12: B = N3
em que Z, X51 R21 R2a1 e R2b são como aqui definidos e R2c é hi-drogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila, alila, ari-lalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR61 -C(O)OR61 -C(O)NR6R7, -OR1 ou-NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alilae arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 al-quenila e C2-C4 alquinil. Em uma modalidade particular, X5 é F.
De acordo com uma modalidade, a reação de aminação é reali-zada reagindo o composto de Fórmula Ill com um nucleófilo de nitrogênioadequado usando Métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técni-ca. Nucleófilos de nitrogênio adequados para os propósitos desta invençãoincluem, porém não estão limitados a, (i) reagentes que contêm ou geramamônia (incluindo, porém não limitados a, NH3 e NH4OH); (ii) aminas primá-rias e secundárias tendo a fórmula HNR2bR2c, em que R2 e R2a são comoaqui definidos; (iii) azidas de metal incluindo, porém não limitados a, (NaN3),azida de potássio (KN3) e azida de Iftio (LiN3) e (iv) reagentes que liberamum grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina inclu-em, porém não estão limitados a, equivalentes de amida ou amônia protegi-da tais como, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleó-filos de nitrogênio tendo a fórmula MNR2bR2c em que M é um metal tal comoNa, K, Li, Cs, Mg ou Al; e sililamidas de metal tal como lítio (bis)(trimetilsilil)amida, (bis)(trimetilsilil)amida de sódio ou (bis)(trimetilsilil)amida de potássio.
A reação pode ser realizada em qualquer solvente orgânico ou inorgânicoadequado em temperaturas variando de -20°C a 200°C. Tipicamente a rea-ção é realizada em temperaturas elevadas na faixa de cerca de 30 e 130°C,mais preferivelmente em temperaturas entre 50 e 95 °C.
Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula Vb-11 em que A = B = NH2 pode ser obtido por reação de Composto de FórmulaIII com amônia aquosa em um solvente orgânico tal como, porém não limita-do a, tetraidrofurano, dioxano ou N-metil pirrolidinona, em temperatura ele-vada, por exemplo, entre 30 e 130 °C, e como um outro exemplo entre 55 -90°C sob uma pressão leve amônia ( Por exemplo entre 0,1 a 0,5 mPa (1 a 5bar)).O grupo nitro do composto de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 é entãoreduzido para fornecer o composto de Fórmula Vllb-1
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que Z, R21 R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos. Emmodalidades de Método 3 em que A e/ou B é N3, -NH-benzila, -NHOR1 ou -NHNHR1, então NR2R2a e/ou grupo NR2bR2c do composto de Fórmula Vllb-1é -NH2. A etapa de redução pode ser realizada utilizando condições de rea-ção e reagentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos demétodos adequados para reduzir um grupo nitro aromático incluem, porémnão estão limitados a, dissolver metais de redução, hidrogenações catalíti-cas, e reações enzimáticas como acima descrito.
Esta invenção também fornece compostos de Fórmula Vllb-1 esais e solvatos destes.
Quando R2a é hidrogênio, compostos de Fórmula Vllb-1 podemser ciclizados para fornecer o derivado de benzimidazol representado pelaFórmula Vlllb-1
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que Z, R2b1 R2c1 R10 e X5 são como aqui definidos. A etapa deciclização para fornecer a estrutura de núcleo de benzimidazol pode ser rea-lizada de diversas maneiras, tal como qualquer um dos métodos de cicliza-ção A-E como descrito aqui.
Esta invenção também fornece compostos de Fórmula Vlllb-1 esais e solvatos destes.Quando R2c é hidrogênio, o benzimidazol representado pelaFórmula Vlllb-1 é opcionalmente isolado ou diretamente convertido no com-posto de Fórmula lb-1 sem isolamento, reagindo o composto de FórmulaVlllb-1 com o composto tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 51/formula>
opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmentena presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com baseem metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para for-necer o referido composto de Fórmula lb-1. A reação de acoplamento podeser realizada geralmente como descrito para o Método 1, usando qualquercatalisador com base em metal adequado. Os catalisadores adequados in-cluem, porém não estão limitados a, catalisadores com base em cobre ecom base em paládio. Exemplos ilustrativos de catalisadores de organopalá-dio adequados incluem, porém não estão limitados a, Pd(OAc)2 e Xantfos,Pd(OAc)2 e DPE-fos, Pd2(dba)3 e Xantfos, Pd2(dba)3 e DPE-fos, tetracis(trife-nilfosfina) de paládio, e [bis(difenilfosfino)ferroceno] de dicloreto de paládio.
Os catalisadores preferidos incluem catalisadores de organopaládio tal comoPd2(dba)3 em combinação com Xantfos ou DPE-fos, e Pd(OAc)2 em combi-nação com Xantfos ou DPE-fos.
Método 4: Em ainda outra modalidade, a presente invenção for-nece um método, referido aqui como Método 4, para preparar compostos deFórmula lb-2 e seus intermediários sintéticos
<formula>formula see original document page 51/formula>
e sais e solvatos deste, em que R1, R2b, R101 X1, X2 e X5 são co-mo aqui definidos. Método 4, que é ilustrado na figura 4, segue uma rotinade aminação em etapas de Método 3, com a exceção de que o grupo Z éconvertido em um Grupo C00R1 em algum ponto durante a síntese. Porexemplo, como mostrado na figura 4, o grupo Z de Composto de Fórmula Ill-11 ou 111-12 (preparado como descrito no Método 3)
<formula>formula see original document page 52</formula>
111-11: A = NR2R2a
111-12: A = N3
pode ser convertido no correspondente derivado de éster repre-sentado pela Fórmula IV-21 ou IV-22
<formula>formula see original document page 52</formula>
IV-21: A = NR2R2a
IV-22: A = N3
reagindo o referido composto de Fórmula 111-11 ou 111-12 com ocomposto tendo a fórmula R1OH, em que R1 é como aqui definido, opcio-nalmente na presença de um reagente de ativação que ativa o grupo Z emdireção à reação com o referido composto de Fórmula R1OH, sob condiçõesde reação bem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Exemplos deagentes de ativação adequados para os propósitos desta invenção incluem,porém não estão limitados a, (a) ácidos orgânicos e minerais; (b) reagentescapazes de converter um ácido carboxílico em um cloreto ácido incluindo,porém não limitados a, agentes de halogenação tal como SOCI2 ou (COCO2,cloroformiatos de alquila, cloroformiatos de arila e cloretos de ácido (tal co-mo cloreto de trimetilacetila); (c) carbodiimidas incluindo, porém não limita-dos a, dicicloexilcarbodiimida (DCC); (d) haletos de trialquilsilila incluindo,porém não limitados a, cloreto de trimetilsilila (Me3SiCI); e (e) dialquilazodi-carboxilatos tais como, porém não limitado a, dietilazodicarboxilato (DEAD),tipicamente em conjunto com um reagente de fosfina tal como, porém nãolimitado a, Ph3P. Em uma modalidade particular, o composto de Fórmula Ill-11 ou 111-12 onde Z é COOH pode ser convertido em um derivado de ésterde metila representado pela Fórmula IV-21 ou IV-22 por reação com metanolna presença de cloreto de trimetilsilila.
Composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 é então reagido, opcio-nalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ougera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aro-mática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentementeser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula Vb-21em que A é -NR2bR2cou N3, ou o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 é reagido com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturaselevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-22 em que A é -NR2bR2cou N3,
<formula>formula see original document page 53/formula>
Vb-21: B = NR2bR2cVb-22: B = N3
em que R1, R2b, R2c, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos. Areação pode ser realizada em qualquer solvente orgânico ou inorgânico a-dequado em temperaturas variando de -20 0C a 200 °C. Tipicamente a rea-ção é realizada em temperaturas elevadas na faixa de cerca de 30 e 130 °C,mais preferivelmente em temperaturas entre 50 e 95 °C. Por exemplo, emuma modalidade o composto de Fórmula Vb-21 pode ser obtido por reaçãode composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 com amônia aquosa em um solven-te orgânico tais como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dioxano ou N-metil pirrolidinona em temperatura elevada e sob uma pressão leve de amô-nia ( Por exemplo entre 0,1 a 0,5 mPa (1 a 5 bar)).
Esta invenção também inclui o composto de Fórmula Vb-21 eVb-22. Em uma modalidade particular, R1 é C1-Ci0 alquila. Em outra modali-dade, R1 é metila. De acordo com uma modalidade, o composto de FórmulaVb-21 é um éster de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzóico. Em uma mo-dalidade particular, o composto de Fórmula Vb-21 é 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila.
Com referência continuada à figura 4, ésteres de ácido carboxíli-co representado pela Fórmula Vb-21 ou Vb-22 podem ser utilizados parapreparar os compostos de Fórmula lb-2 pelo método compreendendo:
(i) reduzir o composto de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 utilizandocondições de reação conhecidas na técnica, tal como aquelas descritas pelométodo 1, para fornecer um composto representado pela Fórmula Vllb-2
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 é -NH-benzila, -NHOR1, -NHNHR1, ou N3, então R2 e R2a e/ou R2b e R2b, respecti-vamente, de Fórmula Vllb-2 são hidrogênio;
(ii) quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto deFórmula Vllb-2 usando métodos tais como, porém não limitado a, qualquerum dos métodos A-E descrito aqui, para fornecer o composto de FórmulaVlllb-2
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que R1, R21 R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e(iii) quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto deFórmula Vlllb-2 com com um reagente tendo a Fórmulaopcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmentena presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com baseem metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, usandocondições de reação tal como aquelas descritas pelo método 1, para fome-cer o referido composto de Fórmula lb-2.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, um pro-cesso para a conversão de Composto de Fórmula Vlllb-2 no Composto deFórmula lb-2 compreende uma reação de acoplamento entre o referidocomposto de Fórmula Vlllb-2 e um haleto de arila na presença de um catali-sador com base em metal adequado e uma base em um solvente apropria-do. Em uma modalidade, o haleto de arila haleto tem a fórmula
<formula>formula see original document page 55/formula>
em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos. A reação de aco-plamento pode ser realizada geralmente como descrito para Método 1. Apreparação de compostos de Fórmula Vlllb-2 de compostos de Fórmula Vb-2 como descrito no Método 4 pode ser feita de uma maneira em um pote ouem etapas.
Enquanto o Método 4 como ilustrado na figura 4 mostra a con-versão do grupo Z em um grupo -COOR1 durante a preparação de Compos-to de Fórmula IV-21 ou IV-22 de composto de Fórmula 111-11 ou 111-12, deveser entendido que a figura 4 mostra apenas uma de diversas modalidadesde 4 para facilidade de explanação. Isto é, o grupo Z pode ser convertido em-COOR1 em qualquer ponto dudrante o processo de Método 4.
Esta invenção também fornece compostos de Fórmula Vllb-2 eVlllb-2 e sais e solvatos destes.
Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um méto-do, referido aqui como Método 5, para preparar os compostos de N-1-benzimidazol represêntado pela Fórmula lc-1 e seus intermediários sintéticos<formula>formula see original document page 56</formula>
e sais e solvatos deste, em que Z, R2b1 X1, X2 e X5 são como a-qui definidos e R2 não é hidrogênio, o referido método compreendendo:ciclizar o composto de Fórmula Vllb-1
<formula>formula see original document page 56</formula>
preparado como descrito no Método 3, em que R2a é hidrogênioe Z, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos, para fornecer o composto deFórmula Xlb-1
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que Z, R2, R2b, R2c1 R10 e X5 são como aqui definidos; equando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmu-la Xlb-1 com um reagente tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 56</formula>
opcionalmente ou (i) em temperaturas elevadas e opcionalmentena presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com baseem metal e uma base, em que X11 X2 e X6 são como aqui definidos, para for-necer o referido composto de Fórmula lc-1.
Os métodos 1-5 da presente invenção fornecem diversas vanta-gens distintas sobre processos convencionais para preparar compostos dasfórmulas gerais la-1, Ib-I e lc-1. Por exemplo, os processos da presente in-venção fornecem os compostos das fórmulas gerais la-1, Ib-I e lc-1 em ren-dimentos mais elevadas comparadas aos processos convencionais. Alémdisso, a invenção fornece métodos para a ciclização regiosseletiva e quimi-osseletiva de compostos de Fórmulas Vlla-1 e Vllb-1 para fornecer benzimi-dazóis de Fórmulas Vllla-I e Vlllb-I, respectivamente. Além disso, o pro-cesso da presente invenção é mais seguro e adequado para a síntese emlarga escala de benzimidazóis do que processos convencionais. Por exem-plo, a conversão de Composto de Fórmula Vlla-1 ou Vllb-1 em Composto deFórmula Vllla-1 ou Vlllb-I, respectivamente, de acordo com os Métodos dapresente invenção produz subprodutos muito menos tóxicos do que os mé-todos utilizados na técnica anterior para a síntese de sistemas de anel debenzimidazol, e é um processo mais eficiente. Os métodos da presente in-venção são seletivos e a preparação de compostos desta invenção pode serrealizada em rendimento elevada, desse modo fornecendo valor industrial.Além disso, derivados de benzimidazol representados pelas Fórmulas Vllla-1, Vlllb-I, la-1, lb-1 e lc-1 podem ser sintetizados de ácidos trihalobenzóicoem um número relativamente curto de etapas.
Ciclizações de Benzimidazol
Como estabelecido, a ciclização de compostos de Fórmulas Vl-la-1, Vlla-2, Vllb-1 e Vllb-2 em qualquer dos métodos 1-5 da presente in-venção para fornecer estruturas de núcleo de benzimidazol pode ser realiza-da de diversas maneiras. Diversos métodos, a saber Métodos Α-E, são des-critos abaixo e são ilustrados nas figuras 6-10. Enquanto os Métodos A-Esão descritos especificamente com respeito à ciclização de Composto deFórmula Vllb-1 para facilidade de explanação, deve ser entendido que osMétodos A-E também aplicam-se igualmente à ciclização de compostos deFórmulas Vlla-1, Vlla-2 e Vllb-2. Os métodos de ciclização fornecerão ouderivados N-3 de benzimidazol ou Derivados N-1 de benzimidazol, depen-dendo dos reagentes usados e os substituintes particulares de R2 e R2a doscompostos de Fórmulas Vlla-1, Vlla-2, Vllb-1 e Vllb-2.
Método A: De acordo com ciclização Método A como mostradona figura 6, o composto de Fórmula Vllb-1, onde R2 e R2a são hidrogênio,pode ser ciclizado para o correspondente tautômero de benzimidazol repre-sentado pela Fórmula Vlllb-I
<formula>formula see original document page 58/formula>
(isto é, em que R10 é hidrogênio) de acordo com um processo de"um pote" que compreende reagir o Composto de Fórmula Vllb-1 com (i)ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional, ou (ii) umderivado de ácido fórmico na presença de um ácido sob condições apropria-das conhecidas por aqueles versados na técnica. Como aqui empregado, otermo "derivado de ácido fórmico" inclui, porém não está limitado, ésteres deácido fórmico tais como, porém não limitado a, trimetilortoformiato, trietilorto-formiato, e acetato de formamidina. Por exemplo, em uma modalidade, ocomposto de Fórmula Vllb-1 (em que Z é CO2Me, e R2 e R2a são H) foi con-vertido no Composto de Fórmula Vlllb-1 (em que Z é CO2Me) em rendimen-to muito elevada na reação com ortoformiato de metila e ácido sulfúrico emsolução de THF.
Método B: De acordo com o Método B, como ilustrado na figura7, o composto de Fórmula Vllb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidro-gênio, pode ser ciclizado para o correspondente N-3 Benzimidazol represen-tado pela Fórmula Vlllb-1 por um método de múltiplas etapas em tratamentocom (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um ácido adicional, (ii)um derivado de ácido fórmico (por exemplo, um éster de ácido fórmico talcomo trimetilortoformiato, trietílortoformiato, ou formamidina acetato) na pre-sença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou um derivado de formaldeído napresença de um ácido, para fornecer um composto de N-1 benzimidazol in-termediário representado pela Fórmula Xlb-1. Como aqui usado, o termo"derivado de formaldeído" inclui, porém não está limitado, dialcoximetanostal como dietoximetano e dimetoximetano.
Alquilação do composto de Fórmula Xlb-1 fornece o íon de ben-zimidazólio representado pelo composto de Fórmula Xllb-1. Remoção dosubstituinte N-1 (isto é, o substituinte R2) do composto de Fórmula Xllb-1fornece o Composto de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Vlllb-1, que pode sofrer uma reação de arilação tal como descrito no Método 1para fornecer o Composto de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula lb-1.
Métodos para remover substituinte de N-1 benzimidazóis sãobem-conhecidos por pessoas versadass na técnica, e os reagentes e condi-ções de reação requeridos dependem da natureza do grupo R2. Por exem-pio, quando o grupo R2 de Composto de Fórmula Xllb-1 é benzila substituídaou não substituída, alila ou COOR6 em que R6 é benzila, remoção do grupoR2 pode ser conseguida por hidrogenação. Um substituinte de N-1 alila podetambém ser removido aquecendo o Composto de Fórmula Xllb-1 na presen-ça de um catalisador organometálico tal como Rh(PPh3)3CI (também conhe-cido como catalisador Wilkinson).
Método C: Método C de ciclização, como mostrado na figura 8,fornece um método de "um pote" de converter seletivamente e diretamente oComposto de Fórmula Vllb-1, onde R2 e R2a são hidrogênio, em um derivadode N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Vlllb-I
<formula>formula see original document page 58/formula>
em que R10 é metila, o Método C compreende tratar o Compostode Fórmula Vllb-1 com (i) dois ou mais equivalentes de formaldeído ou umderivado de formaldeído na presença de um ácido. Derivados de formaldeí-do adequados incluem, porém não estão limitados a, dialcoximetanos taiscomo dietoximetano e dimetoximetano. Ácidos adequados para os propósi-tos desta invenção incluem ácidos minerais (por exemplo, ácido sulfúrico,HCI, HBr), ácidos sulfônicos (ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfôni-co) ou ácidos carboxílicos tal como ácido fórmico ou ácido acético. Em umamodalidade não limitante, a reação é realizada em acetonitrila contendo umpouco de água e dietoximetano ou dimetoximetano na presença de um ácidotal como ácido toluenossulfônico. Esta reação vantajosamene prosseguecom complete regiosseletividade para fornecer N-3 metil benzimidazóis re-presentados pela Fórmula Vlllb-1. Outro aspecto vantajoso deste processo éque o formaldeído não parece reagir com o grupo amino orto ao grupo Z decompostos representados pela Fórmula Vlllb-1. Além disso, as condições dereação evitam a rendimento de éster de b/s-clorometila como um subprodu-to. Este subproduto é um carcinógeno, e sua rendimento em uma escalaindustrial é altamente indesejável.
Método D: de acordo com outra modalidade, um derivado de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Vlllb-1, em que R10 não é hidro-gênio, pode ser preparado do composto de Fórmula Vllb-1 de uma maneiraem etapas como mostrado na figura 9. Mais especificamente, o Método Dcompreende tratar o Composto de Fórmula Vllb-1, em que R2 e R2a são hi-drogênio, com um agente de acilação adequado tal como, porém não limita-do a, ácido fórmico, um anidrido de ácido (por exemplo anidrido acético), umhaleto de ácido (por exemplo cloreto de acetila) ou um éster (por exemploformiato de trifluoroetila) para fornecer o composto intermediário representa-do pela Fórmula IXb
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que Z, R21 R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, CrC10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroci-clilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 ci-cloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8.
O grupo amida do composto de Fórmula IXb é então reduzidopara fornecer um composto intermediário representado pela Fórmula Xb
<formula>formula see original document page 61/formula>
Os agentes de redução adequados incluem, porém não estãolimitados a, agentes de redução do tipo borano (por exemplo, BH3-THF) emum solvente apropriado tal como THF. Alternativamente, os compostos deFórmula Xb podem ser formados diretamene do composto de Fórmula Vllb-Ipor reação com um agente de alquilação de Fórmula R10aCH2X, em que X éum grupo de partida tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc. Exemplos de a-gentes de alquilação incluem haletos de alquila tal como iodeto de etila. Aciclização do composto de Fórmula Xb para fornecer o benzimidazol repre-sentado pela Fórmula Vlllb-1
<formula>formula see original document page 61/formula>
em que R não é hidrogênio, é realizada reagindo o compostode Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um áci-do adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico (por exemplo, ésteres deácido fórmico tal como, porém não limitado a, trimetilortoformiato, trietilorto-formiato e acetato de formamidina) na presença de um ácido sob condiçõesapropriadas conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer ocomposto de Fórmula Vlllb-1. O composto de Fórmula Vlllb-1 pode ser rea-gido com um haleto de arila como descrito no Método 1 para fornecer umcomposto de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-I.
Método E: Em um método de ciclização de múltiplas etapas al-ternativo, referido aqui como Método E como mostrado na figura 10, o com-posto de Fórmula Vllb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 é não hidrogênio,pode ser ciclizado para o correspondente composto de benzimidazol deFórmula Vlllb-1, em que R10 é não hidrogênio, por um método em etapascompreendendo:
(a) reagir o Composto de Fórmula Vllb-1
<formula>formula see original document page 62</formula>
com um agente de acilação adequado para fornecer o compostode Fórmula IXb
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, CrC-io alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroci-clilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 ci-cloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8;
(b) reduzir o grupo amida do referido composto de FórmulaIXb para fornecer o composto de Fórmula Xb<formula>formula see original document page 63</formula>
em que Z1 R2, R2a, R2b, R2c, R10a e X5 são como aqui definidos;(c) reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácidofórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um deriva-do de ácido fórmico (por exemplo, ésteres de ácido fórmico tal como, porémnão limitado a, trimetilortoformiato, trietilortoformiato e acetato de formamidi-na) na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula Xllb-1
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que Z, R2, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; eremover o grupo R2 usando Métodos tal como aqueles descritosno Método B para fornecer o Composto de N-3 Benzimidazol de FórmulaVlllb-I. O composto de Fórmula Vlllb-1 pode ser reagido com um haleto dearila como descrito no Método 1 para fornecer um Composto de N-3 Benzi-midazol de Fórmula lb-1. Alternativamente, de acordo com outra modalidadedo Método Ε, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação de Vl-lb-1 com um agente de alquilação da Fórmula R10aCH2L, em que L é umgrupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.
Os métodos de ciclização acima descritos A-E da presente in-venção oferecem diversas vantagens sobre os métodos convencionais paraa preparação de derivados de benzimidazol. Primeiro, existem apenas al-guns exemplos da literatura da conversão de um composto de diaminoarilaem um benzimidazol (veja, por exemplo, G. P. Ellis, R.T. Jones, J. Chem.Soc., Perkin 1, 1974, 903; G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soe.Trans., 1921, 1537; N.S. Zefirov1 G.A. Sereda, V.P. Volkov, S.E. Tkachenko1N.V. Zyk1 ECHET98: Electronic Conference on Heterociclic Chemistry,(1988) 406-408; V. Milata, D. Ilavsky, Organie Proc. e Prep. Int., (1993),25:703-704), entretanto, nenhum dos exemplos reportados envolveramsubstratos altamente substituídos tal como aqueles envolvidos no processoda presente invenção. Além disso, em muitos dos exemplos da literatura aregiosseletividade é incerta (G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soe.Trans., 1921,1537), e nenhum dos métodos antes da presente invenção uti-Iiza um substrato tendo um terceiro substituinte de amino sobre o anel aro-mático, que tem o potencial de reagir com o formaldeído, induzindo à forma-ção de produtos alternativos. Além disso, os métodos desta invenção sãomais adequados para aplicações industriais, uma vez que eles empregamreagentes que são menos tóxicos do que a mistura de reagentes HCI/HCHOusada em métodos convencionais, e portanto não geram subprodutos tóxi-cos tal como éter de diclorometila.
Os termos "C1-C10 alquila" e "alquila" como usado aqui refere-sea um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificadasaturado tendo um a dez átomos de carbono, em que o radical alquila podeser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substitu-intes descritos abaixo. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estãolimitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila, heptila, octila, e os similares.
Os termos "C 2-C10 alquenila" e "alquenila" referem-se a radicalde hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 10átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, e incluem, porém nãoestão limitados, etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enilae os similares, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituí-do independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e incluiradicais tendo orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, orientações"E" e "Z".Os termos "C2-C10 alquinila" e "alquinila" referem-se a um radicalde hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomosde carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, po-rém não estão limitados a, etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e os simila-res, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído indepen-dentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
Os termos "carbociclo," "carbociclila," "cicloalquila" e "C3-Ci0 ci-cloalquila" referem-se a radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou pasrci-almente insaturado tendo de três a dez átomos de carbono. O termo "ciclo-alquila" inclui estruturas de cicloalquila monocíclicas e policíclicas (por e-xemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcional-mente incluem uma cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada fundidaa um anel heterocicloalquila ou cicloalquila saturado ou parcialmente satura-do ou um anel arila ou heteroarila ou anel heteroarila. Exemplos de gruposcicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e os similares. A cicloalquila pode ser op-cionalmente substituída independentemente em uma ou mais posições comvários grupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquila pode ser opcionalmentesubstituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente se-lecionados de C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, a-mino, mono(Ci-C6)alquilamino, di(CrC6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6alquinila, CrC6 haloalquila, Ci-C6 haloalcóxi, amino(CrC6)alquila, mono(CrC6)alquilamino(Ci-C6)alquila e di(Ci-C6)alquilamino(Ci-C6)alquila.
O termo "heteroalquila" refere-se a um radical hidrocarbonetomonovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de um a doze átomosde carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituídocom a heteroátomo selecionado de N, O, ou S, e em que o radical pode serum radical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomo po-de aparecer no meio ou na extremidade do radical). O radical heteroalquilapode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou maissubstituintes descritos aqui. O termo "heteroalquila" abrange radicais alcóxi eheteroalcóxi.Os termos "heterocicloalquila," "heterociclo" ou "heterciclila" refe-re-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomoselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantessendo C1 em que um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmentesubstituídos independentemente com um ou mais substituinte descritos a-baixo. O radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo.O termo também inclui sistemas de anel fundido bicíclico e tricíclico, que in-cluem um heterociclo fundido a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocí-clicós. "Heterocicloalquila" também inclui radicais em que os radicais hetero-ciclo são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Exemplos deanéis heterocicloalquila incluem, porém não estão limitados a, pirrolidinila,tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila,tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila,homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila,tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidro-furanila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabicico[3,1,0]hexanila,3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, azabiciclo[2,2,2]hexanila, 3H-indolila e quinolizi-nila. Porções espiro são também incluídas dentro do escopo desta definição.Os grupos anteriores, como derivado dos grupos listados acima, podem serligados a C ou ligados a N onde tal é possível. Por exemplo, um grupo deri-vado de pirrol pode ser pirrol-1-il (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Alémdisso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado por N)ou imidazol-3-ila (ligado por C). Um exemplo de um grupo heterocíclico emque 2 átomos anel de carbono são substituídos com porções de oxo (=0) é1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclo aqui são não substituídos ou,como especificado, substituído em uma ou mais posições substituíveis comvários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclos podem ser opcional-mente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independente-mente selecionados de CrC6 alquila, Ci-Ce alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano,nitro, amino, mono(CrC6)alquilamino, di(CrC6)alquilamino, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, Ci-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(Ci-C6)alquila, mo-no(Ci-C6)alquilamino(CrC6)alquila e di(CrC6)alquilamino(CrC6)alquila.
O termo "arila" refere-se a um radical carbocíclico aromáticomonovalente tendo um anel único (por exemplo, fenila), anéis múltiplos (porexemplo, bifenila), ou anéis condensados múltiplos em que pelo menos um éaromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila), que é opcionalmen-te mono-, di-, ou trissubstituído com, por exemplo, halogênio, alquila inferior,alcóxi inferior, trifluorometila, arila, heteroarila, e hidróxi.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical aromático monova-lente de anéis de 5, 6 ou 7 membros que inclui sistemas de anel fundido (pe-lo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menosum e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou en-xofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila, imidazolila, pirimidinila,pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila,oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimida-zolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila,triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila,tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, ben-zoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Porçõesespiro são também incluídas no escopo desta definição. Grupos heteroarilasão opcionalmente mono-, di-, ou trisubstituídos com, por exemplo, halogê-nio, hidroxila, ciano, nitro, azido, Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquini-la, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila.
O termo "arilalquila" significa uma porção alquila (como acimadefinido) substituída com uma ou mais porção arila (também como acimadefinido). Os radicais arilalquila mais preferidos são aril-Ci.3-alquilas. Exem-plos incluem benzila, feniletila, e os similares.
O termo "heteroarilalquila" significa uma porção alquila (comoacima definido) substituída com uma porção heteroarila (também como aci-ma definido). Mais radicais heteroarilalquila preferidos são heteroaril-Ci-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem oxazolilmetila, piridiletila e ossimilares.
O termo "heterociclilalquila" significa uma porção alquila (comoacima definido) substituída com uma porção heterociclila (também definidaacima). Os radicais heterociclilalquila mais preferidos são heterociclil-Ci.3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem tetraidropiranilmetila.
O termo "cicloalquilalquila" significa uma porção alquila (comoacima definido) substituída com uma porção cicloalquila (taambém definidaacima). Os radicais heterociclila mais preferidos são cicloalquil-Ci-3-alquilasde 5 ou 6 membros. Exemplos incluem ciclopropilmetila.
O termo "Me" significa metila, "Et" significa etila, "Bu" significabutila e "Ac" significa acetila.
O termo "halogênio" representa flúor, bromo, cloro, e iodo.
Em geral, as várias porções ou grupos funcionais de qualquerdos compostos da presente invenção podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para ospropósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, oxo (com acondição de que não esteja em uma arila ou heteroarila), halogênio, ciano,nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OR', -NR1SO2R"",-SO2NR1R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR1C(O)OR"", -NR1C(O)R",-C(O)NR1R", -SR1, -S(O)R1111, -SO2R"", -NR1R11, -NR1C(O)NR11R"1,-NriC(NCN)NR11R1", arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicli-la e heterociclilalquila, onde R11 R", R'" e R"" são independentemente alquilainferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior.
Deve ser entendido que em casos onde dois ou mais radicaissão usados em sucessão para definir um substituinte ligado a uma estrutura,o primeiro radical denominado é considerado ser terminal e o último radicaldenominado é considerado ser ligado à estrutura em questão. Desse modo,por exemplo, o radical arilalquila é ligado à estrutura em questão pelo grupoalquila.
Certos compostos preparados de acordo com um processo dapresente invenção podem existir como duas ou mais formas tautoméricas.
As formas tautoméricas dos compostos podem alternar-se, por exemplo, pormeio de enolização / desenolização e os similares. Conseqüentemente, apresente invenção inclui a preparação de todas as formas tautoméricas decompostos de Fórmulas la-1, lb-1, Vllla-I e Vlllb-1 em que R10 é hidrogênio.
Esta invenção também abrange compostos de Fórmulas la-1, Ib-1, lc-1, III, VI, Vlla-1, Vllb-1, Vllla-1, Vlllb-1, Xla e Xlb
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que Z, R11 R2, R2a1 R2b1 R2c, R101 X11 X2, X31 X51 A, e B sãocomo aqui definidos. Em certas modalidades, Z é -C(=0)NR6R7. Em certasmodalidades, R8 é C1-C10 alquila opcionalmente substituída com OH, 0-(CrC6-alquila) ou -O-(CrC10-alquenila). Em certas modalidades, R8 é -(CH2)2-OH. Em modalidades particulares, Z é -C(=0)NH(CH2)2-0H. Em outras mo-dalidades, Z é -COOR1 e R1 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares,R1 é metila.Em certas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades parti-culares, X5 é F. Em certas modalidades, X1 é H ou halogênio e X2 é alquilaou halogênio. Em certas modalidades, X1 é Br e X2 é Cl.
Em certas modalidades, R10 é C1-Ci0 alquila. Em modalidadesparticulares, R10 é metila. Em certas modalidades, R2, R2a, R2b e R2c são hi-drogênio.
Esta invenção também inclui solvatos de Composto de Fórmulala-1, lb-1, lc-1, III, VI, Vlla-1, Vllb-1, Vllla-If Vlllb-1, Xla e Xlb. O termo "sol-vato" refere-se a um agregado de um composto desta invenção com uma oumais moléculas de solvente.
Esta invenção também abrange sais de compostos de Fórmulala-1, lb-1, lc-1, III, VI, Vlla-1, Vllb-1, Vllla-1, Vlllb-1, Xla e Xlb. Isto é, umcomposto da invenção pode possuir um grupo funcional suficientemente ací-dico, um suficientemente básico, ou ambos, e conseqüentemente reagir comqualquer de diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos eorgânicos, para formar um sal. Exemplos de sais incluem aqueles sais pre-parados por reação dos compostos da presente invenção com um ácido or-gânico ou mineral ou uma base inorgânica, tais sais incluindo sulfetos, bis-sulfetos, fosfatos, monoidrogenfosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pi-rofosfates, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos,caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propio-latos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, ma·leatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos,metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftala-tos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutira-tos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfo-natos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos emandelatos. Uma vez que um composto simples da presente invenção podeincluir mais do que uma porção acídica ou básica, os compostos da presenteinvenção podem incluir mono, di ou trissais em um único composto.
Se o composto inventivo é a base, o sal desejado pode ser pre-parado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo,tratamento da base livre com um composto acídico, particularmente um áci-do inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúri-co, ácido nítrico, ácido fosfórico e os similares, ou com um ácido orgânico,tal como ácido acético, ácido maléico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácidofumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácidosalicílico, um ácido piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galactu-rônico, um ácido alfa hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, umaminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromáti-co, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal comoácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou os similares.
Se o composto inventivo for um ácido, o sal desejado pode serpreparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácidolivre com uma base inorgânica ou orgânica. Os sais inorgânicos preferidossão aqueles formados com metais de álcali e alcalino-terrosos tal como lítio,sódio, potássio, bário e cálcio. Os sais de base preferidos incluem, por e-xemplo, amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, e os sais simi-lares. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aquelessais formados com procaína, quinina e N-metilglucosamina, mais sais for-mados com aminoácidos básicos tal como glicina, ou nitina, histidina, fenil-glicina, Iisina e arginina.
Os compostos inventivos podem ser preparados usando rotinasde reação esquemas de síntese como descrito aqui, empregando as técni-cas disponíveis na técnica usando materiais de partida que são facilmentedisponíveis ou podem ser disponíveis ou podem ser sintetizados usando mé-todos conhecidos na técnica.
Compostos representativos da presente invenção, que são a-brangidos pela presente invenção incluem, porém não estão limitados aoscompostos dos Exemplos e aos sais de adição de ácido ou base destes. OsExemplos apresentados abaixo são destinados a ilustrar modalidades parti-culares da invenção, e não se destinam a limitar o escopo do relatório des-critivo ou das reivinicações de modo algum.EXEMPLOS
Os Exemplos e preparações fornecidos abaixo também ilustrame exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de prepara-ção de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente inven-ção não está limitado de modo algum pelo escopo dos seguintes Exemplos epreparações. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reaçõesquímicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar diversosoutros inibidores de MEK da invenção, e métodos alternativos para prepararos compostos desta invenção são supostos incluirem-se no escopo destainvenção. Por exemplo, a síntese de compostos não-exemplificados de a-cordo com a invenção pode ser bem sucedidamente realizada por modifica-ções evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, apropriada-mente protegendo grupos de interferência, utilizando outros reagentes ade-quados conhecidos na técnica exceto aqueles descritos, e/ou fazendo modi-ficações de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reaçõesdescritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendoaplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.
No exemplo descrito abaixo, a menos que de outro modo indica-do todas as temperaturas são mencionadas em graus Celsius. Reagentesforam adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich ChemicalCompany, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outra purifica-ção, a menos que de outro modo indicado. Tetraidrofurano (THF), N1N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, e dioxano foram adquiridosde Aldrich em frascos de selo seguro e usados como recebidos.
As reações mencionadas abaixo foram feitas geralmente sobuma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem(a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anidrosos, e osfrascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha pa-ra a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos devidro foram secados em forno e/ou secados por aquecimento.
Espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumento Va-rian operando a 400 MHz. Os espectros de 1H-RMN foram obtidos como so-luções de CDCb ou d6 DMSO (reportadas em ppm). Outros solventes deRMN foram usados quando necessário. Quando multiplicidades de pico sãoreportadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t(tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupletode tripletos). Constantes de acoplamento, quando mencionadas, são repor-tadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa 1: Ácido 2.3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2): HNO3 fumegan-te a 90% (549,0 g, 7,84 mois corrigido para 90% em peso, 1,26 equiv.) foiadicionado a 2,0 L (3,35 kg) de H2SO4 concentrado durante 18 minutos comagitação. Uma solução de HNO3 foi então adicionada a uma mistura de áci-do 2,3,4-trifluorobenzóico (1094 g, 6,21 mois, 1 equiv.) em 3,3 L (5,85 kg) deH2SO4 concentrado em um segundo frasco com resfriamento com banho deágua gelada durante uma hora. Em completa adição, a mistura de reação foideixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 5 horas, a reação foicompletada por HPLC e a mistura de reação (solução marrom) foi despejadadurante 10 minutos em uma mistura mecanicamente agitada de 10,6 kg deágua destilada e 11,8 kg de gelo. A suspensão amarela foi resfriada até14°C, agitada durante 2 horas e em seguida filtrada. A massa foi enxagüadacom 4,0 L de água destilada e em seguida com 5 L de heptano. A massaúmida foi secada em forno durante a noite. Os sólidos brutos (1,791 kg) fo-ram então agitados em 16 L de água destilada (9 vol.), filtrados e secadosem forno a 55 0C sob vácuo elevado durante a noite para produzir 1035,9 g(75%) de Composto 2 como um sólido amarelado. HPLC foi 98 a% (220 nm)e 100% (254 nm). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,44 (1H, aparente dt, J1,9, 7, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -131,5, -120,9. 13CRMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 117 (C, m), 124 (CH, b s), 134 (C, s), 141 (C-F,dt, J 251, 10), 148 (C-F, dd, J 265, 13), 154 (C-F, dd, J 265, 10), 163 (CO-OH). IR Vmax/cm-1 3108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z 220(M-1) detectado.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa 2: Ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3): A umamistura de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2) (167,2 g, 0,756 mol, 1 e-quiv) em 400 mL de água destilada foi adicionado hidróxido de amônio con-centrado (28% de solução de NH3 ; 340 g, 380 mL, 4,23 mois, 5,6 equiv.)assegurando que temperatura interna foi abaixo de 6,0 0C durante 2-2,5 ho-ras. A mistura foi agitada durante 50 minutos e em seguida aquecida até atemperatura ambiente durante 3-4 horas. Quando a reação foi >90% com-pletada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de águagelada e HCI concentrada (350 mL) foi então adicionada em gotas para ajus-tar pH = 2. A suspensão foi agitada durante 1 hora com resfriamento combanho dé gelo e filtrada. A massa foi enxagüada com 1 L de água destiladae erri seguida com 350 mL de MTBE. A massa foi secada em forno a 48 eCdurante a noite para fornecer 134,9 g de um sólido amarelo. HPLC foi 83,6a% (220 nm) e 96,96 a% (254 nm). O filtrado de MTBE foi concentrado emum evaporador giratório e bombeado durante a noite para fornecer 9,9 g deuma segunda colheita como um sólido amarelo: HPLC foi 81,1 a% (220 nm)e 95,40 a% (254 nm). Rendimento combinada de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) foi 144,8 g (88%). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,0(2H, br s, NH2) 8,42 (1H, dd, J1,5, 7,6, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO)δ -153,9, -129,0. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH),128 (C), 140 (C-F, dd, J241, 16), 140,8 (C, dd, J 12, 4), 153 (C-F, dd, J 263,11), 164 (COOH). IR vmax/cm"1 3494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-)m/z 217 (M-1) detectado.
<formula>formula see original document page 75/formula>
Etapa 4: 4-Amino-2.3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4):TMSCI (132 g, 1,21 mol, 2,0 equiv) foi adicionado durante 5 minutos a umasuspensão de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) (132,3 g, 0,607mol, 1 equiv) em 325 mL de MeOH. A mistura foi aquecida ao refluxo duran-te 15 horas. Uma vez a reação foi completada por HPLC, a mistura de rea-ção foi resfriada em um banho de água gelada durante 45 minutos. Em se-guida a mistura de reação foi filtrada e a massa foi Ia9C sob vácuo elevadopara fornecer 128,8 g (92%) de éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (4). HPLC foi 97,9 a% (220 nm) e 99,2 a % (254 nm). 1HRMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s, OMe), 8,1 (2H, br s, NH2), 8,43(1H, aparente dd, J 1,9, 7,2, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ-153,6,-129,2. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3O), 105 (C, d, J 10), 125(CH1 t, J 2,7,), 128 (CH, d, J 5), 140 (C-F, dd, J 244, 15,), 141 (C, dd, J 14,5), 152 (C-F, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR vmax/cm-1 3433, 3322,1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado.
<formula>formula see original document page 75/formula>
Etapa 5: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): Auma solução agitada de 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4)(33,0 g, 142,15 mmols) em 1,4-dioxano (165 mL, 1,93 mol), em um vaso depressão de vidro de 250 mL, foi adicionada uma solução aquosa de amônia(39 g, 711 mmols, 42,9 mL, 16,5 Μ). O vaso foi então aquecido em um ba-nho de imersão em uma temperatura de banho entre 79 e 105°C, durante 80minutos, tempo durante o qual a pressão interna variou entre 0,02 e 0,27mPa (0,2 e 2,7 bar). A pressão foi então lentamente liberada e a mistura foitratada com água (330 ml_, 10 vol). A suspensão resultante foi agitada du-rante 20 minutos e em seguida filtrada sob vácuo, e o sólido foi lavado comágua (33 mL, 1 vol). O sólido foi chupado seco, em seguida secado em umforno a vácuo a 50 0C para fornecer 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato demetila (5) (32,6 g, 92% de rendimento ) como um sólido amarelo. 1H RMN(500 MHz1 d6 DMSO) δ 3,83, (3H, s, OMe), 7,20 (2H, br, NH2), 7,37 (2H, br,NH2), 8,47 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz1 d6 DMSO) .052 (CH3), 101 (C)1122 (C)1 126 (CH), 134 (C), 137 (C), 142 (C)1 166 (C=O). -*max/cm"1 3474,3358, 1697, 1633, 1528, 1435, 1317, 1285.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa 6: Éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (6): Um vaso de hidrogenização purgado de ni-togênio foi carregado com paládio sobre carbono (5,53 g, 1,30 mmol), e aisto foi adicionada uma solução de 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato demetila (5) (100 g, 419 mmols) em tetraidrofurano (1,3 L) 15,98, seguida pormetanol (700 mL). A mistura foi então agitada, purgada com nitrogênio, eaquecida até 55°C. Agitação foi então pausada enquanto o sistema foi pur-gado com hidrogênio 0,4 mPa (4 bar), e agitação foi então reiniciada a 750rpm. Após 6,75 horas a captação de hidrogênio observável cessou e 29,1 Lde hidrogênio foram apreendidos. O sistema foi então purgado com nitrogê-nio e deixado resfriar até 20°C. Análise de HPLC indicou que todo materialde partida foi reagido e que a rendimento de solução do produto de triaminadesejado foi aproximadamente 96%. A mistura foi então filtrada usando umfiltro em linha de 1 L Whatman para remover o catalisador e o sistema foilavado com tetraidrofurano (400 mL). Solvente foi em seguida destilado atéum total de 1400 mL ter sido coletado e a mistura foi deixada resfriar atétemperatura ambiente. Acetonitrila (1,0 L) foi adicionado a uma mistura, se-guido por remoção de solvente (1 L) por destilação, em seguida duas alíquo-tas de 500 mL adicionais de acetonitrila foram adicionadas, seguidas cadavez por remoção de solvente (2 χ 500 mL) por destilação.
Seguindo o procedimento de troca de solvente acima, a misturaagitada foi resfriada para 60°C e uma solução de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (87,7 g, 461 mmols) em acetonitrila (175 mL) e água (7,6 mL,419 mmols) foi adicionada lentamente, seguida por dietoximetano (95,98 g,921,59 mmols). Após 3 horas, análise de HPLC indicou reação incompleta ea temperatura foi elevada para 65°C durante mais 1 hora, após tempo apóso qual a reação foi completada por análise de HPLC. Piridina (66,3 g, 838mmols) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura de reação foi resfriadapara 20°C durante cerca de 30 minutos e mantida nesta temperatura durante2,5 horas. A suspensão resultante foi então filtrada e o sólido foi lavado comacetonitrila (2 χ 200 mL), e então secado a 45°C em um forno a vácuo, parafornecer 73,65 g de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) como um sólido marrom pálido (ensaio95,3%), rendimento a 100%, 75%. 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,79 (3H,s, NMe), 3,87, (3H, s, OMe), 6,04 (2H, br, NH2), 7,82 (1H, s, ArH), 8,23 (1H,s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz1 d6 DMSO) .533 (NCH3), 52 (OMe), 110 (CH, d J5), 111 (C, d J 4), 124 (C, d J 5), 125 (C, d J 14), 136 (C, d J 11), 137 (CF, dJ 242), 145 (CH), 167 (C=O). vmax/crrf1 3455, 3283, 3166, 3096, 2950, 2361,2342, 1689, 1608, 1228. MS APCI (+) m/z 224 (M+1) detectado.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Etapa 7: Ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (Sal de Na) (7): Uma mistura de Xantfos (1,20 g,2,05 mmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,26 g, 1,37 mmol) emanisol anidroso (76 mL) foi agitada sob nitrogênio, a 50°C durante 30 minu-tos para fornecer uma solução marrom alaranjada do catalisador.
A uma mistura agitada de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) (8,00 g, 34,16 mmols) e car-bonato de césio (22,48 g, 68,31 mmols) em anisol anidroso (76 mL) sob ni-trogênio foi adicionado 4-bromo-2-cloroiodobenzeno (1,60 g, 1,10 equiv.,4,88 mmols). O catalisador preformado, como preparado acima, foi entãoadicionado a uma mistura para fornecer uma suspensão marrom escura, quefoi aquecida a 100 ± 2°C, com agitação a 350 rpm. A reação foi monitoradapor análise de HPLC. Após 41 horas, nenhum éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (6) permaneceu. Amistura de reação foi resfriada para cerca de 80°C e 1M de ácido sulfúrico(40,99 mL 40,99 mmols) foi adicionado. Evolução de gás foi observada após10 minutos e a taxa de adição foi controlada para moderar a efervescência.
Ao término da adição o pH ficou entre 7 e 8. Mais ácido sulfúrico (1M, 10,25mL, 10,25 mmols) foi então adicionado para fornecer suspensão móvel comum pH de 0. A mistura foi diluída com anisol (20 mL) e agente filtrante Céla-tom FW-14 foi adicionado. Ela foi então filtrada a cerca de 80°C através deuma almofada umedecida com água de agente filtrante Celatom FW-14 e amassa foi lavada com anisol (1 χ 40 mL + 3 χ 20 mL), em seguida água(10 mL). A camada aquosa inferior foi separada e descartada e a camadaorgânica foi lavada com 10% de solução de NaCI aquosa (2 χ 40 mL). Isto foiadicionado a um hidróxido de sódio (5,46 g, 68,3 mmols) em metanol (24 mL) ea mistura foi aquecida a 65°C com agitação. Após 17,5 horas análise de H-PLC indicou que a hidrólise do éster foi completada e a suspensão foi resfri-ada para 15°C, em seguida filtrada em um sinterizador. O sólido foi lavadocom água (4 χ 24 mL), MTBE (24 mL), e acetonitrila (2 χ 25 mL) e em segui-da secado a 45 0C em um forno a vácuo para fornecer 11,07 g de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (7)como um sólido marrom pálido fino (ensaio 93,7% por 1H RMN), peso real10,37 g (72,2% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,85 (3H, s,NMe), 6,53 (1H, dd, J 9, 7, Ar-H), 7,27 (1H, dd, J 9, 2,5, Ar-H), 7,56 (1H, d, J9, Ar-H), 7,97 (1H, s, Ar-H), 8,20 (1H, s, Ar-H), 11,5 (1H, s, CO2H) 13C RMN(100 MHz, d6 DMSO) δ 31 (CH3), 108 (CH, d, J 2), 109 (CH), 117 (C, d, J 6),122 (C), 124 (C, d, J 7), 127 (C), 130 (C), 131 (C), 132 (C, d, J 9), 133 (C, d,J 11), 141 (C), 145 (CF, d, J252), 146 (CH), 170 (C=O).
Exemplo 1A
Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, Sal de Na
<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa 1: Ácido 2.3.4-triflúor-5-nitrobenzóico (2): A uma soluçãoagitada de ácido 2,3,4-trifiuorobenzóico (70 Kg, 398 Mol) em ácido sulfúrico(96% em peso; 194 L) e hexametildissiloxano (6,5 Kg, 40 Mols), a 23°C, foiadicionada uma mistura de 1:1 de ácido sulfúrico (96% em peso) e ácidonítrico (98% em peso) (total 70,1 Kg), durante 75 minutos. A temperatura damistura de reação foi mantida entre 15 e 25°C durante a adição. A misturafoi agitada durante mais 5 horas e então realizada sobre gelo (700 Kg), man-tendo a temperatura da mistura gelada abaixo de 0°C. Água (35 L) foi usadapara enxaguar o reator de nitração dentro do reator de finalização e as mis-turas obtidas foram agitadas durante 2 horas a 0°C, então isoladas em umacentrífuga. A massa úmida resultante foi lavada com água fria (350 L), e osólido foi então suspenso em água (280 L) e agitado durante 2 horas a 0°C.
Esta suspensão foi então centrifugada e a massa foi lavada com água fria(210 L), em seguida secada em um forno a vácuo a 45°C durante 2 dias,para fornecer ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (69,4 Kg, 74,3% de rendi-mento). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) .58,44 (1H, aparente dt, J 2, 7, Ar-H).19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -131,5, -120,9. 13C RMN (100 MHz,d6 DMSO) δ 117 (C, m), 124 (CH, b s), 134 (C, s), 141 (C-F, dt, J 251, 10),148 (C-F, dd, J 265, 13), 154 (C-F, dd, J 265, 10), 163 (COOH). IR vmax/cm"13108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detectado.<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa 2: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): ácido2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (100 g, 0,452 Mol) foi dissolvido em metanol (60mL) a 25-30°C. À solução agitada resultante, a 10°C, foi adicionado clorotri-metilsilano (98,3 g, 0,91 Mol, 2 equiv.), mantendo a temperatura entre 10 e20°C. Na conclusão da adição a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5horas. Neste ponto 99% (área) de conversão para 2,3,4-triflúor-5-nitro-benzoato de metila (2) foi indicado por Análise de HPLC. Após resfriar a mis-tura para temperatura ambiente ela foi diluída com N-metilpirrolidona (NMP,380 mL) e um vaso de reação foi colocado em um banho de gelo. Soluçãode hidróxido de amônio (33% em peso [d 0,88], 164 mL, 144 g, 2,7 Mol) foiadicionada à mistura vigorosamente agitada, mantendo a temperatura abai-xo de 15°C. Um precipitado amarelo foi formado durante a adição. O reatorfoi então fechado e aquecido a 80°C, com uma pressão interna de 2,5 barg.
Após 5 horas a mistura de reação foi resfriada para 60°C e a pressão foi Ii-berada. A temperatura foi então aumentada para 75°C, seguida por adiçãode hidróxido de amônio (33% em peso [d 0,88] em água, 53 mL, 47 g. 1,0Mol). A mistura foi então resfriada para 50°C durante 90 minutos. Tempodurante o qual um precipitado amarelo formou-se. Após mais 1 hora a 50°Cágua (400 mL) foi adicionada durante 1 hora e a suspensão resultante foiresfriada para 25°C e filtrada. A massa filtrante foi lavada uma vez com 1:1NMP/água (540 mL), uma vez com água (540 mL) e então secada em umforno a vácuo a 50°C durante 24 horas, para fornecer 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila 4) (91 g, 88% de rendimento ).<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa 3: Éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6): Um vaso de hidrogenização purgado de nitogênio foi carre-gado com paládio sobre carbono (5,53 g, 1,30 mmol), e a isto foi adicionadauma solução de 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5) (100 g, 419mmols) em tetraidrofurano (1,3 L) 15,98, seguida por metanol (700 mL). Amistura foi então agitada, purgada com nitrogênio, e aquecida até 55 °C.
Agitação foi então pausada enquanto o sistema foi purgado com hidrogênio0,4 mPa (4 bar), e agitação foi então recomeçada a 750 rpm. Após 6,75 ho-ras a captação de hidrogênio observável foi cessada e 29,1 L de hidrogênioforam apreendidos. O sistema foi então purgado com nitrogênio e deixadoresfriar até 20°C. Análise de HPLC indicou que todo material de partida foireagido e que a rendimento de solução do produto de triamina desejado foiaproximadamente 96%. A mistura foi então filtrada usando um filtro em linhade 1μ Whatman para remover o catalisador e o sistema foi lavado com te-traidrofurano (400 mL). Solvente foi então destilado até um total de 1400 mLter sido coletado e a mistura foi deixada resfriar até temperatura ambiente.
Acetonitrila (1,0 L) foi adicionado a uma mistura, seguido por remoção desolvente (1 L) por destilação, em seguida mais duas alíquotas de 500 mL deacetonitrila foram adicionadas, seguidas cada vez por remoção de solvente(2 χ 500 mL) por destilação.
Seguindo o procedimento de troca de solvente acima, a misturaagitada foi resfriada para 60°C e uma solução de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (87,7 g, 461 mmols) em acetonitrila (175 mL) e água(7,6 mL, 419 mmols) foi adicionada lentamente, seguida por dietoximetano(95,98 g, 921,59 mmols). Após 3 horas, Análise de HPLC indicou reaçãoincompleta e a temperatura foi elevada para 65 0C por mais 1 hora, tempoapós o qual a reação foi completada por Análise de HPLC. Piridina (66,3 g,838 mmols) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura de reação foi res-friada para 20°C durante cerca de 30 minutos e mantida nesta temperaturadurante 2,5 horas. A suspensão resultante foi então filtrada e 0 sólido foi la-vado com acetonitrila (2 χ 200 mL), e então secado a 45 0C em um forno avácuo, para fornecer 73,65 g de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) como um sólido marrom pálido (en-saio 95,3%), rendimento a 100%, 75%. 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,79(3H,.s, NMe), 3,87, (3H, s, OMe), 6,04 (2H, br, NH2), 7,82 (1H, s, ArH), 8,23(1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 33 (NCH3), 52 (OMe), 110(CH, d J 5), 111 (C, d J 4), 124 (C, d J 5), 125 (C, d J 14), 136 (C, d J 11),137 (CF, d J 242), 145 (CH), 167 (C=O). vmax/cm·1 3455, 3283, 3166, 3096,2950, 2361, 2342, 1689, 1608, 1228. MS APCI (+) m/z 224 (M+1) detectado.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa 4: Ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3/-/-
benzoimidazol-5-carboxílico (Sal de Na) (7): Uma mistura de Xantfos (1,95 g,3,36 mmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,23 g, 1,34 mmol) emanisol (135 mL) foi agitada sob nitrogênio, a 50°C durante 30 minutos parafornecer a solução marrom do catalisador.
A uma mistura agitada de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) (15,01 g, 67,2 mmols) e car-bonato de césio (43,79 g, 134,4 mmols) em anisol (150 mL) sob nitrogêniofoi adicionado 4-bromo-2-cloroiodobenzeno (23,5 g, 1,10 equiv., 74,0 mmols).
O catalisador preformado, como preparado acima, foi então adicionado àmistura, seguido por uma linha lavagem de anisol (15 mL), para forneceruma suspensão marrom escura, que foi aquecida a 90°C, com agitação a400 rpm. A reação foi monitorada por Análise de HPLC. Após 14 horas, ne-nhum éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) permaneceu. A mistura de reação foi diluída com anisol (75mL) e resfriada para cerca de 80°C. 1M de ácido sulfúrico aquoso (108 mL108 mmols) foi adicionado, evolução de gás e um endotermo foi observado ea taxa de adição foi controlada para moderar a efervescência e manter atemperatura acima de 75°C. Ao final da adição o pH foi 0. Agente filtranteHarbolite (3,75g) foi adicionado à mistura bifásica e a mistura foi agitada du-rante 20 minutos. Ela foi então filtrada a cerca de 80°C através uma almofa-da de agente filtrante Harbolite e a massa foi iavada com anisol quente(80°C) (2 χ 75 mL). A camada aquosa inferior foi separada e descartada e acamada orgânica foi lavada com 10% de solução de NaCI aquosa (2 χ 75 mL).
Siliabond Siliciclo Si-Tiouréia (5,00 g) foi adicionado à camadaorgânica para fornecer uma suspensão fina, que foi agitada a 80°C. Após 2horas a mistura foi filtrada através de papel filtro de fibra de vidro (GF/C) a80°C, para fornecer uma solução marrom alaranjada clara, que foi resfriadapara 55°C. À solução, foram adicionados metanol (45 mL) e água (2,7 mL2,2 equiv.). Uma mistura de metanol (15 mL) e metóxido de sódio em meta-nol 30% peso/peso (24,22 g, 2,0 equiv.) foi adicionada à solução orgânicadurante um período de 1 hora, para fornecer uma suspensão bege. Após 2horas Análise de HPLC indicou que a hidrólise do éster foi completada e á-gua (75 mL) foi adicionada à mistura durante um período de 2 horas. A sus-pensão resultante foi então filtrada e sólido foi lavado com água (3 χ 45 mL)em seguida secado a 45 0C em um forno a vácuo, para fornecer sal de Nade ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (7) como um sólido bege (22,9 g, [ensaio de 95,0% por 1H RMN,peso real 21,8 g], 77,0% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ3,85 (3H, s, NMe), 6,53 (1H, dd, J 9, 7, Ar-H), 7,27 (1H, dd, J 9, 2,5, Ar-H),7,56 (1H, d, J 9, Ar-H), 7,97 (1H, s, Ar-H), 8,20 (1H, s, Ar-H), 11,5 (1H, s,CO2H) 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 31 (CH3), 108 (CH, d, J 2), 109(CH)1 117 (C, d, J 6), 122 (C)1 124 (C, d, J 7), 127 (C)1 130 (C)1 131 (C)1 132(C, d, J 9), 133 (C, d, J 11), 141 (C), 145 (CF, d, J 252), 146 (CH), 170(C=O).
Exemplo 2
Síntese de éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de Pd(OAc)2 (0,777 g, 3,46 mmols, 0,04 equiv.) eXantfos (3,0 g, 5,19 mmols, 0,06 equiv.) em tolueno (300 mL), sob N2 foi agi-tada durante 20 minutos e então adicionada a uma suspensão de éster demetila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (6)(19,3 g, 86,5 mmols, 1 equiv.), bromocloroiodobenzeno (30,2 g, 95,1 mmols,1,1 equiv.) e Cs2CO3 (tamanho de partícula = 20 mícrons ou menos; 51 g,156 mmols, 1,8 equiv.) em tolueno (200 mL), durante 15 minutos a cerca de50 °C. A mistura foi então aquecida ao refluxo durante 29 horas, após o quenenhum material de partida permaneceu por Análise de HPLC. Após deixara mistura resfriar até temperatura ambiente ela foi filtrada através de umafrita Meo sólido foi lavado com tolueno (95 mL), então secado em um fornoa vácuo a 50°C durante a noite. O sólido foi então suspenso em água (784mL) e 2N de HCI aquoso (174 mL) foram adicionados lentamente, durantecerca de 15 minutos para controlar o borbulhamento. A suspensão resultantefoi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida filtrada a-través de um funil de frita M (150 mL). O produto sólido foi lavado com água(3 χ 87 mL) e secado em um forno a vácuo a 45 °C, para fornecer éster demetila de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimi-dazol-5-carboxílico (11) 25,6 g (92% em peso por HPLC, massa corrigida =23,6 g, 66% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s,NMe), 3,93 (3Η, s, OMe), 6,44 (1Η, dd, J 8,8, 5,1, Ar-H), 7,28 (1 Η, dd, J 2,9,8, Ar-H), 7,64 (1Η, d J 2,1, Ar-H), 8,1 (1Η, s, NH) 8,14 ( 1H, s, Ar-H), 8,5(1 Η, s, Ar-H); δ 19F (376 MHz, d6 DMSO) -133; 13C RMN (100 MHz, d6 DM-SO) δ 32 (MeN), 52 (MeO), 109,4 (C)1 109,7 (CH), 115,7 (CH), 119,1 (C),120,7 (C), 122,5 (C, d, J 10), 130,4 (CH), 131,0 (CH), 133,4 (C, d, J 10),135,5 (C, d, J16), 140,8 (C), 146,0 (C-F, d, J 252), 148,6 (CH), 166,7 (COO);Vmax/cm"1 3401, 1700, 1506, 1274; m/z 412 e 414 (M+ e M+2) detectado comMS APCI (+).
Exemplo 3
2,4,5-Triamino-3-fluorobenzoato de metila (9)
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma mistura de 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5)(40,0 g, 173,7 mmolss) e 5% de Pd/C (3,0 g, Tipo 487; 0,4% em mol de Pdcom relação ao material de partida), em metanol (300,0 mL) e tetraidrofurano(300,0 mL) foi agitada a 2000 RPM, sob hidrogênio (0,35 mPa (-3,5 bar)), a50 'C em um vaso de hidrogenização de 1,5 L. Após 6 horas o vaso foi pur-gado com nitrogênio e Análise de HPLC indicou que nenhum material departida permaneceu. A mistura foi então filtrada sob pressão de nitrogênio eo filtro lavado completamente com THF (160 mL), para fornecer uma soluçãoamarelo clara. O solvente foi removido por evaporação rotativa, para forne-cer 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoato de metila (9) 37,5 g (93,3% peso/pesopor RMN) como um sólido, rendimento de -100%. 1H RMN (400 MHz, d6DMSO) δ 3,69 (3H, s, NMe), 4,20 (2H, br s, NH2), 5,24 (2H, br s, NH2), 5,70(2H, br s, NH2), 6,83 (1H, d, J 1, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 51(CH3), 98 (C, d, J 5), 110 (CH, d, J 2), 125 (C, d, J 6), 131 (C, d, J 12), 133(C, d, J 12), 139 (CF, d, J 225), 166 (C=O). vmax/cm-1 3480, 3461, 3373,3356, 3280, 3163, 1679, 1655, 1314. MS APCI (+) m/z 200 (M+1) detectado.
Exemplo 4Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (10) (método de acoplamento de arila catali-sado por cobre)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma mistura de 6-amino-7-flúor-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-car-boxilato de metila (6) (1,0 g, 4,4 mmois), iodeto de cobre (85,3 mg, 443,5 μητιοΙ)e isopropanol (10,0 ml_, 130,8 mmois) foi agitada a 40°C durante 15 minutos.Carbonato de potássio (1,2 g, 8,9 mmois) e etileno glicol (551 mg, 8,9 mmois)foram então adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 horasob uma armadilha Dean-Stark. Uma carga adicional de isopropanol (1,5mL) foi adicionada, seguida por 4-bromo-2-cloroiodobenzeno (1,5 g, 4,4mmois) em isopropanol (2 mL) durante 1 hora. Após 26 horas, Análise deHPLC mostrou que 81% do substrato de benzimidazol foi convertido em áci-do 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbo-xílico (10).
Exemplo 5
Síntese de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3/-/-benzo-imidazol-5-carboxílico (12)
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução agitada de 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoato demetila (9) (7,58 g, 38,1 mmois) em THF (152 mL, 20 vol) foi adicionado orto-formiato de trietila (20,3 g, 22,8 mL, 137,0 mmois), seguido por adição emgotas de H2SO4 (9,33 g, 18 M, 94,1 mmois). A mistura foi então aquecida a60°C durante 6 horas, ponto em que nenhum material de partida foi detecta-do por Análise de HPLC. O produto sólido foi filtrado e enxaguado com THF(150 mL, 20 vol), em seguida transferido para um vaso de reação, suspensoem água (150 mL) e a mistura resultante foi neutralizada a cerca de pH 7,5com 2 N de NaOH. Após agitação durante 30 minutos, a suspensão foi filtra-da e o produto sólido foi secado em um forno a vácuo a 55°C, durante a noi-te para fornecer éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico (12) 7,5 g, 94% de rendimento (100% de área por HPLC). 1HRMN (400 Hz, d6 DMSO) 5 3,53 (1H, br s, NH), 3,85, (3H, s, OMe), 6,10 (2H,br s, NH2),- 7,90 (1H, s, Ar-H), 7,20 (1H, s, Ar-H). MS APCI (+) m/z 210 (M+1)detectado com MS APCI (+).
Exemplo 6
Síntese de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzóico (13)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma suspensão de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (1) (5 g) ehidróxido de amônio (7,7 gramas, 25% em peso de NH3 em H2O, 4,9 equiva-lentes) em pirrolidinona de N-metila (12,5 mL) foi aquecida a 80-90°C em umreator selado. Durante a reação a mistura tornou-se homogênea e a pressãosubiu para 0,04 mPa (0,4 bar). Após 1,75 hora. Análise de HPLC mostrouconversão incompleta e uma outra carga de hidróxido de amônio (2 g, 25%em peso de NH3 em H2O) foi adicionada, seguida por aquecimento a 80-90°C no reator selado por mais 1,5 hora. Após este tempo Análise de HPLCindicou >99% de conversão e a mistura foi deixada resfriar até temperaturaambiente durante a noite. Os conteúdos do reator foram então adicionados àágua (100 mL), produzindo uma solução marrom homogênea, com um pHde 9,4. Ácido acético foi então adicionado à mistura até o pH ficar 6. Apósresfriamento para 0 0C o produto foi isolado por filtragem e lavado com umamistura de água (10 mL) e MeOH (10 mL), em seguida secado em um fornoa vácuo a 50°C, para fornecer 4,4 g (86% de rendimento) de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzóico (2) (HPLC pureza de 99,7 a %). 1H RMN(400 MHz, d6 DMSO) δ 7,27 (2H, br s, NH2), 7,31 (2H, br s, NH2), 8,46, (1H,s, Ar-H), 13,10 (1H, br, CO2H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 102 (C), 123(C), 127 (CH), 136 (d, J 229, CF), 138 (C), 143 (CF), 168 (C=O).
Exemplo 7
Síntese de 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa 1: Ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3): A umamistura de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2) (167,2 g, 0,756 mol, 1 e-quiv) em 400 mL de água destilada foi adicionado hidróxido de amônio con-centrado (28% de solução de NH3; 340 g, 380 mL, 4,23 mois, 5,6 equiv.) as-segurando que temperatura interna ficou abaixo de 6,00C durante 2 a 2,5horas. A mistura foi agitada durante 50 minutos e em seguida aquecida atétemperatura ambiente durante 3 a 4 horas. Quando a reação foi >90% com-pletada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de águagelada e HCI concentrada (350 mL) foi então adicionada em gotas para ajus-tar pH = 2. A suspensão foi agitada durante 1 hora com resfriamento combanho de gelo e filtrada. A massa foi enxagüada com 1 L de água destiladae em seguida com 350 mL de MTBE. A massa foi secada em forno a 48QCdurante a noite para fornecer 134,9 g de um sólido amarelo. HPLC foi 83,6a% (220 nm) e 96,96 a % (254 nm). O filtrado de MTBE foi concentrado emum evaporador giratório e bombeado durante a noite para fornecer 9,9 g deuma segunda colheita como um sólido amarelo: HPLC foi 81,1 a% (220 nm)e 95,40 a% (254 nm). Rendimento combinada de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) foi 144,8 g (88%). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,0(2H, br s, NH2) 8,42 (1H, dd, J1,5, 7,6, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO)δ -153,9, -129,0. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH),128 (C)1 140 (C-F, dd, J 241, 16), 140,8 (C, dd, J 12, 4), 153 (C-F, dd, J 263,11), 164 (COOH). IR vmax/cm"1 3494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-)m/z 217 (M-1) detectado.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Etapa 2: 4-Amino-2.3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4);TMSCI (132 g, 1,21 mol, 2,0 equiv) foi adicionado durante 5 minutos a umasuspensão de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) (132,3 g, 0,607mol, 1 equiv) em 325 mL de MeOH. A mistura foi aquecida ao refluxo duran-te 15 horas. Uma vez a reação foi completada por HPLC, a mistura de rea-ção foi resfriada em um banho de água gelada durante 45 minutos. Em se-guida a mistura de reação foi filtrada e a massa foi lavada com 65 mL deMeOH. A massa úmida foi secada durante a noite a 55SC sob vácuo elevadopara fornecer 128,8 g (92%) de éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (4). HPLC foi 97,9 a% (220 nm) e 99,2 a % (254 nm). 1HRMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s, OMe), 8,1 (2H, br s, NH2), 8,43(1H, aparente dd, J 1,9, 7,2, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ-153,6,-129,2. 13C RMN (100 MHz1 d6 DMSO) δ 52 (CH3O), 105 (C, d, J 10), 125(CH, t, J 2,7,), 128 (CH, d, J 5), 140 (C-F, dd, J 244, 15,), 141 (C, dd, J 14,5), 152 (C-F, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR vmax/cnT1 3433, 3322,1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Etapa 3: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): Auma solução agitada de 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4)(33,0 g, 142,15 mmols) em 1,4-dioxano (165 mL, 1,93 mol), em um vaso depressão de vidro de 250 mL, foi adicionada uma solução aquosa de amônia(39 g, 711 mmois, 42,9 mL, 16,5 Μ). O vaso foi então aquecido em um ba-nho de imersão em uma temperatura de banho entre 79 e 105°C, durante 80minutos, tempo durante o qual a pressão interna variou entre 0,02 e 0,27mPa (0,2 e 2,7 bar). A pressão foi então liberada lentamente e a mistura foitratada com água (330 mL, 10 vol). A suspensão resultante foi agitada du-rante 20 minutos e então filtrada sob vácuo, e o sólido foi lavado com água(33 mL, 1 vol). O sólido foi sugado a seco, em seguida secado em um fornoa vácuo a 50°C para fornecer 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila(5) (32,6 g, 92% de rendimento ) como um sólido amarelo. 1H RMN (500MHz, d6 DMSO) δ 3,83, (3H, s, OMe), 7,20 (2H, br, NH2), 7,37 (2H, br, NH2),8,47 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3), 101 (C), 122(C), 126 (CH), 134 (C), 137 (C), 142 (C), 166 (C=O). VmaxZcm1 3474, 3358,1697, 1633, 1528, 1435, 1317, 1285.
A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dosprincípios da invenção. Além disso, visto que numerosas modificações e al-terações serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, nãoé desejado limitar a invenção à construção exata e processo mostrado comodescrito acima. Conseqüentemente, todas as modificações adequadas eequivalentes podem ser considerados incluírem-se no escopo da invençãocomo definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreendem," "compreendendo," "incluem," "in-cluindo," e "inclui" quando usadas neste relatório descritivo e nas seguintesreivindicações são destinadas a especificar a presença de aspectos estabe-lecidos, números inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não impe-dem a presença ou adição de um ou mais outros aspectos, números inteiros,componentes, etapas, ou grupos destes.

Claims (24)

1. Processo para preparar composto de Fórmula la-1 <formula>formula see original document page 91</formula> e sais e solvatos deste, em que:Zé -C(=0)0R\ -C(=0)NR6R7, CN1 -C(=0)H, ou r12a, <formula>formula see original document page 91</formula> ou uma porção que pode ser transformada em qualquer um dosreferidos grupos Z;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila,C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 ciçloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heteroçiclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila,arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila ou arilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4alquinila;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou OR8, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-Ci0cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila e C1-Ci0 tioalquila, em que as referidasporções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquilasão opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentementeselecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, azido, trifluorometila, difluoro-metóxi e trifluorometóxi;X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,CrC10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C 2-C10 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(C1-C1CraIquiI) e O-(CrC10-alqueníla);R10 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8; eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros;o referido método compreendendo:nitratar um composto tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 93</formula> em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato, para fornecer um composto de Fórmula Il <formula>formula see original document page 93</formula> tratar o referido composto de Fórmula Il opcionalmente em tem-peraturas e/ou pressão elevadas com dois ou mais equivalentes de (i) umreagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundáriaexceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo quepode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer Com-posto de Fórmula VI-11 em que A é -NR2R2a, ou tratar o referido compostode Fórmula Il com (iv) dois ou mais equivalentes de uma azida de metal op-cionalmente em temperaturas e/ou pressão elevadas para fornecer o com-posto de Fórmula VI-12 em que A é N3 <formula>formula see original document page 93</formula> VI-11: A = NR2R2aVI-12: A = N3em que R2a é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6,-C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1, ou -NHR1, em que as referidas porções alqui-la, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 para for-necer o composto de Fórmula Vlla-1 <formula>formula see original document page 94</formula> em que quando A de Fórmula VI-11 ou VI-12 é -NH-benzila,-NHOR1 ou -NHNHR1 ou N3, então R2 e R2a de Fórmula Vlla-1 são hidrogênio;quando R2a de Fórmula Vlla-1 é hidrogênio, ciclizar o referidocomposto de Fórmula Vlla-1 para fornecer o composto de Fórmula Vllla-1 <formula>formula see original document page 94</formula> quando R2a de Fórmula Vllla-1 é hidrogênio, acoplar o referidocomposto de Fórmula Vllla-1 com com um reagente tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 94</formula> em que X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila,alquilsulfonato de arila, -B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, opcionalmente ou (i) emtemperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) napresença de um catalisador com base em metal e uma base, para fornecer oreferido composto de Fórmula la-1.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, também compreendendo:reagir o referido composto de Fórmula VI-11 ou VM 2 comComposto tendo a fórmula R1OH1 opcionalmente na presença de um agentede ativação que ativa o grupo Z em direção à reação com o referido compos-to de Fórmula R1OH, para fornecer o composto de Fórmula Va-11 em que Aé -NR2R2a ou Composto de Fórmula Va-12 em que A é N3<formula>formula see original document page 95</formula>Va-11: A = NR2R2aVa-12: A = N3reduzir o referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 parafornecer o referido composto de Fórmula Vlla-1 em que Z é -COOR1;quando R2a de Fórmula Vlla-1 é hidrogênio, ciclizar o referidocomposto de Fórmula Vlla-1 para fornecer o referido composto de FórmulaVllla-1 em que Z é -COOR1; eacoplar o referido composto de Fórmula Vllla-1 com o referidoreagente tendo a fórmulaopcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmentena presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com baseem metal e uma base, para fornecer o referido composto de Fórmula la-1 emque Zé COOR1.
3. Processo para a preparação de Composto de Fórmula lb-1 <formula>formula see original document page 96</formula> e sais e solvatos deste, em que:Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN1 -C(=0)H, ou <formula>formula see original document page 96</formula> ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila,C3-Cio cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-Ce cicloalquila e C3-Ce heterocicloalquila;R2b é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila,arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, emque as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são opcio-nalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente seleciona-dos de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila ou C2-C4 alquinila;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou OR , CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidasporções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquilasão opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentementeselecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi,trifluorometóxi e azido;X5 é H1 F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR81C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C1O alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila ou heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e -OR8;R8 é hidrogênio, C1-Ci0 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-CC1-C 10-alquila) e O-(C1-C1CraIqueniIa);R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8; eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1 -C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros;o referido método compreendendo:nitratar um composto tendo a Fórmulaem que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato, para fornecer o composto de Fórmula Il <formula>formula see original document page 98</formula> reagir o referido composto de Fórmula Il com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X4, para fornecer o composto de Fórmula Ill--11 em que A é NR2R2a1 ou reagir o referido composto de Fórmula Il com (iv)uma azida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo deX4 para fornecer o composto de Fórmula 111-12 em que A é N3 <formula>formula see original document page 98</formula> 111-11: A = NR2R2a111-12: A = N3e R2 e R2a são independentemente hidrogênio, CrC10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidasporções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila, e arilalquila são opcional-mente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionadosde halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;reagir o referido composto de Fórmula 111-11 ou 111-12, opcional-mente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou geraamônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromáticaou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente serconvertido em uma amina para fornecer Composto tendo a Fórmula Vb-11em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3, ou reagir o referido composto deFórmula 111-11 ou 111-12 com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em tem-peraturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-12 em que B éN3 e A é -NR2R2a ou N3,<formula>formula see original document page 99</formula>Vb-11: B = NR2bR2c1 A = NR2R2a ou N3Vb-12: B = N3, A = NR2R2a ou N3em que R2c é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-Ci0alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6,-C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alqui-la, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;reduzir o referido composto de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 parafornecer o composto de Fórmula Vllb-1<formula>formula see original document page 99</formula>em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 é -NH-benzila, N3, -NHOR1 ou -NHNHR1, então R2 e R2a e/ou R2b e R2c, respecti-vamente, de Fórmula Vllb-1 são hidrogênio;quando R2a de Fórmula Vllb-1 é hidrogênio, ciclizar o referidocomposto de Fórmula Vllb-1 para fornecer o composto de Fórmula Vlllb-I <formula>formula see original document page 100</formula> quando R2c de Fórmula Vlllb-1 é hidrogênio, acoplar o referidocomposto de Fórmula Vlllb-1 com Composto tendo a fórmula <formula>formula see original document page 100</formula> em que X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfona-to de arila, alquilsulfonato de arila, -B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, opcionalmenteou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base,ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, parafornecer o referido composto de Fórmula lb-1.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, também compre-endendo:reagir o referido composto de Fórmula Ill com Composto tendo afórmula R1OH, opcionalmente na presença de um agente de ativação queativa o grupo Z em direção à reação com o referido composto de FórmulaR1OH, para fornecer o composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 <formula>formula see original document page 100</formula> IV-21: A = NR2R2aIV-22: A = N3reagir o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 em tempe-raturas elevadas com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) umaamina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um rea-gente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido emuma amina para fornecer Composto de Fórmula Vb-11 em que Z é -COOR1,ou reagir o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 com (iv) uma azidade metal em temperaturas elevadas para fornecer o composto de FórmulaVb-12 em que Zé-COOR1;reduzir o referido composto de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 parafornecer o referido composto de Fórmula Vllb-1 em que Z é -COOR1;quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de FórmulaVllb-1 para fornecer o referido composto de Fórmula Vlllb-I em que Z é -COOR1; eacoplar o referido composto de Fórmula Vlllb-1 com o referidocomposto tendo a fórmula <formula>formula see original document page 101</formula> opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmentena presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com baseem metal e uma base, para fornecer o referido composto de Fórmula lb-1em que Z é COOR1.
5. Processo para a preparação de Composto de Fórmula Vlllb-1 <formula>formula see original document page 101</formula> e sais e solvatos deste, em que:Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN, -Ç(=0)H, ou<formula>formula see original document page 102</formula>ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;X5 é H, F, Cl1 Br, I ou CrC6 alquila;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C10 alquimia,C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquimia, cicloalquila, c1-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2b e R2c são independentemente hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alqui-la, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, e C2-C4 alquinila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, Ci-Ci0 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH1 -O-(C1-C10-alquila) e O-(CrC10-alquenila);R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8; eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros;o referido método compreendendo ciclizar o Composto de Fórmula Vllb-1 <formula>formula see original document page 101</formula> NR2R2aVllb-1em que R2 hidrogênio, Ci-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquiisilila, dialquilarilsilila, -COR6,-C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila,alquinila, benzila, alila, e arilalquila são opcionalmente substituídas por umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,CrC4 alquila, C2-C4 alquenila, e C2-C4 alquinila, eR2a é hidrogênio,para fornecer o referido composto de Fórmula Vlllb-I.
6. Processo para a preparação de Composto de Fórmula Vlllb-I<formula>formula see original document page 104</formula>e sais e solvatos deste, em que:Z é -C(=0)0R\ -C(=0)NR6R7, CN1 -C(=0)H, ou<formula>formula see original document page 104</formula>* ,ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C10 alquinila,C3-Cio cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2b é hidrogênio, CrC10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquini-la, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou-C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzi-la, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;R2c é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquini-la, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6,-C(O)NR6R71 -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila,alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um oumais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4alquila, C2-C4 aiquenila e C2-C4 alquinila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-Ci0 aiquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Cio aiquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, aiquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(Ct-Cio-alquila) e O-(Ci-Ci0-alquenila);R10 é hidrogênio, Ci-Ci0 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, aiquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroa-rilalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou maisgrupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, ni-tro, azido, CrC4 alquila, C2-C4 aiquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila,C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-C10 alquila, C2-Ci0 aiquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros;o referido método compreendendo:fornecer Composto de Fórmula Vb-11 em que B é NR2bR2c e A éNR2R2a ou N3, ou Composto de Fórmula Vb-12 em que B é N3 e A é NR2R2aou N3,Vb-11: B = NR2bR2c1 A = NR2R2a ou N3Vb-12: B = N3, A = NR2R2a ou N3em que R2 é hidrogênio, substituída ou não substituída benzila,alila ou -C(O)OR6 e R2a é hidrogênio;reduzir o referido composto de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 parafornecer o compostode Fórmula Vllb-1 <formula>formula see original document page 106</formula> em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 é N3, en-tão R2 e R2a e/ou R2b e R2c1 respectivamente, de Fórmula Vllb-1 são hidro-gênio; equando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de FórmulaVllb-1 para fornecer o referido composto de Fórmula Vlllb-1.
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6,em que a referida ciclização compreende reagir o referido composto de Fór-mula Vlla-1 ou Vllb-1, em que R2 e R2a são H, com (i) ácido fórmico, opcio-nalmente na presença de um ácido adicional, ou (ii) um derivado de ácidofórmico na presença de um ácido, para fornecer o referido composto deFórmula Vllla-1 ou Vlllb-1 em que R10 é H.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6,em que a referida ciclização compreende(a) reagir o referido composto de Fórmula Vlla-1 ou Vllb-1, emque R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, com (i) ácido fórmico, opcional-mente na presença de um ácido adicional, (ii) um derivado de ácido fórmicona presença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou um derivado de formaldeídona presença de um ácido, para fornecer o composto de Fórmula Xla-1 ouXlb-1<formula>formula see original document page 107</formula>(b) alquilar o referido composto de Fórmula Xla-1 ou Xlb-1com com um reagente tendo a Fórmula R10-Y em que R10 não é hidrogênio eY é Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato, para fornecer o composto de FórmulaXlla-1 ou Xllb-1<formula>formula see original document page 107</formula>(c) remover o referido grupo R2 da posição N-1 para fornecer oreferido composto de Fórmula Vllla-1 ou Vlllb-1 em que R10 não é hidrogênio.
9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6,em que a referida ciclização compreende tratar o referido composto de Fór-mula Vlla-1 ou Vllb-1, em que R2 e R2a são H, com dois ou mais equivalen-tes de formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácidopara fornecer o referido composto de Fórmula Vllla-1 ou Vlllb-1 em que R10é metila.
10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6,em que a referida ciclização compreende:(a) reagir o referido composto de Fórmula Vlla-1 ou Vllb-1, emque R2 e R2a são hidrogênio, com um agente de acilação para fornecer ocomposto de Fórmula IXa ou IXb<formula>formula see original document page 108</formula> em que R10a é H, CrC10 alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido,' C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8;(b) reduzir o grupo amida do referido composto de FórmulaIXa ou IXb para fornecer o composto de Fórmula Xa ou Xb <formula>formula see original document page 108</formula> (c) reagir o referido composto de Fórmula Xa ou Xb com (i)ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) umderivado de ácido fórmico na presença de um ácido para fornecer o referidocomposto de Fórmula Vllla-1 ou Vlllb-1 em que R10 não é hidrogênio.
11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6,em que a referida ciclização compreende:(a) reagir o referido composto de Fórmula Vlla-1 ou Vllb-1, emque R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, com um agente de acilação parafornecer o composto de Fórmula IXa ou IXb<formula>formula see original document page 109</formula>em que R10a é H, CrC10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8;(b) reduzir o grupo amida do referido composto de FórmulaIXa ou IXb para fornecer o composto de Fórmula Xa ou Xb<formula>formula see original document page 109</formula>(c) reagir o referido composto de Fórmula Xa ou Xb com (i)ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) umderivado de ácido fórmico na presença de um ácido para fornecer o compos-to de Fórmula Xlla-1 ou Xllb-1<formula>formula see original document page 109</formula>(d) remover o grupo R2 da posição N-1 para fornecer o referidocomposto de Fórmula Vllla-1 ou Vlllb-1 em que R10 não é hidrogênio.
12. Composto, incluindo sais e solvatos deste, tendo a fórmula Vllb-1 <formula>formula see original document page 110</formula> ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila,C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 e R2b são independentemente hidrogênio, Ci-Ci0 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alqui-la, alquenila, alquinila, benzila, alila, e arilalquila são opcionalmente substitu-ídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;R2a e R2c são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidasporções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcional-mente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionadosde halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila; ou-NR2R2a e/ou -NR2bR2c é N3;X5 é H, F1 Cl1 Br1 I ou CrC6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -0-(Ci-C i0-alquü) e -O-(C-i-Ci0-alquenila);R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, Ci-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8; eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros.
13. Composto tendo a fórmula Vllla-I<formula>formula see original document page 112</formula> e sais e solvatos deste, em que <formula>formula see original document page 112</formula> ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila,C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila, ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 e R2a são independentemente hidrogênio, C1-Cio alquila, C2-C10 alquenila, C2-Cio alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alqui-la, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila, e C2-C4 alquinila;X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-Ci0 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorõmetóxi e OR8;R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(C1-C1CraIquiIa) e -O-(CrC10-alquenila);R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8; eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros.
14. Composto tendo a fórmula Vl<formula>formula see original document page 113</formula>em que:Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN1 -C(=0)H, ou<formula>formula see original document page 0</formula>, ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;A é N3 ou NR2R2a;B é N3 ou NR2bR20;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila,C3-Cio cicloalquila, C3-Cio cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-Ce cicloalquila e C3-Ce heterocicloalquila;R2 e R2b são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alqui-la, alquenila, alquinila, benzila, alila, e arilalquila são opcionalmente substitu-idas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;R2a e R2c são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidasporções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcional-mente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionadosde halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;X5 é H, F, Cl, Br, I, ou C1-C6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, CrC10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-CC1-C io-alquil) e -O-(Ci-C10-alquenila); eR12a- e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,CrC10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros.
15. Composto tendo a fórmula Xlb-1 <formula>formula see original document page 115</formula> em que:Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN, -C(=0)H, ou <formula>formula see original document page 115</formula> ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila,C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R e R são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Cio alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alqui-la, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;R2 é C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila,alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-lalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH1 -O-(CrC10-alquila) e -O-(CrCi0-alquenila); eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros.
16. Composto de acordo com a Fórmula Ill <formula>formula see original document page 117</formula> em que:A é N3 ou NR2R2a;Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN1 -C(=0)H, ou <formula>formula see original document page 117</formula> ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;X3 é F, Cl, Br, I, NO2 ou um éster de sulfonato;X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila,C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila,arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são op-cionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente sele-cionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 al-quimia;R2a é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la1 benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6,-C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila,alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um oumais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH1 -O-(CrCio-alquila) e -O-(CrC10-alquenila);R10 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8; eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,CrC10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros.
17. Uso de um composto como definido em qualquer das reivin-dicações 12, 13, 14, 15 ou 16, na fabricação de compostos heterocíclicos.
18. Método de preparar o Composto de Fórmula Xlb-1em que:Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN, -C(=0)H, ou <formula>formula see original document page 119</formula> ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila,C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 é C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila,alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila, e ari-Ialquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;R2b e R2c são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquila-rilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alqui-la, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(Ci-Ci0-alquila) e -O-(CrCi0-alquenila); eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,CrC10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros,o referido método compreendendo:(a) fornecer Composto de Fórmula Vllb-1 <formula>formula see original document page 120</formula>em que R2a é hidrogênio; e(b) reagir o referido composto de Fórmula Vllb-1 com (i) ácidofórmico, opcionalmente na presença de um ácido adicional, (ii) um derivadode ácido fórmico na presença de um ácido, ou (iii) dois ou mais equivalentesde formaldeído ou um derivado dê formaldeído na presença de um ácido,para fornecer o referido composto de Fórmula Xlb-1.
19. Método de preparar Composto de Fórmula lc-1 <formula>formula see original document page 121</formula> em que:Z é -C(=0)0R1, -C(=0)NR6R7, CN, -C(=0)H, ou <formula>formula see original document page 121</formula> ou uma porção que pode ser transformada em qual-quer um dos referidos grupos Z;R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila,C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 é C-I-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila,alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-lalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;R2b é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou-C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzi-la, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou OR8, Ci-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ct0 alquinila, C3-C10cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidasporções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquilasão opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentementeselecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi,trifluorometóxi e azido;X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(CrC10-alquila) e -O-(CrC10-alquenila); eR12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão liga-dos formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10membros,o referido método compreendendo:(a) fornecer Composto de Fórmula Vllb-1<formula>formula see original document page 123</formula>em que R2a e R2c são hidrogênio;(b) reagir o referido composto de Fórmula Vllb-1 com (i) ácidofórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional, (ii) um derivadode ácido fórmico na presença de um ácido, ou (iii) dois ou mais equivalentesde formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido,para fornecer o composto de Fórmula Xlb-1<formula>formula see original document page 123</formula>(c) acoplar o referido composto de Fórmula Xlb-1 com com umreagente tendo a Fórmula<formula>formula see original document page 123</formula>em que X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfona-to de arila, alquilsulfonato de arila, -B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, opcionalmenteou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base,ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, parafornecer o referido composto de Fórmula lc-1.
20. Processo para preparar composto de Fórmula la-1<formula>formula see original document page 124</formula>e sais e solvatos deste, em que:Zé -C(=0)0R1;R1 é C1-C10 alquila;R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Cio alquinila,arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR61 -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila ou arilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4alquinila;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou OR , C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-Cio alquinila, C3-C10cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidasporções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquilasão opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentementeselecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, azido, trifluorometila, difluoro-metóxi e trifluorometóxi;X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociclilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(C1-CicraIquiIa) e O-(C1-C10^IqueniIa); eR10 é hidrogênio, CrC10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-Ce cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7e -OR8;o referido método compreendendo:i) nitratar um composto tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 125</formula> em que X3 e X 4são independentemente F, Cl, Br1 I, ou um ésterde sulfonato para fornecer o composto de Fórmula Il <formula>formula see original document page 125</formula> ii) reagir o composto de Fórmula Il com Composto de FórmulaR1OH, para formar o correspondente éster tendo a fórmula <formula>formula see original document page 125</formula> iii) reagir o éster com dois ou mais equivalentes de um reagenteque gera amônia para formar Composto de Fórmula VI-11<formula>formula see original document page 126</formula> em que R2a é hidrogênio;iv) reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 para fornecer ocomposto de Fórmula Vlla-1 <formula>formula see original document page 126</formula> v) ciclizar o referido composto de Fórmula Vlla-1 para fornecero composto de Fórmula Vllla-1 <formula>formula see original document page 126</formula> vi) acoplar o referido composto de Fórmula Vllla-1 com com umreagente tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 126</formula> em que X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila,alquilsulfonato de arila, -B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2 para fornecer o referidocomposto de Fórmula la-1.
21. Processo para preparar composto de Fórmula la-1<formula>formula see original document page 127</formula>e sais e solvatos deste, em que:R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C10 alquinila,C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, heterociclila, heterociciilalquila, trialquilsiiila ou dialquilarilsilila,em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociciilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 é hidrogênio, Ci-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila,arilalquila, trialquilsiiila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R71em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila ou arilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4alquinila;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou 8, CrC10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 ciclo-alquila, C3-C10 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidas por-ções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, azido, trifluorometila, difluorome-tóxi e trifluorometóxi;X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR8,C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilaou heterociciilalquila,ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, tri-fluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8;R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmen-te substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados deOH, -O-(Ci-Cio-alquila) e O-(Ci-C10-alquenila); eR10 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porçõesalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e-OR8;o referido método compreendendo:acoplar Composto de Fórmula Vllla-1, <formula>formula see original document page 126</formula> onde R2a é hidrogênio, com com um reagente tendo a Fórmula X <formula>formula see original document page 126</formula> em que X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila,alquilsulfonato de arila, -B(O-R8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, na presença de um cata-lisador com base em metal adequado e uma base em um solvente apropriado.
22. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, em queZ é -C(=0)NR6R7, em que R6 é -OR8, R7 é H e R8 é -(CH2)2-OH.
23. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, em queZ é -COOR1 e R1 é Ci-C10 alquila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que R1 émetila.
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