JPS61130273A - α−オキシイミノ酪酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 で表わされる化合物、その合成中間体およびそれらの製
造法に関するものである。一般式（１）中のＲ１および
Ｒ２について具体的に説明すると、Ｒ１は水素原子また
はカルボキシル基の保護基であり、保護基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル１ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等［Ｅ数１〜６個のアルキル基
、ベンジル、ジフェニルメチル等のアラルキル基、フェ
ニール等のアリール基１　トリメチルシリル等のトリ低
級アルキルシリル基等があげられる。芦は水素原子また
はトリチル、ホルミル、第三級ブトキシカルボニルもし
くはハセアルコキシ力ルボニル等、加水分解もしくは還
元により除来可能なアミ７基の保護基を示す。

次に本発明化合物の製造法を詳述する。

で表わされる化合物と、一般式 ％式％［） （Ｙはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ等、アニオ
ンとして脱離する残基を示す）で表わされる化合物とを
、適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより、
一般式 で表わされる化合物（８）を得ることができる。本反応
に用いられる溶媒はジクロルメタン、アセトン、ベンゼ
ン、テトラヒドロ７ラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等があげられるが、本反応に
悪影響を与えない溶媒であれば制限は受けない。使用さ
れる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等の
アルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナト
リウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド等
のアルカリ金属アミド、ｎ−ブチルリチウム等のアルカ
リリチウム、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシド、トリエチルアミン等の有機アミン類等があ
げられる。反応温度は特に限定はないが通常−３０〜１
００″Ｃ１好ましくは一１０〜３０°Ｃで行われる。

次いで化合物（５）を溶媒中、適当な酸触媒あるいは脱
水剤の存在下、二級アミンと反応させること（Ｈａおよ
びｔは同一または興なって、各々低級アルキル基を示す
か、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって環
状アミノ基を形成する。この環状アミ７基は一個の窒素
原子以外にさらにヘテロ原子を環内に有してもよい。）
で表わされる中間体を得る。使用される溶媒はベンゼン
、トルエン、ジクロルメタン等があげられるが、本反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば限定はされない。二
級アミンとしてはジエチルアミン等のジアルキルアミン
、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等の環状二級ア
ミンがあげられる。使用される酸触媒としては、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、酢酸等の酸、あるいは四塩化チタン
、塩化第二スズ、塩化アルミニウム等のルイス酸等、通
常エナミン合成に用いられている触媒が用いられ、また
脱水剤としてはモレキュラーシープ、酸化カルシウム等
があげられる。反応温度は通常−５０〜１００″Ｃの間
で行われるが特に限定はない。

次いで中間体（Ｖ）を溶媒中ハロゲン化剤と反応させる
ことにより、一般式 （Ｘｉは水素原子またはハロゲンを、ではハロゲンを示
す）で表わされる化合物を得ることができる。

この反応はジクロルメタン、クロロホルム、ジエチルエ
ーテル等本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる
。ハロゲン化剤としては塩素、臭素等の分子状ハロゲン
、スルフリルクロライド等のスルフリルハライド、Ｎ−
クロルコハク酸イミド、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ
−ブロムアセトアミド等のＮ−ハロゲン化アミド等があ
げられる。

反応温度はハロゲン化剤の種類で多少異なるが、通常−
７８〜１００°Ｃの間で行われる。本反応は低温でしか
も短時間に収率よく進行し、酸に対して不安定な官能基
を持つ化合物についても、それらを損う事なく、ハロゲ
ン化を行い得るという特徴を有する。

本発明化合物（６）は、一般式 （Ｒ５およびｔは水素原子またはアミノ基の保護基を示
す）で表わされる化合物と反応させ、要すれば保護基を
除去することにより、一般式で表わされる化合物を製造
するため専有用であって、得られる化合物（４）は特開
昭５８−１７４３８６号公報、特開昭５６−７７２８７
号公報等に示された抗菌剤を製造するための原料化合物
として有用である。

次に実施例を挙げるが、ここではヒドロキシイミノ基ま
たは置換メトキシイミノ基と保護基を有するカルボキシ
ル基の関係がシン型である化合物を用いた。

実施例１ エチル　２−（（１−トリチルイミダゾール−４−イル
）メトキシイミノツー３−オキソ−ブチレート エチル　２−（２−ヒドロキシイミノ）−３−オキソー
プチレー）３．ＩＥｌをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
５０−に溶解し、−５°Ｃに冷却後、ナトリウムメトキ
シド１．０８９を加える。同温で１時間攪拌後、４−ク
ロロメチル−１−）リチルイミダゾール７．１７ｇを加
え、同温でさらに１２時間攪拌を続ける。反応混合物に
氷水と酢酸エチルを加え有機層を分離し、水洗後無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥する。有機層を濃縮乾固して得
られる油状物を、ベンゼン−酢酸エチル（１０：１）を
溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトで精製し融点１
５６〜１５７°Ｃの標記化合物６．２りを得た。

元素分析　Ｇｚｅ七７　Ｎ３０４に対する計算値　Ｇ　
７２．３８．　　Ｈ５，８５，Ｎ　８．７３実測値　　
Ｃフ２．２９．　　　Ｈ５，りＯ，Ｎ　　８．９８ＩＲ
ｖ　　ｃｍ　　：１７４０．１６９０，１２３０ａｘ ｕｎｕ（ｃｎｃｚ３）δ： １．２３（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ） ２．２８（３Ｈ，ｓ） ４．２４（２Ｈ，ＡＢｑ、、　Ｊ＝７Ｈｚ）５．２０（
２Ｈ，ｓ） ６．８１（ＬＨ，ｓ） ７．００〜１．４０（１６Ｈ，ｍ） 実施例２ エチル　２−（（１−）ジチルイミダゾール−４−イル
）メトキシイミノツー３−オキソ−ブチレート Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−に、エチル２−（
２−ヒドロキシイミノ）−３−オキソ−ブチレート６４
０ｍ９と炭酸カリウム２８０■を加え８０分間攪拌する
。同温度で４−クロロメチル−１−トリチルイミダゾー
ル１．１２５７を加え氷冷で１時間反発後室温にもどし
、１５時間攪拌を続ける。水中に反応液を注ぎ酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。

濃縮乾固後、残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶
化させ少量のｎ−ヘキサンを加えた後、結晶を濾取し、
融点１５６〜１５７℃の標記化合物１．３９を得た。本
化合物の物理定数は実施例１で得た化合物のそれと完全
に一致した。

実施例３ シイミダゾール−４−イル）メトキシイミ／〕−３−ブ
テノエート 実施例１で得た化合物１りとモルホリン１．１ｇを無水
ベンゼン１０−に溶解し、０°Ｃに冷却した。

この溶液に四塩化チタン０．１４ｆＩＬｔを含む無水ジ
クロルメタン溶液５−を窒素気流下に滴加する。滴加後
・反応温度を室温まで上昇させ５時間攪拌を続けた後、
反応液をセライト濾過し濾液を濃縮乾固する。残渣にジ
クロルメタン１０−を加え、再び濾過により不溶物を除
き、濾液を濃縮乾固することにより標記化合物１．１７
９を得る。本化合物はこれ以上精製することなく次の反
応に用いたＯＮＭＲ（ＣＤＣ；Ｎ３）δ： １．２０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ） ４．１９（２Ｈ，ＡＢｑ、、　Ｊ＝７Ｈｚ）４、ａＯ（
ＬＨ，ｓ） ４．５０　（ｌ　Ｈ，ｓ　） ５．０８（２Ｈ，ｓ） ６．７７（ＬＨ，ｓ） ６．９５〜７．４０　（１６Ｈ，ｍ　）実施例４ エチル　４−クロロ−２−（（１−）ジチルイミダゾー
ル−４−イル）メトキシイミノ）−３−オキソ−ブチレ
ート 実施例２で得た化合物１．１７９を無水ジクロルメタン
１０−に溶解し一７８°Ｃに冷却した。この溶液に）Ｎ
−クロルコハク酸イミド３３６ＴＩｕｊのジクロルメタ
ン溶液７−を滴加し同温で１時間攪拌を続ける。反応温
度を０°Ｃに昇温し２０％酢酸溶液１０−を加え１時間
激しく攪拌した後、ジクロルメタンを加えて抽出し、水
、飽和重曹水、水の順で洗浄する。無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥後濃縮乾固し、残渣をエタノールで結晶化さ
せる事により、融点１２６〜１２７°Ｃの標記化合物９
１０■を得た。

元素分析　Ｃｚ　９Ｈｚ　ｓ　ＣＩ　Ｎ３０４に対する
計算値　Ｃ６７，５０，Ｈ５，０８，Ｎ　８．１４．　
　Ｃｌ　６．８７実測値　Ｃ６７，５３，１（５，２１
，Ｎ　８．０６．　　ＣＩ６．８１１ＲシＫＢｒａｍ−
’：１７８０．１７００．１５９０゜ｍ＆Ｘ １２７０．９９Ｏ ＮＭ　Ｒ（ＧＤＣ；Ｎ３）δ： １．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ） ４．２６（２Ｈ，人Ｂｑ、、　Ｊ−７Ｈｚ　）４．４１
（２Ｈ，ｓ） ５．２０（２Ｈ，ｓ） ６．８５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−１，５Ｈｚ）６．９０〜７
．１５　（１５Ｈ，ｍ　）７．４０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　
Ｊ−１，５Ｈｚ　）実施例５ エチル　４−クロロ−２−（（１−）ジチルイミダゾー
ル−４−イ／Ｌ／）メトキシイミノクー８−オキソ−ブ
チレート 実施例１で得た化合物１ｑとモルホリン１．１ｇを無水
ベンゼン１０−に加え０°Ｃに冷却した。この溶液に、
四塩化チタン０．１４４を含む無水ベンゼン２−を窒素
気流下滴加する。反応温度を室温に戻し５時間攪拌した
後、不溶物をセライト濾過で除去し濾液を濃縮乾固する
。残渣にジクロルメタン１０ｇＬｔを”加え、不溶物を
濾過で除き得られる澄明な溶液を一７８°Ｃに冷却し、
これにスルフリルクロライド３４０１１１９を含むジク
ロルメタン２１ｎｌを滴加する。３０分間同温で攪拌し
た後、０°Ｃに昇温し１０％酢酸溶液２０−を加え１時
間激しく攪拌する。ジクロルメタンを加え抽出し、水、
飽和重曹水、水の順で洗浄し無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥後、溶媒を留去して得られる油状物をベンゼン−酢
酸エチル（２０：１）を溶媒系とするシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物４５０Ｗｖｉを得た。こ
の化合物の物理定数は実施例４で得た化合物のそれと完
全に一致した。

実施例６ エチル　４−プロモー２−（（１−トリチルイミダゾー
ル−４−イル）メトキシイミノ）−ａ−オキソ−ブチレ
ート 実施例１で得た化合物１９とモルホリン１．１９を無水
ベンゼン１０−に加え、０°Ｃに冷却した。

この溶液に、四塩化チタン０．１４−を含む無水ベンゼ
ン２−を窒素気流下滴加する。反応温度を室温にもどし
、５時間攪拌した後不溶物をセライト濾過で除去し、濾
液を濃縮乾固する。残渣にジクロルメタン１０−を加え
、不溶物を濾過で除き、得られる溶液を０℃に冷却し、
これにＮ−ブロムコハク酸イミド８７４ｍ９を溶解した
ジクロルメタン溶液１０−を滴加した後、同温で１時間
攪拌を続ける。反応液にジクロルメタンを加えて抽出し
、水、飽和重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去して得られる油状物をベンゼン−
酢酸エチル（２０：１）を溶媒系とするシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物２５０呵を得た。

ＮＭＲ（ａｎ（Ｊ３）δ： １．２４（３Ｈ，ｓ、Ｊ”７Ｈｚ） ４．１７（２Ｈ，ｓ） ４．２５（２Ｈ，ＡＢｑ、、　　Ｊ−７Ｈｚ）５．２１
（２１（、ｓ） ６．８５　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−１，５Ｈｚ　）７．０
０〜７．４５　（１６Ｈ，ｍ　）実施例７ エチル　４，４−ジブロモ−２−（（１−）ジチルイミ
ダゾール−４−イル）メトキシイミノツー８−オキソ−
ブチレート 実施例１で得た化合物１りを無水ベンゼン１５−に溶解
し、さらにモルホリン１．１ｇを加えて０°Ｃに冷却す
る。この溶液に四塩化チタン０．１４−を含む無水ベン
ゼン２ｆｌ＋！！を窒素気流下滴加した後、室温で５時
間攪拌を続ける。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮
乾固する。残渣にジクロルメタン５−を加え再び濾過し
て得られる溶液を、臭素０．２５−を含むジクロルメタ
ン１０−を−７８°Ｃに冷却した溶液中に加える。同温
度で５分間攪拌した後、室温に戻し、水１０１ｎｔを加
え３０分間攪拌する。分液し、水層をジクロルメタンで
一度抽出し１ジクロルメタン溶液を合わせて水、飽和重
曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。これを濃縮乾固して得られる油状物を、ベンゼン−酢
酸エチル（２１１）を溶媒系とするシリカゲルカラムク
ロマトで精製し、融点１５９〜１６２°Ｃ（分解点）の
標記化合物３５０■を得た。

ＫＢｒ　　−１ ・　　ＩＲｖ　　ｃｍ　　：１７４０，１６９５，１１
２０．９９０ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １．２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ） ４．２８（２Ｈ，ＡＢｑ、、　Ｊ−７Ｈｚ　）５．２４
（２Ｈ，ｓ） ６．６０（１１（、Ｓ） ６．８８（ＩＨ，ｓ） ７．００〜７．４５　（１６Ｈ，ｍ　）参考例１ ２−（２−アミ／チアゾール−４−イル）−２−（（１
−）ジチルイミダゾール−４−イル）メトキシイミノ〕
酢酸エチル チオ尿素１３２１’９および酢酸ナトリウム１５５■を
水１−およびエタノール１−の混合溶媒に加え、０°Ｃ
に冷却する０これに、実施例４で得た化合物７５０１１
９をエタノール−テトラヒドロフラン（３１ｎｔ−ａ　
ｔｔ　）に溶解した溶液を加える０反応温度を室温まで
上昇させ６時間攪拌した後、水１５−を加え、析出物を
濾取し、よく水洗した後乾燥し無色の粉末を得る。これ
をクロロホルム−メタノールで再結晶し、融点２１９〜
２２１”Ｃの標記化合物５８５”９を得た。

元素分析　ａ３ｏ　Ｈ２７Ｎ、Ｓ　０３−４Ｈ２０に対
する計算値　Ｃ６５，９Ｂ、　　Ｈ５，１６，Ｎ　１２
．８１実測値　Ｇ　６６．２５．　１（５，０２，Ｎ　
１２．り７ＩＲνｌＣＢ”ｃｍ−’：　１７２５．１６
１５．１５４０．７５０．６９５ａｘ ＦＴ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．９０ＭＨｚ　）１．１
２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　−７，２Ｈｚ　）４．１８　（
２Ｈ，ＡＢｑ、、　Ｊ−７，２Ｈｚ　）５．００（２Ｈ
，ｓ） ６．８２（ＬＨ，ｓ） ６．８８　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　−１，５Ｈｚ　）７．
００〜７．５０　（１６Ｈ，ｍ　）参考例２ ２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）−２
−（（１−）ジチルイミダゾール−４−イル）メトキシ
イミ／〕酢酸エチル 参考例１で得た化合物５３７■をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０−、ジクロルメタン３−の混液に懸濁し、
トリチルクロライド３３６■を加え、次いでトリエチル
アミン１８０■を加える。反応液を室温で２時間攪拌し
た後、トリチルクロライド５０１１１９およびトリエチ
ルアミン５０■を追加し、さらに１６時間攪拌する。酢
酸エチルで反応液を希釈し、水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

濃縮乾固して得られる残渣をクロロホルムを溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物り７
０１”９を得た。

ＩＲシＫＢｒｃｍ−’：１７８５．１４５０ａｘ ＮＭＲ（０ＤＯＩｓ）δ： １．１８（８）１．　ｔ、　Ｊ−７Ｈ２）４．２４（２
Ｈ，ＡＢｑ、、　　Ｊ−７Ｈｚ）５．２２（２Ｈ，Ｂ） ６．４６（ＬＨ，ｓ） ６．８６（ＬＨ，ｄ、Ｊ−ＩＨ２） ７．００〜７．４６　（ａ　Ｉ　Ｈ，ｍ　）参考例３ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（（１−）ジチルイミダゾール−４−イル）メトキシ
イミノ〕酢酸 参考例２で得た化合物７２０■をメタノール２０−に溶
解し、２Ｎ水酸化リチウム１−を加え３時間加熱還流す
る。反応液を冷却して得られる析出晶を濾取し、これを
ジメチルスルホキシド２−に溶解し、酢酸０．０７ｇＲ
ｔを加える。次いで水１２ｇＬｔを加え冷却し、析出晶
を濾取、水洗した後乾燥し、融点１８６〜１８８℃（分
解）の標記化合物５４５”９を得た。

Ｂｒ ＩＲν　　　　　：１７２０ ａＸ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
   し、Ｒ＾２は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、
   Ｘ＾１は水素原子またはハロゲンを示し、Ｘ＾２はハロ
   ゲンを示す）で表わされる化合物およびその塩（２）一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
   し、Ｒ＾２は水素原子またはアミノ基の保護基を示す）
   で表わされる化合物またはその塩 （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物と反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とし、この化合物を二級アミンと処
   理して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物とした後、この化合物をハロゲン化剤で
   処理することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩の製造法。ただし、Ｒ
   ＾１は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、
   Ｒ＾２は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Ｒ＾
   ３およびＲ＾４は同一または異なって、各々低級アルキ
   ル基を示すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒
   になって環状アミノ基を形成する。 この環状アミノ基は一個の窒素原子以外にさらにヘテロ
   原子を環内に有してもよい。Ｘ＾１は水素原子またはハ
   ロゲン原子を示し、Ｘ＾２はハロゲン原子を示す。Ｙは
   脱離基を意味する。