JPS6225145B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6225145B2 JPS6225145B2 JP52151571A JP15157177A JPS6225145B2 JP S6225145 B2 JPS6225145 B2 JP S6225145B2 JP 52151571 A JP52151571 A JP 52151571A JP 15157177 A JP15157177 A JP 15157177A JP S6225145 B2 JPS6225145 B2 JP S6225145B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethoxy
- furoyl
- mol
- formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OC BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N=C=S)=C(C#N)C=C1OC AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carbothioyl chloride Chemical compound C1CN(C(=S)Cl)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXWBCRALMDQINL-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)-4-(furan-2-carbonyl)-n-methylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C#N)=C1N(C)C(=S)N1CCN(C(=O)C=2OC=CC=2)CC1 MXWBCRALMDQINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗高血圧効果を有する６・７−ジメト
キシ−４−アミノ−２−〔４−（２−フロイル）−
１−ピペラジニル〕キナゾリン〔ブラゾシン
（Prazosine）として知られている〕を製造する際
の中間体として有用な化合物およびその製造法に
関する。 前記プラゾシンは式 で示されるものであり、強力な抗高血圧効果を有
することが知られている〔コーヘン（Cohen）の
報告、Journal of Clinical Pharmacology、10
（1970）参照〕。 プラゾシンおよびその類似化合物の製造法とし
てはいくつかの方法が知られており、たとえばア
メリカ特許第3511836号明細書、オランダ特許第
7206067号明細書およびドイツ特許出願第2457911
号明細書に記載されている。これらの方法に共通
する点はキナゾリン環を異なる２つの分子間の反
応によつて生成していることにある。 本発明は、前記のごときプラゾシンの公知の製
造法と異なり、１分子内でキナゾリン環の生成が
起つてプラゾシンを与えるような、プラゾシン製
造の際の有用な中間体を提供するにある。 すなわち本発明は式 で示される３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−
フロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕
ベンゾニトリルに関する。 本発明の前記化合物（）から出発するプラゾ
シンの製造は、まず化合物（）をヨウ化メチル
と反応させて式 で示されるメチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６
−シアノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−
ピペラジニル〕チオホルムアミデートをえ、これ
を極性溶媒中でアルカリ金属アミドの存在下にア
ンモニアとともに加熱して環化することによつて
行なわれる。 本発明の化合物（）を出発物質としてプラゾ
シンを製造するばあい、中間体を分離することな
く同一溶媒中で連続して反応を行なつてプラゾシ
ンを製造することもできる。かかる方法によると
きはプラゾシンの製造工程が大巾に簡略化され、
きわめて有利である。 本発明はまた式 で示される３・４−ジメトキシ−６−アミノベン
ゾニトリルをチオホスゲンと反応させて式 で示される３・４−ジメトキシ−６−イソチオシ
アナトベンゾニトリルをえ、これを式 で示される１−（２−フロイル）ピペラジンと反
応させることを特徴とする、あるいは１−（２−
フロイル）ピペラジン（）をチオホスゲンと反
応させて式 で示される４−（２−フロイル）ピペラジニルチ
オカルボニルクロライドをえ、これを３・４−ジ
メトキシ−６−アミノベンゾニトリル（）と反
応させることを特徴とする３・４−ジメトキシ−
６−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニルチ
オカルバミド〕ベンゾニトリル（）の製造法に
関する。 第１の方法においては、まず３・４−ジメトキ
シ−６−アミノベンゾニトリル（）をチオホス
ゲンと反応させる。この反応は通常水と不活性有
機溶媒とからなる２相系で行なわれる。有機溶媒
としてはたとえばジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１・２−ジクロロエタンなどの
塩素化炭化水素類などが用いられる。チオホスゲ
ンは通常化合物（）の１モルに対して１〜1.5
モル程度用いられる。反応温度は通常０〜40℃の
範囲から、反応時間は５〜20時間の範囲から適宜
選ばれる。前記反応は発生する塩化水素を捕捉す
るため通常無機塩基、たとえばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸−水素
塩、アルカリ土類金属の酸化物など、あるいは有
機第三級アミン類、たとえばトリエチルアミン、
ピリジン、キノリンなどの存在下で行なわれる。
えられた３・４−ジメトキシ−６−イソチオシア
ナトベンゾニトリル（）をついで１−（２−フ
ロイル）ピペラジン（）と反応させる。この反
応は通常不活性有機溶媒、たとえば酢酸エチルな
どの脂肪酸エステル、ホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で行なわれる。化合物
（）は通常化合物（）の１モルに対して１〜
1.1モル程度用いられる。反応温度は通常−25〜
０℃の範囲から、反応時間は６〜24時間の範囲か
な適宜選ばれる。 第２の方法においては、まず１−（２−フロイ
ル）ピペラジン（）をチオホスゲンと反応させ
る。この反応は通常不活性有機溶媒中で有機第三
級アミン類の存在下に行なわれる。有機溶媒とし
てはたとえばジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１・２−ジクロロエタンなどの塩素化
炭化水素類、エーテル類、エステル類などが用い
られる。有機第三級アミン類としてはたとえばト
リエチルアミン、ピリジン、キノリンなどが用い
られる。チオホスゲンは通常化合物（）の１モ
ルに対して１〜1.5モル程度用いられる。反応温
度は通常０〜20℃の範囲から、反応時間は２〜６
時間の範囲から適宜選ばれる。えられた４−（２
−フロイル）ピペラジニルチオカルボニルクロラ
イド（）をついで３・４−ジメトキシ−６−ア
ミノベンゾニトリル（）と反応させる。この反
応は前記反応と同様にして容易に行なわれる。 つぎに実施例および応用例をあげて本発明の方
法を説明する。 実施例 １ (a) 〔３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナ
トベンゾニトリル（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−アミノベンゾニト
リル（）27.0ｇ（0.15モル）を１・２−ジク
ロロエタン150mlに溶解し、この溶液をチオホ
スゲン23.0ｇ（0.2モル）、１・２−ジクロロエ
タン100ml、炭酸カルシウム20.0ｇ（0.2モル）
および水200mlの混合物に０〜５℃で徐々に加
えた。添加後混合物を０〜５℃で１時間、つい
で20℃で16時間、最後に35℃で１時間撹拌し
た。反応液を過したのちジクロロエタン層を
分離し、これを希塩酸および水で洗浄し、つい
で硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
除去して結晶性残渣（mp126〜127℃）をえ
た。このものはそのままつぎの工程に用いた。
３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナトベ
ンゾニトリルの収量は31.0ｇ（理論収率の94
％）であつた。 元素分析値：C10H8N2O2Sとして 計算値（％）：
Ｃ 54.53 Ｈ 3.66 Ｎ 12.72 Ｓ 14.56 実測値（％）：
Ｃ 53.43 Ｈ 3.78 Ｎ 12.18 Ｓ 13.79 (b) 〔３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロ
イル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベ
ンゾニトリル（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナト
ベンゾニトリル（）11.2ｇ（0.051モル）を
酢酸エチル65mlに溶解し、この溶液を酢酸エチ
ル65ml中に１−（２−フロイル）ピペラジン9.2
ｇ（0.051モル）を含有する溶液中に撹拌下に
０℃で徐々に加えた。えられた溶液を−25℃で
１夜放置した。その間に生成物が結晶化した。
結晶を取し、冷酢酸エチルで洗浄したのち乾
燥した。mp178〜180℃の３・４−ジメトキシ
−６−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニ
ルチオカルバミド〕ベンゾニトリルが16.3ｇ
（理論収率の80％）えられた。 元素分析値：C19H20N4O4Sとして 計算値（％）：
Ｃ 56.99 Ｈ 5.03 Ｎ 13.99 Ｓ 8.01 実測値（％）：
Ｃ 57.41 Ｈ 5.39 Ｎ 14.14 Ｓ 7.68 実施例 ２ 〔３・４−ジメトキシ−６−（４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベン
ゾニトリル（）〕 １−（２−フロイル）ピペラジン（）5.0ｇ
（0.028モル）およびトリエチルアミン2.83ｇ
（0.028モル）をジクロロメタン60mlに溶解した。
この溶液をジクロロメタン50ml中にチオホスゲン
3.86ｇ〔0.0336モル）を含有する混合物に撹拌下
に約０℃で加えた。添加後混合物を０℃で２時
間、さらに室温で３時間撹拌した。生成したトリ
エチルアミン塩酸塩を過によつて除き、溶液を
減圧下に完全に蒸発せしめた。えられた残渣４−
（２−フロイル）ピペラジニルチオカルボニルク
ロライド（）をジクロロメタン50ml中に溶解
し、この溶液をジクロロメタン60ml中に３・４−
ジメトキシ−６−アミノベンゾニトリル（）
4.98ｇ（0.028モル）およびトリエチルアミン2.83
ｇ（0.028モル）を含有する溶液に撹拌下に０℃
で加えた。えられた混合物を０℃で２時間、さら
に室温で２〜３時間撹拌した。生成したトリエチ
ルアミン塩酸塩を過によつて除き、溶液を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に完全
に蒸発せしめた。残渣に酢酸エチルを加え−25℃
に冷却し、析出した沈殿物を取した。mp175〜
178℃の３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フ
ロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベ
ンゾニトリルが6.2ｇ（理論収率の55％）えられ
た。 応用例 １ (a) 〔メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シ
アノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピ
ペラジニル〕チオホルムアミデートミウ化水素
酸塩（・HI）〕 ３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベン
ゾニトリル20.0ｇ（0.05モル）をビス−メトキ
シエチルエーテル（ジグリム）200ml中に溶解
し、これにヨウ化メチル14.2ｇ（0.1モル）を
加えた。混合物を60℃で９時間還流した。反応
液を室温に冷却し、過した。えられた結晶性
反応生成物をエーテルで洗浄し、乾燥した。
mp163℃のメチルＮ−（３・４−ジメトキシ−
６−シアノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−
１−ピペラジニル〕チオホルムアミデートヨウ
化水素酸塩が24.6ｇ（理論収率の90％）えられ
た。 元素分析値：C20H23IN4O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 44.29 Ｈ 4.27
Ｉ 23.39 Ｎ 10.33 Ｓ 5.91 実施値（％）：Ｃ 44.25 Ｈ 4.26
Ｉ 22.93 Ｎ 9.61 Ｓ 5.58 (b) 〔メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シ
アノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピ
ペラジニル〕チオホルムアミデート（）〕 メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シア
ノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピペ
ラジニル〕チオホルムアミデートヨウ化水素酸
塩62.0ｇ（0.114モル）をメタノール350ml中に
０〜５℃で溶解し、これに25％アンモニア溶液
186mlを撹拌下に加えた。混合物を０℃で２時
間撹拌したのち沈澱物を取し、エーテルで洗
浄した。mp105〜107℃のメチルＮ−（３・４−
ジメトキシ−６−シアノフエニル）−〔４−（２
−フロイル）−１−ピペラジニル〕チオホルム
アミデートが42.7ｇ（理論収率の90％）えられ
た。 元素分析値：C20H22N4O4Sとして 計算値（％）：
Ｃ 57.95 Ｈ 5.36 Ｎ 13.52 Ｓ 7.73 実測値（％）：
Ｃ 58.01 Ｈ 5.54 Ｎ 13.73 Ｓ 7.53 (c) 〔６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２−
〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕キ
ナゾリン（）〕 メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シア
ノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピペ
ラジニル〕チオホルムアミデート7.0ｇ（0.017
モル）をホルムアミド100ml中に溶解し、これ
にナトリウムアミド2.0ｇ（0.051モル）を加え
た。えられた溶液に０℃でアンモニアガスを飽
和した。溶液の温度に徐々に120℃まであげ、
同温度でアンモニアガス気流下に24時間加熱し
た。反応混合物を冷却したのち氷水100ml中に
注ぎ、各50mlのクロロホルムで６〜７回抽出し
た。クロロホルム抽出液を各50mlの水で４回洗
浄し、乾燥し、ついで減圧下に完全に蒸発せし
めた。えられた生成物をエタノール−水混合物
（50：15）から結晶化した。かくしてmp262〜
264℃の６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２
−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕
キナゾリンがえられた。このもののIRおよび
NMRスペクトルは文献値と一致した。 元素分析値：C19H21N5O4として 計算値（％）：
Ｃ 59.52 Ｈ 5.52 Ｎ 18.27 実測値（％）：
Ｃ 59.28 Ｈ 5.88 Ｎ 17.99 応用例 ２ 〔６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２−〔４−
（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕キナゾリ
ン（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベンゾ
ニトリル17.6ｇ（0.044モル）をホルムアミド100
ml中に溶解し、これにヨウ化メチル12.5ｇ
（0.088モル）を加え、60℃で９時間加熱した。過
剰のヨウ化メチルを蒸発して除去したのち０℃で
アンモニアガスを飽和し、ついでナトリウムアミ
ド6.9ｇ（0.176モル）を加えた。溶液の温度を
120〜140℃まであげ、同温度でアンモニアガス気
流下に24時間加熱した。反応混合物を冷却したの
ち氷水（約150ml）中に注ぎ、これをクロロホル
ム（８×50ml）で抽出した。クロロホルム抽出液
を水で洗浄し、活性炭処理し、乾燥したのち減圧
下に完全に蒸発せしめた。残渣をエタノール−水
混合物（50：15）から結晶化した。かくして
mp263〜265℃の６・７−ジメトキシ−４−アミ
ノ−２−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニ
ル〕キナゾリンがえられた。
キシ−４−アミノ−２−〔４−（２−フロイル）−
１−ピペラジニル〕キナゾリン〔ブラゾシン
（Prazosine）として知られている〕を製造する際
の中間体として有用な化合物およびその製造法に
関する。 前記プラゾシンは式 で示されるものであり、強力な抗高血圧効果を有
することが知られている〔コーヘン（Cohen）の
報告、Journal of Clinical Pharmacology、10
（1970）参照〕。 プラゾシンおよびその類似化合物の製造法とし
てはいくつかの方法が知られており、たとえばア
メリカ特許第3511836号明細書、オランダ特許第
7206067号明細書およびドイツ特許出願第2457911
号明細書に記載されている。これらの方法に共通
する点はキナゾリン環を異なる２つの分子間の反
応によつて生成していることにある。 本発明は、前記のごときプラゾシンの公知の製
造法と異なり、１分子内でキナゾリン環の生成が
起つてプラゾシンを与えるような、プラゾシン製
造の際の有用な中間体を提供するにある。 すなわち本発明は式 で示される３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−
フロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕
ベンゾニトリルに関する。 本発明の前記化合物（）から出発するプラゾ
シンの製造は、まず化合物（）をヨウ化メチル
と反応させて式 で示されるメチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６
−シアノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−
ピペラジニル〕チオホルムアミデートをえ、これ
を極性溶媒中でアルカリ金属アミドの存在下にア
ンモニアとともに加熱して環化することによつて
行なわれる。 本発明の化合物（）を出発物質としてプラゾ
シンを製造するばあい、中間体を分離することな
く同一溶媒中で連続して反応を行なつてプラゾシ
ンを製造することもできる。かかる方法によると
きはプラゾシンの製造工程が大巾に簡略化され、
きわめて有利である。 本発明はまた式 で示される３・４−ジメトキシ−６−アミノベン
ゾニトリルをチオホスゲンと反応させて式 で示される３・４−ジメトキシ−６−イソチオシ
アナトベンゾニトリルをえ、これを式 で示される１−（２−フロイル）ピペラジンと反
応させることを特徴とする、あるいは１−（２−
フロイル）ピペラジン（）をチオホスゲンと反
応させて式 で示される４−（２−フロイル）ピペラジニルチ
オカルボニルクロライドをえ、これを３・４−ジ
メトキシ−６−アミノベンゾニトリル（）と反
応させることを特徴とする３・４−ジメトキシ−
６−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニルチ
オカルバミド〕ベンゾニトリル（）の製造法に
関する。 第１の方法においては、まず３・４−ジメトキ
シ−６−アミノベンゾニトリル（）をチオホス
ゲンと反応させる。この反応は通常水と不活性有
機溶媒とからなる２相系で行なわれる。有機溶媒
としてはたとえばジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１・２−ジクロロエタンなどの
塩素化炭化水素類などが用いられる。チオホスゲ
ンは通常化合物（）の１モルに対して１〜1.5
モル程度用いられる。反応温度は通常０〜40℃の
範囲から、反応時間は５〜20時間の範囲から適宜
選ばれる。前記反応は発生する塩化水素を捕捉す
るため通常無機塩基、たとえばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸−水素
塩、アルカリ土類金属の酸化物など、あるいは有
機第三級アミン類、たとえばトリエチルアミン、
ピリジン、キノリンなどの存在下で行なわれる。
えられた３・４−ジメトキシ−６−イソチオシア
ナトベンゾニトリル（）をついで１−（２−フ
ロイル）ピペラジン（）と反応させる。この反
応は通常不活性有機溶媒、たとえば酢酸エチルな
どの脂肪酸エステル、ホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で行なわれる。化合物
（）は通常化合物（）の１モルに対して１〜
1.1モル程度用いられる。反応温度は通常−25〜
０℃の範囲から、反応時間は６〜24時間の範囲か
な適宜選ばれる。 第２の方法においては、まず１−（２−フロイ
ル）ピペラジン（）をチオホスゲンと反応させ
る。この反応は通常不活性有機溶媒中で有機第三
級アミン類の存在下に行なわれる。有機溶媒とし
てはたとえばジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１・２−ジクロロエタンなどの塩素化
炭化水素類、エーテル類、エステル類などが用い
られる。有機第三級アミン類としてはたとえばト
リエチルアミン、ピリジン、キノリンなどが用い
られる。チオホスゲンは通常化合物（）の１モ
ルに対して１〜1.5モル程度用いられる。反応温
度は通常０〜20℃の範囲から、反応時間は２〜６
時間の範囲から適宜選ばれる。えられた４−（２
−フロイル）ピペラジニルチオカルボニルクロラ
イド（）をついで３・４−ジメトキシ−６−ア
ミノベンゾニトリル（）と反応させる。この反
応は前記反応と同様にして容易に行なわれる。 つぎに実施例および応用例をあげて本発明の方
法を説明する。 実施例 １ (a) 〔３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナ
トベンゾニトリル（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−アミノベンゾニト
リル（）27.0ｇ（0.15モル）を１・２−ジク
ロロエタン150mlに溶解し、この溶液をチオホ
スゲン23.0ｇ（0.2モル）、１・２−ジクロロエ
タン100ml、炭酸カルシウム20.0ｇ（0.2モル）
および水200mlの混合物に０〜５℃で徐々に加
えた。添加後混合物を０〜５℃で１時間、つい
で20℃で16時間、最後に35℃で１時間撹拌し
た。反応液を過したのちジクロロエタン層を
分離し、これを希塩酸および水で洗浄し、つい
で硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
除去して結晶性残渣（mp126〜127℃）をえ
た。このものはそのままつぎの工程に用いた。
３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナトベ
ンゾニトリルの収量は31.0ｇ（理論収率の94
％）であつた。 元素分析値：C10H8N2O2Sとして 計算値（％）：
Ｃ 54.53 Ｈ 3.66 Ｎ 12.72 Ｓ 14.56 実測値（％）：
Ｃ 53.43 Ｈ 3.78 Ｎ 12.18 Ｓ 13.79 (b) 〔３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロ
イル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベ
ンゾニトリル（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナト
ベンゾニトリル（）11.2ｇ（0.051モル）を
酢酸エチル65mlに溶解し、この溶液を酢酸エチ
ル65ml中に１−（２−フロイル）ピペラジン9.2
ｇ（0.051モル）を含有する溶液中に撹拌下に
０℃で徐々に加えた。えられた溶液を−25℃で
１夜放置した。その間に生成物が結晶化した。
結晶を取し、冷酢酸エチルで洗浄したのち乾
燥した。mp178〜180℃の３・４−ジメトキシ
−６−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニ
ルチオカルバミド〕ベンゾニトリルが16.3ｇ
（理論収率の80％）えられた。 元素分析値：C19H20N4O4Sとして 計算値（％）：
Ｃ 56.99 Ｈ 5.03 Ｎ 13.99 Ｓ 8.01 実測値（％）：
Ｃ 57.41 Ｈ 5.39 Ｎ 14.14 Ｓ 7.68 実施例 ２ 〔３・４−ジメトキシ−６−（４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベン
ゾニトリル（）〕 １−（２−フロイル）ピペラジン（）5.0ｇ
（0.028モル）およびトリエチルアミン2.83ｇ
（0.028モル）をジクロロメタン60mlに溶解した。
この溶液をジクロロメタン50ml中にチオホスゲン
3.86ｇ〔0.0336モル）を含有する混合物に撹拌下
に約０℃で加えた。添加後混合物を０℃で２時
間、さらに室温で３時間撹拌した。生成したトリ
エチルアミン塩酸塩を過によつて除き、溶液を
減圧下に完全に蒸発せしめた。えられた残渣４−
（２−フロイル）ピペラジニルチオカルボニルク
ロライド（）をジクロロメタン50ml中に溶解
し、この溶液をジクロロメタン60ml中に３・４−
ジメトキシ−６−アミノベンゾニトリル（）
4.98ｇ（0.028モル）およびトリエチルアミン2.83
ｇ（0.028モル）を含有する溶液に撹拌下に０℃
で加えた。えられた混合物を０℃で２時間、さら
に室温で２〜３時間撹拌した。生成したトリエチ
ルアミン塩酸塩を過によつて除き、溶液を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に完全
に蒸発せしめた。残渣に酢酸エチルを加え−25℃
に冷却し、析出した沈殿物を取した。mp175〜
178℃の３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フ
ロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベ
ンゾニトリルが6.2ｇ（理論収率の55％）えられ
た。 応用例 １ (a) 〔メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シ
アノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピ
ペラジニル〕チオホルムアミデートミウ化水素
酸塩（・HI）〕 ３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベン
ゾニトリル20.0ｇ（0.05モル）をビス−メトキ
シエチルエーテル（ジグリム）200ml中に溶解
し、これにヨウ化メチル14.2ｇ（0.1モル）を
加えた。混合物を60℃で９時間還流した。反応
液を室温に冷却し、過した。えられた結晶性
反応生成物をエーテルで洗浄し、乾燥した。
mp163℃のメチルＮ−（３・４−ジメトキシ−
６−シアノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−
１−ピペラジニル〕チオホルムアミデートヨウ
化水素酸塩が24.6ｇ（理論収率の90％）えられ
た。 元素分析値：C20H23IN4O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 44.29 Ｈ 4.27
Ｉ 23.39 Ｎ 10.33 Ｓ 5.91 実施値（％）：Ｃ 44.25 Ｈ 4.26
Ｉ 22.93 Ｎ 9.61 Ｓ 5.58 (b) 〔メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シ
アノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピ
ペラジニル〕チオホルムアミデート（）〕 メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シア
ノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピペ
ラジニル〕チオホルムアミデートヨウ化水素酸
塩62.0ｇ（0.114モル）をメタノール350ml中に
０〜５℃で溶解し、これに25％アンモニア溶液
186mlを撹拌下に加えた。混合物を０℃で２時
間撹拌したのち沈澱物を取し、エーテルで洗
浄した。mp105〜107℃のメチルＮ−（３・４−
ジメトキシ−６−シアノフエニル）−〔４−（２
−フロイル）−１−ピペラジニル〕チオホルム
アミデートが42.7ｇ（理論収率の90％）えられ
た。 元素分析値：C20H22N4O4Sとして 計算値（％）：
Ｃ 57.95 Ｈ 5.36 Ｎ 13.52 Ｓ 7.73 実測値（％）：
Ｃ 58.01 Ｈ 5.54 Ｎ 13.73 Ｓ 7.53 (c) 〔６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２−
〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕キ
ナゾリン（）〕 メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シア
ノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピペ
ラジニル〕チオホルムアミデート7.0ｇ（0.017
モル）をホルムアミド100ml中に溶解し、これ
にナトリウムアミド2.0ｇ（0.051モル）を加え
た。えられた溶液に０℃でアンモニアガスを飽
和した。溶液の温度に徐々に120℃まであげ、
同温度でアンモニアガス気流下に24時間加熱し
た。反応混合物を冷却したのち氷水100ml中に
注ぎ、各50mlのクロロホルムで６〜７回抽出し
た。クロロホルム抽出液を各50mlの水で４回洗
浄し、乾燥し、ついで減圧下に完全に蒸発せし
めた。えられた生成物をエタノール−水混合物
（50：15）から結晶化した。かくしてmp262〜
264℃の６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２
−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕
キナゾリンがえられた。このもののIRおよび
NMRスペクトルは文献値と一致した。 元素分析値：C19H21N5O4として 計算値（％）：
Ｃ 59.52 Ｈ 5.52 Ｎ 18.27 実測値（％）：
Ｃ 59.28 Ｈ 5.88 Ｎ 17.99 応用例 ２ 〔６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２−〔４−
（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕キナゾリ
ン（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベンゾ
ニトリル17.6ｇ（0.044モル）をホルムアミド100
ml中に溶解し、これにヨウ化メチル12.5ｇ
（0.088モル）を加え、60℃で９時間加熱した。過
剰のヨウ化メチルを蒸発して除去したのち０℃で
アンモニアガスを飽和し、ついでナトリウムアミ
ド6.9ｇ（0.176モル）を加えた。溶液の温度を
120〜140℃まであげ、同温度でアンモニアガス気
流下に24時間加熱した。反応混合物を冷却したの
ち氷水（約150ml）中に注ぎ、これをクロロホル
ム（８×50ml）で抽出した。クロロホルム抽出液
を水で洗浄し、活性炭処理し、乾燥したのち減圧
下に完全に蒸発せしめた。残渣をエタノール−水
混合物（50：15）から結晶化した。かくして
mp263〜265℃の６・７−ジメトキシ−４−アミ
ノ−２−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニ
ル〕キナゾリンがえられた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−
フロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕
ベンゾニトリル。 ２ 式 で示される３・４−ジメトキシ−６−アミノベン
ゾニトリルをチオホスゲンと反応させて式 で示される３・４−ジメトキシ−６−イソチオシ
アナトベンゾニトリルをえ、これを式 で示される１−（２−フロイル）ピペラジンと反
応させることを特徴とする式 で示される３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−
フロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕
ベンゾニトリルの製造法。 ３ 式 で示される１−（２−フロイル）ピペラジンをチ
オホスゲンと反応させて式 で示される４−（２−フロイル）ピペラジニルチ
オカルボニルクロライドをえ、これを式 で示される３・４−ジメトキシ−６−アミノベン
ゾニトリルと反応させることを特徴とする式 で示される３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−
フロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕
ベンゾニトリルの製造法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI763614A FI58124C (fi) | 1976-12-15 | 1976-12-15 | Ny mellanprodukt 3,4-dimetoxi-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamido)-bensonitril foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande verkan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5387375A JPS5387375A (en) | 1978-08-01 |
| JPS6225145B2 true JPS6225145B2 (ja) | 1987-06-01 |
Family
ID=8510504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15157177A Granted JPS5387375A (en) | 1976-12-15 | 1977-12-15 | 3*44dimethoxyy66*44*22furoyl**11piperadinylthioo carbamide*benzonitrile and method for its production |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5387375A (ja) |
| AT (1) | AT358047B (ja) |
| BE (1) | BE861822A (ja) |
| CA (1) | CA1102332A (ja) |
| CH (1) | CH630624A5 (ja) |
| CS (1) | CS197312B2 (ja) |
| DD (1) | DD134226A1 (ja) |
| DE (1) | DE2755638A1 (ja) |
| DK (1) | DK145822C (ja) |
| FI (1) | FI58124C (ja) |
| HU (1) | HU174048B (ja) |
| NL (1) | NL7713703A (ja) |
| NO (1) | NO146239C (ja) |
| PL (1) | PL106201B1 (ja) |
| SE (1) | SE424993B (ja) |
| SU (1) | SU923370A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA777222B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1976
- 1976-12-15 FI FI763614A patent/FI58124C/fi not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-24 CH CH1438277A patent/CH630624A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 SE SE7713377A patent/SE424993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT867177A patent/AT358047B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ZA ZA00777222A patent/ZA777222B/xx unknown
- 1977-12-11 NL NL7713703A patent/NL7713703A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-12 NO NO774263A patent/NO146239C/no unknown
- 1977-12-13 HU HU77OI217A patent/HU174048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-13 PL PL1977202898A patent/PL106201B1/pl unknown
- 1977-12-14 SU SU772555751A patent/SU923370A3/ru active
- 1977-12-14 DK DK558377A patent/DK145822C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 CA CA293,066A patent/CA1102332A/en not_active Expired
- 1977-12-14 BE BE183425A patent/BE861822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 DE DE19772755638 patent/DE2755638A1/de not_active Ceased
- 1977-12-15 JP JP15157177A patent/JPS5387375A/ja active Granted
- 1977-12-15 CS CS778433A patent/CS197312B2/cs unknown
- 1977-12-15 DD DD77202667A patent/DD134226A1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE861822A (fr) | 1978-03-31 |
| CA1102332A (en) | 1981-06-02 |
| NO774263L (no) | 1978-06-16 |
| NO146239B (no) | 1982-05-18 |
| FI58124C (fi) | 1980-12-10 |
| AT358047B (de) | 1980-08-11 |
| DD134226A1 (de) | 1979-02-14 |
| ZA777222B (en) | 1978-09-27 |
| ATA867177A (de) | 1980-01-15 |
| DK558377A (da) | 1978-06-16 |
| CS197312B2 (en) | 1980-04-30 |
| DE2755638A1 (de) | 1978-06-22 |
| SE7713377L (sv) | 1978-06-16 |
| PL202898A1 (pl) | 1978-08-28 |
| NO146239C (no) | 1982-08-25 |
| CH630624A5 (en) | 1982-06-30 |
| DK145822C (da) | 1983-08-29 |
| PL106201B1 (pl) | 1979-12-31 |
| FI763614A (fi) | 1978-06-16 |
| SE424993B (sv) | 1982-08-23 |
| DK145822B (da) | 1983-03-14 |
| SU923370A3 (ru) | 1982-04-23 |
| HU174048B (hu) | 1979-10-28 |
| FI58124B (fi) | 1980-08-29 |
| NL7713703A (nl) | 1978-06-19 |
| JPS5387375A (en) | 1978-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| JPS6225145B2 (ja) | ||
| JP4026233B2 (ja) | ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法 | |
| JP3272819B2 (ja) | 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| JPH045032B2 (ja) | ||
| JPS6225147B2 (ja) | ||
| JPH01125366A (ja) | α−（アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの製造方法 | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| KR880002236B1 (ko) | 테트라미솔에서 레바미솔을 분리하는 방법 | |
| JP5234856B2 (ja) | Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する化合物の結晶 | |
| JP4055246B2 (ja) | ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JPH08208591A (ja) | ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用 | |
| JP2816778B2 (ja) | キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
| JPS6324994B2 (ja) | ||
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| KR100832659B1 (ko) | 에스-(+)-프라니디핀 및 그 제조방법 | |
| JPS5849556B2 (ja) | ３− ヒドロキシフタライドユウドウタイノセイホウ | |
| JP4136338B2 (ja) | 芳香族カルボン酸の製造方法 | |
| JP2563864B2 (ja) | ２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの製造方法 | |
| JPS62207237A (ja) | β−アルコキシアクロレイン誘導体の製造法 | |
| JPH05286906A (ja) | 炭酸エステル誘導体およびその製造法 | |
| JPS6334869B2 (ja) | ||
| JPH01143875A (ja) | フロベンゾイソオキサゾール誘導体の工業的製法 |