Przedmiotem wynalazku jest .sposób' wytwarza¬ nia 3,4-dwuTnetOifcsy-6-i[4-/2-£uroilo/-l-piperazyny- lotiokarbamido] beinzonditirylu, stanowiacego! produkt wyjsciowy do otrzymywania 6,7-dwuimetoiksy-4- -amii;n'o-2-[4-/2-fu(rO'ilO!/-l-(piipeirazylnylo]^chiriazolii- ny, zwanej prazosina o wzorze 1, o którym wia- doimo, ze wykazuje silne dzialanie przeciwnad- cisnieiniowe. (Cohen, Jouirnal od: Cliinioal Pharma- cology, 10 (1970)). Znanych jest iszereg sposobów wytwarzania pra- zosiny i zwiazków z tej sarniej grupy. Sposoby te opisano w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 3 511836, *holenderskim opisie 'patentowym nr 7 206 067 i opisie zgloiszemia patentowego' RFN nr 2 457 911. Wspólna cecha 'tych wszystkich spo¬ sobów jest to, ze pierscien chinazolinowy tworzy sie w reakcji pomiedzy dwoma róznymi czastecz¬ kami. Celem wyinalazlku jest wytworzenie zwiazku na¬ dajacego isie jako isuibstrat do wytwarzania pra- zoisiiny, przy czym gdy stosuje sie tein produkt wyjsciowy, tworzenie pierscienia chinazoliny na¬ stepuje w iramach tej samej czesteczki z utwo¬ rzeniem produktu koncowego'. Spoisób ten rózni sie od isposobów znanych. Sposobem: wedlug wynalazlku wytwarza sie 3,4- -dJwiuimeitoiksy-6-{4-/2-{fiuiroiilo/-il-pipeirazyiny,lCitio- kairbaimidolbenzoinitryl o. wzorze 2. Z powyzszego izwliazku mozna wytworzyc pra- zoisine o wzorze 1 poddajac 3,4^dwumetoksy-6-[4- -12-1uroilo/-1Hpiperazynylatiokaribaimddo]toenzond- tryl reakcji .z jodkiem metylu ;z utworzeniem N-/3,4Hdwiuimeto[ksy-6Hcyjanofenylo/H[4-/2-furoilo/- -l^piiperazynylo]tioimidoimrówczanem metylu o wzorze 3, ik-tóry iz kolei cyklizuje sie przez ogrze¬ wanie iz amonliaMem w polarnym rozpuszczalniku amidku ;metalu alkalicznego. Gdy prodiulkteim wyjsciowym w syntezie praizo- siny jest produkt wytwarzany sposobem wedlug wynalazlku o wizorze 2, prazosin mozna tez wy¬ twarzac w sposób ciagly, bez wydzielania produk¬ tów posrednich, w jednym i tym saimym roz¬ puszczaImiiku co znacznie upraszcza spoisób wy¬ twarzania. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 2 we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze 3,4^dwumeto- ksyH6-aminoibenzoinitryl o wzorze 4 poddaje sie reakcjii z tiO'fosgeneim, wytwarzajac 3,4-dwuimjetO'- ksy-6-izoitiocyjanianobenizonitryl o wizorze 5 i zwia¬ zek ten poddaje sie reakcjii z l-/2-furoilo/pipera- zyna o wzorze 6; lub l-/2-f'U[roiloi/piperaizyne o wizorze 6 poddaje isie reakcji z tiofosgenem two¬ rzac chlorek: 4-/2-:Guroilo^piperazynylotioikarbony- lu o wzorze 7 i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z 3,4Hdwumetoiksy-6-amiinojbe(nzoniitirylem o wzorze4. '• Wynalazek jest blizej wyjasniony w- nastepuja¬ cych przykladach. Pirizyklad I. a) Wytwarzanie 3,4-dwumeto- ksy-6-izotiocyjanianiobenzonitrylu o wzorze 5. , 106 201I W 150 ml l,2^dw!uchloroetanu rozpuszcza sie 27,0 g (0,15 mola) 3,4Hdwumetctay-6-aminobenzo- nitarylu o wzorze 4 i 'Stopniowo dodaje w tempe¬ raturze 0—5°C do mieszaniny izawierajacej 23,0 g (0,2 mola) tiofosgenu, 100 ml 1,2-dwuchloroetanu, ,0 g (0,2 mola) weglapu wapnia i 200 ml wody. Po zaikonczeniu dodawania calosc .miesza sie w ciagu jednej godziny w 'temperaturze 0—5°C, na¬ stepnie w ciagiu 16 godzin w temperaturze 20°C d wreszcie w ciagu 1 godziny w temiperaturze 35°C. Mieszanine reakcyjna saczy sie i oddziela warstwe diwiuchloroetanowa, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy nad MgS04. Usu- jj«a~ sie rozpusziozalnik pod zmniejszonym cisnie- taiem* a krystaliczna, pozostalosc o temiperaturze topnienia .126—127°C stonuje sie bez ~ dalszego oczyszczania w nastepnym etapie. Wydajnosc '3,4- ^diwumelbksy-6-izotaoicyjainianobenzoinitrylii wymo- eM)4%- w^dftjlnosci- teoretycznej. Wyniki analizy elementarnej. Dla C10H8N2O2S obliczono: C —54,53; H —3,36; S —14,56; N — 12,72 iz-naleziono: C — 63,43; H — 3,78; S — 13,79; N — 12,18 b) Wytwarzanie 3^dwumetoksy^H4-/2-fiurOilo/- -l-piperaizyinylotiokiarbaniidolfoeinB o wzo¬ rze 2. W 65 ml octanu etylu rozpuszcza sie 11,2 g (0,051 mola) 3,4-dwumetdksy-6Hizoitiocyjaniainoben- zoniitrylu o wzorze 5 i dodaje stopniowo', miesza¬ jac, w temperaturze 0°C do- roztworu zawieraja¬ cego w 65 ml octanu etylu 9,2 g 0,051 mola) 1-/2- ^£uiroiiiloi/|pi|peraizyiny. Roztwór pozastawia sie do odstania w ciagu nocy w temperaturze —i25°C, co powoduje wykry¬ stalizowanie produktu. Produkt odsacza sie, a krysztaly przemywa ziimnyim octanem, etylu i su¬ szy. Otrzymuje sie 16,3 g 3,4^dwumetOksy-6-{4-/2- -fuiroiilo/-l-piipOTazynylotidka!rbamido].berLzoinitrylu o temperaturze topnienia 178—180°C (80% wy¬ dajnosci teoretycznej). Wyniki analizy elementarnej: dla OgHgoN^S obliczono: O — 56,99; H — 5,03; N — 13,99; S — 8,01 znaleziono: C — 57,41; H — 5,39; N — 14,14; S — 7,68 Przyklad II. Wytwairizande 3,4^dwrumetoksy- -6-,[4-/2-furoilo/-lipiperazynylotiokairbamido] ben- zonitTylfu o wzoirze 2. W 60 ml dwiuchlorometanu rozpuszcza ;sie 5,0 g (0,028 mola) l-/2-furoilo/piparazyny o wzorze 6 i 2,83 g (0,028 mola) trójetyloaminy i roztwór ten dodaje .stie, miesizajac, w 'temperaturze okolo 0°C do mieszaniny (zawierajacej w 50 ml diwuchloro- etanu 3,86 g (0,0336 mola) tiofosgeniu. Po zakon¬ czeniu dodawania calosc miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze Ó°C i w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Odsacza sie chlorowodo¬ rek trójetyloaminy i roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, chlorek 4-/z-4urc^lo/piperazynylortiiokarbonyliu o wzorze 7, rozipuiszcza sie ponownie w 50 ml dwu- chfloroetaniu d dodaijie mieszajac, w temperaturze 0°C, doi roztwóriu-^zaiwierajacego w 60 ml dwoichlo- 6 201 4 rometainu 4,98 g (0,028 mola) 3,4^dwiumetyloiks'y-6- ^aminoibeinzoinitrylu o wzorze 4 i 2,83 g (0,028 mo¬ la) trójetyloaminy. Mieszanine poddaje sie mieszaniu w ciagu 2go- dzin w temperaturze 0°C i nastepnie w ciagu 2—3 godzin w temperaturze pokojowej. Odsacza sie chlorowodorek trójeityloaminy i roztwór prze¬ mywa sie woda, suszy MgS04 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Dodaje sie octan etylu po czym mieszanine ochladza sie do temperatury —25°C i saczy. Otrzymuje sie 6,2 g 3,4Hdwumeto'kisy^6-[4-/2-furoiloMHpiperazynylotio- kairbamido]'beinizonitrylu ~ o temperaturze topnie¬ nia 175—178°C (wydajnosc 55% wydajnosci teore- tycznej). Ze zwiazku o wzorze 2, wytwarzanego' sposo¬ bem wedlug wynalazku prazosine wytwarza sie na¬ stepujaco. Przyklad III. a) Wytwarzanie jodowodorku N-3,4,-dwumetoksy-6-cyjanO[fenylo/-[4-/2-furoilo/- -1-piperazynylo^ioimidomrówczanu metylu (jodo- wodorelk zwiazku o wzorze 3). W 200 ml eteru biis-metoksyetylowego (diglynfie) rozpuszcza isie 20,0 g (0,05 mola) 3,4-dwumerf;oiksy- -6^[4-/2-furoiloMipiperazynylotiokanbamido]ibem- zonitrylu i dodaje 14,2 g (0,1 mola) jodku mety¬ lu. Mieszainline ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 godzin w temperaturze 60°C. Powstaly roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i saczy, a ikrysitaliozny produkt realkcji przemywa eterem i suszy, otrzymujac 24,6 g (90% wydaj¬ nosci teoretycznej jodowodorku N-/3,4-*dwumeto- ksy-6^cyj|anoifenylo/-[4-/2-[fiuroilo/-l-piperazynylo] tioimidomrówczainu metylu o temperaturze top- nienia 163°C. Wyniki analizy 'elementarnej dla C20H23JN4O4S obliczono: C — 44,29; H — 4,27; J — 23,39; N — ,33; S — 5,91 znaleziono: C — 44,25;- H — 4,26; J — -22,93; N — 40 -9,61; S — 5,58 b) Wytwarzanie N-/3,4-diwumetoLk]sy-6-cyjanofe- nylo/-[4-/2-furoilo/-l-piperaizyniylo]-tioimidomrów- czanu metylu (zwiazek o wzorze 3). W 350 ml metainolu rozpuszcza sie w tempera- 45 turze 0—5°C 62,0 g (0,114 * mola) jodowodorku N-/3,4Hdwuimetoksycyjano.-6^yja(noifenylo/^[4-/fu- roilo-/-l-piperazynyloltiioimidbmrówczanu metylu i mieszajac do roztworu dodaje sie 186 ml 25% roztworu amoniaku. Mieszanine poddaje sie mie¬ szaniu w * ciagu 2 godzin w (temperaturze 0°C, su¬ szy i przemyiwa eterem. Otrzymuije sie 42,7 w (90% wydajnosci teoretycznej) N-/3,4^dwumetoksy- -6-cyjanofenylo/-[4-y2-foiiroilo/-l-pdperiazyinylo]tio- imidomrowczanu metylu o temperaturze topnie- 55 nia 105—107°C. Wyriitki ainafliizy elementarnej: dla C2oH2^N404S obliczono C — 57,96; H — 5,36; N — 13,52; S — 7,73, M znaleziono: C — 58,01; H — 5,54; N — 13,73; S — 60 7,53. c) Wytwarzanie 6,7ndwumetolksy-4-aimiino-2[4- -amijio-a[4-/2-£urTOQilo/-l-piiperazynylo] -chinazoliny o wzorze 1. 65 W 100 ml formamlidu rozpuszcza isie 7,0 g (0,017106 201 mola) N-/3,4-diwiuimetoksy-6-icyjano(fenyilo/-/[4-/2-fu- roilo/-lHpipeirazynylo]tk)dmid<)mirówczainiu . metylu i dodaje 2,0 g (0,051 mola) aimidfcu .sodu. Roztwór nasyca sie w teimperaiturze 0°C gazo¬ wym. NH3. Podnosi sie stopniowo" temperature roz- 5 tworu do 120°C i oglrzewa w tej teimperatuirze w ciagu 24 godzin w strumieniu gazowego NH3. Ochlodzona mieszaihline reakcyjna wylewa sie do 100 ml wodiy z lodem i ekstrahuje 6—7 razy por¬ cjami chloroformu po il5 ml kazda. Ekstrakt chlo- iq roformowy czterokrotnie przeimywa. sie woda w ilosci ipo 50 ml, suszy i odparowuje do sucha pod zminiejsizanyim cisnieniem. Produkt krystalizuje sie z mieszaniny etanol-wodSa o stosunku sklad¬ ników 50:15, otrzymujac 6,7-dwumetoksy-4-amiino- 15 -2-[4-/2-furoilo/-l-piperazynylo]chinazoline o tem¬ peraturze topnienia 262—264°C. Wiidma IR i NMR otrzymanego, produktu sa identyczne iz wiMimami zwiazku, wytworzonego sposobami znanymi z lite¬ ratury. Wyniki analizy elementarnej: dla C19H2iN504 Obliczono: C — 59,52; H — 5,52; N — 18,27 znaleziono: C — 59,28; H — 5,88; N — 17,99. P r z y k l a d IV. Wytwarzanie 6,7-dwumetolksy- -4-;amdoo-2-[4-y2-furoilo/-l-p'iperazynylo]china2oli- ny o wzorze 1. W 100 ml formamiidu rozpuszcza sie 17,6 g (0,044 mola) 3,4Klfwumetoksy-4-[4-yi2-fiuiroilo/-l-piperaizy- nylatdokarbaimido]^benzonitrylu, dodaje sie 12,5 g (0,088 mola) jodku metylu i mieszanine te ogrze- 30 wa sie w ciagu 9 godzin w temperaturze 60°C. Odparowuje sie inadfmdair jodku metylu, roztwór nasyca sie ,w temperaturze 0°C gazowym NH3 i dodaje 6,9 g <0,176 mola) amidku sodu. Podnosi sie temperature iroizitworu do 120—il40°C i ogrze- 35 wa sie w tej temperaturze iw ciagu 24 godzin w strumieniu gazowego amoniaku. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wylewa sie do okolo 150 ml wody z lodem i ekstrahuje chlo¬ roformem (8 razy porcjami po 50 ml). Ekstrakt chlotroformiowy przemywa sie woda, traktuje we¬ glem aktywnym, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje isie z -mieszaniny eta¬ nolu z woda O' wzajemnym stosunku skladników 50:15, atnzyimujac 6,7-'dlwumetoklsy-4^amiino^2-[4-/2- . -furoilo/Hl-piperazynylo^Hchiinalzoliine o temperatu¬ rze topnienia 263—£65°C. PL PL PL PL PL PL PL