CS197312B2 - Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile - Google Patents
Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile Download PDFInfo
- Publication number
- CS197312B2 CS197312B2 CS778433A CS843377A CS197312B2 CS 197312 B2 CS197312 B2 CS 197312B2 CS 778433 A CS778433 A CS 778433A CS 843377 A CS843377 A CS 843377A CS 197312 B2 CS197312 B2 CS 197312B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethoxy
- furoyl
- formula
- piperazinyl
- reacted
- Prior art date
Links
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OC BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carbothioyl chloride Chemical compound C1CN(C(=S)Cl)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 2-furoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N=C=S)=C(C#N)C=C1OC AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDHYPPBFBJXNRE-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatobenzonitrile Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1C#N GDHYPPBFBJXNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu .výroby 3,4-dimethoxy-6- [ 4- (2-f luroyl) -1-piperazinylthiokarbamido] benzonitrilu níže uvedeného vzorce II, který je meziproduktem pro výrobu 6,7-dimethoxa-4-nmino-2- [ 4- (2-furoyl) -1píperazinyljchinazolinu (prazosinu) vzorce I,
který je znám· jako, látka se silným antihypertensivním účinkem [Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10 (1970)].
Prazosin a •sloučeniny této skupiny se dají přpravovat několika známými způsoby, které jsou popsány v USA patentu 3 511 836, v holandském patentu 7 206 067 a v NSR patentu 2 457 911. Všechny tyto popsané způsoby mají společné to, že . se chinazolinový kruh vytvoří reakcí mezi dvěma · různými molekulami.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 3,4-dimethoxh-6- [ 4- (2-furoyl) -^рфет^^thiokarbamido] benzonitrilu vzorce II, který je novým meziproduktem pro. výrobu prazosinu, vyznačující · se tím, . že se při jeho použití chinazolinový kruh zmíněného konečného produktu vytvoří intramalekulárně. Uvedený způsob je odlišný od dříve popsaných metod.
Nový . meziprodukt vzorce II, 3,4-dimethoxh-6-(4-( 2-furoyl) -1-piperazinylthiokarba- ;
mi6o]-bdnzoniiril, se dá převést na prazosin vzorce· I tím způsobem, že se uvede do reakce s · methyliodidem·, a vzniklý methyl-N-^á6imdthoxh-6-kyanof eDy!)- [ 4- (2-f uroyl )· -1pipdrazinyljihioformamidát vzorce III
se cyklisuje zahříváním s amoniakem v polárním rozpouštědle a v přítomnosti amidu alkalického kovu.
Za použití sloučeniny vzorce II jako výchozí látky se dá prazosin vyrábět rovněž kontinuálním způsobem, ve stále stejném rozpouštědle a bez isolace dalších meziproduktů, což značně zjednodušuje výrobu.
Podle vynálezu se 3,4-dimethoxy-6-[4-(2f uroyl) -l-piperazinylthiokarbamido ] benzonitril vzorce II vyrábí tím způsobem, že se uvedou do reakce 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril vzorce IV,
CW3O
CW3O
thiofosgen a 1- (2-furoyl Jpiperazin vzorce VI,
Způsob podle vynálezu může být prove. den dvěma alternativními způsoby. Při prvé alternativě se uvede do reakce 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril s fosgenem v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, při teplotě 0 až 20 °C v přítomnosti uhličitanu vápenatého a vzniklý 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitřil vzorce V
ÍVJ se nechá reagovat s l-(2-furoyl)piperazinem v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, při teplotě 0 až 20 °C.
Při druhé alternativě se uvede do reakce thiofosgen a l-(2-furoyl Jpiperazin v inertním rozpouštědle, jako je dichlorethan, při teplotě 0 až 20 °C v přítomnosti terciárního aminu, jako , je triethylamin, a vzniklý 4-(2-furoyl lpiperazinylthiokarbonylchlorid vzorce VII
benzonitrilem v témže rozpouštědle při teplotě 0 až 20 °C v přítomnosti terciárního aminu.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
Příklad 1
a)
3,4-Dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitril (V)
Roztok 27,0 g (0,15 mol) 3,4-dimethoxy-6aminobenzonitrilu (IV) ve 150 ml 1,2-dichlorethanu se postupně, při teplotě 0 až 5°C, přidá ke směsi složené z 23,0 g (0,2 mol) thiofosgenu, 100 ml 1,2-dichlorethanu, 20,0 g (0,2 mol) uhličitanu vápenatého a 200 mililitrů vody a suspense se míchá 1 hodinu při 0 až 5QC, pak 16 hodin při 20 °C a posléze 1 hodinu při 35 °C. Reakční směs se zfil,truje, dichlorethanová vrstva se oddělí, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a krystalický odparek (t. t. 126 až 127 °C) se použije jako takový v následujícím stupni. Získá se 31,0 g (výtěžek 94 % teorie 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitrilu.
Pro C10H8N2O2S vypočteno:
54,53 % C, 3,66 % H, 12,72 % N, 14,56 % S, nalezeno:
53,43 % S, 3,78 % H, 12,18 % N, 13,79 % S.
b)
3,4-Dimethoxy-6- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinylthiokarbamido ] benzonitril (II)
Roztok 11,2 g (0,051 mol) 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanobenzonitrilu (V) v 65 ml ethylacetátu se postupně přidá, za míchání a chlazení na 0°C, к roztoku 9,2 g (0,051 mol) l-(2-furoyl)piperazinu v 65 ml ethylacetátu; Roztok se nechá stát přes noc při —25 °C, vykrystalisovaný produkt se odfiltruje, promyje studeným ethylacetátem a vysuší. Získá se 16,3 g (výtěžek 80 % teorie) 3,4-dimethoxy-6- [ 4- (2-f uroyl) -l-piperazinylthiokarbamido jbenzonitrllu o teplotě tání 178 až 180 stupňů Celsia.
Pro C19H20N4O4S vypočteno:
56,99 % C, 5,03 % H, 13,99 % N,
8,01 % s, se nechá reagovat s 3,4-dimethoxy-6-amino197312
В naiezepo: '
57,41 % C, .5,39 % H, 14,14 % N, 7,68 % S.
P ř í k l'a d 2
3,4-Dimethoxy-6- [ 4- (2-f uroyl-1-piperaziny lihiokarbamido ] benzoniir il (II)
5,0 g (0,028 mol) l-(l-f uroyl )piperazinu (VI) a 2,83 g (0,028 mol) triethylaminu se rozpusií v 60 ml. dichlormethanu a roziok se přidá, za míchání a chlazení na teplotu asi 0 °C, ke směsi 3,86 g (0,0336 mol) ihiofosgenu s 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti, vyloučený hydrochlorid irieihylaminu se odfiltruje .a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za . sníženého tlaku.. Odparek, ' 4-(2-furoyl )piperazinylthiokarbonylchlorid (VII), se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se přidá, za míchání a chlazení na 0°C, k roztoku . 4,98 g (0,02& mol.) ' 3,4-dimetihoxy-6-aminobenzónitrilu .
(IV) a 2,83 g (0,028 mol) triethylaminu v 60 mililitrech dichlormethanu. Reakční směs se míchá . 2 hodiny při 0 °C a pak 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti,, vyloučený hydrochlorid triethylaminu se . odfiltruje, roztok se promyje ' vodou, vysuší bezvodým síranem horečnatým. .a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetát, roztok se ochladí na —25 °C a vyloučený produkt . se odfiltruje. Získá se 6,2 g (výtěžek 55 % teorie) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-f uroyl) -1-piperaziny lthiokarbamido) benzonitrilu o t. t. 175 až .179 °C. .
Prazosin . lze ze . sloučeniny vzorce II vyrábět . následujícím způsobem. ,
Příklad. 3
a)
I-Iydrojodid. methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-]kymiofen.yl )-(4-( 2-f uroyl) -1-piperazinyl ] ihioformamidátu (III. HJ)
K roztoku 20,0 g (0,05 mol) . 3,4-dimethoxy-6- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperaziny lthiokar bainidojbenzonítrilu ve 200 ml bismethoxyethyletheru (dlglymu) se přidá 14,2 g (0,1 mol) methyljodidu a směs se zahřívá 9 hodin na 60 °C. Roztok se ochladí na . teplotu místnosti, vyloučený krystalický reakční produkt se odfiltruje, promyje etherem .a vysuší. Získá se 24,6 g (výtěžek . 90 % teorie) hydrojodidu methyl-N- (3,4-dimethoxy-6-kyanofeny 1) - [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ] thioformamidátu o. t. t. 163 °C.
Pro .C20H23IN4O4S vypočteno:
44,29 % C, 4,27 % H, 23,39 % I,
10,33 % N, 5,91 % S, nalezeno: .
44,25 % . C, 4,26 % H, 22,93 % 1,.
• 9,61 «/o N, 5,58 % S.
b)
Methyl-N- (3,4-cilme thoxy-6-kyanofenyl-(4-( 2-f uroyl) 1-piperazinyl ] ihioformamidát (III)
K roztoku hydrojódidu methyl-N- (3,4-dimethoxy-6-kyanof eny 1) - [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl] ihioformamidátu ' (62,0 g, 0,114 mol) ve 350 ml . methanolu se za míchání, při 0 až 5 °C, přidá. ' 186 ml 25% vodného amoniaku. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, pak se vyloučená látka odfiltruje a promyje etherem. Získá se . 42,7 g'(výtěžek 90% . teorie) methyl-N- (3,4 - dime thoxy-6-k у anofeny 1) - ( 4-.(2-furcyi) -1-plperazinyl ] thioformainidátu· o 1.1. 105 až 107 °C.
Pro C20H22N4O4S .
vypočteno:
57,96 % C, 5,36 % H, 13,52 % . N, 7,73 % S, nalezeno:
58,01 % C, 5,54 % . H, 13,73 % N, 7,53 % S.
c) .
6,--Dimothoxa-4-nmino-2- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl Jchinazolín (I) >
K roztoku 7,0 g (0,017 mol) . methyl-N-(3,4dimethoxy-6-kyanof enyl )-(4-( 2-f uroyl) -1-piperazinylj ihioformamidátu ve 100 ml formamiďu . se přidá 2,0 g (0,051 mol) . amidu sodného. Roztok se nasytí při 0 QC plynným amoniakem, pak se teplota směsi . postupně zvýší na 120 °C . a na iéio teplotě se . udržuje po dobu 24 hodin . za uvádění plynného . amoniaku. Po ochlazení se reakční směs nalije do 100 ml ledové vody a směs se extrahuje O—^rai . vždy po 50 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí 4 X 50 ml vody, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje . za sníženého . tlaku. Odparek se překrysialisuje ze směsi ethanolu s vodou (50:15); získá se 6,--dtmethoxymiamino-2- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ]chlnazolin o t. t. . 262 až 264 °C. Infračervené . a nukleární magnetické rezonanční spektrum získaného produktu bylo ideniické s analogickými . spektry sloučenin připravené způsobem popsaným v literatuře.
Pro C19H21N5O4 vypočteno: '
59,52 % . C, 5,52 % . H, 18,27 % N, nalezeno:
59,28 % С, 5,88 % Η, 17,99 % Ν.
Ρ ř ί к 1 a d 4
6,7-Dime thoxy-4-amino-2- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ] -chínazolin (I)
17,6 (0,044 mol] 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl) -1-piperazinylthiokarbamido] benzonitrilu se rozpustí ve 100 ml formamidu, к roztoku se přidá 12,5 g (0,088 mol) methyljodidu a směs se zahřívá 9 hodin na 60 °C. Přebytek methyljodidu se oddestiluje, roztok se nasytí při Q°C plynným amoniakem a ks směsi se přidá 6,9 g (0,176 mol) amidu sodného. Teplota reakční směsi se zvýší na 120 až 140 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 24 hodin za uvádění plynného amoniaku. Po ochlazení se roztok nalije do ledové vody (150 ml) a produkt se vyextrahuje do chloroformu (8X 50 ml). Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, odbarví aktivním uhlím, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek poskytne po překrystalisování ze směsi ethanolu s vodou (50:15) 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-l-píperazinyl)chlnazolin o t. t. 263 až 265 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby 3,4-dimethoxy-6-(4-(2-furoyl) -1-piperazinylthiokarbamido] benzonitrilu vzorce II,
0 až 20 °C v přítomnosti uhličitanu vápena tého a vzniklý 3,4-dimethoxy-6-isothiokyana tobenzonitrtl vzorce V 3 (II) který je meziproduktem pro výrobu prazosinu, vyznačující se tím, že spolu reagují 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril vzorce IV, thiofosgen a l-(2-furoyl)piperazin vzorce VI CH3°loíNCS 3 (V) se nechá reagovat s l-(2-furoyl)piperazinem vzorce VI v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, až při teplotě 0 až 20 °C.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce thiofosgen a l-(2-furoyl) piperazin vzorce VI v inertním rozpouštědle, jako je dichlorethan, při teplotě 0 až 20° C v přítomnosti terciárního aminu, jako je trietihylamin, a vzniklý 4-(2-furoyl)piperazinylthiokarbonylchlorid vzorce VII
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril s fosgenem v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dichlořethan, při teplotě se nechá reagovat s 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitrilem vzorce IV v témže rozpouštědle při teplotě 0 až 20 °C v přítomnosti terciárního aminu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI763614A FI58124C (fi) | 1976-12-15 | 1976-12-15 | Ny mellanprodukt 3,4-dimetoxi-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamido)-bensonitril foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande verkan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197312B2 true CS197312B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=8510504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS778433A CS197312B2 (en) | 1976-12-15 | 1977-12-15 | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5387375A (cs) |
| AT (1) | AT358047B (cs) |
| BE (1) | BE861822A (cs) |
| CA (1) | CA1102332A (cs) |
| CH (1) | CH630624A5 (cs) |
| CS (1) | CS197312B2 (cs) |
| DD (1) | DD134226A1 (cs) |
| DE (1) | DE2755638A1 (cs) |
| DK (1) | DK145822C (cs) |
| FI (1) | FI58124C (cs) |
| HU (1) | HU174048B (cs) |
| NL (1) | NL7713703A (cs) |
| NO (1) | NO146239C (cs) |
| PL (1) | PL106201B1 (cs) |
| SE (1) | SE424993B (cs) |
| SU (1) | SU923370A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA777222B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1976
- 1976-12-15 FI FI763614A patent/FI58124C/fi not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-24 CH CH1438277A patent/CH630624A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 SE SE7713377A patent/SE424993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT867177A patent/AT358047B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ZA ZA00777222A patent/ZA777222B/xx unknown
- 1977-12-11 NL NL7713703A patent/NL7713703A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-12 NO NO774263A patent/NO146239C/no unknown
- 1977-12-13 HU HU77OI217A patent/HU174048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-13 PL PL1977202898A patent/PL106201B1/pl unknown
- 1977-12-14 BE BE183425A patent/BE861822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 DE DE19772755638 patent/DE2755638A1/de not_active Ceased
- 1977-12-14 DK DK558377A patent/DK145822C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 SU SU772555751A patent/SU923370A3/ru active
- 1977-12-14 CA CA293,066A patent/CA1102332A/en not_active Expired
- 1977-12-15 CS CS778433A patent/CS197312B2/cs unknown
- 1977-12-15 JP JP15157177A patent/JPS5387375A/ja active Granted
- 1977-12-15 DD DD77202667A patent/DD134226A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK558377A (da) | 1978-06-16 |
| HU174048B (hu) | 1979-10-28 |
| FI763614A7 (fi) | 1978-06-16 |
| DK145822C (da) | 1983-08-29 |
| FI58124B (fi) | 1980-08-29 |
| NO146239B (no) | 1982-05-18 |
| ZA777222B (en) | 1978-09-27 |
| FI58124C (fi) | 1980-12-10 |
| NL7713703A (nl) | 1978-06-19 |
| CH630624A5 (en) | 1982-06-30 |
| CA1102332A (en) | 1981-06-02 |
| SE7713377L (sv) | 1978-06-16 |
| PL202898A1 (pl) | 1978-08-28 |
| DD134226A1 (de) | 1979-02-14 |
| BE861822A (fr) | 1978-03-31 |
| SU923370A3 (ru) | 1982-04-23 |
| JPS6225145B2 (cs) | 1987-06-01 |
| DK145822B (da) | 1983-03-14 |
| PL106201B1 (pl) | 1979-12-31 |
| NO774263L (no) | 1978-06-16 |
| DE2755638A1 (de) | 1978-06-22 |
| NO146239C (no) | 1982-08-25 |
| JPS5387375A (en) | 1978-08-01 |
| SE424993B (sv) | 1982-08-23 |
| ATA867177A (de) | 1980-01-15 |
| AT358047B (de) | 1980-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2094428C1 (ru) | Способ получения бензопирановых соединений, промежуточные соединения и способы их получения | |
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| KR100490220B1 (ko) | 4-옥소이미다졸리늄염의제조방법 | |
| JP3850838B2 (ja) | トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| US4308206A (en) | Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby | |
| CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
| US9359333B2 (en) | Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates | |
| JP2001064282A (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| US4575553A (en) | Antitumor m-AMSA analog | |
| US3256278A (en) | N-hydroxy ethyl-ortho acetyl and carbalkoxy amino phenyl-glyoxamides and process formaking 2-orthoamino phenyl-morpholines | |
| RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| JPS6355512B2 (cs) | ||
| HU200996B (en) | Process for producing n-(3', 4'-dimethoxycinnamoyl)-anthranilic acid (tranilast) | |
| KR20040043176A (ko) | 5-치환 이소벤조퓨란의 제조 방법 | |
| FI88292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| CS195347B2 (en) | Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline | |
| KR101170024B1 (ko) | 아조세미드 제조방법 | |
| RU2744470C1 (ru) | Способ получения изотиобарбамина | |
| KR20190131983A (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
| PL152958B1 (en) | Method for manufacturing piperazine derivatives | |
| SU416944A3 (ru) | Способ получения производных | |
| JPH0386869A (ja) | キナゾリン誘導体の製造法 |