JPS6225147B2 - - Google Patents

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JPS6225147B2
JPS6225147B2 JP52151570A JP15157077A JPS6225147B2 JP S6225147 B2 JPS6225147 B2 JP S6225147B2 JP 52151570 A JP52151570 A JP 52151570A JP 15157077 A JP15157077 A JP 15157077A JP S6225147 B2 JPS6225147 B2 JP S6225147B2
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JP
Japan
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dimethoxy
furoyl
compound
mol
reaction
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Application number
JP52151570A
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English (en)
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JPS5387377A (en
Inventor
Yuhani Honkanen Erutsukii
Kyururitsuki Pitsupuri Aino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ORION IHITEIME Oy
Original Assignee
ORION IHITEIME Oy
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Publication date
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Publication of JPS5387377A publication Critical patent/JPS5387377A/ja
Publication of JPS6225147B2 publication Critical patent/JPS6225147B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は抗高血圧効果を有する６・７−ジメト
キシ−４−アミノ−２−〔４−（２−フロイル）−
１−ピペラジニル〕キナゾリンの新規な製造法に
関する。 プラゾシン（prazosine）として知られている
前記化合物は強力な抗高血圧効果を有することが
知られている〔コーヘン（Cohen）の報告、
Journal of Clinical Pharmacology、10（1970）
参照〕該化合物は次式で示される。 米国特許第3511836号明細書には６・７−ジメ
トキシ−４−アミノ−２−〔（４−置換）−１−ピ
ペラジニル〕キナゾリン類の製造法が数種記載さ
れている。そのうちプラゾシンの製造法として
は、つぎの反応式にしたがつて６・７−ジメトキ
シ−４−アミノ−２−クロロキナゾリンを（２−
フロイル）−１−ピペラジンと反応させる方法が
記載されている。 オランダ特許第7206067号明細書には他の化合
物の製造法とともにプラゾシンの別の製造法が記
載されている。この方法はつぎの反応式により
３・４−ジメトキシ−６−アミノベンゾニトリル
を１−シアノ−４−（２−フロイル）−ピペラジン
と反応させるものである。 ドイツ特許出願第2457911号明細書にはプラゾ
シンの製造法がいくつか記載されている。これら
の方法は反応式 （式中、Ｑは−CNまたは
【式】Ａは− CN、
【式】
【式】または
【式】であり、ここでＲは炭素数１〜６個 のアルキル基である：ただしＱが−CNであるば
あいは、Ａは
【式】または
【式】で ある）によつて示される。 本発明は、キナリゾン環の生成反応が前記の公
知方法のように異なる２分子間の反応によること
なく１分子内で起り目的化合物を与えるという点
において公知方法と異なるところの、プラゾシン
の新規な製造法を提供するにある。 すなわち、本発明は式 で示される３・４−ジメトキシ−６〔４−（２−
フロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕
ベンゾニトリルをヨウ化メチルと反応させて式 で示されるメチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６
−シアノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−
ピペラジニル〕チオホルムアミデートをえ、つい
でこれを極性溶媒中でアルカリ金属アミドの存在
下にアンモニアとともに加熱することによつて環
化することを特徴とするプラゾシン、すなわち
６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２−〔４−（２
−フロイル）−１−ピペラジニル〕キナゾリンの
製造法に関する。 本発明の方法において出発物質として用いられ
る化合物３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フ
ロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベ
ンゾニトリル（）は新規化合物である。この化
合物はつぎの反応式によつて示される方法により
３・４−ジメトキシ−６−アミノベンゾニトリル
と１−（２−フロイル）ピペラジンとから容易に
製造することができる。 １つの方法においては、３・４−ジメトキシ−
６−アミノベンゾニトリル（）をまずチオホス
ゲンと反応させて３・４−ジメトキシ−６−イソ
チオシアナトベンゾニトリル（）をえ、これを
さらに１−（２−フロイル）ピペラジン（）と
反応させて３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−
フロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕
ベンゾニトリル（）をうる。もう一つの方法に
おいては、化合物（）は１−（２−フロイル）
ピペラジン（）をまずチオホスゲンと反応させ
て酸クロライド（）をえ、これを３・４−ジメ
トキシ−６−アミノベンゾニトリル（）と反応
させることによつてえられる。 本発明の方法においては、まず３・４−ジメト
キシ−６−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジ
ニルチオカルバミド〕ベンゾニトリル（）をヨ
ウ化メチルと反応させてメチルＮ−（３・４−ジ
メトキシ−６−シアノフエニル）−〔４−（２−フ
ロイル）−１−ピペラジニル〕チオホルムアミデ
ート（）をうる。 前記反応は通常不活性有機溶媒の存在下に行な
われる。溶媒としては、たとえばホルムアミド、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、１・２−ジメト
キシエタン、ビス−メトキシエチルエーテル（ジ
グリム）などのグリコールエーテルおよびこれら
の混合物などがあげられる。ヨウ化メチルは通常
化合物（）の１モルに対して１〜２モル程度用
いられる。反応温度は通常20〜60℃の範囲から、
反応時間は５〜10時間の範囲から適宜選択され
る。 前記反応においてメチルＮ−（３・４−ジメト
キシ−６−シアノフエニル）−〔４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニル〕チオホルムアミデート
（）はヨウ化水素酸塩としてえられる。このヨ
ウ化水素酸塩を適宜のアルカリ剤で処理してフリ
ーベースをうる。 かくしてえられたメチルＮ−（３・４−ジメト
キシ−６−シアノフエニル）−〔４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニル〕チオホルムアミデート
（）を極性溶媒中でアルカリ金属アミドの存在
下にアンモニアとともに加熱して環化することに
よつて目的化合物である６・７−ジメトキシ−４
−アミノ−２−〔４−（２−フロイル）−１−ピペ
ラジニル〕キナゾリンをうる。 前記環化反応に用いる極性溶媒としては、たと
えばホルムアミド、ジメチルホルムアミドなどが
好ましいものとしてあげられる。アルカリ金属ア
ミドとしては、たとえばナトリウムアミド、カリ
ウムアミドなどがあげられる。アルカリ金属アミ
ドは通常化合物（）の１モルに対して１〜３モ
ル程度用いられる。反応温度は通常80〜150℃の
範囲から、反応時間は10〜24時間、さらにはそれ
以上の範囲から適宜選択される。 本発明の方法においては、３・４−ジメトキシ
−６−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル
チオカルバミド〕ベンゾニトリル（）から出発
する、あるいはさらに３・４−ジメトキシ−６−
イソチオシアナトベンゾニトリル（）から出発
するプラゾシンの製造を、中間体を分離すること
なく同一の反応容器で同一の溶媒、たとえばホル
ムアミド中で連続して行なうことができる。 つぎに参考例および実施例をあげて本発明の方
法を説明する。 参考例 １ (a) 〔３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナ
トベンゾトリル（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−アミノベンゾニト
リル（）27.0ｇ（0.15モル）を１・２−ジク
ロロエタン150mlに溶解し、この溶液をチオホ
スゲン23.0ｇ（0.2モル）、１・２−ジクロロエ
タン100ml、炭酸カルシウム20.0ｇ（0.2モル）
および水200mlの混合物に０〜５℃で徐々に加
えた。添加後混合物を０〜５℃で１時間、つい
で20℃で16時間、最後に35℃で１時間撹拌し
た。反応液を過したのちジクロロエタン層を
分離し、これを希塩酸および水で洗浄し、つい
で硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
除去して結晶性残渣（mp126〜127℃）をえ
た。このものはそのままつぎの工程に用いた。
３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナトベ
ンゾニトリルの収量は31.0ｇ（理論収率の94
％）であつた。 元素分析値：C10H8N2O2Sとして 計算値（％）：
C54.53 H3.66 N12.72 S14.56 実測値（％）：
C53.43 H3.78 N12.18 S13.79 (b) 〔３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロ
イル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベ
ンゾニトリル（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナト
ベンゾニトリル（）11.2ｇ（0.051モル）を
酢酸エチル65mlに溶解し、この溶液を酢酸エチ
ル65ml中に１−（２−フロイル）ピペラジン9.2
ｇ（0.051モル）を含有する溶液中に撹拌下に
０℃で徐々に加えた。えられた溶液を−25℃で
１夜放置した。その間に生成物が結晶化した。
結晶を取し、冷酢酸エチルで洗浄したのち乾
燥した。mp178〜180℃の３・４−ジメトキシ
−６−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニ
ルチオカルバミド〕ベンゾニトリルが16・３ｇ
（理論収率の80％）えられた。 元素分析値：C19H20N4O4Sとして 計算値（％）： C56.99 H5.03 N13.99 S8.01 実測値（％）： C57.41 H5.39 N14.14 S7.68 参考例 ２ 〔３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベン
ゾニトリル（）〕 １−（２−フロイル）ピペラジン（）5.0ｇ
（0.028モル）およびトリエチルアミン2.83ｇ
（0.028モル）をジクロロメタン60mlに溶解した。
この溶液をジクロロメタン50ml中にチオホスゲン
3.86ｇ（0.0336モル）を含有する混合物に撹拌下
に約０℃で加えた。添加後混合物を０℃で２時
間、さらに室温で３時間撹拌した。生成したトリ
エチルアミン塩酸塩を過によつて除き、溶液を
減圧下に完全に蒸発せしめた。えられた残渣４−
（２−フロイル）ピペラジニルチオカルボニルク
ロライド（）をジクロロメタン50ml中に溶解
し、この溶液をジクロロメタン60ml中に３・４−
ジメトキシ−６−アミノベンゾニトリル（）
4.98ｇ（0.028モル）およびトリエチルアミン2.83
ｇ（0.028モル）を含有する溶液に撹拌下に０℃
で加えた。えられた混合物を０℃で２時間、さら
に室温で２〜３時間撹忰した。生成したトリエチ
ルアミン塩酸塩を過によつて除き、溶液を水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に完全に
蒸発せしめた。残渣に酢酸エチルを加え−25℃に
冷却し、析出した沈殿物を取した。mp175〜
178℃の３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フ
ロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベ
ンゾニトリルが6.2ｇ（理論収率の55％）えられ
た。 実施例 １ (a) 〔メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シ
アノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピ
ペラジニル〕チオホルムアミデートヨウ化水素
酸塩（・HI）〕 ３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−フロイ
ル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕ベン
ゾニトリル20.0ｇ（0.05モル）をビス−メトキ
シエチルエーテル（ジグリム）200ml中に溶解
し、これにヨウ化メチル14.2ｇ（0.1モル）を
加えた。混合物を60℃で９時間還流した。反応
液を室温に冷却し、過した。えられた結晶性
反応生成物をエーテルで洗浄し、乾燥した。
mp163℃のメチルＮ−（３・４−ジメトキシ−
６−シアノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−
１−ピペラジニル〕チオホルムアミデートヨウ
化水素酸塩が24.6ｇ（理論収率の90％）えられ
た。 元素分析値：C20H23IN4O4Sとして 計算値（％）：
C44.29 H4.27 I23.39 N10.33 S5.91 実測値（％）：
C44.25 H4.26 I22.93 N9.61 S5.58 (b) 〔メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シ
アノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピ
ペラジニル〕チオホルムアミデート（）〕 メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シア
ノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピペ
ラジニル〕チオホルムアミデートヨウ化水素酸
塩62.0ｇ（0.114モル）をメタノール350ml中に
０〜５℃で溶解し、これに25％アンモニア溶液
186mlを撹拌下に加えた。混合物を０℃で２時
間撹拌したのち沈殿物を取し、エーテルで洗
浄した。mp105〜107℃のメチルＮ−（３・４−
ジメトキシ−６−シアノフエニル）−〔４−（２
−フロイル）−１−ピペラジニル〕チオホルム
アミデートが42.7ｇ（理論収率の90％）えられ
た。 元素分析値：C20H22N4O4Sとして 計算値（％）： C57.95 H5.36 N13.52 S7.73 実測値（％）： C58.01 H5.54 N13.73 S7.53 (c) 〔６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２−
（４−（フロイル）−１−ピペラジニル〕キナゾ
ン（）〕 メチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６−シア
ノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−ピペ
ラジニル〕チオホルムアミデート7.0ｇ（0.017
モル）をホルムアミド100ml中に溶解し、これ
にナトリウムアミド2.0ｇ（0.051モル）を加え
た。えられた溶液に０℃でアンモニアガスを飽
和した。溶液の温度を徐々に120℃まであげ、
同温度でアンモニアガス気流下に24時間以上加
熱した。反応混合物を冷却したのち氷水100ml
中に注ぎ、各50mlのクロロホルムで６〜７回抽
出した。クロロホルム抽出液を各50mlの水で４
回洗浄し、乾燥し、ついで減圧下に完全に蒸発
せしめた。えられた生成物をエタノール−水混
合物（50：15）から結晶化した。かくしてm.
p262〜264℃の６・７−ジメトキシ−４−アミ
ノ−２−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジ
ニル〕キナゾリンがえられた。このもののIR
およびNMRスペクトルは文献値と一致した。 元素分析値：C19H21N5O4として 計算値（％）：C59.52 H5.52 N18.27 実装値（％）：C59.28 H5.88 N17.99 実施例 ２ 〔６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２−〔４−
（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕キナゾリ
ン（）〕 ３・４−ジメトキシ−６−イソチオシアナトベ
ンゾニトリル（）9.7ｇ（0.044モル）をホルム
アミド100ml中に懸濁させた。この懸濁液にホル
ムアミド65ml中に溶解した１−（２−フロイル）
ピペラジン（）7.9ｇ（0.044モル）を撹拌下に
室温で徐々に加えた。添加後３・４−ジメトキシ
−６−イソチオシアナトベンゾニトリルのすべて
が溶解するまで室温で撹拌を続けた（３〜４時
間）。えられた混合物にヨウ化メチル12.5ｇ
（0.088モル）を加え、60℃で９時間加熱した。過
剰のヨウ化メチルを蒸発して除去したのち０℃で
アンモニアガスを飽和し、ついでナトリウムアミ
ド6.9ｇ（0.176モル）を加えた。溶液の温度を
120〜140℃まであげ、同温度でアンモニアガス気
流下に24時間加熱した。反応混合物を冷却したの
ち氷水（約150ml）中に注ぎ、これをクロロホル
ム（８×50ml）で抽出した。クロロホルム抽出液
を水で洗浄し、活性炭処理し、乾燥したのち減圧
下に完全に蒸発せしめた。残渣をエタノール−水
混合物（50：15）から結晶化した。かくして
mp263〜265℃の６・７−ジメトキシ−４−アミ
ノ−２−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニ
ル）キナリゾンがえられた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される３・４−ジメトキシ−６−〔４−（２−
    フロイル）−１−ピペラジニルチオカルバミド〕
    ベンゾニトリルをヨウ化メチルと反応させて式 で示されるメチルＮ−（３・４−ジメトキシ−６
    −シアノフエニル）−〔４−（２−フロイル）−１−
    ピペラジニル〕チオホルムアミデートをえ、つい
    でこれを極性溶媒中でアルカリ金属アミドの存在
    下にアンモニアとともに加熱することによつて環
    化することを特徴とする式 で示される６・７−ジメトキシ−４−アミノ−２
    −〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕キ
    ナゾリンの製造法。 ２ 化合物（）とヨウ化メチルとの反応がホル
    ムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、１・
    ２−ジメトキシエタン、ビス−メトキシエチルエ
    ーテルおよびこれらの混合物よりなる群から選ば
    れた溶媒中で20〜60℃の温度で行なわれる特許請
    求の範囲第１項記載の方法。 ３ 化合物（）の環化反応がホルムアミドおよ
    びＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドよりなる群から
    選ばれた溶媒中で、化合物（）の１モルに対し
    て１〜３モルのアルカリ金属アミドを用い、80〜
    150℃の温度で行なわれる特許請求の範囲第１項
    または第２項記載の方法。 ４ 化合物（）とヨウ化メチルとの反応および
    化合物（）の環化反応が中間体を分離すること
    なく同一の溶媒中で連続して行なわれる特許請求
    の範囲第１項、第２項または第３項記載の方法。
JP15157077A 1976-12-15 1977-12-15 Method of producing 6*77dimethoxyy44aminoo22 *44*22furoyl**11piperazinyl*quinazoline Granted JPS5387377A (en)

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Publication Number Publication Date
JPS5387377A JPS5387377A (en) 1978-08-01
JPS6225147B2 true JPS6225147B2 (ja) 1987-06-01

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JP15157077A Granted JPS5387377A (en) 1976-12-15 1977-12-15 Method of producing 6*77dimethoxyy44aminoo22 *44*22furoyl**11piperazinyl*quinazoline

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AT (1) AT358048B (ja)
BE (1) BE861821A (ja)
CA (1) CA1092117A (ja)
CH (1) CH630625A5 (ja)
CS (1) CS195347B2 (ja)
DD (1) DD133671A1 (ja)
DE (1) DE2755637A1 (ja)
DK (1) DK144972C (ja)
FI (1) FI58125C (ja)
HU (1) HU174047B (ja)
NL (1) NL7713702A (ja)
NO (1) NO147244C (ja)
PL (1) PL106031B1 (ja)
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ZA (1) ZA777223B (ja)

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