KR880002236B1 - 테트라미솔에서 레바미솔을 분리하는 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 테트라미솔(Tetramisole)에서 레바미솔(Levamisole)을 분리하는 방법에 관한 것이다. 화학명이 2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐이미다조[2,1-b]티아졸인 테트라미솔은 미합중국특허 제3,274,209호에 기술되어 있으며 다음 일반식(I)로 표시할 수 있다.
테트라미솔의 구충약활성은 주로 다음 일반식(I-a)로 표시되는 좌선성 대장체인 레바미솔에 의한 것으로 공지되어 있다.
다음 일반식(Ⅰ-b)로 표시되는 우선성 대장체인 덱스트라미솔을 혼합하는 경우 레바미솔에 비하여 온혈 동물에 대한 독성이 증대되고, 구충약 활성이 크게 감소된다는 것이 공지되어 있다.
이 우선성 대장체에 의한 온혈동물에 대한 독성과 구충제 활성의 감소는 라세미체 테트라졸과 비교할 때 증가된 위험지수를 갖게되며 이는 좌선성 대장체가 보다 유리함을 입증하는 것이다. 즉, 우선성 대장체의 증가된 위험지수로 인하여 순수한 좌선성 형태의 사용은 탁월한 장점이 될 수 있는 것이다. 따라서 순수한 레바미솔을 제조하는 몇가지 제법이 고안되었다.
이들 제법은 근본적으로 적합한 중간체의 순수한 대장체 형태를 출발물질로 해서 레바미솔을 입체 특이적으로 제조하는 제법 또는 레졸류숀(resolution)이라 칭하는 방법에 의하여 라세미체 혼합물로부터 레바미솔을 분리하는 방법에 그 근원을 둔 것이었다.
테트라미솔로부터 2개 대장체를 각각 분리하는 몇개의 방법이 공지되어 있으며, 이들 방법은 일반적으로 다음 3개의 연속단계에 따라 행해진다.
i) 적당한 용매중에서 테트라미솔을 적당한 광학활성산과 혼합하여 1개 대장체와 부분 입체 이성체염을 형성하며 ; ii) 이 침전된 부분입체 이성체염을 수거하고 ; 또 이 부분입체 이성체염 또는 잔유액체상으로 부터 iii) 레바미솔 또는 이의 산부가염을 분리한다. 통상 분별결정방법으로 공지된 전술한 방법은 예를들어 캠포르설폰상의 대장체, 타타르산 또는 그 유도체의 대장체 및 글루타민산 또는 그 유도체와 같은 몇가지 적당한 산의 입체화학적 이성체를 사용하고 있다.
분별 결정방법의 사용 및 선택, 특히 분리제와 결정화 단계에서 사용되는 용매의 선택은 부분입체이성체염의 수율, 순도, (레바미솔, 분리제)염 또는 (덱스트라미솔, 분리제)염의 결정화 여부, 필요로 하는 입체 화학적 이성체 형태산의 구입 용이성, 분리제 회수가능성등과 같은 몇가지 특성에 의해 달라진다.
구입이 용이하기 때문에 흔히 L-글루타민산과 이들의 각종 유도체가 라세미체 염기 화합물을 이들의 대장체로 각각 분리하는데 사용되어 왔다. 또한 L-글루타민산의 특정 유도체가 테트라미솔을 레바미솔과 덱스트라미솔로 각각 분리하는데 유용한 분리제로 기술되어 있으며 이들 부분입체 이성체염들은 반응 혼합물로부터 침전하게 된다. L-글루타민산의 적당한 유도체가 미합중국특허 제3,579,530호에 기재되어 있는바, 예를들어 페닐기가 니트로, 브로모, 플루오로 또는 메틸로서 임의 치환된 L-페닐설포닐-글루타민산과 같이 아미노 기능기가 설포닐기능기로 치환된 산의 각종 유도체가 사용되고 있다.
본 발명에 의하여, i) 테트라미솔 또는 이의 산부가염을 적당한 용매 중에서 적당량의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산 또는 이의 알카리금속염 또는 알카리토금속염과 혼합하여 : ii) 침전된 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(염)을 수거하고 : 또 iii) 이 침전된 염으로부터 레바미솔을 분리하며 ; 또 이같이 수득한 레바미솔을 경우에 따라 적당한 산부가염으로 전환시키는 연속단계를 거쳐 테트라미솔 또는 이외 산부가염으로부터 레바미솔 또는 이의 치료학적으로 허용되는 산부가염을 극히 높은 수율과 필요로 하는 순도로 분리할 수 있다는 놀라운 사실이 밝혀졌다. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산/테트라미솔의 몰비율은 적어도 1 : 2가 바람직하며 또 분리제를 보다 우수한 수율로 회수할 수 있기 때문에 테트라졸 1몰당 0.5몰까지의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 과잉으로 사용하는 것이 적합하다.
본 제법은 침전된 레바미솔, L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산염의 수율이 단지 부분분류 단계에서 사용되는 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산의 과잉량에 의해 조금 영향을 받을 뿐이긴 하지만 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산/테트라미솔의 몰이율을 1 : 2 내지 1 : 1로 하는 것이 바람직하다. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산의 바람직한 염은 이의 모노-및 디 알카리금속 또는 알카리토금속염들로서, 가장 바람직한 것은 이들의 모노 및 디 나트륨 또는 칼륨염이다. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산 또는 이의 모노-또는 디알카리금속 또는 알카리토금속염의 선택은 물론 테트라미솔 또는 이의 적당한 산부가염 또한 결정화 단계에서 사용되는 용매 또는 용매 혼합물의 특성에 따라 결정된다.
바꾸어 말하면, 용매 또는 용매혼합물은 분리제로 사용되는 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산 또는 이의 알카리 또는 알카리토금속염은 물론 출발물질로 사용되는 테트라미솔 또는 이의 산부가염을 충분히 용해시킬 수 있는 것들 중에서 선정해야만 한다.
예를들어, 용매 혼합물이 수성매질 또는 주로 수성매질로 구성된 경우는 레바미솔과 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산 모두는 염형태로 사용하는 것이 바람직함에 반하여, 결정화 반응이 유기매질 또는 주로 유기매질로 구성되는 경우에는 상응염기 및 카르복실산 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
전술한 바와와 같은 주로 수성매질로 구성된 경우라함은 50%이상의 물을 함유하는 매질을 의미하고, 특히 바람직한 주로 수성매질로 구성될 경우는 80% 이상의 물을 함유하는 경우이다.
전술한 바와 같은 주로 유기 매질로 구성된 경우라함은 50% 미만의 물을 함유하는 매질을 의미하고, 특히 바람직한 주로 유기매질로 구성된 경우라함은 20% 미만의 물을 함유하는 경우이다. 가장 바람직한 주로 유기 매질로 구성된, 경우는 3 내지 10%의 물을 함유하는 경우이다. 테트라미솔의 산부가염과 또는 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산이 출발물질과 분리제로 사용되는 경우, 부분입체 이성체염의 결정화는 혼합물의 pH를 조정한 후에 비로서 진행될 수 있다. 이같은 pH 조정은 예를들어 염산등의 적합한 산을 적당량 첨가해서 행할 수 있다. 산의 선정은 매질중에서 텍스트라미솔의 불용성업을 형성할 수 없는 산만으로 한정된다.
더우기, 비교적 저온의 이들 용매 또는 용매혼합물에서의 부분입체 이성체염의 용해도가 낮다는 조건하에서 분리된 레바미솔, L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산의 수율 및 순도가 분별결정화반응단계에서 사용된 용매 또는 용매혼합물과는 대체로 무관하다고 얘기할 수 있다. 보다 바람직한 것은 용매 또는 용매 혼합물을 부분입체 이성체염의 용해도가 승온상태에서는 비교적 높은 반면 낮은 온도에서는 비교적 낮게 되는 것으로 선택하는 것이다. 레바미솔은 염기특성을 갖고 있기 때문에, 부분입체 이성체염을 탄산나트륨, 탄산칼륨과 그 유사체등의 알카리금속 또는 알카리토금속 카르보네이트 또는 하이드록사이드 ; 또는 피리딘 N, N-디에틸에탄아민과 그 유사체와 등의 유기염기와 같은 적당한 염기로 처리함으로서 부분입체 이성체염으로부터 쉽게 분리할 수 있다. 부분입체 이성체염으로부터 레바미솔을 분리하는데 적합한 방법의 일예로는 부분 입체이성체염을 수산화나트륨 수용액등의 적당한 알카리 수성매질과 수비혼합성인 유기용매로 구성되는 용매계에 용해시키고 또 수성상을 이 수비혼합성 유기용매로서 추출하는 방법이 있다.
전술한 수성상에 존재하는 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산은 다시 회수하여 차기 분리 공정에서 사용될 수도 있다. 계획된 분리공정과 여기서 사용되는 용매의 상세 사항에 따라, L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산은 그대로 사용하거나 또는 적당한 염형태로 전환시킨후에 사용할 수 있다. 전술한 추출 공정에서의 수성상중의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산은 이후 분리공정이 수성매질중에서 진행되는 경우 염형태로 사용할 수 있다.
전술한 수-비혼합성 유기용매층에 존재하는 레바미솔은 다음의 공지방법에 따라 분리할 수 있다.
레바미솔을 유리염기형태로 분리하고져 하는 경우에는 전술한 수-비혼합성 추출액중에서 필요하다면 유기 용매 또는 용매 혼합물의 부분증발을 행한후에 레바미솔을 결정화시키는 것이 적당하다. 레바미솔을 적당한 치료적으로 허용되는 산부가염 형태로 분리하고져 하는 경우에는 수-비혼합성매질중의 레바미솔을 필요로 하는 산수용액으로 추출하고, 또 이 수용액중에서 필요하다면 수성매질의 일부를 증발시킨 후에 이 염을 결정화시키는 것이 적당하다. 레바미솔의 필요로 하는 산부가염은 또한 적당한 양의 필요로 하는 산을 수-비혼합성 추출액에 첨가해줌으로서 제조할 수도 있다. 전술한 분리단계는 결정화반응과 관련되는 것이기 때문에 이 반응의 속도는 물론 수율 또한 결정화 매질의 온도를 낮춤으로서 증대시킬 수 있다.
염기특성을 갖는 레바미솔은 염산, 브롬산등의 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 및 그 유사체등의 무기산 : 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 그 유사체등의 유기산과 같은 적당한 산으로 처리하여 이의 치료적으로 허용되는 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다.
반대로, 전술한 염형태 물질은 각각 적당한 염기로 처리하여 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다. 테트라미솔로부터 레바미솔을 분리하는 본 발명 방법으로 필요로 하는 순도로서 레바미솔을 고수율로 수득할 수 있다. L-N-[(4-메틸시페닐)설포닐]글루타민산을 분리제로 사용하는 본 발명 방법으로 레바미솔을 거의 적량적으로 또 최저 90% 이상의 수율로 레바미솔을 수득할 수 있다.
본 발명의 분리방법을 미합중국특허 제3,579,530호에 기술된 것과 같이 비슷한 조건에서 테트라미솔을 분리하는 선행기술방법과 비교할 때 본 발명 방법의 수율이 크게 증대됨을 알 수 있다. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산이 Indian Chemical Journa, 13 21-22(1978)에 유용한 항미생물 특성을 갖는 약제로 기술되어 있을 뿐 분리제로서 전혀 알려진 사실이 없음을 감안할 때, 본 발명의 이같은 장점은 전혀 예기치 못한 것이었다.
레바미솔과 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산의 부분입체 이성체염은 신규한 것이며, 또 본 발명에 따른 방법의 유용한 중간체로서, 전술한 바와 같이 이 중간체와 이를 제조하는 방법 또한 본 발명의 추가적인 특징을 구성한다.
분리방법에서의 수율, 이 방법에서 수득된 레바미솔, L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(염)의 광학 활성, 분리제 회수 가능성 및 레바미솔, L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산으로 부터 수득된 레바미솔의 광학활성을 기재한 다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 결코 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것이 아님을 밝혀둔다.
[실시예 1]
113m1물에 24.08g의 테트라미솔, 하이드로클로라이드(0.1몰)을 용해시키고 염산으로 pH4로 조정한 40℃ 가온 용액에 50분간에 걸쳐 85m1물에 15.85g의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(0.05몰)과 2g의 수산화나트륨(0.05몰)을 함유하는 현탁액을 적가한다. 이 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각하고 또 추가로 5시간 동안 교반한다. 침전을 여과 분리하여 물로 세척하고 또 50℃ 진공하에서 건조하여 23.55g의 레바미솔 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수득한다(수율 : 90.3%) : αD 20=-63.4°(C5.1N HC1) : 융점 127.4-128.1℃
[실시예 2]
82.5g의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(0.26몰), 445m1물, 27.3ml의 19.5M 수산화나트륨 수용액(0.53몰)과 120.38g의 테트라미솔 하이드로클로라이드(0.5몰)를 함유하는 혼합물을 40℃까지 가온한다.
가온시킨 균질 혼합물을 염산으로 pH 4.2로 조절하고 15℃로 냉각한다. 16시간 후 침전을 여과 분리하여 세척하고 또 50℃ 진공하에서 건조하여 127.44g의 레바미솔. L-N-[(4-메폭시페닐)설포닐]글루타민산을 수득한다. (수율: 97.7%) ; αD 20=- 63.7°(C5. 1N HC1) : 융점 127.5 내지 128.3℃
[실시예 3]
11.39Kg의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(35.9몰), 61
의 물, 3.77
의 19.5M 수산화나트륨 수용액 (73.5몰)과 16.61kg의 테트라미솔 하이드로클로라이드(69몰)를 함유하는 혼합물을 40℃까지 가온한다. 균질혼합물을 염산을 사용 pH 4.2로 조절하고 또 15℃로 냉각한다. 18시간후 침전을 여과 분리해서 물로 세척하고 또 50℃ 진공하에서 건조시켜 17.15kg의 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수득한다(수율 95%) αD 20=65.1°(C5. 1N HC1): 융점 127.9 내지 129.4℃.
[실시예 4]
190m1 2-프로파논과 10m1 물에 20.43g의 테트라미솔(0.1몰)을 용해시킨 환류용액에 15.9g의 L-N[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(0.05몰)을 첨가한다. 이 혼합물을 추가로 5분간 환류하고 또 15℃로 냉각한다.
12시간후 침전을 여과 분리하고 2-프로파논으로 세척한후, 또 70℃ 진공하에서 건조시켜 23.88g의 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수득한다(수율 : 91.6%) αD 20=63.5°(C5. 1N HC1) : 융점 127.6 내지 129.3℃
[실시예 5]
실시예 4에 기술한 방법에 따라 다음의 분별 결정화 반응을 또한 진행시켰다.
[실시예 6]
20.3
의 물과 3.15
의 19.5M 수산화나트륨 수용액중에 15.65kg의 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(염)(30.02몰)을 용해시킨 용액을 40℃에서 30.4
의 메틸벤젠으로 추출하고 또 수용액층을 7.5
의 메틸벤젠으로 세척한다. 혼합한 수성층의 중량을 달고 또 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산의 디나트륨 염농도를 측정한 결과 97% 수율로 수득하였다. 혼합한 수성층에 25.2l의 물과 13.48kg의 테트라미솔 하이드로 클로라이드를 첨가한다. 약 45℃로 가온한 후에 수용액의 pH를 염산을 사용 4.2로 조정하고 또 15℃로 냉각한다. 18시간후 침전을 여과 분리하여 세척하고 또 50℃ 진공하에서 건조하여 14.27kg의 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수득한다(수율:97.7%): αD 20=64.1°(C5. 1N HC1)CI) : 융점 127.8 내지 129.3℃
[실시예 7]
400m1 물에 31.73g의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산의(0.1몰)을 가해준 현탄액을 모든 고형물이 용액내로 함침될 때까지 교반 가열한다. 이어, 20.43g의 테트라졸(0.1몰)을 첨가하고 또 가열하면서 교반을 잠시 계속한다. 이같이해서 수득된 균질용액을 추가로 4시간동안 교반을 행하면서 그동안 온도가 실온으로 떨어지도록 방치한다. 침전을 여과 분리하여 세척하고 또 50℃ 진공하에서 건조하여 25.58g의 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수득한다(수율 : 98.1%). αD 20=-64.2°(C5. 1N HC1)Cl) : 융점 127.9 내지 129.4℃
[실시예 8]
400ml의 2-프로파논과 20m1물에 31.73g의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(0.1몰)을 가한 현탁액을 모든 고형물이 용액내로 함침될 때까지 교반 가열한다. 이어 여기에 20.43g의 테트라미솔을 첨가하고 전체용액을 교반가열하여 환류시키고 또 추가로 10분간 교반 환류시킨다. 이 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하면서 온도를 실온이 되도록 방치한다. 침전을 여과 분리하여 100m1 2-프로파논과 5ml 물로 세척하고 또 50℃ 진공하에서 건조하여 25.55g의 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수득한다(수율 : 98%). αD 20=-62.4°(C5. 1N HC1)CI) : 융점 127.3 내지 129℃
[실시예 9]
400ml의 2-프로판올과 20m1 물에 31.73g의 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(0.1몰)을 가한 현탁액을 모든 고형물이 용액중으로 함침할 때까지 교반 가열한다. 이어 여기에 20.43g의 테트라미솔을 첨가하고 전체용액을 균일 용액이 수득될 때까지 교반가열한다. 이 용액을 추가로 4시간동안 교반하면서 온도가 실온에 도달하도록 한다. 침전을 여과 분리하여 100m1의 2-프로판올과 5ml물로 세척하고 또 50℃ 진공하에서 건조하여 26.17g의 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수득한다(수율 : 약100%). αD 20=62.8°(C5. 1N HC1)CI) : 융점 127.4 내지 129.1℃
[실시예 10]
10.1
물과 15.2
메틸벤젠중에 7.82kg의 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산(염)(15몰)을 가한 현탁액을 1.6
의 50% 수산화나트륨 수용액으로 알카리로 만들고 또 40℃로 가온한다. 유기층을 분리하고, 수용액층을 3.75
의 메틸벤젠으로 세척하고 또 혼합한 유기층을 건조시킨다. 51g의 노오라이트를 첨가하고 또 실온에서 20분간 교반한 후에 현탁액을 규조토를 사용 여과하고 또 1.9
의 메틸벤젠으로 세척한다. 여과액을 2-프로판올/HCl로 산성화하여 pH<1로 만들고 20℃로 서서히 냉각하고 또 추가로 18시간동안 0℃로 냉각한다. 침전을 여과 분리하며 2-프로판올로 세척하고 또 80℃ 진공하에서 건조하여 34kg의 레바미솔 하이드로클로라이드를 수득한다(수율 : 94.2%) : αD 20=-127°(C5. H2O) : 융점 229.5℃
Claims (8)
- 테트라미솔 또는 이의 산부가염을 적당한 용매중에서 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산 또는 이의 알카리금속 또는 알카리토금속염과 혼합하여 ; 침전된 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수거하고 : 또 이 침전된 염으로부터 레바미솔을 분리하는 연속단계를 거쳐 테트라미솔 또는 이의 산부가염으로부터 레바미솔 또는 이의 치료적으로 허용되는 산부가염을 분리하는 방법.
- 제1항에 있어서, L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산/테트라미솔의 몰비율이 1 : 2 내지 1 : 1인 분리 방법.
- 주로 유기매질로 구성되는 용매중에서 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산과 테트라미솔을 1 : 2 내지 1 : 1의 몰비율로 혼합하여 ; 침전된 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수거하고 ; 또 이 침전된 염으로부터 레바미솔을 분리하는 연속단계를 거쳐 테트라미솔로부터 레바미솔 또는 이의 치료 적으로 허용되는 산부가염을 분리하는 방법.
- 제3항에 있어서, 주로 유기매질로 구성되는 용매가 20% 미만의 물을 함유하는 분리방법.
- 제3항에 있어서, 주로 유기매질로 구성되는 용매가 3% 내지 10%의 물을 함유하는 분리방법.
- 주로 수성매질로 구성되는 용매중에서 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산의 적당한 알카리금속염 또는 알카리토금속염과 테트라미솔의 적당한 산부가염을 1 : 2 내지 1 : 1의 몰비율로 혼합하여 ; 침전된 레바미솔 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 수거하고 ; 또 이 침전된 염으로부터 레바미솔을 분리하는 연속단계를 거쳐 테트라미솔산부가염으로부터 레바미솔 또는 이의 치료적으로 허용되는 산부가염을 분리하는 방법.
- 제6항에 있어서, 주로 수성매질로 구성되는 용매가 80% 이상의 물을 함유하는 분리방법.
- 테트라미솔 또는 이의 산부가염을 적당한 용매중에서 L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 또는 이의 알카리금속염 또는 알카리토금속염과 혼합시킨 후, 침전된 염을 수거함으로서, 테트라미솔 또는 이의 산부가염으로부터 레바미솔. L-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]글루타민산을 제조하는 방법.
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