JPH03261788A - チアゼトキノリン―３―カルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬品の合成中間体として有用な次の一般式
（Ｉ） に２ （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。） で示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体及
びその製造方法に関するものである。

従来の技術 本発明に係る６、７位にフッ素原子、８位−に塩素原子
を有するチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体は、
これまで全く知られていない。

発明か解決しようとする課題 本発明に係るチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
から容易に合成できる次の一般式（ＩＩ）尺２ （式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同、意義を表わし、Ｒ３
及びＲ４は水素原子又は低級アルキル基を表わす。） で示される８−クロロ−７−置換チアセトキノリンー３
−カルボン酸誘導体の抗菌剤としての有用性については
、特願平１−９６３２８号及び特願平１−２２３２１７
号に本出願人らによって示されている。本発明は、前記
一般式（Ｉｆ）で示されるこれら化合物の合成中間体と
して有用なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体を
提供することを目的とする。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係る新規なチアゼトキノリン−３′−カルボン酸
誘導体の製造方法を確立し、本発明を完成させた。即ち
、本発明は前記一般式（Ｉ）で示されるチアゼトキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体及びその製造方法に関するも
のである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒｏ及びＲ２て示される
低級アルキル基としては、たとえば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基。

ｎ−ブチル基、　５ｅｅ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるチアゼトキノリン
−３−カルボン酸誘導体は種々の方法により製造するこ
とができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
次の一般式（Ｉ） しｌ （式中、ＲＩは前述と同意義を表わす。）で示される２
−メルカプトキノリン−３−カルボン酸誘導体と次の一
般式（ＩＶ） （式中、Ｒ２は前述と同意義を表わし、Ｘ及びＹは同−
又は異なってハロゲン原子を表わす。）で示される１、
１−ジハロゲノアルキルとを、溶媒中脱酸剤としての塩
基の存在下で縮合させることにより製造することができ
る。

本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツ
ール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニ
トリル、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルフォスホリックトリアミド等の非プロトン性態性溶
媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピ
リジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の有機塩基あ
るいはこれらの混合溶媒が挙げられる。

本発明の方法において使用される塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ｌ、８−ジアザビシクロ（５，
４，０：１−７−ウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等か挙げられ、又、反応は水冷下から溶媒の還流
温度までの範囲で行われる。

尚、本発明の方法において使用される前記一般式（ＩＩ
Ｉ）て示される２−メルカプトキノリン−３−カルボン
酸誘導体は、以下の様にして製造することかできる。

しｌ （式中、Ｒ３は前述と同意義を表わす。）本発明に係る
化合物の製造方法の第二の様式によれば、前記一般式（
Ｉ）で示される化合物のうちＲ１が水素原子である化合
物は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ１か
低級アルキル基である化合物を、無溶媒あるいは有機溶
媒中酸又はアルカリを用いて加水分解することにより製
造することができる。

本発明の方法において使用される酸としては、たとえば
、塩酸、硫酸２発煙硫酸等が、アルカリとしては、たと
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、又、溶
媒としては、たとえば、水。

メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、　５ｅｃ−
ブタノール、　ｔｅｒｔ−・ブタノール、あるいはこれ
らの混合溶媒等が挙げられ、反応は室温から溶媒の加熱
還流温度下において行われる。

実施例 以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するか、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１ ２−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン３．４−ジフ
ルオロアニリン６８０ｇのＮ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３８０−溶液に、水冷攪拌下、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド９３０　ｇｃ７）Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２９４０１ｒＬｌ溶液を滴下
する。反応液を水１３１中に注ぎ込み、析出結晶を吸引
ろ取する。結晶を水洗後クロロホルムに溶解し、脱水後
、溶媒を留去する。残渣を減圧蒸留し、沸点１２８〜１
３０℃（４９ｍｍｍｍ１（の淡黄色固体７４５ｇを得る
。

Ｍ　ａ！ｊｓスペクトル　ｍ／ｚ　　：　　２１１，２
０９（Ｍ”、　１：１） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩｓ）　　ｐｌｕｍ　
：　３．９３（２Ｈ，ｓ）、　６．５６（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、　７．２３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝９．５．８Ｈｚ） ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：３４１
６．３３２４ 参考例２ ６−ブロモ−２−クロロ−３，４−ジフルオロアニリン ２−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン６５０ｇＣ）
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｒＩＬｌ溶液に、
水冷攪拌下、Ｎ−クロロコハク酸イミド４１７ｇのＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１８００−溶液を滴下する。

滴下後、内温３ｏ″Ｃ以下て１０時間、次いで室温で１
３時間攪拌する。反応液を水１６Ｉ！中へ注ぎ込み、ｎ
−へキサンで抽出し、脱水後、溶媒を留去する。残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−へキサン
）にて精製し、得られる褐色液体を減圧蒸留して沸点１
−３５〜１４０℃（４５ｍｍＨｇ）の褐色液体２８６ｇ
を得る。

Ｍａｓｓスペクトル　ｍ／ｚ　　：　　２４５．２４３
．２４１（Ｍ“、１：４：３） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩｓ）　　　ｐｐｍ　
：４、３５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）、　７．２５（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝９．７．５Ｈｚ）ＩＲスペクトル　ｖ　　（
ｌｉｑ）　　Ｃｍ−’　：３４９６．３３９６ ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１２）　　ｐｐｍ３、
９３（２Ｈ，ｓ）、　６．４５（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝
９．４．２Ｈｚ）、　６．９０（ＩＨ，ｔｄ、　Ｊ＝９
．８Ｈｚ） ＩＲスペクトル　ｖ　　（ｌｉｑ）　　ｃｍ−’　：３
４９２．３４００ 参考例３ ２−クロロ−３，４−ジフルオロアニリン６−ブロモ−
２−クロロ−３，４−ジフルオロアニリン５５ｇのメタ
ノール４００ｍｔ’溶液に１０％パラジウム炭素７．７
ｇを加え、室温下、２０気圧にて１．５時間接触還元す
る。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣結晶（こ
水を加え、炭酸カリウムにてアルカリ性とし、クロロホ
ルムで抽出後、脱水する。溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−ｎ−
へキサン（１：４））にて精製し、無色固体２６．５ｇ
を得る。

Ｍａｓｓスペクトル　ｍ／ｚ　　：　　１６５，１６３
（Ｍ”、　１：３） 参考例４ ２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルイソチオシア
ネート １）２−クロロ−３，４−ジフルオロアニリン１７０ｇ
のトリエチルアミン４３４１ｎｌ溶液に室温攪拌下、二
硫化炭素８６．３ｇを滴下し、２週間室温で攪拌する。

析出結晶を吸引ろ取し、エーテルで洗浄し、融点６３〜
６６°Ｃ（分解）の黄色結晶としてＮ−（２−クロロ−
３，４−ジフルオロフェニル）ジチオカルバミド酸トリ
エチルアンモニウム２３４ｇを得る。

ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　　ｐｌ）Ｉ
ＩＩ　：１、４１　（９Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３
．２７（６Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．０７（ＩＨ
，ｔｄ、　Ｊ＝９．８Ｈｚ）、　８．１３（ＩＨ，ｄｄ
ｄ、　Ｊ＝９．５．２Ｈｚ）。

９．０７（ＩＨ，ｂｒ−ｓ） ２）Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）
ジチオカルバミド酸トリエチルアンモニウム１５６ｇ及
びトリエチルアミン７０ｇのジクロロメタン４０〇−懸
濁液に内温−５〜５℃でクロロ炭酸エチル４８−を滴下
する。３０分間攪拌し、反応液に氷水を加え、０〜１０
°Ｃて濃塩酸６０ｍ＆’を滴下する。ジクロロメタン層
を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、脱水し、溶媒
を留去する。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル。

ｎ−ヘキサン）にて精製後、減圧蒸留し、沸点１１３〜
１１７℃（２２ｍｍＨｇ）の無色液体として標記化合物
５８ｇを得る。

Ｍ　ａｓｓスペクトル　ｍ／ｚ　　：　　２０７，２０
５（Ｍ”、　１：３） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩｓ）　　　９１）Ｉ
ＩＩ　：６、９０−７．２７（２Ｈ，ｍ） ＩＲスペクトル　ｖ　　（ｌｉｑ）　　ｃｍ−’　：０
４４ 参考例５ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（メトキシメチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エ
チル マロン酸ジエチル４５ｇの無水テトラヒドロフラン５０
〇−溶液に、水冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム１１
．２ｇを加え１５分間攪拌する。

室温下、２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルイソ
チオシアネート５７ｇを加え１５分間攪拌する。さらに
同温下、クロロメチルメチルエーテル２２．５ｇを加え
１５分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
えクロロホルムて抽出する。クロロホルム層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去する。得られ
た残渣１１５ｇを、減圧下、外温１７０〜１７５°Ｃで
１５分間加熱攪拌する。冷後、得られた結晶をエタノー
ルで洗浄し、エタノールから再結晶して、融点１０５〜
１０８°Ｃの無色針状晶６０ｇを得る。

Ｍ　ａｓｓスペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３６５．３６
３（Ｍ”、　１：３） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｌ）ＩＩ
Ｉ　：１．５５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．４
８（３Ｈ，ｓ）、　４．５６（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．５４（２Ｈ，Ｓ）、　７．８５（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ）ＩＲスペクトル　２
／　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１６５４．１５９４ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ　Ｆ、ＮＯ，Ｓ　：理論
値　Ｃ，４６，２３；Ｈ，３，３２；Ｎ、　３．８５実
験値　Ｃ，４５，９９；Ｈ，３，２６；Ｎ、　３．８９
参考例６ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチル ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（メトキシメチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エ
チル１５．７ｇの１．４−ジオキサン１２５−溶液に、
４０℃で攪拌下、濃塩酸９５ｍｔ’を滴下する。同温で
１時間攪拌後、反応液を水５０〇−中に注ぎ込み析出結
晶を吸引ろ取する。

結晶を水洗後、アセトニトリルから再結晶し、融点１２
５〜１３０°Ｃ（分解）の淡黄色針状晶１１゜２ｇを得
る。

Ｍａｓｓスペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３２１，３１９
（Ｍ”、　１：３） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩｓ）　　　ｐＩ）ｍ
　：１、５４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．５６
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　５．３０（２Ｈ，Ｓ）
、　７．９１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈ２）ＩＲ
スペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１６５
０、１５９０ 実施例１ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）
キノリン−３−カルボン酸エチル１．１−ジブロモエタ
ン１３．７ｇ、炭酸カリウム９．５ｇ及びヨウ化カリウ
ム５．７ｇのＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｒＲ１懸濁液に１１０〜
１１５℃で加熱攪拌下、８−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプトキノリン−３−カ
ルボン酸エチル１１．１ｇのＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２４０ｍ１溶液を２時間かけ
て滴下する。同温て３０分間攪拌し、溶媒を減圧留去す
る。残渣に水を加え析出結晶を吸引ろ取する。得られた
結晶をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム）にて精製し、クロロホルム−エーテルから再結
晶して融点１９１〜１９４℃の無色針状晶を得る。

Ｍａｓｓスペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３４７．３４５
（Ｍ″″、　１：３） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ａ）　　　ｐｐｍ　
：１、４１（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．２７（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．３９（２Ｈ，ｑ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３３（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）
、　８．２２（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ） ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７２４、．１６７４ 実施例２ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル ショートメタン１．１５ｇ及び炭酸カリウム０゜５６ｇ
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５−懸濁液に、１００
〜ｌｌＯ℃で加熱攪拌下、８−クロロ−６，７−ジフル
オロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプトキノリン−３−
カルボン酸エチル０゜６２ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドｌロー溶液を１．５時間かけて滴下する。滴下後
、同温で３０分間加熱攪拌し、反応液を減圧濃縮する。

残渣に水を加え、析出結晶を吸引ろ取する。結晶をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶し、融点２６１〜
２６７°Ｃ（分解）の無色針状晶０．２０ｇを得る。

Ｍ　ａｓｓスペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３３３．３３
１（Ｍ”、　１：３） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　１）ｌ
）ＩＩＩ　：１、２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　
４．２２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．０４（２
Ｈ，ｓ）、　７．９８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．
８Ｈｚ）元素分析値　Ｃ，、Ｈ，ＣＩ　Ｆ、ＮＯ，Ｓ　
：理論値　Ｃ，４７，０７；Ｈ，２，４３；Ｎ、　４．
２２実験値　Ｃ，４６，８９；Ｈ，２，４５；Ｎ、　４
．２７実施例３ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４＝オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸 室温下、発煙硫酸２ｍｌに、８−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１゜３〕チアゼト
（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル０．５
ｇを加える。外温８０°Ｃて５分間加熱攪拌する。冷後
、反応液を氷中へ注入し、析出結晶を吸引ろ取し、水洗
、乾燥する。Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結
晶し、融点２６０〜２６６℃（分解）の無色結晶０．１
６ｇを得る。

ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　Ｉ）Ｉ
）ｍ　：６、２７（２Ｈ，ｓ）、　８．１２（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ）ＴＲスペクトル　ｖ　　（Ｋ
Ｂｒ）　　ｃｍ−’　：１７０６．１６０２ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，ＣＩ　Ｆ、ＮＯ，Ｓ　：理論値
　Ｃ，４３，５１；Ｈ，１，３３；Ｎ、　４．６１実験
値　Ｃ，４３，３８Ｈ，１，３２；Ｎ、　４．７２発明
の効果 この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示されるチ
アゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体は、抗菌剤とし
て有用な前記一般式（ＩＦ）て示される８−クロロ−７
−置換チアゼトキノリン−３力ルボン酸誘導体の合成中
間体として極めて有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は低級アルキル
   基を表わす。） で示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を表わす
   。） で示される２−メルカプトキノリン−３−カルボン酸誘
   導体と次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基を表わし
   、Ｘ及びＹは同一又は異なってハロゲン原子を表わす。 ） で示される１，１−ジハロゲノアルキルとを縮合させ、
   必要に応じて加水分解させることを特徴とする次の一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前述と同意義を表わす。）
   で示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体の
   製造方法。