KR820002153B1

KR820002153B1 - 질소 함유 복소환 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR820002153B1
Application number: KR1019810002797A
Authority: KR
Inventors: 조병태; 정용호; 이상욱
Original assignee: 동화약품공업 주식회사; 김홍기
Priority date: 1981-08-01
Filing date: 1981-08-01
Publication date: 1982-11-20

Abstract

내용 없음.

Description

질소 함유 복소환 화합물의 제조방법

본 발명은 항균제로 유용한 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 복소환 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 저급알킬, 저급알킬치오 또는 저급알킬기로 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘 또는 모르폴린기이며,

R₁은 수소 및 저급알킬기이고,

R₂는 니트릴, 아세틸, ―COOR₅기이며,

이중 R₅는 수소 및 저급알킬기이고,

A와 B는 같거나 다르며, 각각 탄소 또는 질소이다.

본 명세서에서 사용한 "저급알킬"이란 용어는 1―6개의 탄소원자를 가진 직쇄나 분지쇄로 된 탄화수소기를 의미하며, "알콕시"라 함은 1―5개의 탄소원자를 가진 직쇄나 분지쇄로 된 알콕시기를 의미한다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 여러문헌에 공지 되어있다. 예를들면,

(1) 일본 공개특허공보 특개소 52―10690 또는 독일특허공보 제2715675호에는 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 클로로포름과 같은 유기용매내에서 브롬을 직접 사용하여 브롬화반응을 시킨 후 용매를 증류하고 잔유물을 알콜에 용해시킨후 염기를 작용시켜 탈브롬화수소시키는 방법이 기재되어 있고,

(2) 일본 공개 특허공보 특개소 50―04097호, 등 특개소 51―32597호에는 하기 구조식(Ⅱ)와 화합물을 클로라닐이나 2,3―디클로로―5,6―디시아노―1,4―벤조퀴 논(DDQ)과 같은 탈수소화 시약을 사용하여 반응시키는 방법이 기재되어 있으며,

(3) 일본 공개 특허공보 특개소 54―115394호에는 고압수은등 하에서 공기로 산화시켜 제조하는 방법이 소개되어 있고,

(4) 우리나라 특허공보 공고번호 80―1685호에는 N―아미디노 환상아민으로부터 출발하여 폐환시켜 제조하는 방법 등이 기재되어 있다. 그러나 이들 종래의 제조방법중에서,

(1)의 방법은 브롬의 심한 부식성 및 독성으로 인하여 공업적으로 대량취급시에는 위험성이 높아 사용이 불편할 뿐만 아니라 반응시 브롬분자중 하나의 브롬원자만이 쓰이고 나머지는 브롬화수소로 되어 비경제적이며, 또한 발생하는 브롬화수소의 부식성 때문에 고가의 내식성반응기를 사용하던가 중화제를 사용하여야 하는등의 많은 결점을 갖고 있으며,

(2)의 방법은 탈수소화 시약 자체가 매우 고가일 뿐 아니라 수율 역시 낮기 때문에 실제 공업적 방법에 응용하기가 어렵고,

(3)의 고압수은등의 조사하에 공기로 산화시키는 방법 역시 대량생산시 장치의 복잡성 및 안전성으로 미루어보아 공업적방법이라고는 할 수 없으며,

(4)의 방법은 많은 공정에 따른 복잡한 시설장비가 필요하고, 경제적이며 산업적이라고 볼 수 없다.

본 발명자들은 오랜연구끝에 종래의 많은 결점을 제거하고 공지방법과는 상이한 새롭고 산업적이며 크게 진보된 제조방법을 발명하였다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

다음 구조식(Ⅱ)화합물에 다음 구조식(Ⅲ)의 N―브로모프탈이미드(NBP), 다음구조식(Ⅳ)의 N―브로모썩신이미드(NBS), 다음 구조식(V)의 N―브로모아세트아미 드(NBA), 또는 다음 구조식(Ⅵ)의 1,3―디브로모―5,5―디알킬히단토인(DBH)의 고체브롬화제를 사용하여 브롬화시킨 후에 용매의 제거나 기타 다른 조작의 필요없이 반응액에 트리에틸아민, 피리딘, N―메틸 모르폴린, N,N―디메틸벤질아민과 같은 3급유기염기를 가하여 탈브롬화수소반응을 시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.

상기식에서

R, R₁, R₂는 상술한 바와 같고,

R₃와 R₄는 저급알킬기를 나타내며, 바람직하기로는 메틸이다.

따라서 본 발명은 상술한 종래의 방법이 갖는 결점을 크게 개선하여 산업성에서 크게 진보된 제조방법으로서, 본 발명에 사용되는 브롬화제는 가격이 저렴하고 고체물질이므로 취급하기 편리하며, 공업적으로 대량구득이 쉬울 뿐 아니라 공기중에서 비교적 안정하며, 브롬화반응시 분자식에 갖고있는 브롬이 모두 사용되어 브롬방법에서와 같이 부생하는 브롬화수소를 제거하기 위한 별도의 염기나 브롬화수소의 부식성에 견딜 수 있는 고가의 내산반응기를 사용할 필요도 없으며, 종래의 방법과 같이 브롬화화합물을 분리하는 조작없이 직접 유기염기를 가하여 탈브롬화수소 반응을 일으켜 상기구조식(Ⅰ)의 화합물을 손쉽게 고수율로 얻을 수 있는데 크게 특징이 있는 것이다.

다시말하면, 종래의 브롬을 사용하는 방법에서는 브롬화반응에서 이온메카니즘(ionic mechanism)이 의해진행되는 것이다.

즉, 3급 유기염기(트리에틸아민)를 써서 β―케토에스테르(β―ketoester)의 α 위치의 수소를 떼어내어 생긴 카바니은(carbanion)이 브롬분자와 반응하여 보로모 화합물이 생성되지마는 본 발명의 특수한 고체브롬화제를 사용하는 경우는 그 화학반응성과 성질이 전혀 다른 자유라디칼 메카니즘에 의해 브롬화반응이 진행되며, 따라서 종래방법에서 사용해야 하는 유기염기를 전혀 사용할 필요가 없는 것이다.

사용한 브롬화제중 NBS를 예를들어 설명하면, NBS에 의해 브롬의 자유라디칼이 생성되며, 이 과정은 반응용액중에 포함되는 아주 미량의 물이나 무기산 또는 외부로부터의 빛이나 열에 의해 촉진되는 것이다.

생성된 브롬라디칼은 일반적인 자유라디칼 반응이론에 따라 스스로 브롬화수소로 되면서 반응물인 β―케토에스테르(β―ketoester)의 α위치에 라디칼을 형성하여, 이 종(species)이 다른 브롬라디칼과 반응하여 브로모화합물을 생성하게 되며, 브롬화수소는 다시 NBS 등과 반응하여 브롬라디칼이 생성되게 함으로써 본 반응속도를 촉진시킨다.

이 과정에서 중간 종으로 생성되는 브롬화수소나 브롬은 거의 순간적으로 다른 종과 반응하므로 계속해서 검출하기 어려울 정도의 극소량만이 존재 가능하기 때문에 앞이서 언급한 종래의 방법에서와 같은 부식성이나 유독성등의 단점은 나타나지 않는 것이다.

브롬화 반응시 사용되는 용매로서는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드와 같은 할로겐 화합물이나, 벤젠, 핵산, 톨루엔과 같은 비극성 용매, 테트라하이드로후란, 에테르, 디옥산, 디페닐에테르, 디메톡시에탄, 디글림과 같은 에테르 화합물, 또는 디메틸포름아미드, 포름아미드, 아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디메칠설폭시드와 같은 용매를 모두 사용할 수가 있다.

반응온도는 실온에서도 가능하나, 바람직하기는 40―100℃가 적당하며 반응시간은 3―6시간에 완료된다. 탈브롬화반응은 별도로 용매의 농축없이 트리에틸아민, N―메틸모르폴린, 피리딘, N,N―디메틸벤질아민과 같은 3급 염기가 바람직하다.

이하 대표적 화합물에 대한 실시예를 들어 본 발명을 다시 구체적으로 설명하며, 본 발명이 열거한 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-메칠치오-8에틸-5,8-디하이드로-5-옥소 피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카복실산 에틸에스테르의 제조 :

2-메틸치오-8-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카복실산 에틸에스테르 29.5g을 클로로포름 200ml에 용해하고 N-브로모썩신이미드 18g을 가하여 3시간 동안 환류하였다. 환류가 끝난 후 5M트리에틸아민-에탄올 용액 25ml를 가하고 1.5시간 동안 환류하고 용매를 감압농축하였다. 잔유물에 물을 가하고 생성된 침전을 여과하여 메탄올로 재결정하면 목적물 23.6g을 얻었다.

수율 : 80%, 융점 142-143℃

동일한 방법으로 1,3―디브로모―5,5―디메틸 히단토인을 사용하여 수율 75%, N―브로모아세트아미드를 사용하여 수율 72%, N―브로모프탈이미드를 사용하여 74%의 수율로 목적물을 얻었다.

[실시예 2]

2―에톡시―8―에틸―5,8―디하이드로一5一옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산 에틸에스테르의 제조 :

2―에톡시―8―에틸―5,6,7,8 ―테트라하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산 에틸에스테르 29.3g을 포름아미드 120ml 용해하고 1,3―디브로모―5,5―디메틸 히단토인 14.3g을 가하여 70℃에서 5시간 동안 가열하였다.

트리에틸아민 12g을 가하여 100℃에서 1시간 동안 가열한 후 냉각시키고 300ml의 물에 부었다. 생성된 침전을 여과 건조하여 목적물 24.2g을 얻었다. 융점 150―153℃.

동일한 방법으로 N―브로모썩신이미드를 사용하여 수율 80%, N―브로모아세트아미드를 사용하여 78% N―브로모프탈이미드를 사용하여 70%의 수율로 목적물을 얻었다.

[실시예 3]

2―피페라지노―8―에틸―5,8―디하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산 에틸에스테르의 제조 :

2―피페라지노―8―에틸―5,6,7,8―테트라하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산 에틸에스테르 33.3g을 디메틸설폭시드 100ml에 녹이고 N―브로모아세트아미드 13.8g을 가하여 60℃에서 3시간동안 반응시켰다. N―메틸모르폴린 11g을 가하고 60℃에서 2시간동안 반응시키고 물 500ml에 쏟아붓는다. 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 무수황산소다로 건조시킨 후 감압 증류하면 목적물 28g을 얻는다. 융점 156―158℃.

동일한 방법으로 N―브로모썩신이미드를 사용하여 수율 81%, N―브로모프탈이미드를 사용하여 72%의 수율로 목적물을 얻었다.

[실시예 4]

출발물질로서 2―피페라지노―8―에틸―5,6,7,8―테트라하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산을 사용하고 실시예 3의 방법에 의하여 2―피페라지노―8―에틸―5,8―디하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산을 수율 80%로 얻었다. 융점 253―255℃.

동일한 방법으로 다음과 같은 구조식(Ⅶ)의 화합물을 제조한다.

[실시예 5]

1―에틸―1,4―디하이드로―7―메틸―4―옥소―1,8―나프티리딘―3―카복실산의 제조 :

1―에틸―1,2,3,4―테트라하이드로―7―메틸―4―옥소―1,8―나프티리딘―3―카복실산 23.4g을 디페닐에테르 150ml에 녹이고 1,3―디브로모―5,5―디메틸히단토인 14.3g을 가하여 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 피리딘 8.0g을 가하고 1시간 동안 더 가열하고 냉각시켜서 목적물 16.5g을 얻었다.

융점 228―230℃.

[실시예 6]

2―피롤리디노―8―에틸―5,8―디하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산의 제조 :

2―피롤리디노―8―에틸―5,6,7,8―테트라하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산 29g을 클로로포름 200ml에 녹이고 N―브로모썩신이미드 18g을 가하고 5시간동안 환류시켰다. 5M트리에틸아민―에탄올 용액 25ml를 가하고 2시간 동안 환류한 후 용매를 감압 농축하였다. 생성된 침전을 여과하고 디메틸포름아미드 용액으로 재결정하여 목적물 23.7g을 얻었다. 융점 314―316℃.

[실시예 7]

2―메틸치오―8―에틸―5,8―디하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산의 제조 :

2―메틸치오―8―에틸―5,6,7,8―테트라하이드로―5―옥소―피리도 [2,3―d] 피리미딘―6―카복실산 26.7g을 디옥산 300ml에 녹이고 1,3―디브로모―5,5―디메틸히단토인 14.3g을 가하여 3시간 동안 가열하였다. N, N―디메틸벤질아민 20ml를 가하여 60℃에서 2시간 동안 가열한후 냉각시켰다. 생성된 침전을 여과하고 메탄올로 재결정하여 목적물 23g을 얻었다. 융점 253―256℃.

[실시예 8]

1―에틸―1,4―디하이드로―4―옥소―7―(4―피리딜)―3―퀴놀린 카복실산의 제조 :

1―에틸―1,2,3,4―테트라하이드로―4―옥소―7―(4―피리딜)―3―퀴놀린 카복실산 에틸에스테르 32.5g을 디메틸포름아미드 300ml에 녹이고 1,3―디브로모―5,5―디메틸히단토인 14.3g을 가하여 60℃에서 4시간동안 반응시킨후 피리딘 8g을 가하여 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 얼음물에 붓고 클로로포름으로 추출하여 용매 를 제거하면 1―에틸―1,4―디하이드로―4―옥소―7―(4―피리딜)―3―퀴놀린―카복실산―에틸에스테르 24.5g(융점 167―170℃)을 얻었다.

이 에스테르를 통상의 방법에 따라 알칼리로 가수분해한 뒤 빙초산으로 중화하여 여과 건조하면 목적물 19g을 얻었다. 융점 282―285℃

Claims

다음 구조식(Ⅱ)화합물에 다음 구조식(Ⅲ)의 N―브로모프탈이미드, 다음 구조식(Ⅳ)의 N―브로모썩신이미드, 다음 구조식 (V)의 N―브로모아세트아미드, 다음 구조식(Ⅵ)의 1,3―디브로모―5,5―디알킬히단토인의 고체브롬화제를 사용하여 25―100℃에서 브롬화시킨 후 반응액에 직접 트리에틸아민, 피리딘, N―메틸모르폴린, N,N―디메틸벤질아민과 같은 3급 유기염기를 가함을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서

R은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 저급알킬, 저급알킬치오, 또는 저급알킬기로 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 모르폴린기로부터 각각 독립적으로 선택한 것이고,

R₁은 수소 및 저급알킬기이며,

R₂은 니트릴, 아세틸 및 ―COOR₅기이고,

R₅는 수소 및 저급알킬기이며,

R₃와 R₄는 저급알킬기를 나타내며, 바람직하기로는 메틸이며,

A와 B는 같거나 다르며, 각각 탄소 또는 질소이다.