JPH01143876A - フロベンゾイソオキサゾール誘導体の合成法 - Google Patents
フロベンゾイソオキサゾール誘導体の合成法Info
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- JPH01143876A JPH01143876A JP62302926A JP30292687A JPH01143876A JP H01143876 A JPH01143876 A JP H01143876A JP 62302926 A JP62302926 A JP 62302926A JP 30292687 A JP30292687 A JP 30292687A JP H01143876 A JPH01143876 A JP H01143876A
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
−１るーの１
本発明は、尿酸排泄剤または利尿剤等の医薬として有用
な一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサゾール
誘導体の新規な合成方法に関する。
な一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサゾール
誘導体の新規な合成方法に関する。
（式中Ｒ１は、ハロゲン原子、低級アルキル基で置換さ
れているか、又は非置換のフェニル基を意味し、Ｒ２お
よびＲ３は同−又は異って、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基を意味し、Ｒ５は水素原子又は、低級ナ
ルキル基を意味する。）従】巨ｌ支蓋− 前記一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサゾー
ル誘導体は、例えば、ヨーロッパ特許公開第２０５８７
２号公報に記載され、尿酸排泄作用、利尿作用を有する
化合物として知られている。
れているか、又は非置換のフェニル基を意味し、Ｒ２お
よびＲ３は同−又は異って、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基を意味し、Ｒ５は水素原子又は、低級ナ
ルキル基を意味する。）従】巨ｌ支蓋− 前記一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサゾー
ル誘導体は、例えば、ヨーロッパ特許公開第２０５８７
２号公報に記載され、尿酸排泄作用、利尿作用を有する
化合物として知られている。
その合成法としては、６−ヒトロキシー７−アリルー３
−７エニル−１．２−ベンゾイソオキサゾールを、ｍ−
クロロ過安息香酸等の過酸で処理し、生成スる７、８−
ジヒドロ−３−フェニルフロ［２，３−ｇツー１，２−
ベンゾイソオキサゾール−７−メタノール誘導体を酸化
クロムで処理する方法が知られている。しかしながら、
この方法にあっては、処理操作が煩雑であり、また使用
する過酸は、爆発の危険があり、工場等における大量合
成には不向きである。さらに、使用する酸化クロムも発
癌性物質であり、微量金属による環境汚染の問題もある
。
−７エニル−１．２−ベンゾイソオキサゾールを、ｍ−
クロロ過安息香酸等の過酸で処理し、生成スる７、８−
ジヒドロ−３−フェニルフロ［２，３−ｇツー１，２−
ベンゾイソオキサゾール−７−メタノール誘導体を酸化
クロムで処理する方法が知られている。しかしながら、
この方法にあっては、処理操作が煩雑であり、また使用
する過酸は、爆発の危険があり、工場等における大量合
成には不向きである。さらに、使用する酸化クロムも発
癌性物質であり、微量金属による環境汚染の問題もある
。
Ｉｌ（° “ 。 ・
本発明者はかかる事情を鑑み、工業生産上有利な合成法
につき鋭意研究した結果、前述の過酸および酸化クロム
を使わずに短工程で、−最大（Ｉ）で示されるフロベン
ゾイソオキサゾール誘導体を合成し得る方法を見い出し
、本発明に至った。
につき鋭意研究した結果、前述の過酸および酸化クロム
を使わずに短工程で、−最大（Ｉ）で示されるフロベン
ゾイソオキサゾール誘導体を合成し得る方法を見い出し
、本発明に至った。
ｍの
本発明は、前記−最大（Ｉ）で示されるフロベンゾイソ
オキサゾール誘導体の製法において、（式中Ｒ１１Ｒ２
およびＲ３は、前記と同一のものを意味する。）で示さ
れるベンゾイソオキサゾール誘導体に 一般式 ＣＨ２＝ＣＨＣ（ＯＲ４） ３ （ＩＩ
Ｉ）（式中Ｒ４は、低級アルキル基を意味する。）で示
される化合物を反応させ得られる （式中Ｒ１＊ Ｒ２１Ｒ３およびＲ４は、前記と同一の
ものを意味する。）で表される化合物に、ハロゲン化剤
を作用させ、次いで所望により加水分解することを特徴
とする方法に関する。
オキサゾール誘導体の製法において、（式中Ｒ１１Ｒ２
およびＲ３は、前記と同一のものを意味する。）で示さ
れるベンゾイソオキサゾール誘導体に 一般式 ＣＨ２＝ＣＨＣ（ＯＲ４） ３ （ＩＩ
Ｉ）（式中Ｒ４は、低級アルキル基を意味する。）で示
される化合物を反応させ得られる （式中Ｒ１＊ Ｒ２１Ｒ３およびＲ４は、前記と同一の
ものを意味する。）で表される化合物に、ハロゲン化剤
を作用させ、次いで所望により加水分解することを特徴
とする方法に関する。
本発明の方法を実施するにあたり、化合物（ＩＩ）に化
合物（ＩＩＩ）を反応させる工程および化合物（ｍＶ）
にハロゲン化剤を反応させる工程は、不活性溶媒中で行
われるのが好ましく、用いられる不活性溶媒としては、
反応に際し、不活性で、かつ原料化合物の溶解性が優れ
ているものであれば、特に制限なく使用し得るが、好ま
しくは、トルエン、ベンゼン等の炭化水素やハロゲン化
炭化水素又は、アミン類やジメチルホルムアミド等があ
げられる。また化合物（Ｕ）から化合物（ＩＶ）を製造
する反応は、酸の存在下に行うのが望ましく、酸として
は、無機酸、有機酸の制限なく使用し得るが、特に好ま
しい酸としては、例えば、酢酸、ピバリン酸等の打機カ
ルボン酸である。さらにこの化合物（ｍＶ）を得る工程
で反応させる化合物（■）において式中のＲ４は、炭素
数１〜５の低級アルキル基が好ましく、具体的には例え
ばメチル基、エチル基等である。
合物（ＩＩＩ）を反応させる工程および化合物（ｍＶ）
にハロゲン化剤を反応させる工程は、不活性溶媒中で行
われるのが好ましく、用いられる不活性溶媒としては、
反応に際し、不活性で、かつ原料化合物の溶解性が優れ
ているものであれば、特に制限なく使用し得るが、好ま
しくは、トルエン、ベンゼン等の炭化水素やハロゲン化
炭化水素又は、アミン類やジメチルホルムアミド等があ
げられる。また化合物（Ｕ）から化合物（ＩＶ）を製造
する反応は、酸の存在下に行うのが望ましく、酸として
は、無機酸、有機酸の制限なく使用し得るが、特に好ま
しい酸としては、例えば、酢酸、ピバリン酸等の打機カ
ルボン酸である。さらにこの化合物（ｍＶ）を得る工程
で反応させる化合物（■）において式中のＲ４は、炭素
数１〜５の低級アルキル基が好ましく、具体的には例え
ばメチル基、エチル基等である。
また、化合物（ｆＶ）にハロゲン化剤を反応させると、
化合物（Ｉ）（Ｒｓ＝低級アルキル基）が製造される。
化合物（Ｉ）（Ｒｓ＝低級アルキル基）が製造される。
この反応において、ハロゲン化剤としては、塩素、臭素
、又はこれらの誘導体、例えば、スルフリルクロライド
、Ｎ−クロロコハク酸イミド等が用いられ、この際、発
生するハロゲン化水素等を捕捉するために、ピリジン、
トリエチルアミン等の有機アミン類や、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基等
を用いるのが好ましい。
、又はこれらの誘導体、例えば、スルフリルクロライド
、Ｎ−クロロコハク酸イミド等が用いられ、この際、発
生するハロゲン化水素等を捕捉するために、ピリジン、
トリエチルアミン等の有機アミン類や、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基等
を用いるのが好ましい。
次いで、この化合物（Ｉ）（Ｒｓ＝低級アルキル基）を
所望により加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ
）（Ｒｓ”水素原子）が製造される。この加水分解反応
は、常法により、例えば塩酸、硫酸などの無機酸や水酸
化アルカリ類等を用いて容易に行われる。
所望により加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ
）（Ｒｓ”水素原子）が製造される。この加水分解反応
は、常法により、例えば塩酸、硫酸などの無機酸や水酸
化アルカリ類等を用いて容易に行われる。
以下に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
、本発明はこれらに限定されるものではない。
実１１０−
ａ） ５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−１
，２−ベンゾイソオキサゾール２．５ｇｓトリエチルオ
ルトアクリレート３．５ｇ１ピバリン酸２．０ｇおよび
トルエン１５ｍ１の混合物を２時間加熱還流する。冷却
後ジエチルエーテルを加え、５％水酸化ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。ジクロ
ロメタンとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶すると、
３゜６ｇの５−クロロ−７，７−ジェトキシ−３−フェ
ニルイソキサゾロ［５，４−ｆコクロマンを得る。
，２−ベンゾイソオキサゾール２．５ｇｓトリエチルオ
ルトアクリレート３．５ｇ１ピバリン酸２．０ｇおよび
トルエン１５ｍ１の混合物を２時間加熱還流する。冷却
後ジエチルエーテルを加え、５％水酸化ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。ジクロ
ロメタンとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶すると、
３゜６ｇの５−クロロ−７，７−ジェトキシ−３−フェ
ニルイソキサゾロ［５，４−ｆコクロマンを得る。
融点 １１９〜１２０℃
ｂ） ５−クロロ−７，７−ジェトキシ−３−フェ
ニルイソキサゾロ［５，４−ｆフクロマン１゜５ｇ１ピ
リジン０．３５ｇおよびクロロホルム２０ｍ１の混合物
を水冷下撹拌しながら、これに臭素０．７ｇおよびクロ
ロホルム５ｍｌの混合物を滴下する。室温で一夜撹拌し
た後、４時間加熱還流する。溶媒を留去後、ジエチルエ
ーテル３０ｍ１および１０％塩酸水溶液５０ｍ１を加え
、室温で２時間撹拌し、エーテル層を分離、乾燥後溶媒
を留去する。残渣をジクロロメタンを展開溶媒とし、シ
リカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０．９ｇの
５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２
，３−ｇツー１．２−ベンゾイソオキサゾール−７−カ
ルボン酸エチルエステルを得る。
ニルイソキサゾロ［５，４−ｆフクロマン１゜５ｇ１ピ
リジン０．３５ｇおよびクロロホルム２０ｍ１の混合物
を水冷下撹拌しながら、これに臭素０．７ｇおよびクロ
ロホルム５ｍｌの混合物を滴下する。室温で一夜撹拌し
た後、４時間加熱還流する。溶媒を留去後、ジエチルエ
ーテル３０ｍ１および１０％塩酸水溶液５０ｍ１を加え
、室温で２時間撹拌し、エーテル層を分離、乾燥後溶媒
を留去する。残渣をジクロロメタンを展開溶媒とし、シ
リカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０．９ｇの
５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２
，３−ｇツー１．２−ベンゾイソオキサゾール−７−カ
ルボン酸エチルエステルを得る。
ｃ） ５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニル
フロ［２，３−ｇｌ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−７−カルボン ９ｇをエタノール２０ｍｌに加熱しながら溶解させ、１
０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、８０〜９
０℃で、３０分間撹拌する。冷却後、塩酸酸性にして、
析出する結晶をろ取水性し、テトラヒドロフランとアセ
トンの混合溶媒から再結晶すると、０．８ｇの５−クロ
ロ−７、８−ジヒ・ドロー３−フェニルフロ［２．３−
ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン
酸を得る。
フロ［２，３−ｇｌ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−７−カルボン ９ｇをエタノール２０ｍｌに加熱しながら溶解させ、１
０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、８０〜９
０℃で、３０分間撹拌する。冷却後、塩酸酸性にして、
析出する結晶をろ取水性し、テトラヒドロフランとアセ
トンの混合溶媒から再結晶すると、０．８ｇの５−クロ
ロ−７、８−ジヒ・ドロー３−フェニルフロ［２．３−
ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン
酸を得る。
融点 ２５４〜２５５℃。
実１」Ｌ４
実施例１−ａ）で得られた５−クロロ−７、７〜ジェト
キシ−３−フェニルイソキサゾロ［５。
キシ−３−フェニルイソキサゾロ［５。
４−ｆ］クロロン３．７ｇと、ピリジン０．８７ｇ１ク
ロロホルム５０ｍｌの混合物を水冷下撹拌し、これにス
ルフリルクロライド１．５ｇとクロロホルム２０ｍｌの
混合物を滴下し、以下実施例１と同様に処理すると、２
．０ｇの５−クロロ−７、８−ジヒドロ−３−フェニル
フロ［：２．３−ｇｌ−１．２−ベンゾイソオキサゾー
ル−７−カルボン酸を得る。
ロロホルム５０ｍｌの混合物を水冷下撹拌し、これにス
ルフリルクロライド１．５ｇとクロロホルム２０ｍｌの
混合物を滴下し、以下実施例１と同様に処理すると、２
．０ｇの５−クロロ−７、８−ジヒドロ−３−フェニル
フロ［：２．３−ｇｌ−１．２−ベンゾイソオキサゾー
ル−７−カルボン酸を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、ハロゲン原子、低級アルキル基で置換
されているか又は、非置換のフェニル基を意味し、Ｒ＿
２およびＲ＿３は、同一又は異って、水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基を意味する。）で示されるベン
ゾイソオキサゾール誘導体に、 一般式 ＣＨ＿２＝ＣＨＣ（ＯＲ＿４）＿３ （式中Ｒ＿４は、低級アルキル基を意味する。）で示さ
れる化合物を反応させ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、前記と
同一ものを意味する。）で示される化合物を製造し、次
いでハロゲン化剤を作用させさらに所望により加水分解
することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は、前記と同一のもの
を意味し、Ｒ＿５は水素原子又は、低級アルキル基を意
味する。）で示されるフロベンゾイソオキサゾール誘導
体の製法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62302926A JPH01143876A (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | フロベンゾイソオキサゾール誘導体の合成法 |
| ES8802523A ES2010780A6 (es) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Procedimiento para la produccion de derivados furobenzoisoxazol. |
| KR1019880010318A KR970005309B1 (ko) | 1987-08-12 | 1988-08-12 | 프로벤조이소옥사졸 유도체의 제법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62302926A JPH01143876A (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | フロベンゾイソオキサゾール誘導体の合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01143876A true JPH01143876A (ja) | 1989-06-06 |
Family
ID=17914789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62302926A Pending JPH01143876A (ja) | 1987-08-12 | 1987-11-30 | フロベンゾイソオキサゾール誘導体の合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01143876A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924475A (zh) * | 2009-02-09 | 2013-02-13 | 沈阳药科大学 | 新噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途 |
-
1987
- 1987-11-30 JP JP62302926A patent/JPH01143876A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924475A (zh) * | 2009-02-09 | 2013-02-13 | 沈阳药科大学 | 新噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途 |
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