UA55526C2 - Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти - Google Patents

Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти Download PDF

Info

Publication number
UA55526C2
UA55526C2 UA2000105720A UA00105720A UA55526C2 UA 55526 C2 UA55526 C2 UA 55526C2 UA 2000105720 A UA2000105720 A UA 2000105720A UA 00105720 A UA00105720 A UA 00105720A UA 55526 C2 UA55526 C2 UA 55526C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cio
aryl
heteroaryl
disease
alkyl
Prior art date
Application number
UA2000105720A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лоренс Алан Рейтер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA55526C2 publication Critical patent/UA55526C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Abstract

Сполука формули (І), де Q є таким, як визначено, що використовується для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання, (гострі і хронічні), автоімунні розлади, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок. Крім того, сполуки згідно винаходу можуть бути використані в терапії разом з стандартними нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НСПЗЛЗ) і анальгетиками, і в поєднанні з цитотоксичними лікарськими засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер і інші алкалоїди, такі як вінкристин, при лікуванні раку.

Description

Даний винахід відноситься до похідних гідроксаміду (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти і до фармацевтичних композицій, і до способів лікування.
Сполуки по даному винаходу є інгібіторами цинк-металоендопептидаз, особливо тих, які належать до підродин матриксних металопротеїназ (які також називаютьмМР або матриксином); і репролізину (також відомого як адамілзин) метцинкінів (Каміїпд5, еї а!Ї., МешШоайв5 іп Епгутоіоду, 248, 183 - 228 (1995) апа
Зіоскег, еї: аі. Ргоївїіп 5сієпсе. 4, 823 - 840 (1995)).
Підродина ферментівмМР на теперішній час містить сімнадцять членів (ММР-1,ММР-2,М МР-3,ММР- 7,ММР-8,ММР-9, М МР-10,ММР-11, ММР-12, ММР-13, ММР-14, ММР-15,мМ3-16,ММР-17, ММР-18, ММР-19,ММР- 20). Ферменти підродинимМР найбільш відомі своєю роллю в регуляції обороту білків міжклітинних тканин, і в такій якості грають важливу роль в таких важливих фізіологічних процесах як репродукція, розвиток і диференціювання. Крім того, ферментимМР виразно присутні в багатьох патологічних ситуаціях, в яких здійснюється аномальний метаболізм з'єднувальної тканини, Наприклад,МмМР-13, фермент, що володіє сильною деградуючою активністю відносно колагену типу ІЇ (основний тип колагену в хрящі), як показано, присутній в надмірних кількостях в остеоартритному хрящі (Міїспеї, еї аї., У.Сііп. Іпме5і. 97Ю 761 (1996)).
Інші ферменти:мММР (ММР-2,ММР-3,ММР-8,ММР-9,ММР-12) також присутні в надмірних кількостях в остеоартритному хрящі, і інгібування деяких або всіх цих ферментів підродинимМР, як очікується, буде сповільнювати або блокувати прискорену втрату хрящової тканини, типову для хвороб суглобів, таких як остеоартрит або ревматоїдний артрит.
Репролізини ссавців відомі як АЮАМ (А бОізіпіедгіп Апа Меїаїппоргоїеіпазе) (Муотбегад. еї аї., 9У.Сеї! Віо!., 131, 275 - 278 (1995)) і містять домен дизінтегрину в доповнення до домену, подібного металопротеїназі. У цей час ідентифіковані двадцять три різних АСАМ.
АБАМ-17, також відомий як фермент, що перетворює фактор некрозу пухлини - альфа (ТАСЕ), представляє собою найбільш відомий АБАМ. АЮ АМ-17 (Т АСЕ) є відповідальним за розщеплення пов'язаного з клітинами фактора некрозу пухлини - альфа (ТМЕ-о також відомий в якості кахектину). ТМЕ-о, як спостерігалося, бере участь в багатьох інфекційних і аутоїмунних захворюваннях (М/. Егіег5, ЕЕВЗ І еЦегв. 285, 199 (1991)). Більш того показано, що ТМЕ-х є первинним медіатором запальної реакції, що спостерігається при сепсисі і септичному шоку (Зроопег, еї а!., Сіїпіса! ІттипоЇоду апа Іттипораїоіоду, 62 511 (1992)). Існують дві форми ТМЕ-со, мембранний білок типу ІІ з відносною молекулярною масою 26000 (26кДа) і розчинна форма з молекулярною масою 17кДа, що генерується із зв'язуючого клітини білка шляхом специфічного протеолітичного розщеплення. Розчинна форма ТМЕ-о з молекулярною масою 17кДа вивільняється клітиною і асоційована з шкідливими ефектами ТМЕ-а. Ця форма ТМЕ-а є також здібною до дії в областях, віддалених від області синтезу. Таким чином, інгібітори ТАСЕ запобігають утворенню розчинного ТМЕ-о; і запобігають шкідливим ефектам розчинного фактора.
Вибрані сполуки по даному винаходу є сильними інгібіторами агреканази, ферменту, що грає важливу роль при деградації агрекану хрящів. Агреканаза, як вважають, також є АОАМ. Втрата агрекану з міжклітинної тканини хряща являє собою важливий фактор при розвитку таких захворювань суглобів, як остеоартрит і ревматоїдний артрит, і інгібування агреканази, як очікується, буде сповільнювати або блокувати втрату хрящової тканини при цих захворюваннях.
Інші АБАМ, які, як показано, виражено присутні в патологічних ситуаціях, включають АБАМ Т15-1 (Кипо, еї а!., у. Віої. Снет., 272. 556 - 562 (1997)), і АСАМ 10, 12 ії 15 (Уми, еї аі, Віоспет. Віорпуз. Ве5. Сотт., 235, 437 - 442, (1997)). Наскільки відомо, виражена присутність, наявність фізіологічних субстрат і зв'язок АОАМ із захворюваннями збільшує загальну значущість ролі інгібування цього класу ферментів, яке буде зустрінуте з вдячністю.
Захворювання, при яких інгібування ферментівмМР і/або АСАМ буде забезпечувати терапевтичну перевагу, включають: артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіальну астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоїмунні захворювання, хвороба
Хантінгтону, хвороба Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інші захворювання, що характеризуються вираженою експресією металопротеїнази або АОАМ.
Даний винахід також відноситься до способу використання сполук по даному винаходу для лікування вказаних вище захворювань ссавців, зокрема, людей, і до фармацевтичних композицій, придатних для цього.
Помічено, що різні поєднаннямМР і АВБАМ присутні в різних патологічних ситуаціях. Тому інгібитори зі специфічними селективностями до індивідуальних АВАМ і/абомМР можуть бути переважними для окремих захворювань. Наприклад, ревматоїдний артрит являє собою запальне захворювання суглобів, що характеризується надмірними рівнями ТМЕ і втратами складових міжклітинної тканини суглоба. У цьому випадку, сполука, яка інгібує ТАСЕ і агреканазу, а такожмМР, такі якмМР-13, можуть являти собою переважну терапію. У протилежність цьому, при захворюванні суглоба з меншим запаленням, такому як остеоартрит, можуть бути переважними сполуки, які інгібуютьмМР, що руйнують міжклітинну тканину, такі якММР-13, але не ТАСЕ.
Автори даного винаходу також виявили, що є можливим створення інгібіторів з диференційованою активністю до металопротеаз. Зокрема, наприклад, автори даного винаходу виявилися здатними створювати молекули, які селективно інгібують матриксну металопротеазу-13 (ММР-13) переважно в порівнянні змМР-1.
Інгібітори матриксної металопротеїнази і репролізину добре відомі в літературі. Зокрема, публікація
РСТ УМО /96/33172, опублікована 24 жовтня 1996 року, відноситься до циклічних арилсульфоніламіногідроксамових кислот, які придатні для використання в якості інгібіторівмМР. Патент
США 5672615, публікація РСТ УМО 97/20824, публікація РСТ УМО 98/08825, публікація РСТ УМО 98/27069, і публікація РСТ УМО 98/34918, опублікована 13 серпня 1998 року, озаглавлена "АгуізиМопу! Нуагохатіс Асій
Оегімаймев", всі відносяться до циклічних гідроксамових кислот, які є придатними для використання в якості інгібіторівмМР.
Публікації РСТ УМО 96/27583 і МО 98/07697, опубліковані 7 березня, 1996 і 26 лютого 1998 року, відповідно, відносяться до арилсульфоніл гідроксамових кислот. Публікація РСТ УМО 98/03516, опублікована 29 січня 1998 року, відноситься до фосфінатів з активністю по відношеннюм МР. Публікація
РСТ 98/34915, опублікована 13 серпня 1998 року, озаглавлена "М-Нуагоху-р-5йцІопу! Ргоріопатіде
Оегімаймев" відноситься до пропіонілгідроксамідів як придатних для використання інгібіторівмМР. Публікація
РСТ УМО 98/33768, опублікована б серпня 1998 року, озаглавлена "АгуізиМопуїатіпо Нуагохатіс Асіай
Оегімайме5" відноситься до М-заміщених арилсульфоніламіно гідроксамових кислот. Публікація РСТ УМО 98/30566, опублікована 16 липня 1998 року, озаглавлена "Сусіїс Бийцітопе Оегімайме5," відноситься до циклічних сульфон гідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР. Попередня заявка на патент США 60/55208, подана 8 серпня 1997 року, відноситься до біарилгідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР.
Попередня заявка на патент США серійний Мо. 60/55207, подана 8 серпня 1997 року, озаглавлена "Агуіохуагуізцопуїатіпо Нуйгохатіс Асій Оегімайме5" відноситься до арилоксисульфонілгідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР. Попередня заявка на патент США 60/62766, подана 24 жовтня 1997 року, озаглавлена "Те О5е оїмМР-13 Зеїесіїме Іппіріюг5 Бог Тпе Тгеайтепі ої Овівеоапйпіїз апа ОїШег ММР
Меадіаїей Оізогадегв," відноситься до використання селективних інгібіторів ММР-13 для лікування запалення і інших розладів. Попередня заявка на патент США серійний Мо.60/68261, подана 19 грудня 1997 року, відноситься до використання інгібіторівмМР для лікування утворення судин на рогівці очей і інших розладів.
Кожна із згаданих вище публікацій і заявок тим самим включається сюди як посилання у всій її повноті.
Короткий опис винаходу Даний винахід відноситься до сполуки формули о екоЗ "вега (в) або її фармацевтичне прийнятним солям, де
О являє собою (С1-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил, (С2-Се) гетероарил, (Св-Сіо) арилокси (Сі1-Св) алкіл, (Св-Счіо) арилокси (Св-Сіо) арил, (Св-Сіо) арилокси (С2-Се) гетеро-арил, (Сев-Сзо) арил (Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Св-
Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (С2-Се) гетероарил, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Св-Счо) арил, (Сев-Сіо) арил (Св-Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (Сі1-Св) алкіл, (Со-Се) гетероарил (Св-Сіо) арил, (Со-Се) гетероарил (С2-Се) гетероарил, (Св-Сіо) арил (С1-Св)- алкокси-( Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Сі-Свє) алкокси (Св-Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (Сі-Св) алкокси (С2-Сво) гетероарил, (С2-Се) гетероарилокси (С1-Сє) алкіл, (С2-Се) гетероарилокси (Св-Сіо) арил, (С2-Све) гетероарилокси (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (С1-Св)-алкокси (С1-Св) алкіл, (Сго-Се) гетероарил (Сі1-
Св) алкокси (Се-Сіо) арил або (С2-Со) гетероарил (С1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарил; де кожний з (Се-Сіо) арильних або (С2-Се) гетероарильних залишків вказаних (Св-Сіо)арилу, (С2-Се) гетероарилу, (Св-С1іо) арилокси (С1-Св) алкілу, (Св-Сіо)дарилокси(Св-Сіо)дарилу, (Св-Сіо) арилокси (С2-Сое) гетероарилу, (Св-Сіо) арил (Сі1і-Св) алкілу, (Св-Сіо) арил (Св-Сіо) арилу, (Се-Сіо) арил (С2-Се) гетероарилу, (Св-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (С1-Св) алкілу, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (Сев-Сто) арилу, (Св-Сіо) арил (Св-Сто) арил (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се) гетероарил (С1-Св) алкілу, (Сг-Се) гетероарил (Св-С1іо) арилу, (Се2-Св) гетероарил (С2-Се) гетероарилу, (Сев-Сіо) арил (С1-Св) алкокси (С1-Св) алкілу, (Св-Сіо) арил (С1-Сє) алкокси (Се-Сіо) арилу, (Св-Сіо) арил (С1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се)-гетероарилокси (Сі1-Св) алкілу, (Со-
Се) гетероарилокси(Св-Сіо)дарилу, (С2-Се) гетероарилокси (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се) гетероарил (Сі-Св) алкокси (Сі-Свє) алкілу, (Со-Се) гетероарил (С1-Св) алкокси (Св-Сіо) арилу або (Со-Сое) гетероарил (Сі1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарилу є необов'язково заміщеним на будь-якому з атомів вуглецю на кільці, здатних до утворення додаткового зв'язку, за допомогою одного або декількох заступників на кожному кільці, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, (Сі-Св)алкілу, (С1-Св) алкокси, перфтор-(С1-Сз) алкілу, перфтор (С1-Сз) алкокси і (С1-Сз) арилокси; або до її фармацевтичне прийнятної солі.
Термін "алкіл", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає насичені одновалентні вуглеводневі радикали, що містять прямі, розгалужені або циклічні групи, або їх поєднання.
Термін "алкокси", як він використовується тут, включає О-алкільні групи, де "алкіл" є таким, як визначено вище.
Термін "арил", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає органічний радикал,
похідний ароматичного вуглеводню шляхом видалення одного атома водню, такий як феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1-3 заступниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, бром, перфтор (С1-
Св) алкіл (включаючи трифторметил), (С1і-Св) алкокси, (Се-Сіо) арилокси, перфтор (Сі-Сз) алкокси (включаючи трифторметокси і дифторметокси) і (С1-Св) алкіл.
Термін "гетероарил", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає органічний радикал, похідний ароматичної гетероциклічної сполуки шляхом видалення одного атома водню, такого як піридил, фурил, піроїл, тієніл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, піразоліл, індоліл, ізоіїндоліл, пуриніл, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл, або бензоксазоліл, необов'язково замішений 1-2 заступниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, (С1і-Св)алкокси, (Св-Сіо)дарилокси, трифторметокси, дифторметокси і (С1-Св)алкіл. Переважні гетероарили включають піридил, фурил, тієніл, ізотіазоліл, піразиніл, піримідил, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або оксазоліл. Найбільш переважні включають піридил, фурил або тієніл.
Переважні сполуки формули І включають такі, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)арил, (Св-Сто)дарил (Св-Сіо) арил, (Св-Стіо) арилокси (Сев-Сіо) арил, (Св-Сіо) арилокси (С2-Се) гетероарил, (С2-Со) гетероарил, (С2-Се)гетероарил (Сг2-Се) гетероарил, (Се-Сзіо) арил (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (Св-
Сто) арил, (С2-Се) гетероарилокси (Св-С:іо) арил, (Св-Сіо) арил (С1і-Сє) алкокси (Св-Сіо) арил, або (Сг2-Се) гетероарил (С1-Св) алкокси (Св-Стіо) арил.
Інші переважні сполуки формули І включають такі, де О являє собою необов'язково заміщений (Св-Ст10) арилокси (Се-Сіо) арил.
Конкретні переважні сполуки формули | включають наступні сполуки:
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(фенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-піридилокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфеніл)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенілметокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(фенілметокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; і
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенілетокси)бензолсульфоніламіно|тгетрагідропіран-4-карбонової кислоти.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу
Крона, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіальну астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину (таку як солідні ракові пухлини, включаючи рак прямої киппш, рак молочної залози, рак легенів і рак простати, і гематопоетичні злоякісні захворювання, лейкемії і лімфоми), виразку тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоїмунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, 5?7/адрення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інші захворювання, що характеризується активністю репролізину, у ссавців, включаючи людину, що включає кількість сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі, ефективної при таких лікуваннях, і фармацевтичне прийнятного носія.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій для інгібування (а) матриксних металопротеїназ або інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації міжклітинної тканини, або (Б) репролізину ссавців (таких як агреканаза або АСАМ 5-1, 10, 12, 15 і 17, найбільш переважно АСАМ-17) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну кількість сполуки формули | або її фармацевтичне прийнятної солі.
Даний винахід також відноситься до способу лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, церебральну ішемію, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоіїмунні розлади, хворобу
Хантінгтона, хвороба Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інших захворювань, що характеризуються активністю металопротеїнази, і інших захворювань, що характеризуються активністю репролізину, у ссавців, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної соли, еффективної при лікуванні подібних станів.
Даний також відноситься до способу інгібування (а) матриксних металопротеїназ або інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації міжклітинної тканини, або (Б) репролізину ссавців (такого як агреканаза або АСАМ Т5-1, 10, 12, 15 і 17, переважно АБАМ-17) у ссавців, включаючи людину, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також визначає фармацевтичні композиції, що включають сполуки-попередники сполук формули І. Даний винахід також визначає способи лікування або профілактики розладів, які можуть бути вилікувані або відвернені шляхом інгібування матриксних металопротеїназ або інгібування репролізину ссавців, що включають введення сполук-попередників сполук формули І. Сполуки формули І, що мають вільні аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, можуть бути перетворені в сполуки-попередники.
Сполуки-попередники включають сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більш (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, які ковалентно приєднані через пептидні зв'язки до вільних аміно, гідрокси груп або груп карбонових кислот сполук формули |.
Амінокислотні залишки включають всі 20 існуючих в природі амінокислот, що звичайно означаються символами з трьох букв, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3- метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин, і метіонін сульфон. Сполуки-попередники також включають сполуки, де карбонати, карбамати, аміди і алкілові складні ефіри ковалентне пов'язані з вказаним заступником формули | через бічний вуглецевий ланцюг карбонільної групи сполуки-попередника.
Фахівець в даній області помітить, що сполуки по даному винаходу є придатними для використання при лікуванні широкого ряду захворювань. Фахівець в даній області також помітить, що при використанні сполуки по даному винаходу для лікування конкретного захворювання, сполуки по даному винаходу можуть об'єднуватися з різними існуючими терапевтичними агентами, що використовуються при такій хворобі.
Для лікування ревматоїдного артриту сполуки по даному винаходу можуть об'єднуватися з такими агентами, як інгібітори ТМЕ-о, наприклад, анти-ТМЕ моноклональні антитіла і молекули імуноглобулінів рецепторів ТМЕ (такі як ЕпргеІФ), з малими дозами метотрексату, лефуніміду, гідроксихлорхіну, д- пеніциламіну, ауранофіну, або парентерального або перорального золота.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з існуючими терапевтичними агентами для лікування остеоартриту. Відповідні агенти для комбінованого використання включають стандартні нестероїдні протизапалювальні засоби (тут і далі НСПЗЛЗ), такі як піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, такі як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, такі як мефенамова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, такі як фенілбутазон, саліцилати, такі як аспірин, СОХ-2 інгібітори, такі як целекоксиб і рофекоксиб, анальгетики і речовини для внутрісуглобної терапії, такі як кортикостероїди і хіалуронові кислоти, такі як хіалган і синвіск.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з протираковими засобами, такими як ендостатин і ангіостатин або цитотоксичними лікарськими засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер, і алкалоїдами, такими ж вінкристин, і антиметаболітами, такими як метотрексат.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з серцево-судинними засобами, такими як блокатори кальцієвих каналів, з агентами, що понижують рівень ліпідів, такими як статини, фібрати, бета-блокатори, інгібітори Асе, антагоністи рецепторів ангіотензину-2 і інгібітори агрегації бляшок.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з агентами для центральної нервової системи, такими як антидепресанти (такі як сертралін), ліками від хвороби Паркінсона (такі як депреніл, І-допа, реквіп, міратекс, інгібітори МАОВ, такі як селегін, і расагілін, інгібітори сотР такі як
Тазтаг, інгібітори А-2, інгібітори повторного витягання допаміну, антагоністи ММОА, агоністи нікотину, агоністи допаміну, і інгібітори нейронної синтази окислу азоту), і ліками проти хвороби Альцгеймера, такими як арицепт, такрин, інгібітори СОХ-2, пропетоофілін або метрифонат.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з агентами проти остеопорозу, такими як дролоксифен або фосомакс і імунодепресивними агентами, такими як ЕК-506 і рапаміцин.
Докладний опис винаходу
Приведена далі схема реакції ілюструє отримання сполук по даному винаходу. Якщо не вказано по іншому, О в схемах реакції і в дискусії, яка слідує далі, визначається також як і вище.
Схема ка
А
4 а Же х - Ми Ж ! -К ня итУу
М и М
МІ тт
НЕ ї -щ ід ши ; і пд "І о о. ва-ю й ще ча
Схема 1 (продовження) пи доб ворта т З М
За
Я Квота в й й 1 й ; х / х і у, , х
Н х ні Кк о ї на не. В, ОМ у
І й їх во я-о ши от тво, и . ' Ге! ' ж
Схема 1 відноситься до отримання сполук формули І.
Звертаючись до схеми 1, сполуки формули І отримують з карбонової кислоти формули Ії иляхом обробки 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом і 1-гідроксибензтриазолом в Толярному розчиннику, такому як М.М-диметилформамід, з подальшим доданням гідроксиламіну реакційну суміш через період часу в межах між приблизно 15 хвилинами і приблизно 1 годиною, переважно, приблизно через 30 хвилин.
Гідроксиламін переважно отримують іп 5йи з сольової юрми, такої як гідроксиламін гідрохлорид, в присутності основи, такої як триетиламін.
Альтернативно, сполука формули | може бути отримана із сполуки формули Ії шляхом взаємодії із захищеним похідним гідроксиламіну або його сольовою формою, де гідроксильна група є захищеною в якості трет-бутилового, бензилового, алілового або 2-триметилсилілетилового простого ефіру. Видалення гідроксильної захисної групи здійснюється шляхом гідрогенолізу, для бензильної захисної групи (595 паладій на сульфаті барію є переважним каталізатором), або шляхом обробки сильною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, для трет-бутильної захисної групи. Алільна захисна група може бути видалена шляхом обробки гідридом трибутилолова і оцтовою кислотою в присутності каталізатора бісс(трифенілфосфін)паладій(П) хлориду. 2-Триметилсилілетиловий простий ефір може бути видалений шляхом взаємодії з сильною кислотою, такою як трифтороцтова кислота або шляхом взаємодії з джерелом фтору, таким як ефірат трифториду бору.
Взаємодія сполуки ІІ з гідроксиаміном, сіллю гідроксиламіну, захищеним похідним гідроксиламіну або сіллю захищеного похідного гідроксиламіну може бути також здійснена в присутності (бензтриазол-1- илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфату і основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі в межах приблизно між 0"С і приблизно 50"С, переважно, при кімнатній температурі, протягом періоду часу в межах між приблизно 1 годиною і приблизно З днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Інша процедура перетворення сполуки формули ІІ в сполуку формули І являє собою взаємодію сполуки формули 0 з О-бензилгідроксиламінгідрохлоридом в присутності (бензтриазол-1-илокси)трис- (диметіашно)фосфоній гексафторфосфату і триетиламіну, з використанням метиленхлориду як розчинника.
Подальше видалення О-бензильної захисної групи для отримання сполуки формули І здійснюється потім шляхом гідрування при тиску водню З атмосфери і при кімнатній температурі, з використанням 595 паладію на сульфаті барію як каталізатора. Переважний розчинник являє собою метанол. Час реакції може змінюватися від близько 1 години до близько 2 днів (8 годин є переважним часом).
Переважна процедура для перетворення сполуки формули ІІ в сполуку формули | являє собою взаємодію сполуки формули ІІ з оксалілхлоридом в метиленхлориді в присутності каталітично ефективної кількості ДМФ протягом 16 годин. Отриманий хлорангідрид взаємодіє при 0"Сб з М,О- біс(стриметилсиліл)гідроксиламіном, отриманим шляхом взаємодії гідроксиламін гідрохлориду з хлортриметилсиланом в пірідині, при температурі від 0"С до кімнатної температури. Продукт формули отримують після декількох годин взаємодії при температурі від 0"С до кімнатної температури з подальшою обробкою кислим водним розчином, яка видаляє всі триметилсилільні залишки.
У певних випадках є переважним отримання сполуки формули | шляхом взаємодії гідроксиламіну, солі гідроксиламіну, захищеного похідного гідроксиламіну або солі захищеного похідного гідроксиламіну з активованим складним ефіром формули І. Взаємодію здійснюють в інертному розчиннику, такому як М,М- диметилформамід, при температурі, що знаходиться в межах приблизно від кімнатної температури до приблизно 80"С, переважно близько 60"С, протягом періоду часу від близько 1 години до близько 2 днів.
Якщо використовується захищене похідне гідроксиламіну або сіль захищеного похідного гідроксиламіну, видалення захисної групи здійснюють так, як описано вище. Похідне активованого складного ефіру формули ПІ отримують шляхом обробки сполуки формули І! (бензтриазол-1- илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфатом і основою, такою як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі, що знаходиться між приблизно 0"С і приблизно 50"С, переважно, при кімнатній температурі, протягом періоду часу в межах між приблизно 1 годиною і приблизно З днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Проміжну сполуку формули І отримують шляхом омилення сполуки формули ІМ. Взаємодія здійснюється в розчиннику, такому як водний розчин етанолу, з надлишком гідроксидів металів, таких як гідроксид натрію або гідроксид літію, при температурі від близько 207С до близько 100"С, (тобто, від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника), переважно близько 80"С. Реакційну суміш, як правило, перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу в межах між приблизно 30 хвилинами і приблизно 1 тижнем, переважно, протягом приблизно 16 годин.
Сполуку формули ІМ отримують шляхом взаємодії сполуки формули М з реакційноспроможним функціональним похідним сульфонової кислоти (0502ОН), наприклад, сульфонілхлоридом (05052СІ), в присутності основи. Відповідні основи включають гідроксид натрію, триетиламін або диізопропілетиламін, переважно триетиламін. Відповідні розчинники включають диметилформамід (ДМФ), метиленхлорид, тетрагідрофуран, діоксан, воду або ацетонітрил, переважно ДМФ. Реакційну суміш перемішують при температурі, що знаходиться в межах між близько 0"С і близько 50"С, переважно, від близько 207 до близько 25"7С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу в межах між приблизно 10 хвилинами і приблизно 2 днями, переважно, протягом приблизно 1 дня.
Сполуку формули М отримують шляхом гідролізу сполуки формули ІМ. Конкретно, сполуку формули МІ обробляють водним розчином кислоти, переважно, в присутності органічного розчинника, що не змішується, такого як етиловий ефір, диіїзопропіловий ефір або метиленхлорид. Відповідні кислоти включають соляну кислоту і сірчану кислоту. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в межах між близько 07"С і близько 50"С, переважно, від близько 207С до близько 25"С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу між близько 10 хвилинами і близько 2 днями, переважно, протягом близько 1 дня.
Сполуку формули МІ отримують шляхом взаємодії амінокислотної похідної формули МІ! із сполукою формули МІ! в присутності основи і розчинника, де Х являє собою СІ, Вт, І, тозилат або мезилат. Відповідні основи включають етиленгліколь, гідрид натрію, диізопропіламід літію або гексаметилдисилазид натрію.
Відповідні розчинники включають диметиловий ефір, диметилформамід, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид. Реакційну суміш перемішують при температурі в межах від близько - 207С до близько 25"С, переважно, від близько 0"С до близько 20"С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу між приблизно 10 хвилинами і приблизно 2 днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Сполуки формули МІЇ їі МІ! можуть бути отримані способами, добре відомими фахівцям в даній області.
Приклади таких сполук включають метилгліцинбензофенонімін і етилгліцинбензофенонімін.
Фармацевтичне прийнятні солі кислотних сполук по даному винаходу є солями, утвореними з основами, а саме, катіонними солями, такими як солі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, а також солями амонію, такими як солі амонію, триметиламонію, діетиламонію і трис- (гідроксиметил)метиламонію.
Подібно цьому, кислотноадитивні солі, таких кислот як неорганічні кислоти, органічні карбонові і органічні сульфонові кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, метансульфонова кислота, малеінова кислота, які також здатні взаємодіяти з основною групою, такою як піридил, становлять частину структури.
Здатність сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей (що далі також згадуються тут як сполуки по даному винаходу) інгібувати металопротеїнази або репролізин ссавців, і, як наслідок, демонструвати їх ефективність при лікуванні захворювань, що характеризуються металопротеїназою або продукуванням фактора некрозу пухлини, продемонстрована за допомогою приведених далі досліджень іп
УйгО.
Біологічне дослідження
Інгібування колагенази людини (ММР-1)
Рекомбінатну колагеназу людини активують трипсином. Кількість трипсину оптимізують для кожної порції колагенази-1, але при типовій взаємодії використовують наступне відношення: 5мкг трипсину на
100мкг колагенази. Трипсин і колагеназу інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім додають п'ятикратний надлишок (50мг/10 мг трипсину) інгібітору трипсину з соєвих бобів.
Готують початкові розчини (10 М) інгібіторів в диметилсульфоксиді, а потім їх розбавляють, використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації потім додають трикратно у відповідну лунку 96- лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцева концентрація інгібітору після додавання ферменту і субстрату буде являти собою розбавлення 1 : 4. Позитивний контроль (фермент, без інгібітору) розміщується в лунках 007-012, і негативний контроль (без ферменту, без інгібітору) розміщується в лунках 01-06.
Колагеназу-1 розбавляють до концентрації 24Онг/мл, а потім додають по 25мл у відповідну лунку планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцева концентрація колагенази в дослідженнях становить бонг/мл.
Субстрат (ОМР-Рго-Сна-Сту-Сувз(Ме)-Ніз-Аїа-І уз (ММА)-МН»е) приготовляють як 5ММ початковий розчин в диметилсульфоксиді, а потім розбавляють до 20мкМ в буфері для аналізу. Аналіз ініціюється шляхом додавання по 50мл субстрату на лунку планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з отриманням кінцевої концентрації 10мММ.
Відліки флуоресценції (збудження ЗбОнм, випущення 46б0онм) здійснюють в момент часу 0, а потім через хвилинні інтервали. Дослідження проводиться при кімнатній температурі з типовим часом проведення аналізу З години.
Графік залежності інтенсивності флуоресценції від часу будують потім як для контрольних, так і для утримуючих колагеназу зразків (усереднюються дані від трикратних визначень). Момент часу, який забезпечує хороший сигнал (щонайменше, в п'ять разів більше ніж контроль), і який знаходиться в лінійній частині кривій (як правило, біля 120 хвилин) вибирають для визначення значень ІСзо. Сигнал в нульовий момент часу використовується як контроль для кожної сполуки при кожній концентрації, і ці значення віднімають з даних для 120 хвилин. Дані представляють на графіку як залежність концентрації інгібітору від бо контролю (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції самої колагенази х 100). Значення ІСво визначають з концентрації інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від контролю.
Якщо значення, що отримуються ІСво складають менше ніж 0,03мМ, інгібітори досліджують при концентраціях 0,3ММ, 0,0З3мММ, і 0,003мММ.
Інгібування желатинази (ММР-2)
Рекомбінантну желатиназу людини масою 72кД (ММР-2, желатиназа А) активують протягом 16 - 18 годин 1мММ п-амінофеніл-ртуть ацетатом (з свіжевиготовленого 100мММ початкового розчину в 0,2н маон) при 4"С, з легким похитуванням. 10мММ Початкові розчини інгібіторів в диметилсульфоксиді розбавляють послідовно в буфері для аналізу (5О0мМ Тріс, рН 7,5, 200мМ Масі, 5мМ СасС1і», 20мкМ 2пСіІ» і 0,0295 ВКІЮО-35 (об'єм/об'єм)), використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Подальші розбавлення проводяться, якщо це необхідно, слідуючи цій же схемі. Щонайменше, в кожному дослідженні готують чотири концентрації інгібітору для кожної сполуки. 25мкл кожної концентрації потім додають трикратно в лунку чорного 96-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з круглим дном. Оскільки кінцевий об'єм проби становить 100мкл, кінцеві концентрації інгібітору отримують внаслідок ще одного розбавлення 1 : 4 (тобто ЗОМмкМ -» ЗмкМ -» 0,3мМкМ -» 0,03мкМ, і так далі). Також приготовляють трикратний абсолютний (без ферменту, без інгібітору) і позитивний ферментний контроль (з ферментом, без інгібітору).
Активований фермент розбавляють до 100нг/мл в буфері для аналізів, по 25мкл на лунку додають у відповідну лунку мікропланшета. Кінцева концентрація ферменту при дослідженнях становить 25нг/мл (0,34нМ).
Початковий п'яти-мМ розчин субстрат (Мса-Рго-І еи-Спіу-І еи-Юра-Аіа-Агд-МНг2) в диметилсульфоксиді розбавляють в буфері для аналізів до 20мкМ. Дослідження ініціюються шляхом додавання 5Омкл розбавленого субстрату з отриманням кінцевої концентрації при аналізі субстрату 1О0мкМ. У нульовий момент часу безпосередньо записують відлік інтенсивності флуоресценції (збудження 320 випромінювання 390), і подальші відліки виробляють кожні п'ятнадцять хвилин при кімнатній температурі з допомогою
Регзеріїме Віозузієтв СуювіІшог Мийі-Уеї! ріаїе Кеадег з приростом по 90 одиниць.
Будують графік залежності інтенсивності флуоресценції ферменту і абсолютного контролю від часу.
Один з ранніх моментів часу на лінійній частині цієї кривої вибирають для визначення значення ІСво.
Значення в нульовий момент часу для кожної сполуки при кожному розбавленні віднімається із значення в більш пізні моменти часу, і дані потім виражаються як процент від контролю з ферментом (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції позитивного контролю з ферментом х 100).
Будують графік залежності концентрації інгібітору від процента контролю з ферментом. Значення ІСзо визначають як концентрацію інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від позитивного контролю з ферментом.
Інгібування активності стромелізину (ММР-3)
Рекомбінантний стромелізин людини (ММР-3, стромелізин-1) активують протягом 20 - 22 годин 2ММ ацетату п-амінофеніл-ртуті (з свіжовиготовленого 100мММ початкового розчину в 0,2н Маон) при 37"С. 10мММ Початкові розчини інгібіторів в диметилсульфоксиді розбавляють послідовно в буфері для аналізу (50мМ Тріс, рН 7,5, 150мМ Масі, 10мМ Сасіг, і 0,0595 ВКІ9О-35 (об'єм/об'єм)), використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Подальші розбавлення проводяться, якщо це необхідно, слідуючи цій же схемі. Щонайменше, по чотири концентрації інгібітору для кожної сполуки приготовляють в кожному дослідженні. 25мкл розчину кожної концентрації, потім додають трикратно в лунку чорного 96б-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з круглим дном. Оскільки кінцевий об'єм проби становить 100мкл, кінцеві концентрації інгібітору отримують внаслідок ще одного розбавлення 14 (тобто ЗОмкМ -» ЗмкМ -» 0,3мМкМ -»
О,0З3мМкМ, і так далі). Також приготовляють трикратний абсолютний (без ферменту, без інгібітору) і позитивний ферментний контроль (з ферментом, без інгібітору).
Активований фермент розбавляють до 200нг/мл в буфері для аналізу, додають по 25мкл на лунку у відповідну лунку мікропланшета. Кінцева концентрація ферменту при дослідженнях становить 5Онг/мл (0,875НМ).
У початковий десяти-мМ розчин субстрату (Мса-Аго-Рго-І уз-Рго-МаІ-стіи-Мма-Ттр-Аго-ІГ ув(Опр)-МН»г). в диметилсульфоксиді розбавляють в буфері для аналізів до бмкМ. Дослідження ініціюються шляхом додавання 50мкл розбавленого субстрату з отриманням кінцевої концентрації при аналізі субстрату ЗмкМ.
У нульовий момент часу безпосередньо записують відлік інтенсивності флуоресценції (збудження 320, випромінювання 390), і подальші відліки виробляють кожні п'ятнадцять хвилин при кімнатній температурі з допомогою Регзеріїме Віозузіет5 СуювРіцог Мийі-Умеї! Ріаєге Кеадег з приростом по 90 одиниць.
Будують графік залежності середньої інтенсивності флуоресценції ферменту і абсолютного контролю від часу. Один з ранніх моментів часу на лінійній частині цієї кривої вибирають для визначення значення
ІСво. Значення в нульовий момент часу для кожної сполуки при кожному розбавленні віднімається із значення в більш пізні моменти часу, і дані потім виражаються як процент від контролю з ферментом (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції позитивного контролю з ферментом х 100). Будують графік залежності концентрації інгібітору від процента контролю з ферментом.
Значення ІСзо визначають як концентрацію інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від позитивного контролю з ферментом.
Інгібуванням МР-13
РекомбінантнумМР-13 людини активують 24М АРМА (ацетат п-амінофенілртуті) протягом 2,0 годин, при 37"С і розбавляють до 24Онг/мл у буфері для аналізів (50ММ Тріс, рн 7,5, 200мМ хлориду натрію, ЗмММ хлориду кальцію, 20ММ хлориду цинку, 0,0295 ВКІЮ 35). По двадцять п'ять мікролітрів розбавленого ферменту додають на лунку 96-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Потім фермент при аналізі розбавляють у відношенні 1:4 шляхом додавання інгібітору і субстрату з отриманням кінцевої концентрації в пробі бонг/мл.
Початкові розчини інгібіторів (10мММ) готують в диметилсульфоксиді, а потім розбавляють в буфері для аналізів таким же чином, як в схемі розбавлення інгібітору для інгібування колагенази-1 людини (ММР-1):
По двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації додають трикратно на планшет для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцеві концентрації в дослідженні становлять ЗОММ, ЗМММ, 0,ЗммМ, і 0, оЗ3мМммММ.
Субстрат. (Опр-Рго-Спа-сіу-Сув(Ме)-Ніз-Аїа-І уз(ММА)-МНг) отримують таким же чином, як і для інгібування колагенази людини (ММР-1), і по 50О0мкл додають в кожну лунку з отриманням кінцевої концентрації проби 10мкМ. Відліки флуоресценції (збудження ЗбОнМ; випущення 450нМ) прочитують в момент часу 0 і кожні 5 хвилин протягом 1 години.
Позитивні контролі і негативні контролі приготовляють трикратно, як описано для дослідженням МР-1.
Значення ІСво визначаються так само, як при інгібування колагенази людини (ММР-1). Якщо отримане значення ІСво складає менше, ніж 0,03мМ, інгібітори потім досліджують при кінцевих концентраціях ої 0,З3мММ, 0,03мМММ, 0,003мМММмМ і 0,0003мММ.
Інгібування продукування ТМЕ
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей до інгібування продукування ТМЕ ії, як наслідок, щоб продемонструвати їх ефективність для лікування захворювань, що включають продукцію
ТМЕ, демонструється за допомогою наступного дослідження іп міо:
Моноцити людини виділяють з обробленої антикоагулянтом крові людини з використанням одностадійного методу розділення з допомогою фікол-хайпак. (2) Моноцити промивають три рази в збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ5О5) з двовалентними катіонами і повторно суспендують з щільністю 2 х 105/мл в НВ5Б, що містить 195 ВБА. Диференціальні відліки, які зчитуються з використанням аналізатора Арройїї СеїЇ буп 3500, показують, що моноцити становлять оті 7 до 2495 від загального числа клітин в цих препаратах. 18Омкл клітинної суспензії аліквотують в 96-лункові планшети з плоским дном (Совзіаг). Додатки сполук і
І Р5 (кінцева концентрація 10Онг/мл) дає кінцевий об'єм 200мкл. Всі умови відтворюються трикратно. Після чотирьох годин інкубації при 37"С в інкубаторі з атмосферою зволоженого СОа планшети видаляють і центрифугують (10 хвилин приблизно при 250 х 9), і супернатанти видаляють і досліджують на зміст ТМЕ-о; з використанням набору К2О ЕГІ5А КІЇ.
Інгібування продукування розчинного ТМЕ-о;
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей до інгібування вивільнення клітинами ТМЕ-о. і як наслідок, щоб продемонструвати їх ефективність при лікуванні захворювань, що включають дисрегуляцію розчинного ТМЕ-с, демонструється за допомогою наступних досліджень іп міго:
Спосіб оцінки активності рекомбинантного ферменту, перетворюючого ТМЕ-о;
Експресія рекомбінантного ТАСЕ
Фрагмент ДНК, що кодує сигнальну послідовність, препродомен, продомен і каталітичний домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473), може бути ампліфікований за допомогою ланцюгової реакції полімерази з використанням бібліотеки комплементарної ДНК легеня людини як матриці. Ампліфікований фрагмент потім клонують у вектор рРазіВас. Послідовність ДНК вставки підтверджується для обох спіралей. Бакмід, отриманий з використанням рГРавзіВас у Е. соїї ОНІОВас, трансфікують в клітини комах 59. Вірусні частки потім ампліфікують до стадій РІ, Р2, РЗ. Вірус РЗ інфікують в клітини комах, як ЗЕ9, так і Нідп Ріме, і вирощують при 27"С протягом 48 годин. Середовище збирають і використовують для досліджень і подальшого очищення.
Отримання субстрат з гасінням флуоресценції:
Готують модельний лептидний субстрат ТМЕ-о (І У-ЛейцинАланінГлютамінАланінВалін-АгринінСерин-
СеринЛізин(СТтМА)-Агринін(! У-Люцифер жовтий; СТМК-Карбокситетраметил-Родамін)), і концентрацію встановлюють по поглинанню на 5боОнм (Езво, 60000 М-1СМ-1) по методу сСеодпедап, КЕ, "Іптргомеа тетоа тог сопмепіпд ап иптоаійєа рерііде (о ап епегду-ігапвіег зирзігайїе юг а ргоїєїпазе" Віосопіддаге Спет. 7, 385 - 391 (1995). Цей пептид включає позицію розщеплення на про-ТМЕ, який розщеплюється іп мімо з допомогою
ТАСЕ.
Експресія рекомбінантного ТАСЕ
Фрагмент ДНК, що кодує сигнальну послідовність, препродомен, продомен і каталітичний домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473), ампліфікують за допомогою ланцюгової реакції полімерази з використанням бібліотеки комплементарної ДНК легеня людини як матриці, Ампліфікований фрагмент потім клонують у вектор рЕРазіВас. Послідовність ДНК вставки підтверджується для обох спіралей. Бакміду, отриману з використанням рЕазіВас у Е. сої ОНІОВас, трансфікують в клітини комах 59. Вірусні частки потім розмножуються до стадій Р11, Р2, РЗ. Вірус РЗ інфікують в клітини комах, як ЗЕ9, так і Нідп Ріме, і вирощують при 27"С протягом 48 годин. Середовище збирають і використовують для досліджень і подальшого очищення.
Ферментативна реакція
Реакція, та, що проводиться на 96-лунковому планшеті (Оупаїесп) складається з 70мкл буферного розчину (25мМ Нерез-НСЇ, рН 7,5, плюс 20мкМ 2псСб), 10мкл 100мкМ субстрату з гасінням флуоресценції, 10мкл розчину сполуки, що досліджується в ДМСО (5965), і кількостей ферменту І-ТАСЕ, яке викликає 5095 розщеплення через 60 хвилин - при загальному об'ємі 100мкл. Специфічність ферментативного розщеплення амідного зв'язку між аланіном і валіном перевіряють з допомогою ВЕРХ і мас-спектрометрії.
Початкові швидкості розщеплення відстежують шляхом вимірювання швидкості збільшення інтенсивності флуоресценції на 53Онм (збудження на 409нм) протягом 30 хвилин. Експеримент контролюють таким чином: 1) по базовій флуоресценції субстрату; 2) по флуоресценції повністю розщепленого субстрату; 3) по гасінню або приросту флуоресценції розчинами, що містять, сполуку, що досліджується.
Дані аналізують таким чином. Швидкості "контрольних" реакцій, що не містять сполуки, що досліджується, опосереднюють для визначення значення 10095. Швидкість реакції в присутності сполуки, що досліджується порівнюють з швидкістю у відсутність сполуки і табулюють як "процент від контролю, що не містить сполуки, що досліджується". Будують графіки "бо від контролю" як функції від логарифму концентрації сполуки, і визначають положення точки, відповідної половині максимального значення функції або значенню ІСзо.
Всі сполуки по даному винаходу мають значення ІСво, менші, ніж їмкМ, переважно, менші, ніж 5ОНМ.
Найбільш переважні сполуки по даному винаходу, є, щонайменше, в 100 разів менш сильнодіючими по відношенню до /-ММР-1, ніж у вказаних вище дослідженнях ТАСЕ.
Дослідження моноцитів людини
Моноцити людини виділяють з обробленої антикоагулянтом крові людини з використанням одностадійного методу розділення з допомогою фікол-хайпак. (2) Моноцити промивають три рази в збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ55) з двовалентними катіонами і повторно суспендують з щільністю 2 х 10б/мл в НВ55, що містить 195 ВА. Диференціальні відліки, що зчитуються з використанням аналізатора Аррой СеїЇ Оуп 3500, показують, що моноцити складають від 17 до 24905 від загального числа клітин в цих препаратах. 18Омкл клітинної суспензії аліквотують в 96-лункові планшети з плоским дном (Совзіаг). Додатки сполук і
І Р5 (кінцева концентрація 10Онг/мл) дає кінцевий об'єм 200мкл. Всі умови відтворюються трикратно. Після чотирьох годин інкубації при 37"С в інкубаторі з атмосферою зволоженого СО» планшети видаляють і центрифугують (10 хвилин приблизно при 250 х 9) і супернатанти видаляють і досліджують на зміст ТМЕ-о; з використанням набору 80 ЕГІ5А КІЇ.
Дослідження агреканази
Первинні свині хондроцити з хряща суглобів кінцівки виділяють за допомогою послідовного розщеплення трипсину і колагенази з подальшим розщепленням колагенази протягом ночі і розміщують по 2 х 105 клітин на лунку в 48-лункові планшети при 5мкКюри/мл 355 (1000 Кюрі/ммоль) сірки, в планшети, покриті колагеном типу І. Клітинам надають можливість інкорпорувати мітку в їх протеоглікановий матрикс (близько 1 тижня) при 37"С, в атмосфері з 595 СО».
У ніч перед початком дослідження моношари хондроцитів промивають два рази ОМЕМ/195 РЗРЕ)/Б, а потім залишають для інкубації протягом ночі в свіжому ОМЕМ /195 ЕВ5.
На наступний ранок хондроцити промивають один раз в ОМЕМ/190РЗЕ/5. Останній промивці дозволяють осісти на планшети в інкубаторі під час здійснення розбавлення.
Середовища і розбавлення можуть бути отримані, як описано нижче в таблиці.
ВО сс ПОН середовища Тільки ОМЕМ (контрольні середовища
Розбавлення лікарських засобів на наступний день послідовних розбавлень в ОМЕМ з 1-1 до 5мкМ, 50ОнМ і 5ОнМ.
Відсмоктування останньої промивки з лунок і додавання 50мкл сполуки з вказаних вище розбавлень до 450мкл середовищ І1І--1 у відповідні лунки 48-лункових планшетів. Кінцеві концентрації сполуки рівні 500НМ, 5ОНМ і ЗНМ. Всі вільні лунки заповнюються трикратно пробами з контролем і одним тільки 1-1 в кожній лунці
Планшети мітять і використовують тільки внутрішні 24 лунки на планшеті. На одному з планшетів декілька рядів лунок позначають як ІЇІ-1 (без ліків) і контроль (без ІІ-1, без ліків). З цих контрольних рядів періодично знімаються відліки для відстеження виходу протеоглікану, міченого 355. Середовища з контролем і І--1 додають в лунки (450мкл) з подальшим додаванням сполуки (5Омкл) таким чином, щоб ініціювати дослідження. Планшети інкубують при 37"С, в атмосфері з 595 СО».
При 40 - 5095 вивільнення (коли число відліків на хвилину від серед 1І-1 в 4 - 5 разів більше ніж в контрольних середовищах), що оцінюється по відліках сцинтиляцій в рідині (І 5С) зразків середовищ, дослідження закінчують (через 9 - 12 годин). Середовища видаляють з всіх лунок і вміщують в сцинтиляційні пробірки. Додають сцинтиляційну рідину, і реєструють відліки радіоактивності (50). Для солюбілізації шарів клітин в кожну лунку додають 500мкл буферу з папаіновим гідролізатом (0,2М Тріс, рн 7,0, мМ ЕОТА, 5мМ ОТТ, і мг/мл папаіну). Планшети з розщеплюючим розчином інкубують при 607С протягом ночі. Шар клітин видаляють з планшета на наступний день і вміщують в сцинтиляційні пробірки.
Потім додають сцинтилят, і реєструють відліки зразків (І 5С).
Процент відліків від вивільненого ферменту визначається від загальної кількості, присутньої в кожній лунці. Визначаються середні значення по трьох точках, і віднімаються значення для контролю для кожної лунки. Процент інгібування для сполуки відлічують від зразків з І/-1 в якості 095 інгібування (10095 від загального числа відліків).
Для введення ссавцям, включаючи людей, для інгібування матриксних металопротеїназ або продукування фактора некрозу пухлини (ТМЕ), може бути використана безліч звичайних способів, включаючи пероральне, парентеральне і місцеве введення. Як правило, активну сполуку вводять перорально і парентерально при дозуванні в межах від близько 0,1 і 25мг/кг маси тіла суб'єкта, що зазнає лікування, на добу, переважно від близько 0,3 до 5мг/кг. Однак обов'язково буде здійснюватися деякі зміни дозування в залежності від стану суб'єкта, що зазнає лікування. Обличчя, відповідальне за введення, буде в кожному випадку визначати відповідне дозування для індивідуального суб'єкта.
Сполуки по даному винаходу можуть вводитися у вигляді великого числа різних лікарських форм, як правило, терапевтичне ефективні сполуки по даному винаходу присутні в таких дозованих формах при рівнях концентрації, що знаходяться в межах від близько 5,095 до близько 7095 масових.
Для перорального введення, можуть бути використані таблетки, що включають різні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію і гліцин, разом з різними розрихлювачами, такими як крохмаль (і переважно крохмаль з кукурудзи, картоплі і тапіоки), альгінова кислота і деякі комплексні силікати, разом із зв'язуючими для гранулювання, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і смола акації. Крім того, для цілей таблетування часто є дуже корисними мастячі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також бути використані як наповнювачі в желатинових капсулах; переважні матеріали в зв'язку з цим також включають лактозу або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколи. Коли для перорального введення є бажаними водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути об'єднаний з різними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, фарбувальним матеріалом або барвником, і, якщо це бажане, з емульгуючими і/або суспендуючими агентами, а також з такими розріджувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, і з різними подібними їх поєднаннями. У випадку тварин вони переважно містяться в кормі або питній воді при концентрації 5-5000 частин на мільйон, переважно від 25 до 500 частин на мільйон.
Для парентерального введення (внутрішньом'язового, внутрішньочеревного, підшкірного (Іі внутрішньовенного використання), як правило, приготовляють стерильний розчин для ін'єкцій активного інгредієнта. Можуть бути використані розчини терапевтичної сполуки по даному винаходу або в кунжутному або в арахісовому маслі, або у водному розчині пропіленгліколю. У водних розчинах повинен міститися буфер, і повинен бути встановлений рн, більший, ніж 8, якщо, це необхідне, і рідкий розріджувач спочатку повинен бути зроблений ізотонічним. Ці водні розчини є придатними для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини є придатними для внутрішньосуглобних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко здійснюють за допомогою стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям в даній області. У випадку тварин, сполуки можуть вводитися внутрішньом'язово або підшкірне при рівнях доз від близько 0,1 до 50мг/кг/день, переважно від 0,2 до 1Омг/кг/день, в одній дозі або аж до З розділених доз.
Для місцевого очного введення безпосереднє нанесення на підлягаюче впливу око може використовуватися в формі приготування очних крапель, аерозолів, гелів або мазей, або може бути включене в очний щиток з колагену (такого як полі-2-гідроксиетилметакрилат і його співполімери), або з гідрофільного полімеру. Матеріали можуть також наноситися у вигляді контактної лінзи або за допомогою локального резервуара, або як субкон'юктивальний препарат.
Для введення в очниці, як правило, готують стерильний розчин для ін'єкцій активного інгредієнта.
Можуть бути використані розчини терапевтичної сполуки по даному винаходу у водному розчині або суспензії (розмір часток, менший, ніж 10 мікрон). Водні розчини повинні містити відповідний буфер, і значення рН повинні бути встановлені переважно між 5 і 8, якщо необхідно, і рідкий розріджувач спочатку повинен бути зроблений ізотонічним. Для збільшення в'язкості або для сповільнення вивільнення можуть бути додані невеликі кількості полімерів (таких як целюлозні полімери, декстран, поліетиленгліколь, або альгінова кислота). Такі розчини придатні для використання з метою введення в очницю. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко здійснюється за допомогою стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям в даній області. У випадку тварин, сполуки можуть вводитися в очницю при рівнях доз від близько 0,1 до 50мг/кг/день, переважно від 0,2 до 10мг/кг/день, в одній дозі або аж до З розділених доз.
Активні сполуки по даному винаходу також можуть бути представлені у вигляді ректальних композицій, таких як супозиторії, або клізм, що втримуються, наприклад, що містять звичайні основи для супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди.
Для назального введення або введення шляхом інгаляції, активні сполуки по даному винаходу можуть бути зручно доставлені у вигляді розчину або суспензії з контейнера із закачаним спреєм, який стискується або прокачується пацієнтом, або у вигляді аерозолю з контейнера, що знаходиться під тиском або розпилювача з використанням відповідного пропеланту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису вуглецю або іншого відповідного газу. У випадку аерозолю, що знаходиться під тиском, стандартне дозування може визначатися шляхом створення клапана для доставки відміряної кількості. Контейнер, що знаходиться під тиском або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картріджи (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або при вдуванні можуть бути виготовлені, як утримуючу порошкоподібну суміш сполуки по даному винаходу і відповідної порошкоподібної основи, такої як лактоза або крохмаль.
Даний винахід ілюструється за допомогою наступних далі прикладів приготування і прикладів, але не є обмеженим їх деталями.
Приклад 1
Гідроксиамід /4-І4-(4-фторфенокси)бензолсудьфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (А) Етиловий ефір 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До суспензії гідриду натрію (6,56 грам 0,164 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (150мл) при 0"7С по краплях через лійку додають розчин етилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину (20,60 грам, 0,07398 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (50мл). Розчин 2-брометилового ефіру (23,21 грам, 0,090 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (50мл) потім додають приблизно протягом 5 хвилин, 10мл частинами, до розчину диметилового ефіру етиленгліколю. Крижану баню видаляють і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш розбавляють діетиловим ефіром і промивають водою.
Водний шар екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, і концентрують з отриманням каламутного жовтого масла (28,692 грам). Хроматографія на силікагелі, елюювання спочатку 4л 595 етилацетату/гексану, потім 4 літрами 1095 етилацетату/гексану дає етиловий ефір 4-|М-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4- карбонової кислоти у вигляді прозорого жовтого масла (16,114г, 64905).
ІНЯМР (СОСІз) 5 7,58 (д, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,28 (т, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,70, (м, 2Н), 3,66 (кв, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,08 (т, ЗН). М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 338 (М 1) (В) Етиловий ефір 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину етилового ефіру 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (16,0 грам 0,047 моль) в діетиловому ефірі (120мл) додають ЇМ водний розчин соляної кислоти (100мл). Суміш інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Шари відділяють і водний шар промивають діетиловим ефіром. Водний шар доводять до значення рН 10 за допомогою розбавленого водного розчину гідроксиду амонію і екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням етилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (7,128г, 71,790) у вигляді масла.
ІН ЯМР (СОсСдз) 5 4,15 (кв, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,60 (с, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 1,24 (т,
ЗН). ЗС ЯМР (СОсСдз) а 176,48, 63,70, 61,09, 54,78, 35,05, 14,15. М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 210 (МУ -- 1). (С) Етиловий ефір 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіноЇгетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину етилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (7,00 грам, 0,0404 моль) в
М,М-диметилформаміді (4О0мл) додають триетиламін (5,94мл, 0,043 моль). Додають по частинах твердий 4- (4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (12,165 грам, 0,0424 моль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, і потім велику частину розчинника видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Залишок розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Водний шар екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином і сушать над сульфатом натрію. Випаровування розчинника у вакуумі дає сирий етиловий ефір 4-(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти у вигляді янтарного масла (21,05 грам). Флеш-хроматографія на силікагелі з елююванням 2595 етилацетатом/гексаном, а потім 5095 етилацетатом/гексаном дає етиловий ефір 4-|4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти у вигляді майже білого кристалічного твердого продукту (12,15 грам, 71905, т.пл. 116 - 11770). 1Н ЯМР (СОС Із) 5 7,79 (д, 2Н), 7,09 (т, 2Н) 7,02 (м, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 5,10 (3, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 3,60 (м,
АН), 2,08 (м, 2Н). 1,84 (ушир, д, 2Н), 1,23 (т, ЗН). МС Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 424 (М 4-1). (0) 4-(4--4-Фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонова кислота
Спосіб А
Розчин етилового ефіру 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (12,1 грам, 0,0286 моль) в тетрагідрофурані (190мл) обробляють водним розчином З М гідроксиду натрію (95мл, 0,286 моль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 днів. Розчинник випаровують у вакуумі і залишок розподіляють між водою і діетиловим ефіром. Водний шар промивають діетиловим ефіром, підкисляють до рн, рівного 1, Зн водним розчином соляної кислоти і екстрагують дихлорметаном.
Після промивання водою, органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,241 грам, 9995) у вигляді жовтуватої твердої піни.
Спосіб В
Розчин етилового ефіру 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (34,19 грам, 0,807 моль) в етанолі (330мл) обробляють водним розчином ЗМ гідроксиду натрію (ЗЗОмл, 0,990 моль) і нагрівають із зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випаровують у вакуумі і залишок розподіляють між водою і діетиловим ефіром. Водний шар промивають діетиловим ефіром, підкисляють до рН 1 водним розчином Зн соляної кислоти і екстрагують етилацетатом. Після промивання водою органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (31,26 грам, 98905) у вигляді білого кристалічного твердого продукту.
ІН ЯМР (СОСІз) б 7,73 (д, 2Н), 7,03 (т, 2Н) 6,96 (м, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,43 (ушир, м, ЗН), 2,01 (м, 2Н). 1,80 (ушир, д, 2Н). МС Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 394 (М" - 1) (- іон). (Е) М-бензилоксиамід /4-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Диізопропілетиламін (3,89 грам, 0,030 моль) і (бензотіазол-1-илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (13,27 грам, 0,030 моль) додають послідовно до розчину 4-І4--4-фторфенокси)- бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,22 грам 0,028 моль) в безводному М,М- диметилформаміді (140мл). Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Потім ще додають диїізопропілетіламін (4,О0мл, 0,051 моль) і О-бензилгідроксиламінгідрохлорид (5,46 грам 0,034 моль) і отриману суміш перемішують при 60"С протягом 18 годин. Після концентрування у вакуумі залишок обробляють 0,5н водним розчином соляної кислоти і екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою, і насиченим сольовим розчином. Розчин сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують до однієї четвертої від початкового об'єму. Додавання такого ж об'єму гексану оосаджає М-бензилоксиамід 4-|4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,595г, 81,6905) у вигляді білого кристалічного твердого продукту (т.пл. 175 - 17675).
ІН ЯМР (СОсСІв) б 7,76 (д, 2К), 7,35 (м, 5Н), 7,05 (т, 2Н), 6,96 (м, 4Н) 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,86 (3, 2Н), 3 57 (м, 2Н), 344 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,77 (ушир, д, 2Н), 1 54 (ушир, з, 1Н). МС при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 501 (МУ -- 1). (Р) Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл-аміно|Їгетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Спосіб А
Розчин М-бензилоксиаміду 4-(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)тетрагідроліран-4-карбонової кислоти (11,28 грам, 0,0225 моль) в етилацетаті (ббОомл) обробляють 595 паладієм на сульфаті барію (5,0 грам) і гідрують в апараті Парра зі струшуванням при тиску З атмосфери протягом 18 годин. Після фільтрування через найлон (розмір пір 0,45мМ) для видалення каталізатора, шар на фільтрі промивають метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивну рідину випаровують і залишок витягують гарячим метанолом.
Охолоджування дає сирий гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4- карбонової кислоти (5,941 грам, 6495, т.пл. 176 - 177"С) у вигляді білого кристалічного твердого продукту.
Маточну рідину випаровують і залишок кристалізують з 5090 метанол/дихлорметану з отриманням ще гідроксиаміда 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (0,660 грам, т.пл. 184 - 1857) у вигляді білих голок. Маточну рідину знов випаровують і залишок кристалізують з метанол/дихлорметану з отриманням ще продукту (1,861 грам, т.пл. 176 - 177"С). Перекристалізація першої порції З метанолу/дихлорметану дає аналітичне чистий гідроксиамід 4-І4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (3,091 грам, т.пл. 184 - 18570).
Спосіб В
Оксалілхлорид (11,83 грам, 0,0932 моль, 1,їекв;)» і ДМФ (0,1Змл) додають до суспензії, що перемішується карбонової кислоти (33,25 грам, 0,0841 моль) в сухому метиленхлориді (З0Омл) при кімнатній температурі. Спостерігається деяке утворення пухирців. Суспензію, яка повільно стає жовтуватим розчином, перемішують протягом ночі при кімнатній температурі У цей час, розчин гідрохлориду гідроксиламіну (7,65 грам, 0,110 моль. 1,3екв.) в сухому пірідині (51,4мл, 0,635 моль, 7,5екв.) при 0"7С обробляють хлортриметилсиланом, спричиняючи утворення білого осадка. Цю суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Обидві колби потім охолоджують до 0"С і додають розчин хлорангідриду кислоти до суспензії силілованого гідроксиламіну. Отриману суміш перемішують при 0"С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додають 1000мл водного розчину 2н НСІ Її перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Шари розділяють, водний шар екстрагують три рази етилацетатом (500мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим сольовим розчином і сушать над сульфатом магнію, відфільтровують, і об'єм фільтрату зменшують до З0Омл, при цьому осаджується велика кількість білого кристалічного твердого продукту. Його охолоджують протягом ночі в холодильнику. Твердий продукт збирають шляхом вакуумного фільтрування, промивають холодним 1: 1 етилацетатом/гексаном і сушать у високому вакуумі з отриманням 30,311 грамів бажаної гідроксамової кислоти (87,890) у вигляді білого кристалічного твердого продукту (т.пл. 189-190). 1ТЕ ЯМР (дє ДМСО) 5 10 35 (ушир, з, 1Н), 8,68 (ушир, 3, 1Н), 7,78 (ушир, з, 1Н), 7,74 (д, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 1,78 (м, 4Н). ЗС ЯМР (ОМ50О) 5 169,65, 160,66, 137,50, 129,39, 122,34, 122,25, 117,75, 117,44, 117,24, 62,94, 58,45, 33,34. М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 409 (МУ - 1) (- іон)
Приклад приготування А 4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонову кислоту (2бмл, 0,392 моль) додають по краплях до охолодженого на льоді 4- фторфеноксибензолу (36,9 грам, 0,196 моль) з механічним перемішуванням. Коли завершується додавання, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш потім виливають у воду з льодом. Продукт, 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (18,6 грам, 3395), збирають шляхом фільтрування і сушать на повітрі.
Приклад приготування В
Натрій 4-(З-метилбутокси)бензолсульфонат
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (10,0 грам, 43,1мМоль) і гідроксиду натрію (3,3 грам, 8З3мМоль) у воді (40мл) перемішують з розчином 1-йод-3З-метилбутану (11,3мл, 86,4ММоль) в ізопропанолі (бОмл), і отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. Ізопропанол видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Вказану в заголовку сполуку, 10,0 грам (87905), збирають шляхом фільтрування і промивають ізопропанолом.
Приклад приготування С 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонілхлорид
Суміш натрій 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонату (2,5 грам, 94мМоль), тіонілхлориду (1Омл) і 5 крапель К,К-диметилформаміду нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолоджування надлишок тіонілхлориду випаровують і залишок витягують етилацетатом. Розчин охолоджують на крижаній бані і додають воду. Органічну фазу випаровують і промивають водою і насиченим сольовим розчином. Після сушки над сульфатом натрію розчинник випаровують з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 2,34 грама (95965).
Приклад приготування Ю
Натрій 4-(2-циклопентилетокси)бензолсульфонат
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (6,5 грам, 28,2мМоль) і гідроксиду натрію (2,2 грам 55ММоль) у воді (15мл) змішують з розчином 2-(брометил)циклопентану (15,0 грам, 84,7мММоль) в ізопропанолі (4Омл) і отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. Ізопропанол видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Вказану в заголовку сполуку, 4,7 грам (5795), збирають шляхом фільтрування і промивають ізопропанолом.
Приклад приготування Е 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонілхлорид
Суміш натрій 4-(2-циклопентилетокси)бензолсульфонату (2,5 грам, 8,6мМоль), тионілхлориду (15мл), і декількох крапель М,М-диметилформаміду нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолоджування надлишок тіонілхлориду випаровують і залишок витягують етилацетатом. Розчин охолоджують на крижаній бані і додають воду. Органічну фазу відділяють і промивають водою і насиченим сольовим розчином. Після сушки над сульфатом натрію розчинник випаровують з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 2,24 грами (90965).
Приклад приготування Е 4-Фторбіфенілсульфонілхлорід
Хлорсульфонову кислоту (8,7мл, 0,13 моль) додають по краплях до 4-фторбіфенілу (10,2 грам, 59мМоль), перемішуючи при цьому на крижаній бані. Перемішування продовжують з охолоджуванням на льоду протягом 0,5 години, і потім реакційну суміш виливають на лід. Отриманий білий осадок збирають шляхом фільтрування і розчиняють в хлороформі. Розчин хлороформу промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і концентрують з отриманням білого твердого продукту.
Бажаний продукт, 4-фторбіфенілсульфоніл хлорид (4,3 грам, 2795), відділяють від /(4- фторбіфенілсульфонової кислоти (небажаний побічний продукт) шляхом кристалізації останнього з етилацетату і кристалізації матеріалу, що залишився з гексану.
Приклад приготування о
Натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат
До розчину 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (5,13 грам, 22,1мМоль) у водному розчині 1 н гідроксиду натрію (23мл) додають розчин 4-фторбензилброміду (3,3мл, 26,5мММоль) в етанолі (20мл).
Отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. При охолоджуванні і відстоюванні осаджується білий твердий продукт. Осаджений продукт, натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат, 4,95 грам (7495) збирають шляхом фільтрування і промивають етилацетатом і діетиловим ефіром.
Приклад приготування Н 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонілхлорид
До суспензії натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонату (0,5 грам, 1,64мМоль) в метиленхлориді (бБмл) додають пентахлорид фосфору (275мг, 1,31мМоль). Отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 7 годин. Після охолоджування на крижаній бані і гасіння водою (15мл) суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонілхлориду у вигляді білого твердого продукту (130мг, 2690).
Приклад приготування 4-(4-Хлорфенокси) бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонову кислоту (9,7мл, 0,147 моль) додають по краплях до 4-хлорфеноксибензолу (12,бмл, 73, А4ММоль) при кімнатній температурі з перемішуванням. Коли додавання закінчується, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім виливають у воду з льодом. Твердий продукт збирають шляхом фільтрування, сушать на повітрі, і перекристалізовують з петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлориду (7,43 грам, 33905).

Claims (11)

1. Сполука формули (в, шрш о 1 де О являє собою (Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)арил, (С2-Со)гетероарил, (Се-С1іо)арилоксі(Сі-Сб)алкіл, (Се-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарил(С2-Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(Се-Сіод)арил(Сі- Св)алкіл, (Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарил(Се-Сіо)арил(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(Се-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарил(Со- Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкокец(Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)дарил(Сі1-Св)алкоксі(Се- Сіо)арил, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарилоксі(Сі1-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарилоксі(Се-Сіо)арил, (С2о-Со)гетероарилокси(С2-Со)гетероарил, (С- Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арил або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарил; де кожний з (Сб-Сіод)арильних або (С2-Со)гетероарильних залишків вказаних (Сб-Сіод)арилу, (С2-Со)гетероарилу, /(Себ-Сіо)арилоксі(Сі-Св)алкілу, (Себ-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)дарилу, (Св- Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарилу, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкілу, (Се-Сіо)дарил(Сев-Сіо)арилу, (Св- Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилу, (Се-С1іо)арил(Се-Сіо)арил(Сі-Сбв)-алкілу, (Се-Сіо)арил(Се- Сіо)дарил(Се-Сіо)арилу, (Се-Сіо)арил(Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилу, (С2-Со)гетероарил(Сі1- Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(Се-Сіо)арилу, / (Со-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарилу, /(Се- Сіодарил(Сі1-Св)алкоксе((С1-Св)алкілу, (Се-Сіо)дарил(С1-Св)алкоксі(Се-Сто)арилу, (Се- Сіо)дарил(С1-Св)алкокси(С2-Со )гетероарилу, (С2о-Со)гетероарилоксі(Сі1-Св)алкілу, (С- Со)гетероарилоксі(Се-Сто)арилу, (С»-Со)гетероарилокси(С2-Со)гетероарилу, (Со- Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Сі1-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арилу або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарилу є необов'язково заміщеним по будь- якому з атомів вуглецю на кільці, здатних до утворення додаткового зв'язку за допомогою одного або декількох замісників в кільці, незалежно вибраного з фтору, хлору, брому, (Сі1- Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, перфтор(С1-Сз)алкілу, перфтор(С1-Сз)алкокси і (Се-Сіо)арилокси, або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)арил, (Се-Сід)арил(Св- Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарил, (С- Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарил, (Се-С10о)-арил(Со-Со)гетероарил, (Со- Со)гетероарил(Се-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)арил(Сі1- Св)алкоксе(Се-Сіо)арил або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арил.
3. Сполука за п. 1, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)дарилоксі(Се-Сіо)арил.
4. Сполука за п. 3, де кільце (С6-Сі0)арилокси вказаної (Се-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)дарильної групи є необов'язково монозаміщеним в 4-ому положенні кільця.
5. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, що включає: гідроксіамід 4-І4-(4-фторфенокси )бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-ІА-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-І4-(фенокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-(4-(4- піридилокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-І4--4-фторфеніл)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-ІА-(4-фторфенілметокси) ||бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4- карбонової кислоти;
гідроксіамід 4-ІА-(фенілметокси)бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід /4-І4--4-фторфенілетокси)бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти.
6. Фармацевтична композиція для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоімунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну при таких лікуваннях кількість сполуки за п. І 1 фармацевтично прийнятний носій.
7. Спосіб лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит 1 ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі 1 хронічні), аутоїмунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок у ссавця, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну при лікуванні такого стану кількість сполуки за п.
1.
8. Фармацевтична композиція для лікування стану, який може бути вилікуваний шляхом інгібування матриксних металопротеїназ у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну для такого лікування кількість сполуки за п. 1 1 фармацевтично прийнятний носій.
9. Фармацевтична композиція для лікування стану, який може бути вилікуваний шляхом інгібування репролізину у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну для такого лікування кількість сполуки за п. 1 1 фармацевтично прийнятний носій.
10. Спосіб інгібування матриксних металопротеїназ у ссавця, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну кількість сполуки за п. 1.
11. Спосіб інгібування репролізину у ссавців, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну кількість сполуки за п. 1.
UA2000105720A 1998-04-10 1999-03-24 Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти UA55526C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10
PCT/IB1999/000505 WO1999052889A1 (en) 1998-04-10 1999-03-24 (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA55526C2 true UA55526C2 (uk) 2003-04-15

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000105720A UA55526C2 (uk) 1998-04-10 1999-03-24 Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (uk)
EP (1) EP1070058B1 (uk)
JP (1) JP3660873B2 (uk)
KR (1) KR100430183B1 (uk)
CN (1) CN1296481A (uk)
AP (1) AP968A (uk)
AR (1) AR019263A1 (uk)
AT (1) ATE239005T1 (uk)
AU (1) AU758701B2 (uk)
BG (1) BG104917A (uk)
BR (1) BR9909562A (uk)
CA (1) CA2327758C (uk)
CO (1) CO5050369A1 (uk)
CZ (1) CZ20003737A3 (uk)
DE (1) DE69907435T2 (uk)
DK (1) DK1070058T3 (uk)
DZ (1) DZ2753A1 (uk)
EA (1) EA004227B1 (uk)
ES (1) ES2192397T3 (uk)
GT (1) GT199900043A (uk)
HR (1) HRP20000648A2 (uk)
HU (1) HUP0101613A3 (uk)
ID (1) ID26222A (uk)
IL (1) IL138637A0 (uk)
IS (1) IS5619A (uk)
MA (1) MA24832A1 (uk)
MY (1) MY132929A (uk)
NO (1) NO20005076L (uk)
NZ (1) NZ506806A (uk)
OA (1) OA11498A (uk)
PA (1) PA8469501A1 (uk)
PE (1) PE20000414A1 (uk)
PL (1) PL343518A1 (uk)
PT (1) PT1070058E (uk)
SA (1) SA99200091A (uk)
SK (1) SK284154B6 (uk)
TN (1) TNSN99053A1 (uk)
TR (1) TR200002951T2 (uk)
UA (1) UA55526C2 (uk)
WO (1) WO1999052889A1 (uk)
YU (1) YU57500A (uk)
ZA (1) ZA992629B (uk)

Families Citing this family (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
IL131042A (en) * 1997-02-03 2004-07-25 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulfonamic acid hydroxyamic acid and medicinal preparations containing them
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
CA2375524C (en) * 1999-05-28 2006-11-28 Lawrence Alan Reiter 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1261610A2 (en) * 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
WO2001070693A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
CA2404131A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
PL357250A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
CA2444013A1 (en) * 2001-05-03 2002-11-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
MXPA04008403A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
SI1482932T1 (sl) 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
AU2003239599B8 (en) 2002-05-29 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SI1585743T1 (sl) 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2007504122A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ファイザー・インク 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
AU2004293436B2 (en) 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CA2566191A1 (en) 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
JP4242911B2 (ja) 2004-08-26 2009-03-25 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7910596B2 (en) * 2006-02-15 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
AU2007254357B2 (en) * 2006-05-16 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
TWI441835B (zh) * 2006-07-12 2014-06-21 Novartis Ag 新穎聚合物
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101653842B1 (ko) 2008-01-04 2016-09-02 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
PL2385938T3 (pl) 2009-01-12 2015-07-31 Pfizer Ltd Pochodne sulfonamidu
US8426402B2 (en) 2009-02-05 2013-04-23 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102595897A (zh) 2009-09-02 2012-07-18 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
SG10201406805RA (en) 2010-02-12 2014-11-27 Pfizer Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶化合物
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
MX359888B (es) 2012-03-30 2018-10-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SI3584255T1 (sl) 2012-08-31 2022-05-31 Sutro Biopharma, Inc Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
PT2914296T (pt) 2012-11-01 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CN105189456B (zh) 2013-03-15 2017-12-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的共价抑制剂
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
KR20160013204A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
DK3052096T3 (en) 2013-10-03 2018-03-12 Kura Oncology Inc INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
MX2016004360A (es) 2013-10-10 2016-08-19 Araxes Pharma Llc Inhibidores de kras g12c.
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
GEP20197011B (en) 2014-06-19 2019-08-12 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
JP6851978B2 (ja) 2015-04-20 2021-03-31 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
TR201911032T4 (tr) 2015-05-18 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US11883381B2 (en) 2016-05-12 2024-01-30 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
SG10202113146UA (en) 2017-05-25 2021-12-30 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
EP3720439A4 (en) 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
EP3807276A2 (en) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CA3117210A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022509830A (ja) 2018-11-29 2022-01-24 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための化合物およびその使用方法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7407196B2 (ja) 2018-12-20 2023-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
AU2020221247A1 (en) 2019-02-12 2021-08-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
SG11202109422WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
AU2020280024A1 (en) 2019-05-21 2021-12-09 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
EP4183395A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
WO2022060836A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022232488A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
IS5619A (is) 2000-09-08
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
MY132929A (en) 2007-10-31
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
PT1070058E (pt) 2003-07-31
YU57500A (sh) 2003-10-31
EA004227B1 (ru) 2004-02-26
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12
ID26222A (id) 2000-12-07
AU758701B2 (en) 2003-03-27
SA99200091A (ar) 2005-12-03
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28
JP2002511458A (ja) 2002-04-16
SK284154B6 (sk) 2004-10-05
CN1296481A (zh) 2001-05-23
BG104917A (en) 2001-06-29
IL138637A0 (en) 2001-10-31
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
ZA992629B (en) 2000-10-09
OA11498A (en) 2004-05-07
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
BR9909562A (pt) 2000-12-19
CA2327758C (en) 2006-01-10
PL343518A1 (en) 2001-08-27
AP968A (en) 2001-05-29
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
NZ506806A (en) 2002-11-26
AU3271099A (en) 1999-11-01
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
AR019263A1 (es) 2002-02-13
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
GT199900043A (es) 2000-09-14
NO20005076L (no) 2000-12-07
HRP20000648A2 (en) 2000-12-31
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
US6087392A (en) 2000-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA55526C2 (uk) Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
KR100390118B1 (ko) 비사이클릭 하이드록삼산 유도체
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
ES2263279T3 (es) Derivados del acido hidroxi-pipecolato hidroxamico como inhibidores mmp.
JP3626366B2 (ja) シクロブチル−アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
HRP970391A2 (en) Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
WO1993014112A1 (en) Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
JP2001261656A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ヒドロキサミド化合物
JP3784645B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
US6090785A (en) Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA99003372A (en) Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids