CZ20003737A3 - Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylových kyselin a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi - Google Patents

Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylových kyselin a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ20003737A3
CZ20003737A3 CZ20003737A CZ20003737A CZ20003737A3 CZ 20003737 A3 CZ20003737 A3 CZ 20003737A3 CZ 20003737 A CZ20003737 A CZ 20003737A CZ 20003737 A CZ20003737 A CZ 20003737A CZ 20003737 A3 CZ20003737 A3 CZ 20003737A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
aryl
heteroaryl
moiety
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ20003737A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20003737A3 publication Critical patent/CZ20003737A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

Oblast techniky
Vynález se týká hydroxamidů (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylových kyselin a farmaceutických kompozic a způsobů léčení na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory zinkových metaloendopeptidas, zejména metaloendopeptidas, které náleží do podtřídy metzinkinů, matričních metaloproteinas (které jsou také označovány jako MMP nebo matrixiny) a reprolysinů (které jsou také označovány jako adamylsiny) (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183 až 228, 1995 a Stocker et al., Protein Science 4, 823 až 840, 1995).
Podtřída enzymů MMP v současné době zahrnuje sedmnáct Členů (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9,
MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 a MMP-20). MMP jsou známy svou úlohou při regulaci obratu proteinů extracelulární matrice a jako takové hrají důležitou roli při normálních fyziologických pochodech, jako je reprodukce, vývoj a diferenciace. Kromě toho jsou MMP exprimovány při řadě patologických stavů, při nichž dochází k abnormálnímu obratu pojivové tkáně. Například se ukázalo, že MMP-13, enzym s vysokou aktivitou při degradaci kolagenu typu II (základního kolagenu v chrupavce), je nadexprimován v osteoarthritické chrupavce (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Jiné MMP (MMP-2,
MMP-3, MMP-8, MMP-9 a MMP-12) jsou také nadexprimovány v osteoarthritické chrupavce a o inhibici některých nebo všech těchto MMP se předpokládá, že zpomaluje nebo blokuje zrychlený úbytek chrupavky, který je typický pro kloubní choroby, jako je osteoarthritis a rheumatoidní arthritis.
Savčí reprolysiny jsou známy jako ADAM (A Disintegrin And Metaloproteinase) (Wolfbert et al., J. Cell. Biol., 131, 275 až 278, 1995) a kromě domény disintegrinu obsahují doménu podobnou doméně metaloproteinasy. Dosud bylo identifikováno 23 různých ADAM.
Z třídy ADAM, je nejlépe znám ADAM-17, také označovaný jako enzym konvertující faktor nekrosy nádorů-a (TÁCE). ADAM-17 (TÁCE) je odpovědný za štěpení buněčně vázaného faktoru nekrosy nádorů a (TNF-a, který je také označován jako kachektin). O TNF-α se zjistilo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě toho se ukázalo, že TNF-α je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil). Existují dvě formy TNF-α: typ II, membránový protein o relativní molekulové hmotnosti 26 000 (26 kD) a rozpustná 17kD forma, kterou lze z buněčně vázaného proteinu získat specifickým proteolytickým štěpením. Rozpustná 17kD forma TNF-α je uvolňována buňkou a je spojována se zhoubnými účinky TNF-α. TNF-α je také schopen působit na místech vzdálených od místa jeho syntézy. Inhibice TÁCE tedy brání vytvoření rozpustného TNF-α a zabraňuje jeho zhoubným účinkům.
Zvolené sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory agrekanasy, enzymu, který hraje důležitou roli při degradaci chrupavkového agrekanu. Agrekanasy jsou rovněž považovány za ADAM. Úbytek agrekanu z matrice chrupavky je • 4 • 444 důležitým faktorem při progresi takových kloubních chorob, jako je osteoarthritis a rheumatoidní arthritis, a předpokládá se, že agrekanasa při těchto chorobách zpomaluje nebo blokuje úbytek chrupavky.
Jako jiné ADAM, které vykázaly expresi při patologických stavech, je možno uvést ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556 až 562, 1997) a ADAM 10, 12 a 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 235, 437 až 442, 1997). Rostoucí poznatky o expresi, fyziologických substrátech a chorobách spojených s ADAM povedou k pochopení plného významu role inhibice této třídy enzymů.
Jako příklady chorob, při nichž lze dosáhnout terapeutického užitku inhibicí MMP a/nebo ADAM, je možno uvést choroby zvolené ze souboru sestávajícího z arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstruktivní choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze • · · • · · · • · ·· ·· ♦ · nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob charakterizovaných expresí metaloproteinasy nebo ADAM.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby použití sloučenin podle vynálezu při léčení výše uvedených chorob u savců, zejména lidí, a farmaceutické kompozice na bázi těchto sloučenin.
Bylo zjištěno, že při různých patologických stavech jsou exprimovány různé kombinace MMP a ADAM. V případě konkrétních chorob se tedy může dávat přednost inhibitorům se specifickou selektivitou pro jednotlivé typy ADAM a/nebo MMP. Například rheumatoidní arthritis je zánětlivou chorobou kloubů, která je charakteristická nadměrně zvýšenou hladinou TNF a úbytkem složek kloubní matrice. V tomto případě se při léčení může dávat přednost sloučenině, která inhibuje TÁCE a agrekanasu, jakož i MMP, jako MMP-13. Oproti tomu, u méně zánětlivých chorob, jako je osteoarthritis, se může dávat přednost sloučeninám, které inhibují MMP degradující matrici, jako MMP-13, ale neinhibují TÁCE.
Vynálezci také zjistili, že je možné zkonstruovat inhibitory s různou účinností na metalloproteinasy. Vynálezci například zkonstruovali molekuly, které přednostně selektivně inhibují matriční metalloproteinasu-13 (MMP-13) oproti MMP-1.
Inhibitory matričních metalloproteinas a reprolysinů jsou z literatury dobře známy. PCT publikace WO96/33172, zveřejněná 24. října 1996, se týká cyklických arylsulfonylaminohydroxamových kyseliny, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. US patent 5 672 615, PCT publikace W097/20824, PCT publikace WO98/08825, PCT publikace W098/27069 a PCT publikace WO98/34918, zveřejněná 13. srpna 1998, o názvu • · · · · * • ··· · · ···
Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny, se týkají cyklických hydroxamových kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. PCT publikace W098/03516, zveřejněná 29. ledna 1998, se týká fosfinátů s MMP aktivitou. PCT publikace WO 98/34915, zveřejněná 13. srpna 1998, nazvaná jako Deriváty N-hydroxy-b-sulfonylpropionamidu, se týká propionylhydroxamidů, jako užitečných inhibitorů MMP. PCT publikace WO98/33768, zveřejněná 6. srpna 1998, nazvaná jako Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny se týká N-nesubstituovaných arylsulfonylaminohydroxamových kyselin. PCT publikace W098/30566, zveřejněná 16. července 1998, nazvaná jako Cyklické sulfonové deriváty se týká cyklických sulfonhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška 60/55208, podaná 8. srpna 1997, se týká biarylhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška č. 60/55207, podaná 8. srpna 1997, nazvaná jako deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamových kyselin se týká aryloxyarylsulfonylhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška č. 60/62766, podaná 24. října 1997, nazvaná jako Použití selektivních inhibitorů MMP-13 pro léčení osteoarthritis a jiných poruch zprostředkovaných MMP, se týká použití selektivních inhibitorů MMP-13 pro léčení zánětu a jiných poruch. US prozatímní patentová přihláška č. 60/68261, podaná 19. prosince 1997, se týká použití inhibitorů MMP pro léčení angiogenese a jiných poruch. Všechny výše uvedené publikace a přihlášky jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
ΦΦΦΦ
ο
SO^Q (I) kde
Q kde
Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé arylových částí, arylarylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z ary7 « · · · · · · · • ··· · · ··· · * • · · · · ·· ·«· · • ·· ···· · · ·····« «· ·· ·· lových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových části, heteroarylalkoxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlku v alkoxylové části;
přičemž každá z arylových částí se 6 až 10 atomy uhlíku a heteroarylových částí se 2 až 9 atomy uhlíku uvedené arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé arylových částí, arylarylheteroarylskupiny se až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových části, heteroarylalkoxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických části, heteroarylalkoxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlku v alkoxylové části je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu jedním substituentem nebo větším počtem substituentů na kruh, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• · · * · 9 · · · • ··· · · ··· · · • « · · · · · ··· · ···· ·· ·· ·· «· ···
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je trifluormethylskupina), alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (jako je trifluormethoxyskupina a difluormethoxyskupina) a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organické zbytky odvozené od aromatických heterocyklických sloučenin odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyrroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl10 ·· 99 99 ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 999 oxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Z heteroarylskupin se největší přednost dává pyridyl-, furyl- nebo thienylskupině.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Q představuje popřípadě substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
Přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Q představuje popřípadě substituovanou aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí.
Jako konkrétní přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
·· ·« ·« ·· ·« · ··· · · · · · · · • · ·· 9 9 9 99 9 · · ·· · · 9 9 9 9 9 · · · • ·· · 9 · · 9 9 9
9999 99 99 99 99 999 hydroxyamid 4-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran- 4 -karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(fenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-pyridyloxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenyl)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenylmethoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(fenylmethoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny; a hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenylethoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny (jako tuhých rakovinných nádorů, jako je rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, rakovina plic a rakovina prostaty a hematopoetické malignancie, jako jsou leukémie a lymfomy), tkáňové ulcerace, restenosy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma
ΦΦ ·Φ φφ φφ ·· • φ · · · · · · φ
ΦΦ·· φ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poraně ní míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkin sonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob charakterizovaných aktivitou metaloproteinasy a jiných chorob charakterizovaných aktivitou savčího reprolysinu, u savce jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství které je účinné při léčení takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici (a) matričních nebo jiných metalloproteinas, které se účastní degradace matrice nebo (b) savčího reprolysinu (jako je agrekanasa nebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, nejvýhodněji ADAM-17) u savce, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, athero13
• · 44 4 4 M 44 4
• · 4 4 4 4 4 4 44
• 444 4 4 4 4 4 4 4 4
444 4 44 4 4 44 4 4 4 4 4
sklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob charakterizovaných aktivitou metaloproteinasy a jiných chorob charakterizovaných aktivitou savčího reprolysinu, u savce jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
Dále se vynález týká způsobu inhibice (a) matričních nebo jiných metalloproteinas, které se účastní degradace matrice nebo (b) savčího reprolysinu (jako je agrekanasa nebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, přednostně ADAM-17) u savce, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Předmětem vynálezu rovněž jsou způsoby léčení nebo prevence chorob, které lze léčit nebo jimž lze předcházet inhibicí matričních metalloproteinas nebo inhibicí savčího reprolysinu, který zahrnuje podávání proléčiv sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, které
14' «· *· • · · • ··· ·* • · · • · 9 99 «« ···« ·· ·· ·· • · ·· · obsahují volnou aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxyskupinu, je možno převést na proléčiva. Jako proléčiva je možno uvést sloučeniny, v nichž k volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce I je kovalentně, prostřednictvím peptidové vazby připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 v přírodě se vyskytujících aminokyselin, které se standardně označují třípísmenným kódem. Jako příklady takových aminokyselin lze uvést 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminomáselnou kyselinu, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin sulfon. Do rozsahu proléčiv také spadají sloučeniny, v nichž k výše uvedeným substituentům sloučeniny obecného vzorce I jsou prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení řady různých chorob a že při léčení konkrétních chorob lze sloučeniny podle vynálezu kombinovat s různými již existujícími terapeutickými činidly, které jsou užitečné při jejich léčení.
Při léčení rheumatoidní arthritis je sloučeniny podle vynálezu možno kombinovat s takovými činidly, jako jsou inhibitory TNF-α, jako anti-TNF monoklonálními protilátkami a molekulami imunoglobulinu receptoru TNF (jako je Enbrel(R)), nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidu, hydroxychlorochinu, d-penicilaminu, auranofinu nebo parenterálním nebo perorálním zlatém.
·· • · • ·· • ··· 4* • ··« ·· * · • « • ·
• • *
9 • · • • • · • »
···« ·· ·> • » ··
Sloučenin podle vynálezu lze také použít v kombinaci s existujícími terapeutickými činidly pro léčení osteoarthritis. Jako činidla vhodná pro tuto kombinaci je možno uvést standardní nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), jako piroxikam, diklofenak, propionové kyseliny, jako naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen a ibuprofen, fenamáty, jako mefenamovou kyselinu, indomethacin, sulindak, apazon, pyrazolony, jako fenylbutazon, salicyláty, jako aspirin, inhibitory COX-2, jako celekoxib a rofekoxib, analgetika a intraartikulární terapie, jako kortikosteroidy a hyaluronové kyseliny, jako hyalgan a sinvisc.
Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v kombinaci s protirakovinnými činidly, jako je endostatin a angiostatin, nebo cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, a antimetabolity, jako je metotrexat.
Sloučenin podle vynálezu lze rovněž použít v kombinaci s kardiovaskulárními činidly, jako jsou blokátory vápníkového kanálu, činidla snižující lipidy, jako statiny, fibráty, beta-blokátory, inhibitory Ace, antagonisté receptoru angiotensinu-2 a inhibitory agregace krevních destiček.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s CNS činidly, jako jsou antidepresiva (jako sertralin), antiparkinsonika (jako deprenyl, L-dopa, requip, miratex, inhibitory MAOB, jako selegin a rasagilin, inhibitory comP, jako je Tasmar, inhibitory A-2, inhibitory zpětného vychytávání dopaminu, antagonisty NMDA, agonisty nikotinu, agonisty dopaminu a inhibitory neuronální oxid dusný synthasy) a antialzheimerovskými léčivy, jako jsou Aricept, takrin, inhibitory COX-2, propentofylin nebo metryfonat.
V úvahu také přicházejí kombinace sloučenin podle vynálezu s činidly proti osteoporose, jako je droloxifen nebo fosomax a imunosupresivy, jako je FK-506 a rapamycin.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Následující reakční schéma ilustruje přípravu sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, Q má v tomto schématu a navazující diskusi výše uvedený význam.
O ···· ·· ·« ·· ·· ··*
Schéma 1 - pokračování
Schéma 1 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce
I.
Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce I připraví tak, že se karboxylová kyselina obecného ♦ · vzorce II nechá reagovat s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu a po asi 15 minutách až asi 1 hodině, přednostně po asi 30 minutách, se k reakční směsi přidá hydroxylamin. Hydroxylamin se přednostně generuje in šitu ze své solné formy, jako hydrochloridu hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce I připravit tak, že se namísto hydroxylaminu nebo soli hydroxylaminu použije chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl-, allyl- nebo 2-trimethylsilylethyletheru. Odštěpení chránící skupiny hydroxyskupiny se provádí hydrogenolýzou v případě benzylové chrániči skupiny, při níž je přednostním katalyzátorem 5% palladium na síranu barnatém, nebo - v případě terc.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru. 2-Trimethylsilylethylová skupina se z etheru může odstranit reakcí se silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo se zdrojem fluoridu, jako s etherátem fluoridu boritého.
Reakci sloučeniny obecného vzorce II s hydroxylaminem nebo solí hydroxylaminu nebo chráněným derivátem hydroxylaminu nebo solí chráněného derivátu hydroxylaminu je rovněž možno provádět za přítomnosti (benztriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu asi 1 hodiny až asi 3 dnů, přednostně po dobu asi 1 dne.
• ••••· · · * · · · ·
Sloučeninu obecného vzorce II lze na sloučeninu obecného vzorce I také převést tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s hydrochloridem O-benzylhydroxylaminu za přítomnosti (benztriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a triethylaminu za použití methylenchloridu, jako rozpouštědla. Následné odstranění chránící O-benzylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I se provádí hydrogenolýzou za tlaku vodíku 0,3 MPa při teplotě místnosti za použití 5% palladia na síranu barnatém, jako katalyzátoru. Přednostním rozpouštědlem je methanol. Reakční doba může být v rozmezí od asi hodiny do asi 2 dnů a přednostně je 8 hodin.
V přednostním provedení se sloučenina obecného vzorce II převádí na sloučeninu obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá 16 hodin reagovat s oxalylchloridem v methylenchloridu za přítomnosti katalytického množství DMF. Výsledný chlorid kyseliny se při 0°C nechá reagovat s Ν,Ο-bistrimethylsilylhydroxylaminem, vzniklým reakcí hydrochloridu hydroxylaminu s chlortrimethylsilanem v pyridinu při 0°C až teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce I se získá po několikahodinové reakci při 0°C a po následném zpracování vodnou kyselinou, kterým se odstraní všechny trimethylsilylové zbytky.
V určitých případech se dává přednost přípravě sloučeniny obecného vzorce I reakcí hydroxylaminu nebo jeho soli nebo chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho soli, s aktivovaným esterem obecného vzorce III. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi
80°C, přednostně při asi 60 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi dnů. Pokud se použije chráněného derivátu hydroxylaminu nebo soli chráněného derivátu hydroxylaminu, chránící skupina se odstraňuje výše popsaným způsobem. Aktivovaný ester obecného vzorce III se získá tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s (benztriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem a bází, jako triethylaminem, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu asi 1 hodiny až asi 3 dnů, přednostně po dobu 1 dne.
Intermediární sloučenina obecného vzorce II se připraví zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako vodném ethanolu, s nadbytkem hydroxidu kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, při teplotě od asi 20 do asi 100°C (tj. při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla), přednostně při asi 80°C. Reakční směs se obvykle míchá při teplotě místnosti po dobu asi 30 minut až asi 1 týdne, přednostně asi 16 hodin.
Sloučenina obecného vzorce IV se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem sulfonové kyseliny (QSO2OH), jako sulfonylchloridem (QSO2C1), za přítomnosti báze. Jako vhodné báze je možno uvést hydroxid sodný, triethylamin nebo diisopropylethylamin, přednostně triethylamin.
Jako vhodná rozpouštědla přicházejí v úvahu například dimethylformamid, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, voda nebo acetonitril, přednostně dimethylformamid. Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi 20 až asi 25°C (tj. teplotě místnosti), po dobu asi 10 minut až asi 2 dnů, přednostně asi 1 den.
Sloučenina obecného vzorce V se připraví hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce VI se smísí s vodnou kyselnou, přednostně za přítomnosti organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako ethyl• · • · ·«·« · · · · * · ·· · etheru, diisopropyletheru nebo methylenchloridu. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou a sírovou. Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi 20 až asi 25°C (tj. teplotě místnosti), po dobu asi 10 minut až asi 2 dnů, přednostně asi 1 den.
Sloučenina obecného vzorce VI se připraví reakcí aminokyselinového derivátu obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII za přítomnosti báze a rozpouštědla, kde X představuje chlor, brom, jod nebo toluensulfonátovou nebo methansulfonátovou skupinu. Jako příklady vhodných bází je možno uvést ethylenglykol, hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid nebo natriumhexamethyldisilazid. Vhodnými rozpouštědly jsou například dimethylether, dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid. Reakční směs se míchá při teplotě od asi -20 do asi 25°C, přednostně od asi 0 do asi 20°C (tj. při teplotě místnosti), po dobu asi 10 minut až asi 2 dnů, přednostně asi 1 den.
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII lze připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Jako příklady takových sloučenin je možno uvést methylglycinbenzofenonimin a ethylglycinbenzofenonimin.
Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli, které tyto sloučeniny tvoří s bázemi, tj. soli s kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále též soli amonia, jako amonné, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bázická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerální• · · • · · · ···· ·· ·· ·>· ·· ··· mi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat metalloproteinasy nebo savčí reprolysin, a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení chorob, které jsou charakteristické uplatňováním metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.
Biologické zkoušky
Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)
Humánní rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem. Množství trypsinu se pro každou várku kolagenasy I optimalizuje, ale při typické reakci se používá poměru 5 μg trypsinu na 100 μg kolagenasy. Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 mg/10 mg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25 μΐ roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách D7 až D12 • · · · ······ » · ·· ·· · jsou umístněny pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách Dl až D6 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenasa I se zředí na koncentraci 240 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 ml zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 60 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 ml substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne lOmM koncové koncentrace.
V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (alespoň pětinásobek ve srovnání se slepým pokusem) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03mM, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3mM, 0,03mM a 0,003mM.
Inhibice želatinasy (MMP-2)
Humánní rekombinantní 72kD želatinasa (MMP-2, želatinasa A) se aktivuje během 16 až 18 hodin lmM p-aminofenylmerkuryacetátem (z čerstvě připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) při 4°C za mírného kývání.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý a 0,02% (objemově) Brij-35) podle následujícího schématu:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu. Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé misky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj. 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ atd.). Ve trojím provedení se také připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).
Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem zředí na koncentraci 100 ng/ml a do příslušných jamek misky se přidá
4 * 4 4
4444 4 ·
4444 44
4 4 4 44 4 vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 25 ng/ml (0,34nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne ΙΟμΜ koncové koncentrace substrátu. V čase 0 a potom v 15-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluorescence na čase. Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se poté vyjádří jako procento enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100). Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.
Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)
Lidský rekombinantní stromelysin (MMP-3, stromelysin-1) se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátem) (z čerstvě připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) po dobu 20 až 22 hodin při 30° C.
»· · · ·· ·
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý a 0,05% (objemově) Brij-35) podle následujícího schématu:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu.
Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé misky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj. 30μΜ, 3μΜ,
0,3μΜ a 0,03μΜ atd.). Ve trojím provedení se také připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).
Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem naředí na koncentraci 200 ng/ml a do příslušných jamek misky se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 50 ng/ml (0,875nM).
Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-ArgLys(Dnp)-NH2) se vyrobí jako lOmM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 6μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne 3μΜ konečné koncentrace substrátu. V čase 0 a potom v 15-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.
• 4 4
444 • 444 4 ·
444
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluorescence na čase. Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se poté vyjádří jako procento enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100). Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.
Inhibice MMP-13
Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátem) po dobu 2 hodin při 37°C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5,
200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% (objemově) Brij-35) na koncentraci 240 ng/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se při zkoušce enzym ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 60 ng/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden v popisu zkoušky inhibice lidské kolagenasy 1 (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (trojmo). Konečná koncentrace při zkoušce je 30mM, 3mmM, 0,3mmM a 0,03mmM.
* · · • ···
9· ···
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA) NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy 1 (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC5Q se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy 1 (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03mM, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3mM, 0,03mmM, 0,003mmM a 0,0003mM.
Inhibice produkce TNF
Schopnost sloučenin podlé vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkou• · • ··· • ··♦
- 29 šené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.
Inhibice produkce rozpustného TNF-a
Schopnost sloučenin nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat celulární uvolňování TNF-α, a tedy jejich použitelnost pro léčení chorob, na nichž se podílí disregulace rozpustného TNF-α, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Způsob hodnocení aktivity rekombinantního enzymu konvertujíčího TNF-a
Exprese rekombinantního TÁCE
DNA fragment kódující signální sekvenci, preprodoménu, prodoménu a katalytickou doménu TÁCE (aminokyseliny 1 až 473) je možno amplifikovat polymerasou katalyzovatnou řetězovou reakcí za použití knihovny cDNA lidských plic jako templátu. Amplifikovaný fragment se poté klonuje do vektoru pFastBac. DNA sekvence insertu se potvrdí pro oba řetězce. Bacmid připravený za použití pFastBac v E. coli DHlOBac se transfekuje do hmyzích buněk SF9. Virové částice se poté amplifikuji do stádia Pl, P2, P3. P3 virem se infikují jak buňky Sf9, tak hmyzí buňky High Five. Infikované buňky se nechají růst 48 hodin při 27°C. Médium se shromáždí a použije se ho pro zkoušky a další purifikaci.
• · • ··· • 9 • · ·♦ • · · ···· · · ···· ·· ·· ·· 4·
Příprava substrátu se zhašenou fluorescencí
Připraví se model peptidového substrátu TNF-a (Ly-LeucinAlaninGlutaminAlaninValinArgininSerin-SerinLysin(CTMR)-Arginin, kde Ly = žlu€ Lucifer a CTMR = = karboxytetramethylrhodamin, a koncentrace se stanoví podle absorbance při 560 nm (E560, 60 000 M-1CM-1) způsobem popsaným v Geoghegan, KF, Improved method for converting an unmodified peptid to an energy-transfer substráte for a proteinase, Bioconjugate Chem. 7, 385 až 391 (1995). Tento peptid obsahuje štěpné místo na pro-TNF, které se in vivo štěpí enzymem TÁCE.
Exprese rekombinantního TÁCE
DNA fragment kódující signální sekvenci, preprodoménu, prodoménu a katalytickou doménu TÁCE (aminokyseliny 1 až 473) se amplifikuje polymerasou katalyzovanou řetězovou reakcí za použití cDNA knihovny lidských plic jako templátu. Amplifikovaný fragment se klonuje do vektoru pFastBac. DNA sekvence insertu se potvrdí pro oba řetězce. Bacmid připravený za použití pFastBac v E. coli DHlOBac se transfekuje do hmyzích buněk SF9. Virové částice se poté amplifikuji do stádia Pl, P2, P3. P3 virem se infikují jak buňky Sf9, tak hmyzí buňky High Five. Infikované buňky se nechají růst 48 hodin při 27 °C. Médium se shromáždí a použije se ho pro zkoušky a další purifikaci.
Enzymatická reakce
Reakce se provádí na 96jamkových miskách (Dynatech), z nichž každá obsahuje 70 μΐ pufrovacího roztoku (25mM Hepes-HCl, pH 7,5 a 20μΜ chlorid zinečnatý), 10 μΐ 100μΜ substrátu se ze zhašenou fluorescencí, 10 μΐ 5% roztoku zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu a enzym r-TACE • · · · 9 9 · · ···>· · · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 « ···· 99 99 99 99 999 v množství, které vyvolá 50% štěpení během 60 minut, při celkovém objemu 100 μΐ. Specificita enzymového štěpení v místě amidové vazby mezi alaninem a valinem se potvrdí pomocí HPLC a hmotnostní spektrometrie. Počáteční hodnota štěpení se monitoruje měřením zvýšení fluorescence při 530 nm (excitace při 409 nm) během 30 minut. Při zkoušce se sleduje 1) pozadí fluorescence substrátu, 2) fluorescence plně rozštěpeného substrátu a 3) zhášení nebo narůstání fluorescence roztoku obsahujícího zkoušenou sloučeninu.
Údaje se analyzují následujícím postupem. Hodnoty kontrolních reakčních směsí, které neobsahují zkoušenou sloučeninu, se zprůměrují, čímž se stanoví 100% hodnota. Hodnota reakce za přítomnosti zkoušené sloučeniny se porovná s hodnotou bez přítomnosti sloučeniny a tento podíl se zaznamená do tabulky jako procento kontroly bez zkoušené sloučeniny. Výsledky se vynesou do grafu jako % kontroly proti logaritmu koncentrace sloučeniny a stanoví se polovina maxima nebo hodnota IC50.
Všechny sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnotu IC50 méně než ΙμΜ, přednostně méně než 50nM. Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou alespoň stokrát méně účinné proti r-MMP-1 než při výše uvedeném TÁCE stanovení.
Zkouška na lidských monocytech
Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
• ··· • ··· • · · · · · ♦ · · · ···· ·· ·· ·» ·· ···
Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umísti vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.
Agrekanasová zkouška
Primární chondrocyty vepře se izolují z chrupavky kloubu postupným štěpením trypsinem a kolagenasou a dále štěpí kolagenasou přes noc. 2 x 105 buněk se navzorkuje do každé jamky 48jamkové misky s 5 μ<3ϊ/ιη1 35S (1000 Ci/mmol) síry v typu I kolagenem potažených misek. Buňky se udržují asi 1 týden při 37°C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo k začlenění značky do proteoglykanové matrice.
V noci před zahájením zkoušky se monovrstvy chondrocytů promyjí dvakrát v DMEM/1% PSF/G a přes noc inkubují v čerstvém DMEM/1% FBS.
Následující ráno se chondrocyty promyjí jednou DMEM/1% PSF/G, poslední promývací lázeň se ponechá na miskách v inkubátoru a mezitím se připraví zředěné roztoky zkoušeného léčiva.
Média a zředěné roztoky se připraví způsobem uvedeným v následující tabulce:
• • • 9 9 9 9 99
• • ·· 9 9 9 99 9 •
• · 9 9 9 9 9 •
·♦ • · 9 9 99 99 99
Kontrolní médium samotné DMEM (kontrolní médium)
IL-1 médium DMEM+IL-1 (5 ng/ml)
Zředěné roztoky Připraví se zásobní roztok každé
léčiva sloučeniny v DMSO o koncetraci lOmM.
Připraví se ΐΟΟμΜ zásobní roztok každé sloučeniny v DMEM na 96jamkové misce.
Roztoky se přes noc skladují v mrazáku.
Následující den se provedou sériová ředění v DMEM s IL-1 na koncentraci
5μΜ, 500nM a 50nM
Poslední lázeň se z jamek odsaje a 50 μΐ zředě ného roztoku sloučeniny připraveného výše popsaným způsobem se přidá ke 450 μΐ IL-1 média v příslušných jamkách 48jamkové misky.
Konečné koncentrace sloučeniny jsou
500nM, 50nM a 5nM.
Všechny vzorky se připravují trojmo s jediným kontrolním vzorkem a IL-1 vzorkem na každé misce.
Misky se označí a použije se pouze 24 vnitřních jamek. Na jedné z misek se několik sloupců připraví jako IL-1 (bez léčiva) a kontrolní (žádný IL-1, žádné léčivo). U těchto kontrolních sloupců se periodicky sleduje počet impulzů, aby se monitorovalo uvolňování 35S-proteoglykanu.
Do jamek se přidá kontrolní médium a IL-1 médium (450 μΐ) a poté sloučenina (50 μΐ), čímž se zahájí zkouška. Misky se inkubují při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.
»·· · · · · · · • ··· · · ♦·♦ · · • · · · · · · · · · ·<·« ·· ·· ·· *· ···
Při asi 40 až 50% uvolnění (když počet impulzů za minutu IL-1 média představuje 4 až 5x násobek kontrolního média), podle kapalinové scintilace (LSC) vzorků média, se zkouška ukončí (9 až 12 hodin). Ze všech jamek se odstraní médium a umístí se do scintilačních trubic. Po přidání scintilátu se získají hodnoty radioaktivních impulzů (LSC).
Do každé misky se přidá 500 μΐ papainového štěpícího pufru (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDT a 1 mg/ml papainu, aby se solubilizovaly buněčné vrstvy. Misky se štěpícím roztokem se inkubují přes noc při 60°C. Následující den se z misek odstraní buněčná vrstva a buňky se umístí do scintilačních trubic. Přidá se scintilát a stanoví se počet impulzů vzorků (LSC).
Stanoví se procentní podíl uvolněného isotopu z celkového množství přítomného v každé jamce. Vypočítají se průměrné hodnoty pro trojice vzorků a odečte se kontrolní pozadí. Stanoví se procento inhibice u sloučeniny, přičemž se za základ považují vzorky IL-1 jako 0% inhibice (100% celkově naměřené hodnoty).
Pro podávání člověku za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou tera·· ·· ·· ·» • · · · 9 · · • · ·· · · t ·« » »
5 — ···»····· ···· *e ·· «· ·· · peuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové kapsle; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě podávání zvířatům jsou tyto látky s výhodou zahrnuty do krmiv pro zvířata nebo picí vody v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.
Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intra36
• ·· ·· ·· ··
• • • • • • • • ·
• ··· • • • ·· • •
« · • * • • ·· • · • · • • • · • ·
venosních injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě podávání zvířatům, mohou být tyto sloučeniny podávány intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž úroveň denní dávky leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodně od 0,2 do 10 mg/kg, a je možno ji podávat ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.
Pro topické okulární podávání, přímou aplikaci do postiženého oka, je možno používat takových formulací, jako jsou oční kapky, aerosoly, gely nebo masti. Účinnou sloučeninu je také možno začlenit do kolagenu nebo do polymerů nebo kopolymerů 2-hydroxyethylmethakrylátu nebo jiných hydrofilních polymerních látek. Tyto látky je také možno aplikovat jako kontaktní čočky nebo za použití očních insertů nebo formulací určených pro podávání do spojivkového vaku.
Pro intraorbitální podávání se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu ve vodném roztoku nebo suspenzi (o velikosti částic méně než 10 μπι) . Hodnota pH vodných roztoků by měla být, \ pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu pH 5 až 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Pro zvýšení viskosity nebo pro dosažení trvalého uvolňování je možno přidat malá množství polymerů (jako jsou polymery celulosy, Dextran, polyethylenglykol nebo kyselina alginová). Tyto roztoky jsou vhodné pro intraorbitální injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, ·· ·· ·♦ ·· ·· 9·· * · · · · • ··· · · ··· · · • ·· · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·* které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě podávání zvířatům, mohou být tyto sloučeniny podávány intraorbitálně, přičemž úroveň denní dávky leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodně od 0,2 do 10 mg/kg, a je možno ji podávat ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat do formy rektálních kompozic, jako čípků nebo retenčních střevních nálevů. Čípky obsahují obvykle báze, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
V případě intranasálního nebo inhalačního podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně dodávají ve formě roztoku nebo suspenze, která se uvolňuje z nádobky s rozprašovací pumpičkou ovládanou pacientem, nebo ve formě aerosolu, který se uvolňuje z tlakovky nebo rozmlžovače, za použití vhodných hnacích plyná, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. U tlakovaného aerosolu lze dávkovači jednotku stanovit předem za použití ventilu, který uvolňuje odměřené množství. Tlakovky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Také je možno připravovat tobolky nebo patrony (vyrobené například z želatiny) pro ihalátory a insuflátory, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové báze, jako je laktosa nebo škrob.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provední vynálezu
Příklad 1
Hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (A) Ethylester 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K suspenzi hydridu sodného (6,56 g, 0,164 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (150 ml) se při 0°C kapací nálevkou přidá roztok ethylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (20,60 g, 0,07398 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Ke vzniklému roztoku se po lOml dávkách během asi 5 minut přidá roztok 2-bromethyletheru (23,21 g, 0,090 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí diethyletherem. Diethyletherová směs se promyje vodou. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruji. Získá se kalný žlutý olej (28,692 g). Tento zbytek se chromátografuje na silikagelu nejprve za použití 4 litrů 5% ethylacetátu v hexanu a poté 4 litrů 10% ethylacetátu vhexanu, jako elučního činidla. Získá se ethylester 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve formě čirého žlutého oleje (16,114 g, 64 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,58 (d, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,28 (t, 2H), 7,08 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,66 (q, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,08 (t, 3H). MS (chemická ionizace za atmosférického tlaku, APCI): 338 (M++l) (B) Ethylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny » *· • · • · ··
K roztoku ethylesteru 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (16,0 g, 0,047 mol) v diethyletheru (120 ml) se přidá 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Výsledná směs se 16 hodin intenzivně míchá při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se ethylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (7,128 g, 71,7 %) ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 4,15 (q, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,24 (t, 3H). 13C NMR (CDC13): δ 176,48, 63,70, 61,09, 54,78, 35,05, 14,15. MS (APCI): 210 (M++l) (C) Ethylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K roztoku ethylesteru 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (7,00 g, 0,0404 mol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidá triethylamin (5,94 ml, 0,043 mol). Ke vzniklé směsi se po částech přidá pevný 4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní většina rozpouštědla.
Zbytek se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Získá se surový ethylester 4[4-(4-fluorfenoxy)ben z ensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve formě jantarově zbarveného oleje (21,05 g). Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu a poté 50% ethylacetátu v hexanu se získá ethylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky (12,15 g, 71 %) o teplotě tání 116 až 117°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,79 (d, 2H), 7,09 (t, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,01 (q, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (brd, 2H), 1,23 (t, 3H). MS (APCI): 424 (M++l) (D) 4-[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina
Způsob A
Roztok ethylesteru 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (12,1 g, 0,0286 mol) v tetrahydrofuranu (190 ml) se smísí s 3M vodným roztokem hydroxidu sodného (95 ml, 0,286 mol). Vzniklá směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se promyje diethyletherem, 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina (11,241 g, 99 %) ve formě žlutavé pevné pěny.
Způsob B
Roztok ethylesteru 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (34,19 g, 0,807 mol) v ethanolu (330 ml) se smísí s 3M vodným roztokem hydroxidu sodného (330 ml, 0,990 mol). Výsledná směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi vodu a di• ··· ·
- 41 ethyleter. Vodná vrstva se promyje diethyletherem, 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1 a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina (31,26 g, 98 %) ve formě bílé krystalické pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 7,73 (d, 2H, 7,03 (t, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,43 (brm, 3H), 2,01 (m, 2H),
1,80 (brd, 2H). MS (APCI): 394 (M+-l) (-ion) (E) N-Benzyloxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
Diisopropylethylamin (3,89 g, 0,030 mol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (13,27 g, 0,030 mol) se postupně přidá k roztoku 4-[4- (4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (11,22 g, 0,028 mol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (140 ml). Výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu další diisopropylethylamin (4,0 ml, 0,051 mol) a hydrochlorid 0-benzylhydroxylaminu (5,46 g, 0,034 mol). Výsledná směs se 18 hodin míchá při 60°C a zkoncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se smísí s 0,5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na čtvrtinu původního objemu. Po přidání stejného objemu hexanu se vysráží N-benzyloxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (11,595 g, 81,6 %) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 175 až 176°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,76 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,05 (t, 2H), 6,96 (m, 4H), 5,38 (brs, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,57 (m, 2H),
3,44 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,77 (brd, 2H), 1,54 (brs, 1H). MS (APCI): 501 (M++l) (F) Hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
Způsob A
Roztok N-benzyloxyamidu 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (11,28 g, 0,0225 mol) v ethylacetátu (600 ml) se smísí s 5% palladiem na síranu barnatém (5,0 g) a 18 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení za tlaku 0,3 MPa. Reakční směs se přefiltruje přes nylon (velikost pórů 0,45 mm), aby se odstranil katalyzátor a filtrační vrstva se opláchne methanolem. Fitráty a oplachovací kapalina se spojí a odpaří. Zbytek se vyjme do horkého methanolu. Po ochlazení se získá surový hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (5,941 g, 64 %, o teplotě tání 176 až 177°C) ve formě krystalické bílé pevné látky. Matečný louh se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z 50% methanolu v dichlormethanu. Získá se další hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (0,660 g, o teplotě tání 184 až 185°C) ve formě bílých jehliček. Matečný louh se znovu odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a dichlormethanu, čímž se získá další produkt (1,861 g) o teplotě tání 176 až 177°C. Frakce získaná jako první se překrystaluje ze směsi methanolu a dichlormethanu, čímž se získá analyticky čistý hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy )benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (3,091 g) o teplotě tání 184 až 185°C.
Způsob B
Oxalylchlorid (11,83 g, 0,0932 mol, 1,1 ekv.) a dimethylformamid (0,13 ml) se při teplotě místnosti přidají k míchané suspenzi výše uvedené karboxylové kyseliny (33,25 g, 0,0841 mol) v suchém methylenchloridu (300 ml). Je pozorována určitá tvorba bublin. Suspenze, která pomalu přejde na žlutý roztok, se míchá přes noc při teplotě místnosti. Mezitím se roztok hydrochloridu hydroxylaminu (7,65 g, 0,110 mol, 1,3 ekv.) v suchém pyridinu (51,4 ml, 0,635 mol, 7,5 ekv.) při 0°C smísí s chlortrimethylsilanem, přičemž dojde k vyloučení bílé sraženiny. Vzniklá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Obě reakční nádoby se ochladí na 0°C a k suspenzi silylovaného hydroxylaminu se přidá roztok chloridu kyseliny. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 0°C a 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 1000 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem (500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Objem filtrátu se sníží na 300 ml, kdy dojde k vysrážení velkého množství bílé krystalické pevné látky. Tato látka se chladí přes noc v chladničce, shromáždí vakuovou filtrací, opláchne chladnou směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1a vysuší za vysokého vakua. Získá se 30,311 g požadované hydroxamové kyseliny (87,8 %) ve formě krystalické bílé pevné látky o teplotě tání 189 až 190°C.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,35 (brs, 1H), 8,68 (brs, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,78 (m, 4H). 13C NMR (CDC13): δ 169,65, 160,66, 137,50, 129,39, 122,34, 122,25, 117,75, 117,44, 117,24, 62,94, 58,45, 33,34. MS (APCI) 409 (M+-l) (-ion) • · ·» · · • · * · ♦ · · · · • · · ♦ « · · · · · « ·
Preparativní postup A
4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid
Chlorsulfonová kyselina (26 ml, 0,392 mol) se za mechanického míchání přikape k ledem chlazenému 4-fluorfenoxybenzenu (36,9 g, 0,196 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do ledové vody. Produkt, 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid (18,6 g, 33 %) se shromáždí filtrací a vysuší na vzduchu.
Preparativní postup B
4-(3-Methylbutoxy)benzensulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny (10,0 g, 43,1 mmol) a hydroxidu sodného (3,3 g, 83 mmol) ve vodě (40 ml) se smísí s roztokem l-jod-3-methylbutanu (11,3 ml, 86,4 mmol) v isopropylalkoholu (60 ml). Výsledná směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří isopropylalkohol. Titulní sloučenina (10,0 g, 87 %) se shromáždí filtrací a promyje isopropylalkoholem.
Preparativní postup C
4-(3-Methylbutoxy)benzensulfonylchlorid
Směs 4-(3-methylbutoxy)benzensulfonátu (2,5 g, 9,4 mmol), thionylchloridu (10 ml) a 5 kapek N,N-dimethylformamidu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní přebytek thionylchloridu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu voda. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem • · · · • · · · sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,34 g, 95 %).
Preparativní postup D
4-(2-Cyklopentylethoxy)benzensulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny (6,5 g, 28,2 mmol) a hydroxidu sodného (2,2 g, 55 mmol) ve vodě (15 ml) se smísí s roztokem 2-(bromethyl)cyklopentanu (15,0 g, 84,7 mmol) v isopropylalkoholu (40 ml). Výsledná směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří isopropylalkohol. Sloučenina uvedená v nadpisu (4,7 g, 57 %) se shromáždí filtrací a promyje isopropylalkoholem.
Preparativní postup E
4-(3-Methylbutoxy)benzensulfonylchlorid
Směs 4-(2-cyklopentylethoxy)benzensulfonátu sodného (2,5 g, 8,6 mmol), thionylchloridu (15 ml) a několika kapek Ν,Ν-dimethylformamidu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní přebytek thionylchloridu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu voda. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,24 g, 90 %).
Preparativní postup F
4-Fluorbifenylsulfonylchlorid
Chlorsulfonová kyselina (8,7 ml, 0,13 mmol) se za míchání v ledově lázni přikape ke 4-fluorbifenylu (10,2 g, 59 mmol). V míchání za chlazení ledem se pokračuje po dobu 0,5 hodiny, načež se reakční směs nalije na led. Výsledná bílá sraženina se shromáždí filtrací a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na bílý pevný zbytek. Požadovaný produkt, 4-fluorbifenylsulfonylchlorid (4,3 g, 27 %) se od nežádoucího vedlejšího produktu, 4-fluorbifenylsulfonové kyseliny, oddělí tak, že se 4-fluorbifenylsulfonová kyselina nechá vykrystalovat z ethylacetátu a 4-fluorbifenylsulfonylchlorid se nechá vykrystalovat z hexanu.
Preparativní postup G
4-(4-Fluorbenzyloxy)benzensulfonát
K roztoku 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (23 ml) se přidá roztok 4-fluorbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) v ethanolu (20 ml). Výsledná směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nechá stát, přičemž se z ní vyloučí bílá pevná látka. Vyloučený produkt, 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonát sodný (4,95 g, 74 %) se shromáždí filtrací a promyje ethylacetátem a diethyletherem.
Preparativní postup H
4-(4-Fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid
K suspenzi 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonátu (0,5 g, 1,64 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá chlorid fosforečný (275 mg, 1,31 mmol). Výsledná směs se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí v ledové lázni a rozloží • · vodou (15 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid ve formě bílé pevné látky (130 mg, 26 %)
Preparativní postup I
4-(4-Chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid
Chlorsulfonová kyselina (9,7 ml, 0,147 mmol) se při teplotě místnosti za míchání přikape k 4-chlorfenoxybenzenu (12,6 ml, 73,4 mmol). Po dokončení přídavku se vzniklá směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté nalije do ledové vody. Pevná látka se shromáždí filtrací, vysuší na vzduchu a překrystaluje z petroletheru a ethylacetátu. Získá se 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid (7,43 g, 33 %).
?V 2οο« - 37 37·· · · · · ·« ·* · • · · » · · «··· • ·♦· · · »·· ♦ · · • ·· · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ···

Claims (1)

  1. NÁROKY
    1. Hydroxamidy -4-karboxylové kyseliny (4-sulfonylamino)tetrahydropyranobecného vzorce I kde (I)
    Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé arylových částí, arylarylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryl• · • · • ··· • · • ··♦ ♦ · · · · · ·· ·· ·· · heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových části, heteroarylalkoxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 a 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlku v alkoxylové části;
    přičemž každá z arylových částí se 6 až 10 atomy uhlíku a heteroarylových částí se 2 až 9 atomy uhlíku uvedené arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylsku50
    • *4 4 · 4 4 44 4 4 4 4 4 • 4 44 4 444 4 4 444 4 4 4 4 44 44 4 4 44 4 4 4 4 4 44 4 4 4
    piny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé arylových částí, arylarylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových části, heteroarylalkoxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických části, heteroarylalkoxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlku v alkoxylové části je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu jedním substituentem nebo větším počtem substituentů na kruh, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, ·· ·* «· ·· • · · · * · » · · • · · · · · ··« · 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 99 99 999 alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    2. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q představuje popřípadě substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    3. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q představuje popřípadě substituovanou aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    • · · • ··· • · · · · · · · t · ···· ·· ·· ·· ·· ··*
    4. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxyamidu 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(fenoxy)benzensulfonylaminojtetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(4-pyridyloxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(4-fluorfenyl)benzensulfonylaminojtetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(4-fluorfenylmethoxy)benzensulfonylamino ]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(fenylmethoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4 -karboxylové kyseliny; a hydroxyamidu 4-[4-(4-fluorfenylethoxy)benzensulfonylamino ]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.
    5. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis, jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis, zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, ··· · · · ♦ · · • · · ··· · · • · · ···· · · · ··«· ·· ·· *· ·* ··· choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy, jako je ruptura atherosklerotického plátu, aneurysma aorty, jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty, městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob, a to akutních i chronických, autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse a septického šoku u savce, jako člověka, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
    7. Způsob léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis, jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis, zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy, jako je ruptura atherosklerotického plátu, aneurysma aorty, jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty, městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob, a to akutních i chronických, autoimunitních φφφ φφφ φ · ·
    ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ φ φ φφφ ΦΦΦΦ φφφ •ΦΦΦ φφ φφ φφ Φ· φφφ chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse a septického šoku u savce, jako člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
    8. Farmaceutická kompozice pro léčení stavů, které je možno léčiv inhibicí matričních metalloproteinas u savce, jako člověka, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
    9. Farmaceutická kompozice pro léčení stavů, které je možno léčiv inhibicí savčího reprolysinu u savce, jako člověka, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
    10. Způsob inhibice matriční metalloproteinasy u savce, jako člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství hydroxamidu ( 4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny • 4 4 4*4
    4444 44 44 44 obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
    11. Způsob inhibice savčího reprolysinu u savce, jako člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství hydroxamidu (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
    01-2507-00-Ma
CZ20003737A 1998-04-10 1999-03-24 Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylových kyselin a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi CZ20003737A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003737A3 true CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003737A CZ20003737A3 (cs) 1998-04-10 1999-03-24 Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylových kyselin a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (cs)
EP (1) EP1070058B1 (cs)
JP (1) JP3660873B2 (cs)
KR (1) KR100430183B1 (cs)
CN (1) CN1296481A (cs)
AP (1) AP968A (cs)
AR (1) AR019263A1 (cs)
AT (1) ATE239005T1 (cs)
AU (1) AU758701B2 (cs)
BG (1) BG104917A (cs)
BR (1) BR9909562A (cs)
CA (1) CA2327758C (cs)
CO (1) CO5050369A1 (cs)
CZ (1) CZ20003737A3 (cs)
DE (1) DE69907435T2 (cs)
DK (1) DK1070058T3 (cs)
DZ (1) DZ2753A1 (cs)
EA (1) EA004227B1 (cs)
ES (1) ES2192397T3 (cs)
GT (1) GT199900043A (cs)
HR (1) HRP20000648A2 (cs)
HU (1) HUP0101613A3 (cs)
ID (1) ID26222A (cs)
IL (1) IL138637A0 (cs)
IS (1) IS5619A (cs)
MA (1) MA24832A1 (cs)
MY (1) MY132929A (cs)
NO (1) NO20005076L (cs)
NZ (1) NZ506806A (cs)
OA (1) OA11498A (cs)
PA (1) PA8469501A1 (cs)
PE (1) PE20000414A1 (cs)
PL (1) PL343518A1 (cs)
PT (1) PT1070058E (cs)
SA (1) SA99200091A (cs)
SK (1) SK284154B6 (cs)
TN (1) TNSN99053A1 (cs)
TR (1) TR200002951T2 (cs)
UA (1) UA55526C2 (cs)
WO (1) WO1999052889A1 (cs)
YU (1) YU57500A (cs)
ZA (1) ZA992629B (cs)

Families Citing this family (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
IL131042A (en) * 1997-02-03 2004-07-25 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulfonamic acid hydroxyamic acid and medicinal preparations containing them
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
CA2375524C (en) * 1999-05-28 2006-11-28 Lawrence Alan Reiter 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1261610A2 (en) * 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
WO2001070693A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
CA2404131A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
PL357250A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
CA2444013A1 (en) * 2001-05-03 2002-11-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
MXPA04008403A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
SI1482932T1 (sl) 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
AU2003239599B8 (en) 2002-05-29 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SI1585743T1 (sl) 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2007504122A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ファイザー・インク 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
AU2004293436B2 (en) 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CA2566191A1 (en) 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
JP4242911B2 (ja) 2004-08-26 2009-03-25 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7910596B2 (en) * 2006-02-15 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
AU2007254357B2 (en) * 2006-05-16 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
TWI441835B (zh) * 2006-07-12 2014-06-21 Novartis Ag 新穎聚合物
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101653842B1 (ko) 2008-01-04 2016-09-02 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
PL2385938T3 (pl) 2009-01-12 2015-07-31 Pfizer Ltd Pochodne sulfonamidu
US8426402B2 (en) 2009-02-05 2013-04-23 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102595897A (zh) 2009-09-02 2012-07-18 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
SG10201406805RA (en) 2010-02-12 2014-11-27 Pfizer Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶化合物
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
MX359888B (es) 2012-03-30 2018-10-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SI3584255T1 (sl) 2012-08-31 2022-05-31 Sutro Biopharma, Inc Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
PT2914296T (pt) 2012-11-01 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CN105189456B (zh) 2013-03-15 2017-12-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的共价抑制剂
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
KR20160013204A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
DK3052096T3 (en) 2013-10-03 2018-03-12 Kura Oncology Inc INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
MX2016004360A (es) 2013-10-10 2016-08-19 Araxes Pharma Llc Inhibidores de kras g12c.
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
GEP20197011B (en) 2014-06-19 2019-08-12 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
JP6851978B2 (ja) 2015-04-20 2021-03-31 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
TR201911032T4 (tr) 2015-05-18 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US11883381B2 (en) 2016-05-12 2024-01-30 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
SG10202113146UA (en) 2017-05-25 2021-12-30 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
EP3720439A4 (en) 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
EP3807276A2 (en) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CA3117210A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022509830A (ja) 2018-11-29 2022-01-24 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための化合物およびその使用方法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7407196B2 (ja) 2018-12-20 2023-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
AU2020221247A1 (en) 2019-02-12 2021-08-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
SG11202109422WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
AU2020280024A1 (en) 2019-05-21 2021-12-09 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
EP4183395A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
WO2022060836A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022232488A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
IS5619A (is) 2000-09-08
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
MY132929A (en) 2007-10-31
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
PT1070058E (pt) 2003-07-31
YU57500A (sh) 2003-10-31
EA004227B1 (ru) 2004-02-26
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
ID26222A (id) 2000-12-07
AU758701B2 (en) 2003-03-27
SA99200091A (ar) 2005-12-03
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28
JP2002511458A (ja) 2002-04-16
SK284154B6 (sk) 2004-10-05
CN1296481A (zh) 2001-05-23
BG104917A (en) 2001-06-29
IL138637A0 (en) 2001-10-31
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
ZA992629B (en) 2000-10-09
OA11498A (en) 2004-05-07
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
UA55526C2 (uk) 2003-04-15
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
BR9909562A (pt) 2000-12-19
CA2327758C (en) 2006-01-10
PL343518A1 (en) 2001-08-27
AP968A (en) 2001-05-29
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
NZ506806A (en) 2002-11-26
AU3271099A (en) 1999-11-01
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
AR019263A1 (es) 2002-02-13
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
GT199900043A (es) 2000-09-14
NO20005076L (no) 2000-12-07
HRP20000648A2 (en) 2000-12-31
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
US6087392A (en) 2000-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003737A3 (cs) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylových kyselin a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
CZ20003738A3 (cs) Bicyklické deriváty kyseliny hydroxamové
US6156798A (en) Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
CZ2001484A3 (cs) Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
EP1134215B1 (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1181286B1 (en) 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
US6387901B1 (en) Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
MXPA01002603A (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases
MXPA99003372A (en) Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA99010152A (en) Hydroxyamide derivatives of 5-oxo-pirrolidine-2-carboxyl acid