SA99200091A - هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك. - Google Patents

هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك. Download PDF

Info

Publication number
SA99200091A
SA99200091A SA99200091A SA99200091A SA99200091A SA 99200091 A SA99200091 A SA 99200091A SA 99200091 A SA99200091 A SA 99200091A SA 99200091 A SA99200091 A SA 99200091A SA 99200091 A SA99200091 A SA 99200091A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
aryl
heteraryl
disease
alkoxy
alkyl
Prior art date
Application number
SA99200091A
Other languages
English (en)
Inventor
لورينس الين ريتر
Original Assignee
فايزر برودكتس انك .
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر برودكتس انك . filed Critical فايزر برودكتس انك .
Publication of SA99200091A publication Critical patent/SA99200091A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

مركب من الصيغةحيث Q هو حسب التعريف أعلاه، مفيد فى علاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى) ، مرض الأحشاء الملتهبة، مرض كرون، إنتفاخ الرئة بالهواء، مرض الإعاقة الرئوية المزمن، مرض الزهايمر، سمية نقل عضو، الهزال، تفاعلات الحساسية، زيادة الحساسية لتلامس حساسية، السرطان، تقرح النسيج، عودة الضيق ، مرض الإلتهاب حول الأسنان ، تحلل أدمة الجلد الفقاعى ، هشاشة العظام ، تخلخل المفاصل الصناعية، تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى) ، التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ) ، فشل القلب المحتقن، إحتشاء عضلى قلبى، السكتة، نقص الدم فى المخ، إصابة الرأس، إصابة الحبل الشوكى، إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة) ، إضطرابات المناعة الذاتية ، مرض هنتينجتون، مرض باركنسون، الصداع النصفى، الإكتئاب، ضعف الأعصاب الطرفية، الألم، ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى، زيادة الذكاء أو الإدراك، التصلب الجانبى غير العضلى، التصلب المتعدد، تكوين أوعية دموية بالعين، إصابة القرنية، تحلل البقعة الملونة بالشبكية، إلتئام غير طبيعى للجروح، الحروق، البول السكرى، تغلغل الورم، نمو الورم، إنتشار الورم، ندبة القرنية، إلتهاب المتصلبة، الإيدز، التعفن، الصدمة التعفنية. بالإضافة، فإن مركبات الإختراع الحالى قد تستخدم فى علاج إتحادى مع أدوية مضادة للالتهاب غير إسترويدية قياسية (NSAID's) ومسكنات الألم، وفى إتحاد مع أدوية سامة للخلية مثل أدرياميسين، دانوميسين، سيس- بلاتين ، إتوبوسيد ، تاكسول، تاكسوتير والكالويدات أخرى، مثل فنكرستين، فى علاج السرطان.

Description

هيدروكساميدات (؟- أريل سلفونيل أمينو)- رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الإختراع الحالى بمشتقات حمض هيدروكساميد (؛؟- أريل سلفونيل أمينو)- رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك؛ وبتركيبات دوائية وطرق علاج. مركبات الإختراع الحالى هى مثبطات لمتالوإندوببتيدازات زنك؛ خاصة تلك التى تنتمى د لمتالوبروتيناز النسيج بين الخلايا (تسمى أيضا ‎MMP‏ أو ماتريكسين) والعائلات الفرعية ربروليسين (المعروفة أيضا مثل أداميليسين) للمتزنكينات (رولينجز ‎con ATs‏ طرق في علم الإنزيمات؛ ‎YEA‏ ‎77/١7‏ )1430( وستوكر؛ وآخرين؛ ‎ting ll ae‏ أ؟تمضي م (156)).
MMP- (MMP-2 (MMP-1) ‏عضوا‎ VV ‏من الإنزيمات‎ MMP ‏العائلة الفرعية‎ (Lila ‏تحتوى‎ ‎MMP- (MMP-13 (MMP-12 0010-11 MMP-10 <MMP-9 ‏د. جميطن تعيمن‎ + 4ل ‎MMP's -(MMP-20 <(MMP-19 <MMP-18 :MMP-16 (MMP-15‏ معروفة جيدا فى الغالب بدورها فى تجديد بروتينات النسيج بين الخلايا خارج الخلايا وحسب ذلك فهى تؤدى أدوارا هامة فى عمليات فسيولوجية طبيعية مثل التكاثر؛ النمو والتباين. بالإضافة؛ فإن ‎MMP's‏ تظهر فى أحوال مرضية كثيرة التى يحدث فيها تجديد للنسيج الضام بصورة غير طبيعية. على سبيل المثال؛ فإن 2000-13 الذى هو إنزيم له نشاط قوى فى تحلل كولاجين نوع ‎١‏ (الكولاجين الرئيسى فى ‎0s‏ الغضروف) إتضح أنه يظهر بصورة فائقة فى غضروف إلتهاب مفصلى عظمى (ميشيل؛ وآخرين؛ جريدة الفحوص الطبية؛ 97 711 ‎.))١1997(‏ تظهر أيضا بصورة فائقة ‎MMPs‏ أخرى ‎-MMP)‏ ‎(MMP-12 20/0-9 2010-8 (MMP-3 2‏ فى غضروف إلتهاب مفصلى عظمى ويتوقع أن تثبيط بعض أول هذه ‎MMP's‏ يبطأ أو يوقف الفقدان السريع لغضروف أمراض مفصل نموذجية مثل إلتهاب المفاصل والعظام أو إلتهاب المفاصل الروماتويدى. ‏9 تعرف الربروليسينات الثديية ‎ADAMS Jie‏ (ديسينتجرين ومتالوبروتيناز)(ولفبرج؛ وآخرين؛ جريدة علم الخلية الحيوى؛ ‎OIF)‏ 778-7975 )1990( وتحتوى مجال سيطرة ديسينتجرين بالإضافة إلى مجال سيطرة شبيه بميتالوبروتيناز. حتى الأن تم إكتشاف 77 ‎ADAM'S‏ مميزة. ‏0/1/1-7؛ المعروف أيضا أنه الإنزيم المحول ‎WY‏ عامل تحلل الورم ‎(TACE)‏ هو ‎ADAM‏ الأكثر شيوعا على الإطلاق. ‎ADAM-17 (TACE)‏ مسئول عن إنشقاق ألفا عامل تحلل ‎vo‏ ورم مرتبط بخلية ‎(TNFo0r)‏ معروف أيضا أنه كاشكتين). يلاحظ أن ‎TNF-a‏ مشتمل فى أمراض v
معدية ومناعة ذاتية كثيرة ‎W.)‏ فريرس؛ مقالات ‎L((Y49Y) 199 74825 (FEBS‏ إضافيا أكثر؛ فقد إتضح أن 1117-0 هو المسبب الأساسى للإستجابة للإلتهاب التي تحدث فى التعفن والصدمة التعفنية (سبوونر؛ وآخرين؛ علم المناعة الطبية وعلم أمراض المناعة؛ 511 62 ‎L((V49Y)‏ هناك شكلان من ‎«TNF-a‏ بروتين غشاء من نوع ؟ له كتلة جزيئية نسبية 7700 (>77كيلودالتون) وشكل قابل د للذوبان كتلته 7١٠كيلودالتون‏ يتولد من البروتين المرتبط بالخلية بواسطة إنشقاق خاص محلل للبروتين. ينطلق الشكل القابل للذوبان الذى كتلته ‎٠١‏ كيلودالتون للعامل 1177-0 بواسطة الخلية ويكون مصحوبا بتأثيرات ضارة يسببها ‎TNF-0‏ .138 الشكل من »1707-0 لديه القدرة أيضا على أداء وظيفته عند أماكن بعيدة عن مكان التخليق. لذلك؛ فإن متبطات ‎TACE‏ تمنع تكوين 1111-0
القابل للذوبان وتمنع التأثيرات الضارة للعامل القابل للذوبان.
‎١‏ مركبات الإختراع المنتقاة هى مثبطات قوية للإنزيم ‎GUS al‏ الذى هو إنزيم هام فى تحلل أجريكان الغضروف. يعتقد أيضا أن أجريكاناز هو ‎ADAM‏ فقدان الأجريكان من خامة الغضروف هو عامل هام فى تطور أمراض المفصل مثل إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى ويتوقع أن تثبيط الأجريكاناز يبطأ أو يوقف فقدان الغضروف فى هذه الأمراض.
‏تتضمن ‎ADAMS‏ أخرى تظهر بوضوح فى الحالات المرضية 15-1 ‎ADAM‏ (كونوء؛ ‎ve‏ وآخرين؛ جريدة الكيمياء الحيوية؛ 07977 ‎q iv) ONY=00T‏ 16 و10,12,15 ‎ADAM's‏ (ويوء وآخرين» جمعية أبحاث الفيزياء الحيوية والكيمياء الحيوية؛ 772 447-477 (199597)). كمعرفة من الإظهار؛ فإننا نقدر أن المواد الخاضعة الفسيولوجية والمصاحبة المرضية للإنزيمات ‎ADAM's‏
‏تزيد الأهمية الكلية لدور تثبيط هذا الصنف من الإنزيمات. تتضمن الأمراض التى يوفر فيها تثبيط ‎AMP's‏ و/أو ‎ADAM'S‏ فائدة علاجية: إلتهاب المفاصل ‎ve‏ (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ الرئة بالهواء؛ مرض الإجهاد التنفسى الحاد؛ ‎gall‏ مرض الإعاقة الرنوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء؛ الهزال؛ تفاعلات الحساسية؛ زيادة الحساسية لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛
‎vs‏ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأسء إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة الذاتية؛ مرض هنتينجتون؛ مرض
باركنسون؛ الصداع النصفىء ‎SY)‏ ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ ‎ll‏ غير طبيعى للجروح؛ ‎cg pall‏ البول السكرى؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ د الإيدزء التعفن؛ الصدمة التعفنية والأمراض الأخرى التى تتميز بظهور متالوبروتيناز أر ‎ADAM‏ ‏يتعلق هذا الإختراع أيضا بطريقة إستخدام مركبات الإختراع فى علاج الأمراض أعلاه فى الثدييات؛ خاصة الأدميين» وبالتركيبات الدوائية المفيدة من ذلك. يلاحظ أن الإتحادات المختلفة من ‎ADAM's 5 MMP's‏ تظهر فى حالات مرضية مختلفة. حسب ذلك فإنه تفضل المثبطات التى لها إنتقائيات خاصة للإنزيمات ‎ADAM'S‏ و/أر ‎MMP's‏ ‏المنفردة من أجل أمراض منفردة. على سبيل المثال؛ فإن إلتهاب المفاصل الروماتويدى هو مرض مفصل إلتهاب يتصف بوجود مستويات زائدة من ‎TNF‏ وبفقدان مكونات نسيج خامة المفصل. فى هذه الحالة؛ فإن المركب الذى ‎TACE Jay‏ وأجريكانز بالإضافة إلى ‎MMP-13 Jie MMP's‏ قد يكون هو العلاج المفضل. على النقيض؛ ‎ald‏ فى مرض مفصل أقل إلتهابا مثل إلتهاب المفاصل والعظام؛ فإنه قد يفضل المركبات التى تثبط ‎MMP's‏ المحللة للنسيج بين الخلايا مثل ‎MMP-13‏ ‎vs‏ الكن ‎-TACE Lay‏ إكتشف المخترعون الحاضرون أن من الممكن صنع مثبطات لها نشاط متالو بروتياز تبيانى. على الأخص؛ على سبيل المثال؛ فإن المخترعون أصبحت لديهم القدرة على صنع جزينات تثبط إنتقائيا متالوبروتياز-؟١‏ للنسيج بين الخلايا ‎(MMP-13)‏ بصورة أفضل من تثبيط ‎MMP-1‏ ‏مثبطات متالوبروتيناز وبروليسين النسيج بين الخلايا معروفة جيدا فى المؤلف. على الأخص؛ © فإن منشور ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ 16/771977؛ المنشورة ‎YE‏ أكتوبر997٠؛‏ يشير إلى أحماض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل حلقية مفيدة كمتبطات للإنزيم ‎MMP‏ تشير براءة الإختراع الأمريكى 5,177,1159؛ منشور ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ 4 997/7087؛ منشور 001 العالمية ‎WO‏ ‏0/5 منشور ‎PCT‏ العالمية ‎PCT 34/770314 WO‏ العالمية ‎WO‏ 14 ا/فك المنشورة ‎VF‏ أغسطس 1198 المعنونة "مشتقات حمض هيدروكساميك سلفونيل ‎dal‏ تشير كلها ‎vs‏ إلى أحماض هيدروكساميك حلقية مفيدة كمثبطات ‎MMP‏ تشير منشورات ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ ‏12/77/67 و ‎WO‏ 14/7157 المنشورة ‎١‏ مارس ‎١19476‏ و76 ‎VATA pad‏ على الترتيب؛ إلى أحماض هيدروكساميك سلفونيل أريل. منشور ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ 9//075175؛ المنشورة ‎7١‏
° ‎V49A‏ يشير إلى فوسفينات لها نشاط ‎MMP‏ منشور 201 العالمية 4919 1//7؛ المنشورة ‎١‏ أغسطس ‎VIA‏ المعنونة "مشتقات بروبيون أميد 5- سلفونيل 17- هيدروكسى"؛ يشير إلى هيدروكساميدات بروبيونيل كمثبطات ‎MMP‏ مفيدة. منشور 701 العالمية ‎CAA/TYVIA WO‏ المنشورة “© أغسطس ‎(VIIA‏ المعنونة "مشتقات حمض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل”؛ يشير إلى أحماض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل مستبدلة-17. منتشور 501 العالمية؛ ‎WO‏ ‎ARLES‏ 4؛ المنتشورة ‎1A 5d VT‏ المعنونة "مشتقات سلفون حلقية"؛ يشير إلى أحماض هيدروكساميك سلفون حلقية كمثبطات ‎MMP‏ تطبيق براءة الإختراع الأمريكى المشروطة ‎/o0Y 0A‏ 1( المسجلة ‎A‏ أغسطس ‎V33Y‏ يشير إلى أحماض هيدروكساميك ثنانى أريل كمثبطات ‎MMP‏ تطبيق براءة الإختراع الأمريكى المشروطة رقم مسلسل ‎10/5070٠7‏ المسجلة ‎A‏ أغسطس 1947 المعنونة "مشتقات حمض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل أكسى أريل"؛ يشير إلى أحماض هيدروكساميك سلفونيل أريل أكسى أريل كمثبطات ‎MMP‏ تطبيق براءة الإختراع الأمريكى المشروطة 0/1797717؛ المسجلة ‎YE‏ أكتوبر947٠»‏ المعنونة "إستخدام المتبطات الإنتقانية للإنزيم ‎MMP-13‏ لعلاج إلتهاب المفاصل والعظام والأمراض الأخرى التى يتوسطها ‎MMP‏ يشير إلى إستخدام المثبطات الإنتقائية للإنزيم 1010-13 لعلاج الإلتهابات والإضطرابات الأخرى. تطبيق ‎١‏ براءة الإختراع الأمريكى المشروطة رقم مسلسل 10/18771؛ المسجلة ‎AY pian ١9‏ يشير إللى إستخدام مثبطات ‎MMP‏ لعلاج تكوين أوعية دموية وإضطرابات أخرى. كل التطبيقات والمنشورات المشار إليها أعلاه مندمجة هنا بالإشارة الكاملة. الوصف العام للإختراع يتعلق الإختراع الحالى بمركب من الصيغة و وول 1 ‎HONH‏ ‎oT‏ ‎Ye‏ 0 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ حيث © هو الكيل (م©-,©)؛ أريل (©-م©)؛ ‎dif‏ مغاير ‎((Cp-Cg)‏ الكيل (م©-,0) أكسى أريل (20,0م©)؛ أريل (©0-م6) أكسى أريل (0-م©)؛ أريل مغاير ‎(Cr-Co)‏ أكسى أريل (و0-م0)؛ ‎(C=C) JU‏ أريل (و0م©)؛ أريل (ن0-م6) أريل (و0-م6)؛ أريل مغاير ‎(Cp=Cy)‏ أريل ‎(CC) vo‏ الكيل و©-6) أريل (0م6) أريل (ور©-م6)؛ أريل ‎(CC)‏ أريل (ور-م6)
+ أريل ‎(C=C)‏ أريل مغاير ‎(Cp=Co)‏ أريل (©-م6) أريل (00-م6)؛ الكيل ‎(C=C)‏ أريل مغاير (,©-02)» أريل ‎(CC)‏ أريل مغاير ‎dif ¢(Cy-Co)‏ مغاير (و0-:0) أريل مغاير ‎(Ca‏ ‎(Cy)‏ الكيل ‎(C=C)‏ الكوكسى (م0-,©) أريل (و0-م0)؛ أريل (©-م6) الكوكسى ‎(C1-Co)‏ ‏أريل (و,©-م©)؛ أريل مغاير ‎(Cy=Cy)‏ الكوكسي ‎(C=C)‏ أريل (0,0-م0)؛ الكيل (م0-,0) أكسى د أريل مغاير ‎«(Cy Cg)‏ أريل (,©0-م0) أكسى أريل مغاير (و0-ي©)؛ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل مغاير ‎¢(Cy- Cy)‏ الكيل (م©-,©) الكوكسى (م©-,©) أريل مغاير ‎«(Cy-Co)‏ أريل (6-0,0م6) الكوكسى ‎Jul (CC)‏ مغاير (و2-0©) أو أريل مغاير ‎(C=C)‏ الكوكسى (م0-,0) أريل_مغاير (و-ين))؟؛ حيث تستبدل إختياريا كل من الأجزاء أريل ‎(CCl)‏ أو أريل مغاير (و02-0) فى المركبات > المذكورة أريل ‎«(Ca-C)‏ أريل مغاير (و0-ر©)؛ الكيل ‎(C=C)‏ أكسى أريل (0,0-م06)؛ أريل ‎(CC)‏ أكسى أريل ‎«(CoC pg)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أكسى أريل (و0م6)؛ الكيل (و20-,0) أريل ‎«(Co-C)‏ أريل ‎(C=C)‏ أريل (وم©)؛ أريل مغاير ‎(CC)‏ أريل (و,0-م6)؛ الكيل ‎(C=C)‏ أريل ‎(CC)‏ أريل ‎(C=C)‏ أريل ‎(CoC)‏ أريل (ور6-و6) أريل (و0و)؛ أريل مغاير ‎(CC)‏ أريل ‎(CoCo)‏ أريل (و0-م©)؛ الكيل (م0-,6) أريل مغاير ‎«(C-Cy)‏ ‎0s‏ أريل ‎(CC)‏ أريل مغاير (و0-ي©)؛ أريل ‎(Cy-Co) nin‏ أريل مغاير (و0-0)؛ الكيل ‎(C1-Cg)‏ ‏الكوكسى ‎Jif (C=C)‏ (0-م©)؛ أريل ‎(Cg-Cio)‏ الكوكسى (م©-,6) أريل (سم6)؛ أريل مغاير (,0-ر0) ‎Ss‏ (م©-,©) أريل (,©-م6)؛ الكيل (م©0-,0) أكسى أريل مغاير(و02-0)؛ أريل (ن,©-م6) أكسى أريل مغاير ‎«(Cy-Co)‏ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل مغاير ‎(Cy-Cy)‏ ‏الكيل (م©-,©) الكوكسى (م0-,6) أريل مغاير (و02-0)؛ أريل (ى0-م0) الكوكسى (م0-.0) © . أريل مغاير ‎(Cp-Co)‏ أو أريل مغاير (و0-:0) الكوكسى (م0-,6) أريل مغاير (و0-:0) على أى من ذرات كربون الحلقة التى لديها القدرة على تكوين رابطة إضافية ببديل واحد أو أكثر فى الحلقة ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م©-©)؛ الكوكسى (م0-,0)؛ الكيل ‎(C1-C3)‏ ‏برفلورو؛ الكوكسى (و0-,©) برفلورو وأكسى أريل (و0-م6)؛ أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك. ‎vs‏ المصطلح ‎JA‏ حسب الإستخدام ‎clin‏ إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شقوق هيدروكربون أحادية التكافؤ مشبعة بها أجزاء خطية؛ متفرعة أو حلقية أو إتحادات من ذلك.
المصطلح "الكوكسى"؛ حسب الإستخدام ‎(Lia‏ يتضمن مجموعات الكيل-0 حيث يحدد "الكيل" مثلما أعلاه. المصطلح "أريل”؛ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من هيدروكربون أروماتي بإزالة ذرة هيدروجين واحدة؛ مثل فنيل أو نفثيل؛ مستبدل إختياريا بواحد إلى د ؟ بدائل تنتقى من المجموعة المتكونة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م0-,©) برفلورو (متضمنا ‎(DN‏ فلورومثيل)؛ الكوكسى (م0-0)» أكسى أريل (0-م06)؛ الكوكسى ‎(C1-C3)‏ برفلورو (متضمنا ثلاثى فلوروميثوكسي وثنائي فلوروميثوكسى) والكيل ‎(C1-Co)‏ ‏المصطلح "أريل ‎lie‏ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من مركب مغاير الحلقة أروماتى بإزالة ذرة هيدروجين واحدة؛ مثل بيريديل؛ فوريل؛ ‎٠‏ بيرويل؛ ثينيل؛ أيزوثيازوليل؛ إيميدازوليل؛ بنزيميدازوليل» تترازوليل؛ بيرازينيل؛ بيريميديل؛ كوينوليل؛ أيزوكوينوليل؛ بنزوفوريل؛ أيزوبنزوفوريل؛ بنزوثينيل؛ بيرازوليل؛ إندوليل» أيزوإندوليل؛ بورينيل؛ كاربازوليل؛ أيزوكسازوليل؛ تيازوليل؛ أكسازوليل؛ بنزثيازوليل؛ أو بنزوكسازوليل؛ مستبدلة إختياريا ببديل واحد أو إثنين ينتقى من المجموعة المتكونة من فلورو؛ كلورو؛ ثلاثى فلورو مثيل؛ الكوكسى (م©0-,6)؛ أكسى أريل ‎(C=C)‏ ثلاشى فلوروميثوكسى؛ ‎(FE‏ فلوروميثتوكسى ‎vs‏ والكيل (م©-,0). تتضمن الأريلات المغايرة المفضلة بيريديل؛ فوريل؛ ‎edi‏ أيزوثيازوليل» بيرازينيل؛ بيريميديل؛ بيرازوليل؛ أيزوكسازوليل؛ تيازوليل أو أكسازوليل. تتضمن الأكثر تفضيلا ‎edad‏ فوريل أو ثينيل. تتضمن مركبات مفضلة من الصيغة 1 تلك حيث © هو أريل (و0-م6)» أريل (و0-م6) أريل (0,©-م©)؛ ‎dat‏ (©-م©) أكسى أريل (,©-م©)؛ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل (و0-م6)؛ © أريل مغاير ‎«(Cp-Co)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أريل ‎«(CC pp)‏ أريل (©-م©) أريل مغاير (و2-0©)»؛ أريل ‎(C=C)‏ أكسى أريل مغاير ‎((Cy-Cy)‏ ‏أريل (و,©-م6) الكوكسى (م©-,©6) أريل ‎(C=C)‏ أو أريل ‎(C=C)‏ الكوكسى (م0-,0) أريل مغاير ‎(C-Cy)‏ مستبدلة إختياريا. تتضمن مركبات مفضلة خاصة من الصيغة 1 مايلى: د هيدروكسى أميد 4-[؟-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك؛
A
‏هيدروكسى أميد 4-[؟-(©- كلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ ‏حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد ؛-[؛-(فينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض‎ ‏كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[؛-(؟- بيريديل أكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ : ‏حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- فلوروفنيل)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ ‏حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- فلوروفنيل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى‎ ‏هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد ؟-[؟-(فنيل ميثوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض‎ ‏كربوكسليك؛ و‎ ‏رباعى هيدروبيران-‎ [sisal ‏هيدروكسى أميد ؟-[4-(©- فلوروفنيل إيتوكسى) بنزين سلفونيل‎ ‏؛- حمض كربوكسليك.‎ ‏يتعلق الإختراع الحالى أيضا بتركيب دوائى لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من‎ Ve ‏إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء‎ ‏الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ الرئة بالهواء؛ مرض الإعاقة الرئوية المزمن» مرض الزهايمر؛ سمية‎ ‏نقل عضوء الهزال؛ تفاعلات حساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان (مثل سرطان‎ ‏ورم صلب متضمنا سرطان القولون؛ الشدى؛ الرنة والبروستاتا وأمراض الدم الخبيثة متضمنة‎ ‏تحلل أدمة الجلد‎ (lin) ‏اللوكيميا والليمفوما)؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب حول‎ © ‏هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب‎ «eld ‏شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى في المخ)؛ فشل القلب‎ ‏المحتقن» إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛‎ ‏مرض هنتينجتون؛‎ AA ‏إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة‎ ‏الصداع التصفىء الإكتئاب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم؛ ضحف الأوعية‎ (smi Jl ‏مرض‎ ve ‏الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب‎ ‏المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتنام غير طبيعى‎
للجروح؛ الحروق؛ البول السكرى؛ تغلغل ‎call‏ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ الإيدزء التعفن؛ الصدمة التعفنية والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط متالو بروتياز والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط ربروليسين ثديى فى كائن ‎(li‏ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من مركب الصيغة ] أو ملح مقبول دوائيا منه مؤثر فى تلك العلاجات ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
> يتعلق الإختراع الحالى أيضا بتركيب دوانى من أجل تثبيط (أ) متالو بروتينازات النسيج بين الخلايا أو متالو بروتينازات أخرى مشتملة فى تحلل النسيج بين الخلاياء أو (ب) ربروليسين تدييى (مثل أجريكاناز أو ‎(ADAM's TS-1,10,12,15,17‏ الأكثر تفضيلا ‎(ADAM-17‏ فى ثديى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎T‏ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.
يتعلق الإختراع الحالى بطريقة لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل
‎٠‏ (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء ‎haga)‏ مرض كرون إنتفاخ الرئة بالهواء؛ مرض الإعاقة الرنوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء الهزال؛ تفاعلات الحساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج ؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد
‎١‏ أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأس»؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة الذاتية؛ مرض هنتينجتون؛ مرض باركنسون؛ الصداع النصفى؛ الإكتئاب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛ ‎al‏ ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛
‏© إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتنام غير طبيعى للجروح؛ الحروق؛ البول السكرى؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ الإيدزء التعفن؛ الصدمة التعفنية والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط متالوبروتيناز والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط ربروليسين ثديى فى كائن ثديى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الثديى المذكور كمية من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه مؤثرة فى معالجة تلك الحالة.
‎ve‏ يتعلق الإختراع الحالى أيضا بطريقة لتثبيط ‎(f)‏ متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا أو متالوبروتينازات أخرى مشتملة فى تحلل النسيج بين الخلايا؛ أو )2( ربروليسين ثتديى (مثل
Ya
أجريكاناز أو ‎cADAM's TS-1,10,12,15,17‏ يفضل ‎(ADAM-17‏ فى ‎GIS‏ ثديى؛ متضمنا آدمى؛
تشمل إعطاء الثديى المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة ] أو ملح مقبول دوائيا منه. يشتمل هذا الإختراع أيضا تركيبات دوائية تحتوى مصادر دواء من مركبات الصيغة 1. يشتمل هذا الإختراع أيضا طرق لعلاج أو منع إضطرابات يمكن علاجها أو منعها بتثبيط متالوبروتينازات د النسيج بين الخلايا أو تثبيط ربروليسين ‎(ad‏ تشمل إعطاء مصادر دواء مركبات الصيغة ]. مركبات الصيغة ‎T‏ التى بها مجموعات حرة أمينية؛ أميدية؛ هيدروكسى أو كربوكسليك يمكن تحويلها إلى مصادر دواء. تتضمن مصادر الدواء متخلف حمض أمينى؛ أو سلسلة عديد ببتيد من إثنتين أو أكثر (مثلاء؟؛؟ أو ؛) من متخلفات حمض أمينى مرتبط تساهيما من خلال روابط ببتيد مع مجموعات أمينية؛ هيدروكسى أو كربوكسيليك حرة من مركبات الصيغة ‎J‏ تتضمن بقايا الحمض © الأمينى الأحماض الأمينية العشرين الطبيعية التى يرمز إليها شيوعا برموز مكونة من ؟ حروف وتتضمن أيضا ؛- هيدروكسى برولين؛ هيدروكسى ليسين؛ دموسين؛ أيزودموسين؛ ‎=F‏ مثيل هيستيدين؛ نورفالين؛ بيتا- ألانين؛ جاما- أمينو حمض بوتيريك؛ سيترولين؛ هوموسيستين؛ هوموسرين؛ أورنيثين وسلفون ميثيونين. تتضمن مصادر الدواء مركبات حيث ترتبط كربونات؛ كاربامات»؛ أميدات وإسترات الكيل تساهميا مع بدائل الصيغة 1 أعلاه من خلال السلسلة الجانبية
‎ve‏ المصدر الدواء الكربونيل كربون.
‏يقدر ذو المهارة العادية فى المجال أن مركبات الإختراع مقيدة فى علاج سلسلة كبيرة من الأمراض. يقدر ذو المهارة العادية فى المجال أيضا أنه عند إستخدام مركبات الإختراع فى علاج مرض خاص فإن مركبات الإختراع قد تتحد مع العوامل العلاجية الموجودة المختلفة المستخدمة لذلك المرض.
‏1 من أجل علاج إلتهاب المفاصل الروماتويدى؛ فإن مركبات الإختراع قد تتحد مع عوامل مثل مثبطات 1147-0 ‎Jia‏ مضادات الأجسام أحادية النسخ المضادة للعامل ‎TNF‏ وجزينات جلوبيولين مناعى مستقبل ‎Jie) TNF‏ إنبرل)؛ ميثوتركسات قليل الجرعة؛ لفونيميد؛ هيدروكسي كلوروكين؛ ل- بنسللامين؛ أورانوفين أو ذهب فى الدم أو بالفم.
‏يمكن أيضا أن تستخدم مركبات الإختراع فى إتحاد مع عوامل علاجية موجودة لمعالجة إلتهاب
‎ve‏ المفاصل والعظام. تتضمن العوامل الملائمة التى تستخدم فى الإتحاد عوامل مضادة للإلتهاب غير إسترويدية قياسية ‎lia)‏ لاحقا ‎(NSAID's‏ مثل بيروكسيكام؛ ديكلوفيناك؛ أحماض بروبيونيك ‎Jie‏ ‏نابروكسين؛ فلوبى بروفن؛ فنوبروفن؛ كيتوبروفن وإبيوبروفن؛ فينامات ‎Jha‏ حمض مفناميك؛
١١
إندوميثازين؛ سولينداك» أبازون؛ بيرازولونات مثل فنيل بوتازون؛ سالسيلات مثل أسبرين؛ مثبطات ‎COX-2‏ مثل سلكوإكسيب وروفكوإكسيب؛ مسكنات الألم؛ والعلاجات داخل المفاصل مثل الكورنيكوسترويدات وأحماض هيالورونيك مثل هيالجان وسينفيسك.
قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل مضادة للسرطان مثل
د إندوستاتين وأنجيوستاتين أو أدوية سامة للخلايا مثل أدرياميسين؛ دونوميسين» سيس- بلاتين؛
إتوبوسيد؛ تاكسول؛ تاكسوتر؛ والالكالويدات؛ ‎Jia‏ فنكرستين» ومضادات الأيض ‎Jie‏ ميثوتركسات.
قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل لعلاج القلب والأوعية الدموية ‎Jia‏ مثبطات قناة الكالسيوم؛ العوامل ‎AL‏ للدهون ‎Jia‏ ستاتينات؛ فيبرات؛ مثبطات- بيتاء مثبطات ‎(ACE‏ معارضات مستقبل أنجيوتنسين-؟ ومثبطات تجمع الصفائح الدموية.
‎٠‏ قد تستخدم أيضا مركبات الإختراع الحالى فى إتحاد مع عوامل لعلاج الجهاز العصبى المركزى ‎Jia‏ مضادات ‎CLES)‏ (مثل سرترالين)؛ أدوية مضادة للشلل الرعاش ‎Jha)‏ دبرنيل؛ .آ- دوباء ركويب؛ ميراتكس؛ مثبطات ‎Jie MAO‏ سلجين وراساجيلين؛ مثبطات ‎Jia comP‏ تسمار؛ مثبطات ‎(A-2‏ متبطات ‎sale)‏ إلتقاط دوبامين» معارضات ‎(NMDA‏ معضدات نيكوتين؛ معضدات دوبأمين ومثبطات الإنزيم المكون لأكسيد النيتريك فى الخلية العصبية)؛ وأدوية مضادة للزهايمر ‎Jie‏
‎1s‏ أريسبتء تاكرين؛ مثبطات 0016-2؛ بروبنتو فيلين أو متريفونات.
‏قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل لعلاج هشاشة العظام مثل درولوكسفين أو فوسوماكس وعوامل مثبطة للمناعة ‎Jia‏ 114-506 وراباميسين. الوصف التفصيلى توضح برامج التفاعل التالية تحضير مركبات الإختراع الحالى. إذا لم يشار بغير ذلك؛ فإن ‎Q‏ ‏© فى برامج التفاعل والمناقشة ‎A)‏ تليها تكون حسب التحديد أعلاه.
YY
١ ‏برنا مج‎ oO ‏حلمم‎ + x X x Lo : vil vil . ‏لل‎ ‎ele ‎ ‎lo) ‎RO NH, 7 ‏إ:‎ lo} 0 ‏موه‎ ‎RO 2
Iv 0 0 H
HO N—80;—Q il
Q \ 0 / Ny
HO No 1 H
N 80, ‏ل ل به‎
H ~ 0 50 0 2
Q
0 0 ِ | 01
VY
J ‏إلى تحضير مركبات الصيغة‎ ١ ‏يشير برنامج‎ ‏بالمعالجة‎ TT ‏يحضر مركب الصيغة 1 من حمض كربوكسليك. الصيغة‎ ٠ ‏بالإشارة إلى برنامج‎ ‏ثنائى مثيل أمينوبروبيل)-؟- إثيل كربوثنائى إيميد و١- هيدروكسى بنزترايازول‎ -”(-١ ‏بواسطة‎ ‏متبوعا بإضافة هيدروكسيل أمين إلى‎ (MDF) ‏ثنائى مثيل فورماميد‎ -NeN ‏فى مذيب قطبى؛ مثل‎ ‏*دقيقة. يفضل‎ ٠ ‏د خليط التفاعل بعد فترة زمنية بين حوالى ©١دقيقة إلى حوالى ساعة؛ يفضل حوالى‎ ‏هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين؛ فى وجود‎ Jie ‏توليد الهيدروكسيل أمين فى مكانه من شكل ملح؛‎ ‏ثلاثى إثيل أمين.‎ Jie ‏قاعدة؛‎ ‏بالتفاعل مع مشتق‎ IT ‏بطريقة بديلة؛ يمكن تحضير مركب الصيغة 1 من مركب الصيغة‎ (dfs ‏مجموعة الهيدروكسيل كترت-‎ Ales ‏هيدروسكيل أمين محمى أو شكل الملح منه؛ حيث تتم‎ ‏مثيل سيليل إثيل. تنم إزالة مجموعة حماية الهيدوركسيل بالتحلل‎ (SDE -" ‏بنزيل؛ ألليل أو إثير‎ ‏الهيدروجينى لمجموعة حماية بنزيل (©#بلاديوم على سلفات باريوم هو المحفزالمفضل) أو المعالجة‎ ‏ثلاثى فلوروحمض أستيك؛ لمجموعة حماية ترت- بوتيل. قد تزال مجموعة‎ Jie ‏بحمض قوى؛‎ ‏الحماية ألليل بالمعالجة بهيدريد ثلاثى بوتيل قصدير وحمض أستيك فى وجود بيس (ثلاثى فنيل‎ ‏فوسفين) كلوريد بلاديوم 11 حفزى. قد تزال إثير ؟*- تلاثى مثيل سيليل إثيل بالتفاعل مع حمض‎ ‏إثيرات ثلاثى فلوريد بورون.‎ Jie ‏قوى مثل ثلاثى فلوروحمض أستيك أو بالتفاعل مع مصدر فلوريد‎ 0s ‏قد يجرى تفاعل ]1 مع هيدروكسيل أمين؛ ملح هيدروكسيل أمين؛ مشتق هيدروكسيل أمين‎ -١-لوزايارتوزنب( ‏محمى أو ملح مشتق هيدروكسيل أمين محمى فى وجود سداسى فلوروفوسفات‎
Je ‏ثلاثى إثيل أمين فى مذيب خامل؛‎ Jie ‏يل أكسى) تريس (ثنانى مثيل أمينو)- فوسفونيوم وقاعدة‎ ‏وحوالي ١٠**مثوية؛ يفضل‎ Asie ha ‏كلوريد مثيلين. يقلب خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى‎ ‏حرارة الغرفة؛ لفترة زمنية بين خوالى ساعة إلى حوالي ؟ أيام؛ يفضل حوالى يوم.‎ © ‏إلى مركب الصيغة 1 هو أن يتفاعل مركب الصيغة ]1 مع‎ IT ‏لتحويل مركب الصيغة‎ AT ‏إجراء‎ ‏هيدروكلوريد 0- بنزيل هيدروكسيل أمين فى وجود سداسى فلوروفوسفات (بنزوترايازول-١- يل‎ ‏أمينو) فوسفونيوم وثلاثى إثيل أمين بإستخدام كلوريد مثيلين كمذيب.‎ ia ‏أكسى) تريس (ثنانى‎ ‏عندئذ تتم الإزالة عقب ذلك لمجموعة حماية 0- بنزيل لإعطاء مركب الصيغة 1 بالتحلل‎ ‏الهيدروجينى تحت هيدروجين ضغط 7 جوى عند حرارة الغرفة بإستخدام 70 بلاديوم على سلفات‎ ve ‏ساعة إلى حوالى‎ (a ‏باريوم كمحفز. المذيب المفضل هو ميثانول. قد يختلف زمن التفاعل من‎ : ‏ساعات).‎ A ‏(يفضل‎ Guess
١ ‏الإجراء المفضل لتحويل مركب الصيغة ]1 إلى مركب الصيغة 1 هو أن يتفاعل مركب الصيغة‎ ‏لمدة 7١ساعة. يتفاعل‎ DMF ‏مع كلوريد أكساليل فى كلوريد مثيلين فى وجود كمية تحفيزية من‎ TT ‏بيس ثلاثى مثيل سيليل المتكون‎ —ON ‏كلوريد الحمض الناتج عند صفرمئوية مع هيدروكسيل أمين‎
Asie jhe ‏بتفاعل هيدروكلوريد هيدروكسى أمين مع كلوريد ثلاثى مثيل- سيلان فى بيريدين عند‎ ‏من التفاعلات عند صفر منوية إلى‎ ALE ‏بعد ساعات‎ T ‏د إلى حرارة الغرفة. نحصل على منتج الصيغة‎ ‏مثيل سيليل.‎ SOU ‏حامضى الذى يزيل كل بقايا‎ le ‏حرارة الغرفة يتبعها تفاعل‎ ‏فى ظروف معينة فمن المفضل الحصول على مركب الصيغة ] بتفاعل هيدروكسيل أمين؛ ملح‎ ‏هيدروكسيل أمين؛ مشتق هيدروكسيل أمين محمى أو ملح مشتق هيدروكسيل أمين محمى مع إستر‎ ‏عند حرارة تتراوح من حوالى‎ DMF Jie ‏يجرى التفاعل فى مذيب خامل؛‎ TIT ‏نشط من الصيغة‎ ‏حرارة الغرفة إلى حوالى 8“”منوية؛ يفضل حوالى ١٠”مئوية لفترة زمنية من حوالى ساعة إلى‎ ٠ ‏حوالى يومين. عند إستخدام مشتق هيدروكسيل أمين محمى أو ملح مشتق هيدروكسيل أمين محمى؛‎ 11] ‏يتم إزالة مجموعة الحماية حسب الوصف أعلاه. نحصل على مشتق الإستر النتشط من الصيغة‎ ‏بواسطة سداسى فلوروفوسفات (بنزوترايازول- يل أكسى) تريس‎ TT ‏بمعالجة مركب من الصيغة‎ ‏مثل كلوريد متيلين.‎ eal ‏(شانى مثيل أمينو)- فوسفونيوم وقاعدة مثل ثلاثى إثيل أمين فى مذيب‎ ‏يفضل حرارة الغرفة؛‎ Aggies ‏إلى حوالى‎ Asie ja ‏يقلب خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى‎ ١ ‏لفترة زمنية بين حوالى ساعة إلى حوالى ؟ أيام؛ يفضل حوالى يوم.‎ ‏يجرى التفاعل فى مذيب»؛‎ TV ‏الوسطى بتصبن مركب من الصيغة‎ TT ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏هيدروكسيد صوديوم أو هيدروكسيد ليثيوم؛‎ Jia ‏إيثانول مانى؛ مع زيادة من هيدروكسيدات فلزء‎ Jia ‏إلى حوالى ١٠٠”منوية؛ (أى؛ حرارة الغرفة أو حرارة إرتداد بخار‎ ةيوئم”٠‎ ٠ ‏عند حرارة حوالى‎ ‏المذيب)؛ يفضل حوالى .“#”مئوية. يرج خليط التفاعل عاديا عند حرارة الغرفة لفترة زمنية بين‎ ©
Asli) ‏؟دقيقة إلى حوالى أسبوع؛ يفضل حوالى‎ ٠ ‏حوالى‎ ‏مع مشتق وظيفى متفاعل من حمض‎ V ‏بتفاعل مركب من الصيغة‎ TV ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏مثل كلوريد السلفونيل ([050720)؛ فى وجود قاعدة. تتضمن القواعد‎ ((QSO,0H) ‏سلفونيك‎ ‏أيزوبروبيل إثيل أمين؛ يفضل ثلاثى إثيل‎ SUE ‏هيدروكسيد صوديوم؛ ثلاثى إثيل أمين أو‎ ADU ‏أو أسيتونتريلء‎ ela ‏دايوكسان؛‎ «THF ‏كلوريد مثيلين؛‎ (DMF ‏أمين. تتضمن المذيبات الملائمة‎ vo ‏يفضل‎ Aggies ‏إلى حوالى‎ die ja ‏يقلب خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى‎ DMF ‏يفضل‎
١ ‏دقائق إلى‎ ٠١ ‏(أى؛ حرارة الغرفة)؛ لفترة زمنية بين حوالى‎ Lieve ‏إلى‎ ةيونم*٠‎ ٠ ‏عند حوالى‎ ‏حوالى يومين؛ يفضل حوالى يوم.‎ ‏خاصة؛ يعالج مركب الصيغة‎ IV ‏لمركب من الصيغة‎ Sl) ‏بالتحلل‎ V ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏بحمض مائى؛ يفضل فى وجود مذيب عضوى غير قابل للإمتزاج مثل إشير إثيل؛ إثير ثنائى‎ VI ‏أيزوبروبيل أو كلوريد مثيلين. تتضمن الأحماض الملائمة حمض هيدروكلوريك وكبريتيك. يقلب‎ oo ‏خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى صفرممئوية إلى حوالى ٠**مثوية؛ يفضل عند حوالى‎ ‏دقائق إلى حوالى‎ ٠١ ‏إلى حوالى © ؟”منوية (أى؛ حرارة الغرفة)؛ لفترة زمنية بين حوالى‎ Age ‏يومين؛ يفضل حوالى يوم.‎ ‏مع مركب من‎ VIT ‏بتفاعل مشتق الحمض الأمينى من الصيغة‎ VI ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏هو كلور؛ بروم؛ يود؛ توسيلات أو مسيلات.‎ X ‏الصيغة 111 فى وجود قاعدة ومذيب»؛ حيث‎ ‏تتضمن القواعد الملائمة جليكول إثيلين؛ هيدريد صوديوم؛ ثنائى أيزوبروبيل أميد ليثيوم؛ أو ثنانى‎ ‏مثيل فورماميد؛‎ SUE ‏سيلازيد سداسى مثيل صوديوم. تتضمن المذيبات الملائمة إثير ثنائى مثيل؛‎ ‏7“منوية إلى حوالى‎ om ‏مثيل. يقلب خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى‎ SUE ‏أو سلفوكسيد‎ THF ‏(أى؛ حرارة الغرفة)؛ لفترة زمنية‎ ةيوئم”7٠‎ ٠ ‏©؟منوية؛ يفضل عند حوالى صفرمئوية إلى حوالى‎ ‏دقائق إلى حوالى يومين؛ يفضل حوالى يوم.‎ ٠١ ‏بين حوالى‎ ١ ‏بطرق يعرفها جيدا ذو المهارة العادية فى المجال.‎ VII VIT ‏يمكن تحضير مركبات الصيغتين‎ ‏تتضمن أمثلة لتلك المركبات؛ إيمين بنزوفينون متيل جليسين وإيمين بنزوفينون إثيل جليسين.‎ ‏الأملاح المقبولة دوائيا لمركبات الإختراع الحامضية هى أملاح متكونة مع قواعد؛ إسميا أملاح‎ ‏كاتيونية مثل أملاح فلز قلوى وأرضى قلوى؛ مثل أملاح صوديوم؛ ليثيوم؛ بوتاسيوم؛ كالسيوم؛‎ ‏إثيل أمونيوم؛‎ UE ‏مغنسيوم؛ بالإضافة إلى أملاح أمونيوم مثل أملاح أمونيوم؛ ثلاثى مثيل أمونيوم؛‎ ve ‏وتريس-(هيدروكسى مثيل)- مثيل أمونيوم.‎ ‏بالتشابه فإن أملاح إضافة حمض؛ مثل أحماض معدنية؛ أحماض كربوكسليك عضوية وسلفونيك‎ ‏عضوية مثل حمض هيدروكلوريك؛ حمض ميثان سلفونيك؛ حمض ماليك؛ التى يمكن أن توفر أيضا‎ ‏بيريديل؛ تمثتل جزء من البناء.‎ Jie ‏مجموعة قاعدية؛‎ ‏تبين الإختبارات المعملية التالية مقدرة مركبات الصيغة 1 أو أملاحها المقبولة دوائيا (يشار إليها‎ vo ‏هنا لاحقا أنها مركبات هذا الإختراع) على تثبيط المتالوبروتينازات أو الربروليسين الثدييى و؛‎ ‏بالتالى؛ تظهر كفاءتها فى علاج أمراض تتميز بمتالوبروتيناز أو إنتاج عامل تحلل الورم. ب‎ =
ا إختبار > © تثبيط كولاجيناز آدمى ‎(MMP-1)‏ ‏ينشط كولاجيناز مخلق آدمى بواسطة تربسين. تصل كمية التربسين لأقصى قيمة لكل قسم من كولاجيناز-١‏ لكن التفاعل النمونجى يستخدم النسبة التالية: *ميكروجرام تربسين لكل د ١٠٠ميكروجرام‏ كولاجيناز. يحضن التربسين والكولاجيناز عند حرارة الغرفة لمدة ١٠دقائق‏ ثم تضاف زيادة #©أضعاف (١*مجم/١٠مجم‏ تربسين) من مثبط تربسين فول صويا. تحضر محاليل تخزين (١٠ملليمولار)‏ من المثبطات فى سلفوكسيد ‎(SUE‏ مثيل وعندئذ تخفف بإستخدام البرنامج التالى: ٠ملليمولار->‏ ١٠٠١ميكرومولار->‏ ١١ميكرومولار->‏ 7١ميكرومولار->‏ 17,١٠ميكرومولار‏ > عندئذ يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز فى ثلاثة مقادير إلى الأبيار الملائمة من أطباق فلوريت دقيق بها 17بثر. يكون التركيز النهائي للمتبط تخفيف ١:؛‏ بعد إضافة إنزيم ومادة خاضعة. توضع أمثلة مقارنة موجبة (إنزيم؛ بدون مثبط) فى الأبيار 177-112 وتوضع الأمثلة المقارنة السالبة (بدون إنزيم؛ بدون مثبطات) فى الأبيار ‎DI1-D6‏ ‏يخفف كولاجيناز-١‏ حتى ‎5٠‏ ٠نانوجرام/‏ ملليلتر وعندئذ يضاف © ؟ملليلتر للأبيار المناسبة من طبق الفلورين الدقيق. التركيز النهائى للكولاجيناز فى الإختبار هو ١٠نانوجرام/‏ ملليلتر. تحضر المادة الخاضعة ‎(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH,)‏ ‏كمخزون #ملليمولار فى سلفوكسيد ثنانى مثيل وعندئذ تخفف إلى ١٠ميكرومولار‏ فى مادة ‎Co‏ ‏أس هيدروجينى الإختبار. يبتدأً الإختبار بإضافة ‎٠‏ *ملليلتر من المادة الخاضعة لكل ‎i‏ من طبق الفلوريت الدقيق لتعطى تركيز نهانى ١٠ملليمولار.‏ تؤخذ القراءات الإستشعاعية (إثارة ١٠7”نانومولار؛‏ إنبعاث ‎(Raging‏ عند الزمن صفر وعندئذ عند فترات ‎JS‏ ؟دقيقة. يجرى الإختبار عند حرارة الغرفة بزمن إختبار نموذجى 7؟ساعات. عندئذ يرسم بيانيا الإستشعاع مقابل الزمن لكل من العينات الخالية والمحتوية كولاجيناز (نأخذ متوسط بيانات تحديدات المقادير الثلاثة). نختار نقطة الزمن التي توفر إشارة جيدة (على الأقل ‎cl seo‏ أعلى من الخالية) والتى تكون على جزء خطى من المنحنى (عادة حوالى ‎(AEE Yo‏ > لتحديد القيم ‎ICs‏ يستخدم زمن الصفر ‎ALES‏ خالية لكل مركب عند كل تركيز وتطرح هذه القيم من بيانات المائة وعشرون دقيقة. ترسم البيانات بيانيا كتركيز مثبط مقابل المثال المقارن 7
VY
‏تتحدد القيم مو1 من تركيز‎ . ( ٠٠١ ‏(إستشعاع المتبط مقسوما على إستشعاع الكولاجيناز وحده*‎ ‏من المثال القارن.‎ 75٠ ‏المثبط الذى يعطى إشارة تكون‎ ‏عندما تكون قيم 50و16 المسجلة أقل من 07 ,٠ملليمولار عندئذ يتم إختبار المتبطات عند تركيزات‎ salar, Vs GY salar, 07 ‏ملليمولار؛‎ ١. (MMP-2) ‏تثبيط جيلاتيناز‎ : ‏ساعة بواسطة‎ ١8-١ ‏ينشط كولاجيناز 77كيلودالتون مخلق آدمى (2/0,10-2؛ جيلاتيناز أ) لمدة‎
NaOH ‏(من مخزون ١٠٠ملليمولار محضر طازجا فى‎ رالوميللم١‎ pod ginal ‏أسيتات زئبقية-‎ ‏عند ؟*منوية؛ مع الرج برفق.‎ )ىرايع٠"‎ ‏مثيل ١٠ملليمولار من المتبطات بالتسلسل فى مادة تثبيت‎ AU ‏تحضر محاليل تخزين سلفوكسيد‎ ؛رالوميللم٠٠١‎ NaCl 7,59 ‏أس هيدروجينى الإختبار (تريس ٠#ملليمولار؛ أس هيدروجينى‎ © ‏وبريج-75 70.05 (حجم/ حجم)) بإستخدام البرنامج‎ رالوموركيم٠١‎ ZnCly ‏#ملليمولار»‎ CaCl ‏التالى:‎ ‎رالوموركيم٠©:٠7‎ >-رالوموركيم١,7‎ >-رالوموركيم١١‎ >-رالوموركيم١٠٠١‎ >-رالوميللم٠‎ ‏تحضر تخفيفات إضافية حسب الضرورة بإتباع نفس هذا البرنامج. يجرى على الأقل ؛‎ ‏تركيزات مثبط لكل مركب فى كل إختبار. عندئذ يضاف ©؟ميكرولتر من كل تركيز إلى أبيار‎ as ‏به 17بئر أسود. عندما يكون حجم‎ U ‏الثلاثتة مقادير من طبق فلوريت دقيق قاعدته على شكل‎ 2:1 ‏الإختبار النهائى هو ١٠٠ميكرولتر؛ فإن التركيزات النهائية من المتبط هى نتيجة تخفيف‎ ‏ميكرومولار؛ إلخ).‎ ١507 >-رالوموركيم©١7 ‏إضافى (أى؛ ١٠ميكرومولار-> *ميكرومولار->‎ ‏تحضر أيضا بئر خالية (بدون إنزيم؛ بدون مثبط) ومثال مقارن إنزيم موجب (به إنزيم؛ بدون مثبط)‎ ‏فى ثلاثة مقادير.‎ x.
ORY) ‏يخفف الإنزيم النشط إلى ١٠٠نانوجرام/ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى‎ ‏يضاف © ؟ميكرولتر لكل بئر إلى الأبيار المناسبة من الطبق الدقيق. يكون تركيز الإنزيم النهانى فى‎ .)رالومونان٠,74( ‏الإختبار © 7نانوجرام/ ملليلتر‎ (Mca-Pro-Leu- ‏يخفف محلول تخزين سلفوكسيد ثنائى مثيل *ملليمولار من المادة الخاضعة‎ .رالوموركيم٠١ ‏فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار حتى‎ Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH,) ‏د‎ ‏يبتدأ الإختبار بإضافة ٠٠ميكرولتر من المادة الخاضعة المخففة لينتج تركيز إختبار نهانى‎ : ‏الزمن صفر؛ نأخذ فى الحال قراءة الإستشعاع (إثارة‎ die ‏من المادة الخاضعة.‎ رالوموركيم٠١‎ ٠
YA
‏ونأخذ القراءات التالية كل ١١دقيقة عند حرارة الغرفة بواسطة قارئ طبق‎ (TA ‏إنبعاث‎ ev YL
Bane ‏متعدد الأبيار فلوريت خلوى من برسبتيف بيويسيتمز مع الإكتساب عند‎ ‏ترسم بيانيا متوسط قيمة إستشعاع الإنزيم والبئر الخالية مقابل الزمن. تختار نقطة زمنية مبكرة‎ ‏تطرح نقطة الزمن صفر لكل مركب‎ ICs, ‏على الجزء الخطى من هذا المنحنى من أجل تحديدات‎ ‏المقارن‎ JU ‏كنسبة مئوية‎ GUL ‏د عند كل تخفيف من نقطة الزمن الأخيرة وعندئذ نعبر عن‎ ‏الإنزيم (إستشعاع المثبط مقسوما على إستشعاع مثال مقارن إنزيم موجب#”١٠٠). ترسم البيانات‎ ‏المقارن الإنزيم. تحدد القيم م15 كتركيز المتبط الذى‎ Jal ‏بيانيا كتركيز مثبط مقابل النسبة المنوية‎ ‏من المثال المقارن الإنزيم الموجب.‎ 75 ٠ ‏يعطى إشارة تكون‎ (MMP-3) ‏تثبيط نشاط ستروماليسين‎ 0 ينشسط ستروماليسين مخلق آدمى (210-3؛ ستروماليسين-١)‏ لمدة 7-77 ؟ساعة بواسطة أسيتات زنبقية- أمينوفنيل-0 ؟ملليمولار (من مخزون ١٠٠ملليمولار‏ محضر طازجا فى ‎NaOH‏ ‏7٠عيارى)‏ عند 7١7*منوية.‏ تخفف محاليل تخزين سلفوكسيد ‎(AU‏ مثيل ١٠ملليمولار‏ من المثبطات بالتسلسل فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار (تريس ٠#ملليمولار؛‏ أس هيدروجينى © ,7 ‎NaCl‏ ١٠١ملليمولار؛‏ ‎70.٠5 Yom رالوميللم٠١‎ CaCl, +‏ (حجم/ حجم)) بإستخدام البرنامج التالى: ٠ملليمولار->‏ ١7٠١ميكرومولار->‏ ١١ميكرومولار->‏ ١,٠١ميكرومولاآر->‏ 17١٠ميكرومولار‏ تحضر تخفيفات إضافية حسب الضرورة بإتباع نفس هذا البرنامج. تجرى على الأقل ؛ تركيزات مثبط لكل مركب فى كل إختبار. عندئذ يضاف ©1ميكرولتر من كل تركيز إلى أبيار ثلاثة مقادير من طبق فلوريت دقيق قاعدته على شكل ‎U‏ بيه 176بئر أسود. عندما يكون حجم الإختبار ‎٠‏ النهانى هو ١٠٠ميكرولتر؛‏ فإن التركيزات النهائية من المثتبط هى نتيجة تخفيف ‎4:١‏ إضافى (أى؛ ٠؟*ميكرومولار->‏ ؟ميكرومولار-> 7.,٠ميكرومولار-> ‎١7‏ .٠ميكرومولار‏ إلخ). تحضر بئر خالية (بدون إنزيم؛ بدون مثبط) ومثال مقارن إنزيم موجب (به إنزيم؛ بدون مثبط) فى ثلاثة مقادير. : ‏يخفف الإنزيم ‎Tadd)‏ حتى ١٠٠نانوجرام/‏ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى ‎ORY)‏ ‏يضاف © ؟ميكرولتر لكل بئر إلى الأبيار المناسبة من الطبق الدقيق. يكون تركيز الإنزيم النهانى فى ‎.)رالومونان٠,/8975( ‏#نانوجرام/ ملليلتر‎ ٠ ‏الإختبار هو‎ ve ‏يخفف محلول تخزين سلفوكسيد ثنانى مثيل ١٠ملليمولار‏ من المادة الخاضعة ‎(Mca-Arg-Pro-‏ ‎Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH,)‏ فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار :
حتى +ميكرومولار. يبتدأ الإختبار بإضافة ‎٠‏ *ميكرولتر من المادة الخاضعة المخففة لينتج تركيز إختبار ‎le‏ “ميكرومولار من المادة الخاضعة. عند الزمن صفرء نأخذ فى الحال قراءة الإستشعاع (إثارة ‎FY‏ إنبعاث ‎(YA‏ ونأخذ القراءات التالية كل ©١دقيقة‏ عند حرارة الغرفة بواسطة قارئ طبق متعدد الأبيار فلوريت خلوى من برسبتيف بيويسيتمز مع الإكتساب عند 10 وحدة. : ترسم بيانيا متوسط قيمة إستشعاع الإنزيم والبئر الخالية مقابل الزمن. تختار نقطة زمنية مبكرة على الجزء الخطى من هذا المنحنى من أجل تحديدات مو10. تطرح نقطة الزمن صفر لكل مركب عند كل تخفيف من نقطة الزمن الأخيرة وعندئذ نعبر عن البيانات كنسبة مئوية للمتال المقارن الإنزيم (إستشعاع المثبط مقسوما على إستشعاع مثال مقارن إنزيم موجب»*١٠٠).‏ ترسم البيانات بيانيا كتركيز مثبط مقابل النسبة المنوية للمثال المقارن الإنزيم. تحدد القيم م160 كتركيز ‎hid‏ الذى © يعطى إشارة تكون ‎75٠‏ من المثال المقارن الإنزيم الموجب. ‎MMP-13 Las‏ ينشط ‎MMP-13‏ مخلق آدمى بواسطة ‎APMA‏ ١ملليمولار‏ (أسيتات زنبقية أمينوفنيل-م) لمدة ساعتين؛ عند ‎Ae TY‏ ويخفف حتى ‎٠‏ 7نانوجرام/ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار (تريس ‎٠‏ *ملليمولار؛ أس هيدروجينى 7,5؛ كلوريد صوديوم ‎OY salle ٠0‏ كلوريد ‎ve‏ كالسيوم #ملليمولار؛ كلوريد زنك ١٠ملليمولار؛‏ بريج-7©9 70507). يضاف © ؟ميكرولتر من الإنزيم المخفف لكل بثر فى طبق الفلوريت الدقيق الذى به 17بثر. عندئذ يخفف الإنزيم بنسبة )£1 فى الإختبار بإضافة مثبط ومادة خاضعة ليعطى تركيز نهانى فى الإختبار ١٠نانوجرام/‏ ملليلتر. تحضر محاليل تخزين (١٠ملليمولار)‏ من المثبطات فى سلفوكسيد ثناني مثيل وعندئذ تخفف فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار كمافى برنامج تخفيف المثبط من أجل تثبيط كولاجيناز-١‏ آدمى © (0/40/0-1: يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز فى ثلاثة مقادير إلى طبق الفلوريت الدقيق. التركيزات النهائية فى الإختبار هى ٠؟ملليمولار؛‏ ؟ملليمولار» ‎٠,7‏ ملليمولار و٠ ‎١,‏ ملليمولار. تحضر مادة خاضعة ‎(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH,)‏ كما بالنسبة لتثبيط كولاجيناز آدمى ‎(MMP-1)‏ ويضاف ٠*ميكرولتر‏ إلى كل بئر لتعطى تركيز إختبار نهانى ١٠ميكرومولار.‏ نأخذ قراءات الإستشعاع (إثارة 10 ‎JY ga ili‏ ¢ إنبعاث ‎٠‏ 5©؛نانومولار) عند :> الزمن صفر وكل © دقائق لمدة ساعة. تقرر الأمثلة المقارنة الموجبة والأمثلة المقارنة السالبة فى ثلاثة مقادير كما محدد فى إختبار 1/12/10-1.
Y. ‏المسجلة أقل‎ ICs ‏تكون قيم‎ adie ((MMP-1) ‏كما فى تتبيط كولاجيناز آدمى‎ ICs, ‏تتحدد القيم‎ ‏عندنذ يتم إختبار المتبطات عند تركيزات نهائية آرت ترف كتركف‎ GY saddles, oF ‏من‎ ‏ملليمولار.‎ ١.٠607 ‏و‎ ‎TNF ‏إنتاج‎ Jats
TNF ‏يبين الإختبار المعملي التالى مقدرة المركبات أو أملاحها المقبولة دوائيا على تثبيط إنتاج‎ s
INF ‏بالتالى؛ يظهر كفاءتها فى علاج أمراض تشتمل إنتاج‎ « ‏تفصل خلايا آدمية أحادية النواة من دم آدمى مضاد للتجلط بإستخدام تقنية فصل فيكول- هياباكو‎ ‏أحادية الخطوة. (7) تغسل الخلايا أحادية النواة ثلاث مرات فى محلول ملح متوازن هانكس‎ ‏يحتوى‎ HBSS ‏ملليلتر فى‎ /1٠١ <7 ‏به كاتيونات ثنائية التكافؤ ويعاد تعليقها حتى كثافة‎ (HBSS) ‏على أن‎ Tous ‏تدل الأعداد التبيانية المحددة بإستخدام جهاز التحليل أبوت سل دين‎ ١ 8580 < ‏إلى 774 من الخلايا الكلية فى هذه المستحضرات.‎ ١١7 ‏الخلايا أحادية النواة تتراوح من‎ ‏من معلق الخلية فى أطباق مسطحة القاعدة بها 17 بئثر‎ ils Saad A ‏يقسم إلى أقسام تامة‎ hed ‏(تركيز نهائى ١٠٠نانوجرام/ ملليلتر) تعطى حجم‎ LPS 5 ‏(كوستار). إضافات المركبات‎ ‏فى‎ Asie TV ‏ميكرولتر. تجرى كل الحالات فى مضاعف ثلاثى. بعد حضانة ؛ساعات عند‎ 0 ‏ى|‎ (xg Yoo ‏دقائق عند حوالى‎ ٠١( ‏حضانة ي0© رطبة؛ تزال الأطباق وتعالج بالطرد المركزى‎ 1s
Ds 12 ‏بإستخدام شريط إليزا‎ TNF ‏وتزال المواد الطافية وتختبر من أجل‎ ‏القابل للذوبان‎ TNF-a ‏تثبيط إنتاج‎ ‏يبين الإختبار المعملي التالى مقدرة المركبات وأملاحها المقبولة دوائيا على تثبيط إطلاق الخلايا‎ ‏للعامل 1147-0 وء بالتالى؛ يظهر كفاءتها فى علاج أمراض تشتمل سوء تنظيم 1117-0 القابل‎ ‏اللذوبان:‎ ٠ ‏المخلق‎ TACE ‏طريقة لتقييم إظهار نشاط الإنزيم المحول 1117-0 المخلق للإنزيم‎ ‏يحمل شفرة لترتيب إشارة؛ مصدر مجال سيطرة تمهيدى؛ مجال‎ DNA ‏يمكن تكبير جزء‎ ‏(أحماض أمينية ١-؟47). بواسطة تفاعل‎ TACE ‏سيطرة تمهيدى ومجال سيطرة حفزى للإنزيم‎ ‏رئة آدمية كناسخ. عندئذ يتم نسخ الجزء المكبر في عامل‎ cDNA ‏سلسلة بوليمراز بإستخدام مكتبة‎ ‏للجزء المدخل لكل من الشريطين. يتم إستقبال الحامل‎ DNA ‏يتم التأكد من ترتيب‎ pFast Bac ‏ناقل‎ ve ‏إلى خلايا‎ DHIOBac ‏كولاى‎ E. ‏فى‎ pFast Bac ‏للجين من العائل للباكميد المحضر بإستخدام‎ ‏.يتم إدخال الفيروس‎ .03 P2 PT ‏حشرة 579. عندئذ يتم تكبير جسيمات الفيروس حتى المراحل‎
‎YA‏ ض 2 فى كل من ‎WIA‏ حشرة ‎SFO‏ وهاى فايف وينمو عند 7١7“مئوية‏ لمدة ‎Aelia A‏ يجمع الوسط ويستخدم للإختبارات والتقنية الإضافية. تحضير مادة خاضعة خامدة إستشعاعية يحضر نموذج مادة خاصة 1107-0 ببتيدية (1.77- ليوسين ألانين جلوتامين ألانين فالين- د أرجينين سرين- سرين ليسين ‎-(CTMR)‏ أرجينين ‎=LY)‏ لوسيفر أصفر؛ ‎=CTMR‏ كربوكسى رباعى مثيل- رودامين) ويتم تقدير التركيز بالإمتصاص عند ١#نانومتر‏ (5560؛ ‎M-ICM-1‏ ‎(Tere‏ لطريقة جيوجيجان؛ ‎(KF‏ 'طريقة محسنة لتحويل ببتيد غير معدل إلى أى مادة خاضعة ناقلة للطاقة من أجل البروتيناز". كيمياء الإتحاد الحيوى؛ ‎(V‏ 791-7885 )1990( يشتمل هذا الببتيد مكان إنشقاق على ‎TNF- ame‏ الذى يتم إنشقاقه بداخل الجسم بواسطة 18015.
‎١‏ إظهار ‎TACE‏ مخلق يمكن تكبير جزء ‎DNA‏ يحمل شفرة لترتيب إشارة؛ مصدر مجال سيطرة تمهيدى؛ مجال سيطرة تمهيدى ومجال سيطرة حفزى للإنزيم ‎TACE‏ (أحماض أمينية ‎.)477-١‏ بواسطة تفاعل سلسلة بوليمراز بإستخدام مكتبة ‎cDNA‏ رئة آدمية كناسخ. عندئذ يتم نسخ الجزء المكبر فى عامل ناقل ‎Bac‏ 1788م. يتم التأكد من ترتيب ‎DNA‏ للجزء المدخل لكل من الشريطين. يتم إستقبال الحامل ‎١‏ للجين من العائل للباكميد المحضر بإستخدام ‎pFast Bac‏ فى ‎E.‏ كولاى 101110886 إلى خلايا حشرة 579. عندئذ يتم تكبير جسيمات الفيروس حتى المراحل 1©؛ ‎(P2‏ 03. يتم إدخال الفيروس ‎P2‏ فى كل من ‎WIA‏ حشرة ‎SFO‏ وهاى فايف وينمو عند 7١7*“مئوية‏ لمدة 74؛ساعة. يجمع الوسط
‏ويستخدم للإختبارات والتقنية الإضافية. تفاعل إنزيم 6 يتكون التفاعل؛ الذى يجرى فى طبق به ‎AT‏ بئر (ديناتك)؛ من ١٠7اميكرولتر‏ من محلول مادة تثبيت أس هيدروجينى ‎٠١ HCI-HEPES)‏ ٠ملليمولار؛‏ أس هيدروجينى 7,0 زاند ‎ZnCly‏ ‏٠"ميكرومولار)؛‏ مادة خاضعة خامدة إستشعاعية ١٠٠ميكرومولار‏ (١٠ميكرولتر)؛‏ محلول ‎DMSO‏ )70( لمركب الإختبار ‎٠١‏ ميكرولتر؛ وكمية من إنزيم 2-1801 الذى يسبب إنشقاق بنسبة ‎78٠‏ فى 10 دقيقة- فى حجم كلى ١٠٠ميكرولتر.‏ تثبت خصوصية إنشقاق الإنزيم عند ‎xs‏ رابطة الأميد بين ألانين وفالين بواسطة ‎HPLC‏ ومقياس طيف الكتلة. تراقب معدلات الإنشقاق الأولية بقياس معدل الزيادة فى الإستشعاع عند ‎٠‏ #7نانومتر (الإثارة عند ‎٠09‏ ؛نانومتر) على مدى ‎LALLY ٠‏ يتم التحكم فى التجربة كما يلى:
YY
‏بالنسبة لإستشعاع المادة الخاضعة المنشقة تماما؛‎ )١ ‏بالنسبة لإستشعاع خلفية المادة الخاضعة؛‎ )١ ‏بالنسبة لإخماد الإستشعاع أو الزيادة من محاليل تحتوى مركب إختبار.‎ )* ‏تحلل البيانات كما يلى: نأخذ متوسط معدلات مركب غير الإختبار الذى يحتوى تفاعلات "مثال‎ ‏تتم مقارنة معدل التفاعل فى وجود مركب الإختبار مع ذلك فى غياب‎ .77٠٠ ‏مقارن" لإقرار القيمة‎ ‏د المركب» فى صورة جدول مثل النسبة المئوية للمثال المقارن الذى يحتوى غير مركب الإختبار.‎ ‏ترسم النتائج بيانيا "كنسبة مئوية للمثال المقارن” مقابل لوغاريتم تركيز المركب وتتحدد نقطة نصف‎
ICsp ‏قصوى أو قيمة‎ ‏#نانومولار.‎ ٠ ‏أقل من ١ميكرومولار؛ يفضل أقل من‎ ICs) ‏كل مركبات الإختراع لها قيم‎
MMP-1 ‏مركبات الإختراع الأكثر تفضيلا هى التى تكون أقل ١٠٠مرة على الأقل فى القوة ضد‎ ‏أعلاه. ى|‎ TACE ‏عما هى فى إختبار‎ “© ‏إختبار خلية أحادية آدمية‎ ‏تفصل خلايا آدمية أحادية النواة من دم آدمى مضاد للتجلط بإستخدام تقنية فصل فيكول- هياباكو‎ ‏أحادية الخطوة. (7) تغسل الخلايا أحادية النواة ثلاث مرات فى محلول ملح متوازن هانكس‎ ‏يحتوى‎ HBSS ‏ملليلتر فى‎ /1٠١<*7 ‏به كاتيونات ثنائية التكافؤ ويعاد تعليقها حتى كثافة‎ (HBSS) ‏على أن‎ Tory ‏الأعداد التبيانية المحددة بإستخدام جهاز التحليل أبوت سل دين‎ JL) 558 os ‏إلى 774 من الخلايا الكلية فى هذه المستحضرات.‎ ١١7 ‏الخلايا أحادية النواة تتراوح من‎ ‏من معلق الخلية فى أطباق مسطحة القاعدة بها 97 بثر‎ Jil Saad A ‏يقسم إلى أقسام تامة‎ ‏ملليلتر) تعطى حجم نهانى‎ /مارجونان٠٠١‎ led ‏(تركيز‎ LPS 5 ‏(كوستار). إضافات المركبات‎ ‏تجرى كل الحالات فى مضاعف ثلاثى. بعد حضانة ؛ساعات عند #7منوية فى‎ .رتلوركيم؟٠‎ (xg You ‏دقائق عند حوالى‎ ٠١( ‏رطبة؛ تزال الأطباق وتعالج بالطرد المركزى‎ CO, ‏عضانة‎ ©
Ds 18 ‏بإستخدام شريط إليزا‎ TNF ‏وتزال المواد الطافية وتختبر من أجل‎ ‏إختبار أجريكاناز‎ ‏تفصل خلايا غضروف خنزيرية أولية من غضروف مفصل مفصلى بواسطة تسلسل تربسين‎ ‏خلية فى‎ OV XY ‏وتزرع فى أطباق بمعدل‎ dill ‏وهضم كولاجيناز يتبعه هضم كولاجيناز طوال‎ ‏ملليمول) فى أطباق مغطاة‎ [CY ++) 355 ‏ملليلتر‎ Ju © © ‏البئر فى أطباق بها 48 بئر مع كبريت‎ > ‏تتضمن الخلايا علامة فى خامة البروتيوجليكان (حوالى أسبوع) عند‎ .١ ‏بكولاجين من نوع‎ 70 ‏تحت جو من و00‎ chy sia’ TY
YY
‏فى الليلة السابقة لبداية الإختبارء تغسل الطبقات الأحادية لخلية الغضروف مرتين فى‎ ‏طازج طوال الليل.‎ DMEM/1%EBS ‏وعندئذ تحضن فى‎ DMEM/1%PSF/G ‏تتم الغسلة‎ .DMEM/1%PSP/G ‏الغضروف مرة واحدة فى‎ WIA ‏فى الصباح التالى تغسل‎ ‏النهائية فى الأطباق بداخل الحضانة بينما تحضر التخفيفات.‎ ‏يمكن تحضير الأوساط والتخفيفات حسب الوصف فى الجدول أدناه.‎ : ‏مثال مقارن)‎ Blu gl) ‏وحدة‎ DMEM | ‏أوساط مثال مقارن‎ (AL ‏(*نانوجرام/‎ IL T+DVEM
DMSO ‏تخفيفات الدواء تحضر كل مخزونات المركبات عند ١٠ملليمولار فى‎ ‏في طبق به‎ DMEM ‏يحضر مخزون ١٠٠ميكرومولار لكل مركب فى‎ ‏بثر.‎ 1 ‏يخزن فى مجمد طوال الليل.‎ ‏حتى‎ IL-1 ‏مع‎ DMEM ‏تجرى فى اليوم التالى تخفيفات متسلسلة فى‎ ‏*نانومولارء و١ #نانومولار.‎ ٠٠ ‏©ميكرومولار؛‎ ‏تسحب الغسلة النهانية من الأبيار ويضاف ©*#ميكرولتر من مركب من‎ ‏فى أبيار مناسبة من‎ ils Seaton 11-1 ‏التخفيفات أعلاه إلى أوساط‎ ‏بئر.‎ EA ‏الأطباق التى بها‎ ‏تركيزات المركب النهائية* 09.60 00 و#نانومولار.‎ ‏تكتمل كل العينات فى ثلاثة مقادير بواسطة عينات المثال المقارن و1-.11‎ ‏وحدها على كل طبق.‎ ‏تعلم الأطباق ويستخدم فقط الأربعة وعشرين بئرا الداخلية من الطبق. على واحد من الأطباق؛‎ ‏لايوجد دواء). يتم‎ (IL-1 ‏يرمز إلى أعمدة عديدة أنها 11-1 (ليس بها دواء) ومثال مقارن (لايوجد‎ ‏عد دورى لأعمدة المثال المقارن هذه لمراقبة إنطلاق بروتيوجليكان-355. تضاف أوساط المثال‎ ‏الإختبار.‎ Tat ‏*ميكرولتر) بحيث‎ ١( ‏يتبعها مركب‎ (ids Saat 00) ‏المقارن و11-1 إلى الأبيار‎ 70 ‏فى جو من و00‎ Aggie TY ‏تحضن الأطباق عند‎ © ‏من أوساط 11-1 مساويا ؛؟-دمرات أوساط المثال‎ CPM ‏(عندما يكون‎ Zoot ‏عند إطلاق‎
VY) ‏لعينات الأوساط؛ ينتهى الإختبار‎ (LSC) ‏المقارن) حسب التحديد بالعد الوميضى السائل‎ ‏ساعة). تزال الأوساط من الأبيار وتوضع فى أنابيب وميض. تضاف مادة وميضية ونحصل على‎ ‏لإذابة طبقات الخلية؛ يضاف مادة تثبيت أس هيدروجينى هضم باباين‎ (LSC) ‏تعداد نشط إشعاعيا‎ ‏*ملليمولار؛ و١مجم/ ملليلتر‎ DTT ‏#ملليمولارء؛‎ EDTA 7 ‏(تريس 7,١٠مولارء أس هيدروجيني‎ ١ ‏تزال طبقة‎ alll dish dss ‏تحضن الأطباق التى بها محاليل هضم عند‎ LJ ‏باباين) إلى كل‎ ‏مادة وميض وتعد‎ Male ‏الخلية من الأطباق فى اليوم التالى وتوضع فى أنابيب وميض. تضاف‎ (LSC) ‏العينات‎
تتحد النسبة المنوية للعدان المنطلقة من إجمالى الموجود فى كل ‎ch‏
نأخذ متوسطات المقادير الثلاثية مع طرح خلفية المثال المقارن من كل بئر. تعتمد النسبة المنوية لتثبيط المركب على عينات ‎TAT‏ كتثبيط ‎7٠٠0( jhe‏ من العدات الكلية).
من أجل الإعطاء للثدييات» متضمنة آدميين؛ ولتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا أو
د إنتاج عامل تحلل الورم ‎(TNF)‏ فقد تستخدم تشكيلة من الطرق التقليدية متضمنة بالفم؛ فى الدم؛
وموضعيا. عامة؛ يتم إعطاء المركب النشط بجرعات بين حوالى ‎١,١‏ إلى ©7مجم/ كجم من وزن جسم الشخص المعالج/اليوم؛ يفضل من حوالى ‎١,7‏ إلى *مجم/ كجم. على أية حال؛ فلابد أن تحدث ضروريا تباينات فى الجرعات بالإعتماد على حالة الشخص المراد علاجه. يحدد الشخص المسئول عن الإعطاء؛ على ‎A‏ حال؛ الجرعة الملائمة للشخص على حدة.
8 يمكن إعطاء مركبات الإختراع الحالى فى تشكيلة كبيرة من أشكال جرعة مختلفة؛ عامة؛ فإن المركبات المؤثرة علاجيا من هذا الإختراع تتواجد فى أشكال الجرعة تلك عند مستويات تركيز تتراوح من حوالى 78 إلى حوالى 770 من الوزن.
من أجل الإعطاء الفمى؛ فقد تستخدم أقراص تحتوى مواد مسوغة متنوعة مثتل سليلوز بللورى دقيق؛ سترات صوديوم؛ كربونات كالسيوم؛ فوسفات ثنانى كالسيوم وجليسين بجانب مواد تحلل ‎os‏ متنوعة مثل النشا (ويفضل نشا الذرة؛ البطاطس أو التبيوكا)؛ حمض ألجينيك وسليكات مركبة معينة؛ مع مواد ربط تحبيب ‎die‏ بيروليدون عديد فينيل؛ سكروز؛ جلاتين وأكاشيا. إضافياء فإن العوامل المزلجة ‎Jia‏ إستيارات مغنسيوم؛ سلفات لوريل صوديوم والتالك غالبا ماتكون مفيدة جدا لأغراض صنع الأقراص. قد تستخدم أيضا تركيبات صلبة من نوع مماثل كمواد مالئة فى كبسولات جيلاتين؛ تتضمن المواد المفضلة لذلك أيضا لاكتوز أو سكر لبن بالإضافة إلى جليكول بولى إثيلين ©“ كبيرة الوزن الجزينى. عندما يطلب معلقات مائية و/أو إلكسيرات للإعطاء الفمى؛ فإن المقوم النتشسط قد يتحد مع عوامل تحلية أو إكساب نكهة متنوعة؛ مادة تلوين أو صبغات؛ و؛ عند الطلب؛ عوامل إستحلاب و/أو تعليق أيضاء بجانب مواد التخفيف تلك مثل ماءء؛ إيثانول؛ جليكول بروبيلين؛ جليسرين وإتحادات مثيلة عديدة من ذلك. فى حالة الحيوانات؛ فيفضل دمجها على نحومفيد فى طعام
أو شراب الحيوان بتركيز ‎hv =o‏ #جزء على المليون؛ يفضل © إلى ‎٠٠0‏ #جزء على المليون.
‎Ye‏ بالنسبة للإعطاء فى الدم (فى العضل؛ فى الغشاء البرتونى؛ تحت الجلد وفى الوريد) يحضر ‎sale‏ محلول معقم قابل للحقن من المقوم النشط. قد تستخدم محاليل من مركب علاجى من الإختراع الحالى فى إما زيت سمسم أو فول سودانى أو فى جليكول بروبيلين مانى. يجب ضبط المحاليل :
Yo ‏عند‎ oA ‏المائية بصورة ملائمة وتثبيت الأس الهيدروجينى لها؛ يفضل عند أس هيدروجينى أكبر من‎ ‏الضرورة وتصبح مادة التخفيف الساتلة متواترة أولا. هذه المحاليل المائية ملانئمة للحقن فى الوريد.‎ ‏المحاليل الزيتية ملائمة لأغراض الحقن فى المفاصل فى العضل وتحت الجلد. يتم بسهولة تحضير‎ ‏كل هذه المحاليل تحت شروط تعقيم بتقنيات دوانية قياسية يعلمها جيدا الماهرون في المجال. فى‎ ٠,١ ‏د حالة الحيوانات؛ يمكن إعطاء المركبات فى العضل أو تحت الجلد بمستويات جرعة من حوالى‎ ‏إلى ١٠مجم/ كجم/ اليوم تعطى فى جرعة فردية أوما يصل‎ ١7 ‏إلى ٠#مجم/ كجم/ اليوم؛ للإفادة‎ ‏إلى ؟ جرعات مقسمة.‎ ‏بالنسبة للإعطاء الموضعى فى العين؛ قد يتم إستخدام مباشر على العين المصابة فى شكل‎ ‏فى كولاجين (مثل‎ Leman ‏مستحضر مثل قطرات للعين؛ رذاذ هوائى؛ هلامات أو مراهم؛ أو يمكن‎ ‏عديد-؟- هيدروكسى مثيل ميثاكريلات وبوليمرات تساهمية من ذلك)؛ أو درع بوليمر ماص للماء.‎ ٠ ‏يمكن أيضا إستخدام المواد كعدسات لاصقة أو عن طريق خزان موضعى أو كمستحضر تحت‎ ‏الملتحمة.‎ ‏بالنسبة للإعطاء داخل محجر العين؛ فإنه يحضر عادة محلول معقم قابل للحقن من المقوم‎ ‏النشط. قد تستخدم محاليل مركب علاجى من الإختراع الحالى فى محلول أو معلق مانى (حجم‎ ‏الجسيم أقل من ١٠ميكرون). يجب ضبط المحاليل المائية بصورة ملائمة وتثبيت أسها الهيدروجينى؛‎ ‏عند الضرورة وتصبح مادة التخفيف السائلة متواترة أولا.‎ (Ay © ‏يفضل عند أس هيدروجينى بين‎
Jha) ‏إطلاق طويل الأمد‎ dal ‏إضافة كميات صغيرة من البوليمرات لزيادة اللزوجة أو‎ (Say ‏بوليمرات سليوليزية؛ دكستران؛ جليكول بولى إثيلين؛ أو حمض ألجينيك). هذه المحاليل ملائمة‎ ‏لأغراض الحقن داخل محجر العين. يتم بسهولة تحضير كل هذه المحاليل تحت شروط تعقيم بتقنيات‎ ‏دوائية قياسية يعلمها جيدا الماهرون فى المجال. فى حالة الحيوانات؛ يمكن إعطاء المركبات داخل‎ x /مجم٠١ ‏إلى‎ ١,7 ‏©مجم/ كجم/ اليوم؛ للإفادة‎ ٠ ‏إلى‎ ١.١ ‏محجر العين عند مستويات جرعة حوالى‎ ‏كجم/ اليوم تعطى فى جرعة فردية أو ما يصل إلى ؟ جرعات مقسمة.‎ ‏قد تحضر مركبات الإختراع النشطة أيضا على شكل تركيبات شرجية مثل تحاميل أو حقن‎ ‏تحتوى قواعد تحاميل تقليدية مثل زبدة الكاكاو أو جليسريدات أخرى.‎ Ola ‏شرجية؛‎ ‏الأنف أو الإعطاء بالإستنشاق؛ فإن مركبات الإختراع النشطة تصل‎ dada ‏بالنسبة للإعطاء‎ iE ‏تقليديا على شكل محلول أو معلق من حاوية رش مضخة التى تضغط أو تضخ بواسطة المريض أو‎ : ‏كرش رذاذ هوائى من حاوية مضغوطة أو أداة 33 مع إستخدام مادة دافعة ملائمة؛ مثل؛ ثنائى‎
كلورو ‎(AE‏ فلوروميثان؛ ثلاثى كلورو فلوروميثان؛ ‎(SUE‏ كلورو رباعى فلورو ‎coli)‏ ثانى أكسيد كربون أو غاز مناسب آخر. فى ‎Ala‏ الرذاذ الهوائى المضغوط؛ قد تتحدد وحدة الجرعة بتوفير صمام لتوصيل كمية مقاسة. قد تحتوى الحاوية أو أداة الرذاذ المضغوطة محلول أو معلق من المركب النشط. قد تحضر الكبسولات واللفافات (المصنعة؛ على سبيل المثال» من جيلاتين) د للإستخدام فى أداة رذاذ أو أداة نفخ محتوية خليط مسحوق من مركب الإختراع وقاعدة مسحوق ملائمة ‎Jie‏ لاكتوز أو نشا. يتضح الإختراع الحالى بالمستحضرات والأمثلة التالية؛ لكنه ليس محددا بتفاصيلها. مثال ‎١‏ ‏هيدروكسي أميد ؛-[؛-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو]- رباعى هيدروبيران-؛- ‎٠‏ حمض كربوكسليك أ) ‎JUE)-NT-¢‏ فنيل مثيلين) أمينو] ‎eb)‏ هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر إلى معلق هيدريد صوديوم ‎(Jeet) V TE paT,07)‏ فى إثير ‎SUE‏ مثيل جليكول إثيلين ‎Vou)‏ ‏ملليلتر) عند صفرمنوية يضاف محلول من 17-(ثنائى فنيل مثيلين) جليسين إتيل إستر )0,1 ‎aa‏ ‎(ser, VTA‏ فى إثير ‎(SU‏ متيل جليكول إثيلين ‎١(‏ *ملليلتر) بالتنقيط من خلال قمع إضافة. ‎١‏ يضاف محلول من إثير ‎-7١‏ بروموإثيل (١77,7جم؛‏ 0 ‎(deers‏ فى إثير تنانى مثيل جليكول إثيلين )04 ملليلتر)؛ فى أجزاء ١٠ملليلتر‏ على مدى © دقائق تقريباء إلى محلول الإثير تنانى متيل جليكول إثيلين. يزال حمام الثلج ويقلب التفاعل عند حرارة الغرفة لمدة 7١ساعة.‏ يخفف الخليط بإثير ‎HE‏ ‏إثيل ويغسل بماء. تستخلص الطبقة المائية بإثير ثنائى إثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم؛ وتتركز لتعطى زيت أصفر معكر (78,557؟ ‎٠‏ جم). التحليل الكروماتوجرافى على هلام سليكا فاصلا أولا بأربعة لترات من أسيتات إثيل 700[ هكسان يليها أربعة لترات من أسيتات إثيل 730[ هكسان يعطى 4-[17-(ثنانى فنيل مثيلين) أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر كزيت أصفر صافى )18 ‎aa)‏ 7714). ‎IHNMR(CDCly) & 7.58(d,2H), 7.36(m,4H), 7.28(t,2H), 7.08(m,2H), 3.99(m,2H),‏ ‎MS .3.7(m,2H), 3.66(q,2H), 2.1(m,2H), 1.99(m,2H), 1.08(t,3H)‏ أطياف كتلة تأين ‎ve‏ كيميانى بضغط جوى: 07+1(7778. ب) ؛- أمينو ‎ol)‏ هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر
إلى محلول من 4-[1<-(ثنانى فنيل مثيلين) أمينو] رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك إثيل إستر )1 ‎pad‏ 5049١٠مول)‏ فى إثير ثنانى إثيل ‎(Silla) Yo)‏ يضاف محلول 1101 مائى ‎١‏ ‏مولار (١٠٠ملليلتر).‏ يقلب الخليط بشدة عند حرارة الغرفة ‎sad‏ 7١ساعة.‏ تفصل الطبقات وتغسل الطبقة المائية بإثير ثنائى إثيل. تصل الحالة المائية إلى أس هيدروجينى ‎٠١‏ بواسطة محلول د هيدروكسيد أمونيوم ‎ile‏ مخفف وتستخلص بثنائى كلوروميثان. تجفف المادة المستخلصة العضوية على سلفات صوديوم وتتركز لتعطى 4- أمينو رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر ‎(ZV) RETNA YA)‏ كزيت. ‎4.15(q,2H), 3.82(m,2H), 3.62(m,2H), 2.07(m,2H), 1.66.2.‏ 6 (منعم 70 ‎eA IB3CNMR(CDCly)d .1.44)0211(,1.24)5311(‏ مكلك لاراكت 1,23« الاركفق ف رفي ‎Ee ©‏ 245: أطياف ‎of ABS‏ كيميائى بالضغط الجوى: + ‎AMF‏ ‏ج) ؛-]؛-(©- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو| رباعي هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إلى محلول ؛- أمينو رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر (لأاجي ‎Corbet‏ ‏مول) فى ‎DMF‏ )+ ؟ملليلتر) يضاف ثلاثى إثيل أمين (14,*ملليلتر؛ 53 ٠,٠+مول).‏ يضاف على أجزاء كلوريد 4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل صلب )70,¥ ‎(Jars ETE aa)‏ يقلب الخليط الناتج عند حرارة الغرفة لمدة ‎deli‏ وعندئذ يزال معظم المذيب بالتبخير فى فراخ. يقسم الباقى بين محلول بيكربونات صوديوم مشبع وثنائى كلوروميثان. تستخلص الطبقة المائية بثنائى كلوروميثان. تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى وتجفف على سلفات صوديوم. تبخير المذيب فى فراغ يوفر 4-[4-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- ‎ve‏ حمض كربوكسليك إثيل إستر الخام كزيت أصفر كهرمانى (71.05جم). التحليل الكروماتوجرافى الوميضى على هلام سليكا فاصلا بأسيتات إثيل ©77/ هكسان يليه أسيتات إثيل 70[ هكسان يوفر 4-[4-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر كمادة صلبة متبلورة لونها أبيبض مائل للصفرة ‎(aa) Y,10)‏ 71 نقطة الإنصهار ‎-١١“‏ ‎١١‏ منوية). د ‎IHNMR(CDCly) 8 7.79(d,2H), 7.09(t.2H), 7.02(m,2H), 6.97(d,2H), 5.1(s.1H),‏ ‎:MS .4.01(q,2H), 3.6(m,4H), 2.08(m,2H), 1.84(br d,2H), 123(t,3H)‏ أطياف كتلة تأين كيميانى بالضغط الجوى: ‎(MPH EYE‏
YA
‏د) 4-][4-(4- فلوروفيتوكسىي)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعي هيدروبيران-؛- حمض‎ ‏كربوكسليك‎ ‏يعالج محلول من 4-[4-(4- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ ‏بواسطة محلول‎ )رتليللم٠90(‎ THF ‏فى‎ )لوم٠.07487‎ aad ¥,0) ‏د حمض كربوكسليك إثيل إستر‎ ‏#مولار مانى (©1ملليلتر؛ 74801,٠مول) ويقلب عند حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام. يتبخر‎ 1 ‏المذيب فى فراخ ويقسم الباقى بين ماء وإثير ثنائى إثيل. تغسل الطبقة المانية بإثير ثنائى إثيل؛‎ ‏وتستخلص بثنانى كلوروميثان. بعد‎ sje Se 1101 ‏بمحلول‎ ١ ‏تحمض إلى أس هيدروجينى‎ -4[-4 ‏الغسيل بالماء؛ تجفف المادة المستخلصة العضوية على سلفات صوديوم؛ وتتركز لتعطى‎ ١١,7 ‏فلوروفينوكسى)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك(61‎ -4( 0 ‏جم؛ £33( كمادة رغوة صلبة مائية للإصفرار.‎ ‏الطريقة ب:‎ ‏يعالج محلول من 4-[4؛-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعي هيدروبيران-؛-‎ 112011 ‏حمض كربوكسليك إثيل إستر (74,19جم؛ 8097,٠مول) فى إيثانول (١٠7؟ملليلتر) بمحلول‎ ‏ويسخن حتى إرتداد البخار طوال الليل. يتبخر المذيب فى‎ (Jar, 3 ALITY) ‏؟مولار مانى)‎ ‏تحمض إلى أس‎ Jf SE ‏إثيل. تغسل الطبقة المانية بإثير‎ SE ‏فراغ ويقسم الباقى بين ماء وإثير‎ dnd ‏بمحلول 1101 مانى ١عيارى وتستخلص بأسيتات إثيل. بعد الغسيل بالماء؛‎ ١ ‏هيدروجينى‎ ‏المادة المستخلصة العضوية على سلفات صوديوم؛ وتتركز لتعطى 4-[4-(4- فلوروفينوكسى)-‎ ‏كمادة صلبة‎ (ZA ‏بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك (71,77جم؛‎ ‏متبلورة بيضاء.‎ ٠
IHNMR(CDCly) 5. 7.73)4,217(, 7.03(t,2H), 6.96(m,2H), 6.91(d,2H), 3.65(m,2H), ‏تأين كيميائى بالضغط الجوى:‎ AK ‏أطياف‎ :MS .3.43(br m,3H), 2.01(m,2H), 1.8(br d.2H) ‏أيون).‎ -( (M*-1) vat ‏فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيرانز-؛- حمض كربوكسليك‎ -4(-4[-4 (a ‏بنزيل أكسي أميد‎ -1 ‏يضاف بالتتابع إثيل أمين ثنائى أيزوبروبيل (89,*جم؛ 07١٠مول) وسداسى فلوروفوسفات‎ : (sara oF aI TTY) ‏يل أكسى) تريس-(ثنانى مثيل أمينو)- فوسفونيوم‎ -١-لوزايارتوزنب(‎
محلول 4-[4-(؛- فلوروفينوكسى)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك (77١١جم؛‏ 00074٠مول)‏ فى ‎DMF‏ لامائى (٠١؟٠ملليلتر).‏ يقلب المحلول الناتج عند حرارة الغرفة لمدة ١١ساعة.‏ عندئذ يضاف إثيل أمين ‎(HUE‏ أيزوبروبيل إضافى (؛ملليلتر؛ ١06١٠مول)‏ وهيدروكلوريد هيدروكسيل أمين 0- بنزيل (2,47جم؛ ‎(gars ٠47‏ ويقلب الخليط د الناتج عند ١٠“مئوية‏ لمدة 8٠ساعة.‏ بعد التركيز فى فراغ؛ يعالج الباقى بمحلول 1101 مانى ‎٠#‏ ‏عيارى ويستخلص بأسيتات إثيل. تغسل المادة المستخلصة العضوية بمحلولو1101100 مانى مشبع؛ ماء؛ ومحلول ملحى. يجفف المحلول على سلفات مغنسيوم؛ يرشح ويتركز إلى ١/؛حجمه‏ الأصلى. إضافة حجم مساوى من هكسان يرسب 4-[4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك 17- بنزيل أكسى أميد )1,090 ‎(AY, aa‏ كمادة صلبة ‎٠‏ > متبلورة بيضاء (نقطة الإنصهار: 75١-71٠”منوية).‏ تل ‎IHNMR(CDCly) 8 7.76(d,2H), 7.35(m, 5H), 7.05(t,2H), 6.96(m,4H), 5.38(br‏ ‎.4.86(s 2H). 3.57(m.2H), 3.44(m,2H), 2.01(m2H), 1.77(br d.2H), 1.54(brs.1H)‏ 5»: تأين كيميائى بالضغط الجوى: ‎٠6٠‏ 1(8++/,0. و) هيدروكسي أميد ؟-[4؛-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو]-_رباعي هيدروبيران-؛- 0 حمض كربوكسليك يعالج محلول من 4-[4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك ‎-N‏ بنزيل أكسى أميد ‎(Asan, TYO aad VTA)‏ فى أسيتات إثيل (١٠٠مللي‏ ‎(A‏ بواسطة ‎Yo‏ بلاديوم على سلفات باريوم (*جم) ويهدرج في هزاز بار عند ؟ ضغط جوى > لمدة 8٠ساعة.‏ بعد الترشيح خلال نيلون (حجم مسام ©4,٠مم)‏ لإزالة المحفز؛ تشطف لبادة المرشح بميثانول. يتبخر إتحاد المادة المرشحة ومادة الشطف ويوضع الباقى فى ميثانول ساخن. يعطى التبريد هيدروكسى أميد ؟-[4-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو]- رباعى هيدروبيران- ؛- حمض كربوكسليك الخام (141,جم؛ 7714؛ نقطة الإنصهار: 797-1776٠”منوية)‏ كمادة صلبة متبلورة بيضاء. يتبخر السائل الأصلى ويتبلور الباقى من ميثانول 700[ ثنانى كلوروميثان ليعطى ‎ve‏ كمية إضافية من هيدروكسى أميد 4-[4-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو]- رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك (17,١٠جم؛‏ نقطة الإنصهار ‎(Asie) AVAL‏ كإبر بيضاء. يتبخر السائل الأصلى مرة أخرى ويتبلور الباقى من ميثانول/ ‎SUG‏ كلوروميثان ليعطى منتج إضافى
(871, جم؛ نقطة الإنصهار ‎١٠77-1971‏ مئوية). إعادة تبلور الكمية الأولى من ميثانول/ ‎Sl‏ ‏كلوروميثان توفر هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو]- رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك نقى تحليليا ‎(pal, + AY)‏ نقطة الإنصهار: ‎(Asie ACY AL‏ طريقة ب: ‎s‏ يضاف كلوريد أكساليل (87,١١جم؛‏ 0977 ‎DMF 5 )ئفاكم١,١ edgar,‏ إلى معلق مقلب من حمض الكربوكسليك (©7,7؟جم؛ ‎(der, AE)‏ فى كلوريد مثيلين جاف (0٠٠*ملليلتر)‏ عند حرارة الغرفة. تلاحظ بعض الفقاقيع. يقلب المعلق؛ الذى يصبح محلول مائل للإصفرار ببطء طول الليل عند حرارة الغرفة. فى نفس الوقت؛ يعالج محلول هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين (15,لاجم؛ ‎٠,١١‏ ‎(ES), T(J se‏ بيريدين جاف (4,.٠*ملليلتر؛‏ ©172,>مول؛ *,/امكافئ) عند صفر منوية ‏© بكلورو ثلاثى مثيل سيلان لينتج راسب أبيض. يقلب هذا المعلق عند حرارة الغرفة طوال الليل. عندئذ يبرد كلا الدورقان إلى صفرمنوية ويضاف محلول كلوريد الحمض إلى معلق هيدروكسيل أمين سيلانى. يقلب الخليط الناتج عند صفرمئوية لمدة ساعة ثم حرارة الغرفة ‎saad‏ ساعتين. يضاف ‎os‏ ملليلتر من ‎HCL‏ "عيارى مانى ويقلب عند حرارة الغرفة لمدة ساعة. تفصل الطبقات؛ و تستخلص الطبقة ‎Ala)‏ ثلاث مرات بأسيتات إثيل ‎s+)‏ #ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة ‎٠٠١ ‏بماء ومحلول ملحى وتجفف على سلفات مغنسيوم؛ ترشح ويختزل حجم المادة المرشحة إلى‎ ve ‏ملليلتر وعند هذه النقطة تترسب كمية كبيرة من مادة صلبة متبلورة بيضاء. تبرد هذه طوال الليل فى‎ ‏بارد‎ ١:١ ‏ثلاجة. تجمع المادة الصلبة بالترشيح فى فراغ؛ تشطف بواسطة أسيتات إثيل/ هكسان‎ ‏وتجفف فى فراغ كبير لتعطى ١71©٠*جم من حمض الهيدروكساميك المطلوب (74897,8) كمادة‎ (Asie) Te AY ‏صلبة متبلورة بيضاء (نقطة الإنصهار‎ ‎IHNMR(d, DMSO) 5 10.35(br s,1H), 8.68(br s,1H), 7.78(br s,1H), 7.74(d.2H), +
T26(t2H), 7.16(m2H), 7.04(d,2H), 3.4(m2H), 3.31(m2H), 1.78(m.4H) ‏مار ؟ لالت‎ (ITY, FE YA, TTY, 0 (11,11 (114,16: I3CNMR(DMSO) 5 509 ‏أطياف كتلة تأين بالضغط الجوى:‎ (MS LYY, FE (OA £0 (TY,36 (VI, TE (VY, 6 (usd -( (M*-1) ‏د مستحضر ‎i‏ ‏كلوريد 4-(4- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل
يضاف بالتنقيط كلورو حمض سلفونيك (+؟ملليلترء ‎(Jee, TAY‏ إلى = فلوروفينوكسى بنزين مبرد بتلج ‎aaV Td)‏ 197,١٠مول)‏ مع التقليب الحركى. عند إكتمال الإضافة؛ يقلب الخليط عند حرارة الغرفة لمدة ك؛ساعات. عندئذ يصب الخليط فى ماء مثلج. يجمع المنتج 4-(؟- فلورو فينوكسى) بنزين- كلوريد سلفونيل (8,7١جمء ‎(TF‏ بالترشيح ويجفف فى الهواء. صوديوم ؟-(؟- ‎Jie‏ بوتوكسي) بنزين سلفونات يخلط محلول من — هيدروكسى بنزين حمض سلفونيك (١٠جم؛‏ ١.7؛ملليمول)‏ وهيدروكسيد صوديوم (7,7جم؛ ‎AT‏ ملليمول) فى ماء ‎١(‏ ؛ملليلتر) مع محلول ‎-١‏ يودو-؟- مثيل بوتان ‎VALY)‏ ‏ملليلتر؛ ‎ATE‏ ملليمول) فى أيزوبروبانول (١٠ملليلتر)‏ ويسخن الخليط الناتج عند إرتداد البخار لمدة ‎٠‏ يومين. يزال الأيزوبروبانول بالترشيح فى فراغ. يجمع مركب العنوان ١٠جم ‎(HAY)‏ بالترشيح ويغسل بأيزوبروبانول. مستحضر = كلوريد ؛؟-(”- مثيل بوتوكسي) بنزين سلفونيل يسخن عند إرتداد البخار لمدة دساعات خليط من صوديوم ؛؟-(؟- ‎Jie‏ بوتوكسى) بنزين ‎ve‏ سلفونات (7,5جم؛ 46.,؟ملليمول)؛ كلوريد ثيونيل (١٠ملليلتر)؛‏ و© قطرات من ‎DMF‏ بعد التبريد؛ تتبخر الزيادة من كلوريد تيونيل ويوضع الباقى فى أسيتات إثيل. يبرد المحلول فى حمام تلج ويضاف ماء. تفصل الحالة العضوية وتغسل بماء ومحلول ملحى. بعد التجفيف على سلفات صوديوم؛ ‎A‏ المذيب ليعطى مركب العنوان كزيت؛ 4 ؟,أ1جم )730( مستحضر د ‎vo‏ صوديوم 4؛-(؟- ‎(oS gl)‏ بنتيل ‎(ls‏ بنزين سلفونات يخلط محلول من 4؛- هيدروكسى بنزين حمض سلفونيك (7,5جم؛ 8,7؟ملليمول) وهيدروكسيد صوديوم (7,7جم؛ ©#ملليمول) فى ماء )0 ‎(lle)‏ مع محلول 7-(برومو مثيل) بنتان حلقى )10 جم ‎ALY‏ ملليمول) فى أيزوبروبانول )+ ؛ملليلتر) ويسخن الخليط الناتج عند إرتداد البخار ‎sad‏ ‏يومين. يزال الأيزوبروبانول بالتبخير فى فراغ. يجمع مركب العنوان» ‎ant,‏ (7597) بالترشيح ‎ve‏ ويغسل بأيزوبروبانول. مستحضر ه كلوريد ؛-(”- مثيل بوتوكسي) بنزين سلفونيل :
YY
‏بنتيل حلقى)-‎ SS -7(-4 ‏يسخن عند إرتداد البخار لمدة دساعات خليط من صوديوم‎ ‏بعد‎ DMF ‏ملليمول)؛ كلوريد ثيونيل (*١ملليلتر) وقطرات قليلة من‎ 8,7 cpa), 0) ‏بنزين سلفونات‎ ‏تتبخر الزيادة من كلوريد الثيونيل ويوضع الباقى فى أسيتات إثيل. يبرد المحلول فى حمام‎ cay pull .)790( aT, YE ‏تلج ويضاف ماء. تفصل الحالة العضوية وتغسل لتعطى مركب العنوان كزيت»‎ ‏كلوريد ؟- فلوروثناني فنيل سلفونيل‎ ٠١١7( ‏إلى ؛- فلوروثنائى فنيل‎ (sar, YT alilA, V) ‏يضاف بالتنقيط كلوروحمض سلفونيك‎ ‏وعندئذ‎ Gel, © ‏جم؛ 1*ملليمول) مع التقليب فى حمام ثلج. يستمر التقليب مع التبريد بثلج لمدة‎ ‏يصب خليط التفاعل على ثلج. يجمع الراسب الأبيض الناتج بالترشيح ويذاب فى كلوروفورم. يغسل‎ ‏على سلفات مغنسيوم ويتركز ليعطى مادة صلبة‎ Ching ‏محلول الكلوروفورم بماء ومحلول ملحى؛‎ 86 ‏من ؛-‎ (AVY ‏بيضاء. ينفصل المنتج المطلوب كلوريد ؛- فلورو ثنائى فنيل سلفونيل (7,؛جم؛‎ ‏فلوروثنانى فنيل حمض سلفونيك (منتج ثانوى غير مرغوب) بتبلور الأخير من أسيتات إثيل وتتبلور‎ ‏المادة المتبقية من هكسان.‎ ‏مستحضر ز‎ ‏صوديوم ؛-(©- فلورو بنزيل أكسي) بنزين سلفونات‎ ‏إللى محلول ؛- هيدروكسى بنزين حمض سلفونيك (١١,جم؛ ١.7؟ملليمول) في محلول‎ 771.9 ‏فلوروبنزيل بروميد (7,؟ملليلترء‎ =f ‏يضاف محلول من‎ (ALYY) ىرايع١‎ Sle NaOH ‏؟ملليلتر). يسخن الخليط الناتج عند إرتداد البخار لمدة يومين. مع التبريد‎ ١( ‏ملليمول) فى إيثانول‎ ‏والإنتظار؛ تترسب مادة صلبة بيضاء. يجمع المنتج المترسب؛ صوديوم 4-(4- فلوروبنزيل أكسى)‎ ‏بالترشيح ويغسل بأسيتات إثيل وإثير ثنانى إثيل.‎ )774( ant do ‏بنزين سلفونات؛‎ xo ‏مستحضر_ح‎ ‏كلوريد 4-(4- فلورو بنزيل أكسي) بنزين سلفونيل‎ (Jolla), TE ؛مج٠١,5( ‏إلى ملاط من صوديوم 4-(©- فلورو بنزيل أكسى) بنزين سلفونات‎ ‏فى كلوريد مثيلين(*ملليلتر) يضاف خامس كلوريد فوسفور (5©١7مجم١؛٠7١٠ملليمول). يسخن الخليط‎ ‏الناتج عند إرتداد البخارمدة اساعات. بعد التبريد فى حمام ثلج والإخماد بماء(*©١ملليلتر)؛ يستخلص‎ ve ‏الخليط بأسيتات إثيل. تغسل الحالة العضوية بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم؛ وتتركز‎ (TT pant Yo) ‏لتعطى كلوريد ؛-(4- فلورو بنزيل أكسى) بنزين سلفونيل كمادة صلبة بيضاء‎ vy
Lb ‏مستحضر‎ ‏كلوريد = )€— كلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل‎ ‏إلى = كلوروفينوكسى بنزين‎ (User, EY ‏يضاف بالتنقيط كلوروحمض سلفونيك (1,7ملليلتر»‎ ‏77,4ملليمول) عند حرارة الغرفة مع التقليب. عند إكتمال الإضافة؛ يقلب الخليط عند‎ ؛ءرتليللم١7.+(‎ ‏د حرارة الغرفة لمدة ساعة وعندئذ يصب فى ماء مثلج. تجمع المادة الصلبة بالترشيح؛ تجفف فى‎ (TY ‏ويعاد تبلورها من إثير بترولى وأسيتات إثيل لتعطى مركب العنوان (4,لاجم»‎ cel sgl

Claims (1)

  1. A ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب من الصيغة‎ -١ 0٠١ HONH 1 ‏ورميو8‎ ‎0"
    0 0
    1 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ حيث
    © هو الكيل (م©-,©)؛ أريل (,©-م6)؛ ‎dif‏ مغاير (و0-ر©)؛ الكيل (م©-,0) أكسى أريل
    د (و0م0» أريل (م©) أكسى أريل (و,©-ي©)؛ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل ‎«(Ce-Cpp)‏
    الكيل ‎(CC)‏ أريل (ور0م6)» ‎dad‏ (ن0-م6) أريل ‎«(Cg-C lg)‏ أريل مغاير (و02-0) أريل
    " (ورم©)؛ الكيل (و©-6) أريل (ور©-ي6) أريل (و©-م6)؛ أريل ‎(CoCr)‏ أريل )10 ‎(Ce-C‏
    ‎a‏ أريل (و0-م6)» ‎dof‏ مغاير ‎(C=C)‏ أريل ‎(Cg-C i)‏ أريل (و0-م6)؛ الكيل (م©0-0) أريل
    ‏= مغاير(و0-©)؛ أريل ‎(CoCo)‏ أريل مغاير(و2-0©)؛ أريل ‎(C=C) nia‏ أريل مغاير (و0-ر0)؛ ‎٠‏ الكيل ‎(CC)‏ الكوكسى ‎(C1-Cg)‏ أريل (0-م6)؛ أريل (20م6) الكوكسى (م0-,0) أريل 0 (00م©0)؛ أريل مغاير (و02-0) الكوكسى (م0-,6) أريل (0,©-م6)؛ الكيل ‎(C=C)‏ أكسى أريل ‎٠‏ . مغاير ‎«(Cp- Co)‏ أريل (6م©) أكسى أريل مغاير (و0-ر©)؛ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أكسى أريل 07 مغاير ‎«(Cp Cy)‏ الكيل (م0-,©) الكوكسى (م0-,0) أريل مغاير (و0-0)؛ أريل (و0-م©) 0 الكوكسي (م©-,©) أريل مغاير ‎(Cy-Cy)‏ أو أريل مغاير (و2-0©) الكوكسى (م©0-,0) أريل_مغاير د (و-ين))؟؛ ‎a‏ حيث تستبدل إختياريا كل من الأجزاء أريل (0,0-م6) أو أريل مغاير (و02-0) فى المركبات ‎vv‏ _المذكورة أريل (ه,©0-م©)؛ أريل مغاير ‎«(Cp-Co)‏ الكيل ‎(C=C)‏ أكسى أريل (0-م0)؛ أريل ‎١‏ (ن)م©) أكسى أريل (,©-م©)؛ أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ أكسى أريل (و:0-م6) الكيل (و©-,0) د أريل (وم©)»؛ أريل (ور6م6) أريل (و:0-م6)؛ أريل مغاير (و0-يع) أريل (ور0-م6)؛ الكيل ‎dail (CC) +‏ (ورعم6) ‎Just‏ (ورم©)»؛ أريل (ويع) أريل (ن0-و6) أريل (و0-»)؛ ‎om‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أريل -و)) أريل (م-م0) الكيل ‎1-Co)‏ ©) أريل مغاير (و)-ي))؛ ‎vv‏ أريل (و0-م6) أريل مغاير (و2-0©)؛ أريل مغاير ‎(Cp=Co)‏ أريل مغاير (و0-©)؛ الكيل (م©-,©0) ‎vv‏ الكوكسى ‎Just (C=C)‏ (ور©-م©)؛ أريل (©-م©) الكوكسى (و0-,0) أريل ‎«(Ce-Clg)‏ أريل ‎ve‏ مغاير ‎(C=C)‏ الكوكسي (م©-,©) أريل (©-م6)؛ الكيل (م©-,0) أكسى أريل مغاير (و02-0)؛
    yo (Cp-Co) ‏أكسى أريل مغاير‎ (CoCo) ‏أريل (0-م6) أكسى أريل مغاير (و02-0)؛ أريل مغاير‎ ve ‏الكوكسى (م0-0)‎ (CC 1g) ‏أريل مغاير (و2-0©)؛ أريل‎ (C-Co) ‏الكيل (ي-.0) الكوكسى‎ vo ‏على أى‎ (C=C) ‏الكوكسي (م0-,0) أريل مغاير‎ (Cp-Co) ‏أو أريل مغاير‎ (Cp=Co) ‏أريل مغاير‎ vv ‏ذرات كربون الحلقة التى لديها القدرة على تكوين رابطة إضافية ببديل واحد أو أكثر فى الحلقة‎ Ge YA (C=C) ‏_ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م©-,©)؛ الكوكسى (م©-©) الكيل‎ v3 ‏برفلورو؛ الكوكسى (و0-,0) برفلورو وأكسى أريل (و,0©-م6)؛‎ _- <٠ ‏أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك.‎ 2 ‏حيث © هو أريل (ور0-م6)؛ أزيل (ور0-م6) أريل (ورعمم)؛‎ ١ ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -” ٠ ‏أكسى أريل (,0-م©)؛ أريل‎ (CC) ‏أكسى أريل (0,0-م6)؛ أريل مغاير‎ (CoCr) ‏أريل‎ 1 ‏مغاير (و2-0©)؛ أريل مغاير (و02-0) أريل مغاير (و0-.©)؛ أريل مغاير (و0-.0) أريل‎ - ‏أريل مغاير(و0-:©)؛ أريل(0-م©) أكسى أريل مغاير (و0-ر0)؛‎ (C=C) ‏(©م6)؛ أريل‎ (C1-Cg) ‏أريل (ور0-م6) أو أريل (ى0-م0) الكوكسى‎ (CC) ‏أريل (ور0-م6) الكوكسى‎ : ‏مستبدلة إختياريا.‎ (C-Cy) ‏أريل مغاير‎ 5 (Ce-C lo) ‏؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ٠؛ حيث يكون © هو أريل (0-م©) أكسى أريل‎ 0٠ ‏مستبدلة إختياريا.‎ ٠ (Co-Cro) ‏حيث حلقة أكسى أريل (و,0-م0) من مجموعة أريل‎ oF ‏مركب طبقا لعنصرالحماية‎ -> ٠ ‏أكسى أريل (و,0-م6) المذكورة مستبدلة أحاديا إختياريا فى الموضع ؛ من الحلقة.‎ \ ‏يختار المركب المذكور من المجموعة المكونة من:‎ Cia) ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -#© ٠ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ x ‏كربوكسليك؛‎ pes 7 ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- كلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران--‎ ‏د حمض كربوكسليك؟؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[؛-(فينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض‎ 5 ‏كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- بيريديل أكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛؟-‎ A ‏حمض كربوكسليك؛‎ 8 v1 ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؛- فلوروفنيل)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ ve ‏حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(©- فلوروفئيل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى‎ VY ‏هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك؛‎ ٠ ‏هيدروكسى أميد ؟-[؟-(فنيل ميثوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض‎ IE ‏كربوكسليك؛ و‎ ١ ‏رباعي هيدروبيران-‎ [ined ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(©- فلوروفنيل إيثوكسى) بنزين سلفونيل‎ ve ‏حمض كربوكسليك.‎ -4- ‏تركيب دوائى لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب‎ -١ 0 ‏المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ مرض كرون؛‎ ¥ ‏مرض الإعاقة الرئوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء الهزال؛‎ AN ‏إنتفاخ‎ >> ‏تفاعلات حساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛‎ ‏مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل‎ s ‏الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا‎ : ‏تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛‎ v ‏السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب‎ A ‏مرض هنتينجتون» مرض باركنسون؛ الصداع‎ ASI ‏(الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة‎ 3 ‏ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى‎ a) ‏النصفي؛ الإكتناب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛‎ = ‏المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية‎ ١ ‏دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتثام غير طبيعى للجروح؛‎ ٠" ‏الحروق؛ البول السكرىء؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب‎ Vy ‏المتصلبة؛ الإيدز» التعفن والصدمة التعفنية فى كائن تدييى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من‎ ve ‏مؤثر فى تلك العلاجات ومادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ ١ ‏مركب من عنصر الحماية‎ ‏طريقة لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب المفاصل‎ -7 ٠ Al ‏ل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ‎ ‏مرض الإعاقة الرثوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء الهزال؛ تفاعلات حساسية؛‎ 1 ‏الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب‎ :
    3 حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد ‎«eli‏ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب
    : الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى ‎v‏ البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص الدم 0 فى المخ؛ إصابة الرأس ؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة ‎AF‏ مرض هنتينجتون؛ مرض باركنسون؛ الصداع النصفى؛ الإكتتناب؛ 6 ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم؛ ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو ‎"١‏ الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛ إصابة ‎١"‏ القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتنام غير طبيعى للجروح؛ الحروق؛ البول السكرى؛ ‎vy‏ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ الإيدزء التعفن والصدمة ‎ve‏ التعفنية فى كائن تدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الكائن الثدييى المذكور كمية من مركب "= من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى علاج تلك الحالة.
    #- تركيب دوائى لعلاج ‎Ala‏ يمكن علاجها بتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا فى كائن ل ثدييى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى تلك العلاجات - ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
    ‎aS 5-3 0٠‏ دوائى لعلاج حالة يمكن علاجها بتثبيط ربروليسين ثدييى فى كائن ثدييى؛ متضمنا 7 أدمى ‎٠‏ يشمل كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى تلك العلاجات ومادة حاملة - مقبولة ‎LL ga‏
    ‎-٠١ 0٠‏ طريقة لتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا فى ‎GAS‏ تثدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء ‎x‏ الكائن الثدييى المذكور كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى علاج تلك الحالة.
    ‎0٠‏ 7؟- طريقة لتثبيط ربروليسين ثدييى فى كائن ثدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الكائن الثدييى ‎y‏ المذكور كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى علاج تلك الحالة.
SA99200091A 1998-04-10 1999-05-05 هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك. SA99200091A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200091A true SA99200091A (ar) 2005-12-03

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200091A SA99200091A (ar) 1998-04-10 1999-05-05 هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك.

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (ar)
EP (1) EP1070058B1 (ar)
JP (1) JP3660873B2 (ar)
KR (1) KR100430183B1 (ar)
CN (1) CN1296481A (ar)
AP (1) AP968A (ar)
AR (1) AR019263A1 (ar)
AT (1) ATE239005T1 (ar)
AU (1) AU758701B2 (ar)
BG (1) BG104917A (ar)
BR (1) BR9909562A (ar)
CA (1) CA2327758C (ar)
CO (1) CO5050369A1 (ar)
CZ (1) CZ20003737A3 (ar)
DE (1) DE69907435T2 (ar)
DK (1) DK1070058T3 (ar)
DZ (1) DZ2753A1 (ar)
EA (1) EA004227B1 (ar)
ES (1) ES2192397T3 (ar)
GT (1) GT199900043A (ar)
HR (1) HRP20000648A2 (ar)
HU (1) HUP0101613A3 (ar)
ID (1) ID26222A (ar)
IL (1) IL138637A0 (ar)
IS (1) IS5619A (ar)
MA (1) MA24832A1 (ar)
MY (1) MY132929A (ar)
NO (1) NO20005076L (ar)
NZ (1) NZ506806A (ar)
OA (1) OA11498A (ar)
PA (1) PA8469501A1 (ar)
PE (1) PE20000414A1 (ar)
PL (1) PL343518A1 (ar)
PT (1) PT1070058E (ar)
SA (1) SA99200091A (ar)
SK (1) SK284154B6 (ar)
TN (1) TNSN99053A1 (ar)
TR (1) TR200002951T2 (ar)
UA (1) UA55526C2 (ar)
WO (1) WO1999052889A1 (ar)
YU (1) YU57500A (ar)
ZA (1) ZA992629B (ar)

Families Citing this family (340)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
AU721748B2 (en) * 1997-02-03 2000-07-13 Pfizer Products Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
JP3784645B2 (ja) * 1999-05-28 2006-06-14 ファイザー・プロダクツ・インク ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP2003523345A (ja) * 2000-02-17 2003-08-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのスクシノイルアミノ炭素環および複素環
SK13352002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-05-02 The Procter & Gamble Company Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom
RU2245876C2 (ru) * 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
CA2401728A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
PA8535501A1 (es) 2001-01-05 2003-07-28 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
DE60215793T2 (de) * 2001-05-03 2007-09-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Kombination eines gelatinasehemmers und eines anti-tumor-agent, und deren verwendung
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
TWI343377B (en) 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
ATE429909T1 (de) 2002-05-29 2009-05-15 Merck & Co Inc Nützliche verbindungen für die behandlung von anthrax und hemmung des letalen faktors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
RS53118B (sr) 2003-02-26 2014-06-30 Sugen Inc. Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
CA2536321A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
JP2007537256A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−スルホン化アミノ酸誘導体調製のためのプロセス
RU2342159C2 (ru) 2004-07-16 2008-12-27 Пфайзер Продактс Инк. Комбинированная терапия негематологических злокачественных опухолей с использованием анти-igf-1r-антитела
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
JP5161795B2 (ja) * 2006-02-15 2013-03-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのアミノテトラヒドロピラン
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
JP5167250B2 (ja) * 2006-05-16 2013-03-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
DK2038310T3 (da) * 2006-07-12 2010-09-27 Novartis Ag Aktinisk tværbindelige copolymerer til fremstilling af kontaktlinser
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
BRPI0806898A2 (pt) 2007-01-19 2015-07-14 Ardea Biosciences Inc Inibidores de mek
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CA2711558C (en) 2008-01-04 2016-12-13 Intellikine, Inc. Phosphatidyl inositol-3 kinase inhibiting compounds
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
JP5613657B2 (ja) 2008-03-28 2014-10-29 ヘイル バイオファーマ ベンチャーズ，エルエルシー ベンゾジアゼピン組成物の投与
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (ar) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب أمينو تيترا هيدرو بيرانز كمثبطات لإنزيم الببتيديز ثنائي الببتيد الرابع لعلاج أو الوقاية من السكري
HUE025013T2 (hu) 2009-01-12 2016-04-28 Pfizer Ltd Szulfonamid-származékok
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
JP2012517426A (ja) 2009-02-09 2012-08-02 アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロピリミジニルａｘｌキナーゼ阻害剤
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8673919B2 (en) 2009-03-27 2014-03-18 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
BR112012004335A8 (pt) 2009-09-02 2016-06-21 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
US8716482B2 (en) 2009-09-25 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP3450432A1 (en) 2010-05-17 2019-03-06 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
JP5872552B2 (ja) 2010-07-09 2016-03-01 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
AU2012205669B2 (en) 2011-01-10 2015-08-20 Infinity Pharmaceuticals Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
KR20140010076A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
DK3415139T3 (da) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administration af benzodiazepin
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2575710T3 (es) 2011-09-22 2016-06-30 Pfizer Inc Derivados de pirrolopirimidina y purina
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
HK1205522A1 (en) 2011-11-08 2015-12-18 辉瑞公司 Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
DK2890402T3 (da) 2012-08-31 2019-07-15 Sutro Biopharma Inc Modificerede aminosyrer omfattende en azidogruppe
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR102229478B1 (ko) 2012-11-01 2021-03-18 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절인자를 사용하는 암의 치료
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
ES2834638T3 (es) 2013-05-30 2021-06-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres usando moduladores de isoforma de PI3 cinasa
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SMT201800205T1 (it) 2013-10-03 2018-05-02 Kura Oncology Inc Inibitori di erk e metodi d'uso
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
DK3137460T3 (da) 2014-04-30 2019-12-16 Pfizer Cycloalkyl-bundne diheterocyklusderivater
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
MY186839A (en) 2014-06-19 2021-08-25 Takeda Pharmaceuticals Co Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016019280A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
MX382355B (es) 2015-04-10 2025-03-13 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos.
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
MX2018006781A (es) 2015-12-03 2018-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap.
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
MX387806B (es) 2016-03-16 2025-03-19 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US11883381B2 (en) 2016-05-12 2024-01-30 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
CA3048217A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
ES2905676T3 (es) 2017-05-22 2022-04-11 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos para su uso
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094772A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l degraders and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP4155293B1 (en) 2018-06-07 2025-07-30 The Regents of The University of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020086739A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210097715A (ko) 2018-11-29 2021-08-09 아락세스 파마 엘엘씨 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
JP2022511029A (ja) 2018-12-04 2022-01-28 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US11420966B2 (en) * 2019-05-02 2022-08-23 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as JAK inhibitors
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414B (zh) 2019-05-21 2025-11-07 美国安进公司 固态形式
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CA3158793A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
CN114786777A (zh) 2019-11-04 2022-07-22 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021126799A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as potent inhibitors of k-ras g12d mutant
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
EP4178571A4 (en) 2020-07-10 2024-07-17 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 INHIBITORS AND METHODS OF USE
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
US12605387B2 (en) 2020-07-24 2026-04-21 Secura Bio, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
US12599611B2 (en) 2021-06-10 2026-04-14 Neurelis, Inc. Methods and compositions for treating seizure disorders in pediatric patients
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc Process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
US20260001845A1 (en) 2022-07-08 2026-01-01 Nested Therapeutics. Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
EP4601644A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024262795A1 (en) 2023-04-24 2025-11-13 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
CN116640089A (zh) * 2023-05-05 2023-08-25 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种n-boc-4-氨基-4-羧酸哌啶的合成方法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
UA55526C2 (uk) 2003-04-15
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
BG104917A (en) 2001-06-29
BR9909562A (pt) 2000-12-19
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
GT199900043A (es) 2000-09-14
YU57500A (sh) 2003-10-31
AP968A (en) 2001-05-29
HRP20000648A2 (en) 2000-12-31
ZA992629B (en) 2000-10-09
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
AU3271099A (en) 1999-11-01
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28
AU758701B2 (en) 2003-03-27
AR019263A1 (es) 2002-02-13
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
CN1296481A (zh) 2001-05-23
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
CA2327758C (en) 2006-01-10
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
PL343518A1 (en) 2001-08-27
EA004227B1 (ru) 2004-02-26
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
OA11498A (en) 2004-05-07
NZ506806A (en) 2002-11-26
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
PT1070058E (pt) 2003-07-31
SK284154B6 (sk) 2004-10-05
MY132929A (en) 2007-10-31
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
IL138637A0 (en) 2001-10-31
NO20005076L (no) 2000-12-07
IS5619A (is) 2000-09-08
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12
JP2002511458A (ja) 2002-04-16
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
ID26222A (id) 2000-12-07
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
US6087392A (en) 2000-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200090A (ar) .مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقة
JP3660873B2 (ja) （４−スルホニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒドロキサミド
EP1104412B1 (en) Tace inhibitors
JP3645825B2 (ja) Ｇｅｍ置換ヒドロキサム酸
CA2303498C (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
EP1324981B1 (en) Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
JP2000143625A (ja) ５―オキソ―ピロリジン―２―カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
MXPA02001561A (es) Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas.
NO995435L (no) Protease-inhibitorer
RS57500B1 (sr) Jonske tečnosti herbicida sa betainskim tipom katjona
US6326492B1 (en) Heterocyclic protease inhibitors
CA2340138C (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
CA2375513C (en) 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydroxamides
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
JPH03505461A (ja) 抗高血圧剤としての、ポリ（アミノアルキル）アミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
WO2002085847A2 (en) Glycine, n-[n-l-gamma-glutamyl-3-(nitrosothio)-l-valyl] and use thereof
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives