JPH03505461A - 抗高血圧剤としての、ポリ（アミノアルキル）アミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗高血圧剤としての、ポリ（アミノ アルキル）アミノカルボニル　アミ ノジオール　アミノ酸誘導体 関連出願 本出願は１９８８年７月１日付で出願された米国出願Ｓｅｔ、　４０７　／　２ １４，７００の継続出願である。

発明の分野 レニン阻害化合物は高血圧のコントロールに適するものとして知られている。こ れらの中で、特に重要な化合物はレニン阻害剤として有用な非ペプチジル化合物 である。

発明の背景 レニンは腎臓の傍系球体細胞により生成され、血液流中に分泌されるタンパク質 分解酵素である。血流中において、レニンは血清タンパク質アンプオテンシノー ダンのヘプチド結合全分解し、アンプオテンシン■として知られるデカペプチド を生成する。アンｆオテンシン変換酵素として知られている第二の酵素はアンヤ オテンシンＩＴｈ分解し、アンギオテンシン■とじて知られるオクタペプチドを 生成する。アンプオテンシン■は血管収縮および心臓血管系圧力の上昇に関与で きる強力な昇圧剤である。レニンの作用を阻害することによって、あるいはアン イオテンシンＩ変換酵素の阻害体により体内におけるアンイオテンシン■の生成 を阻止することによって、高血圧をコントロールすることが試みられてきた。

レニンのアンヤオテンシノーｒノに対する作用の阻害剤として開示されている化 合物の種類には、レニン抗体、ペプスタチンおよびその同族体、リン脂質、アン イオテンシノーｒン同族体、ブローレニン関連同族体およびペプチド　アルデヒ ド化合物が含まれる。

アクチノマイシンから単離されたペプチドがペプシン、カテプシンＤおよびレニ ンのようなアスパライン酸プロテアーゼの阻害体として報告されている（Ｕｍｅ −ｚａｗａ等によるＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　（Ｔｏｋｙｏ）　、２３　：　 ２５９〜２６２頁（１９７０年）〕。このペプチドはペプスタチンとして知られ ており、ブタレニンを腎摘出ラットに注射した後に、インビボで血圧を降下させ ることが見い出されたＣ　Ｇｒｏｓｓ等による５ｃｉｅｎｃｅ、　　１７５．６ ５Ｓｊｆ（１９７１年）］。ペプスタチンは低い溶解度およびレニンに加えて、 酸プロテアーゼを阻害するという欠点を有する。修飾ペプスタチンが、他の生理 学的に重要な酵素に対するよりも人間レニンに対する特異性を増大させるために 、合成されている。成る程度の特異性は達成され友が、この方法はむしろ高分子 量のへブタ−およびオクタペプチドを導いた（Ｂｏｇｅｒ高分子量ペプチドは一 般に、医薬として望ましくないものと考えられており、これは胃腸吸収が城しら れ、かつまた血漿安定性が危くされるからである。

短鎖ペプチドアルデ′ヒトはレニン阻害剤として報告されている（　Ｋｏｋｕｂ ｕ等によるＢｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、、Ｒｅｓ。

このような化合物は反応性のＣ−末端アルデヒド基金有し、インビ〆でまた不安 定である。

他のペプチジル化合物がレニン阻害剤として開示されている。１９８４年１２月 ８日付で公開されたＩＩＰＡｐｐｌ、　／１６１２８，７６２にはレニン阻害剤 としてジペプチドおよびトリペプチド　グリコール−含有化合物が開示されてい るＣ　ＨａｎｓｏＨ等によるＢｉｏｃｈｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

る〕。１９８６年５月１４日付で公開されたＥＰ　ＡｐＩ）１−、％１Ｂ１，１ １０にはレニン阻害剤として、ジペプチドヒスチジン誘導体が開示されている。

１９８６年７月３０日付で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　Ａ６１８９．２０３に はレニン阻害剤として、ペプチジル−アミノジオール化合物が開示されている。

１９８６年１２月１０日付で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　４２Ｑ　Ｑ、４　Ｑ 　６にはレニン阻害剤として、アルキルナ７チルーメチルプロビオニルーヒスチ ジル　アミノヒドロキシ　アルカノエート化合物が開示されている。１９８７年 ４月１日付で公開されたＥＰ　ＡｐＩ）１．　／１６２１６．５３９にはレニン 関連高血圧症の処置に経口投与するレニン阻害剤として、アルキルナ７チルメチ ルプロビオニルアミノアシル　アミノアルカノエート化合物が開示されている。

１９８７年７月２２日付で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　４２２９．６６７には 、Ｎ−アミノ酸末端基にピペラジニルカルざニルまたはアルキルアミノアルキル カルメニル末端基ヲ有するアシルα−アミノアシルアミノジオール化合物、たと えば２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（刊。

４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの２（Ｓ）−（（（（１−Ｖ！ペ リジニル）カルざニル）オキシ〕−３−フェニルプロピオＥル）　−Ｐｈｅ　− Ｈｉｓ−アミドアミノ含有末端置換基を有するアミノカルざニル　アミノアシル 　ヒドロキシエーテル誘導体が記載されており、これらの化合物が高血圧の処置 に使用するのにレニン阻害活性を有するものとして記載されている。

１９８９年１月２５日付で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　Ａ３００．１８９には 高血圧の処置に有用なものとしてあげられている、アルキルアミノアルキルアミ ノＮ−末端−価誘導体が記載されている。

レニン阻害剤を見い出すための従来の業績を開示する、その他の文献としては下 記の刊行物を参照することができる：　ＭａｒｓｈａｌｌによるＦｅｄｅｒａｔ ｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、、〜５４７９頁（１９８０年）　；　８ｕｋａｔａ等による Ｂｌｏ−４５６〜４５７頁（１９８６年）　；　Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ等による Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｓ　　２８．１０１６〜１０１８頁（１９７５年 ）　；　Ｌａｚａｒ等によるＢｉｏｃｈａｍ、　Ｐｈａｒｍａ。

頁（１９７２年）　；　ＨａｂｅｒによるＣ１１ｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　 。

８）、１１９３頁（１９８３年）；および１９８６年２月２６日付で公開された ヨーロッパ特許出願１７２３！６Ａおよび１７２３４７Ａ０ 発明の説明 哺乳動物における高血圧を処置するためのレニン阻害剤として有用性を有する非 ペプチジルポリ（アミノアルキル）アミノカルどニルアミノアシルアミノジオー ル　アミノ酸誘導体は一般式Ｉ： 〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよび＞ＮＲ１３（Ｒ工３は水素、アルキルお よびベンジルから選ばれる）から選ばれｚ　Ｒ９およびＲ１゜はそれぞれ、水素 、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルざニル、ベンジルオキシカルざニ ル、低級アルカノイル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、 アミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、ハロアルキルアシル 、フェニル、ベンジル、ヘテ？環アルキル、ナフチルおよびナフチルメチルから 独立して選ばれる基であり、これらの基のうちの置換できる位置を有する基はそ れぞれ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、へロアル中ル 、シアノおよびフェニルから選ばれる１個または２個以上の基で任意に置換され ていてもよ＜；Ｒ９およびＲ１゜は−緒になって、４〜１０個の環ａｔ有し、そ して窒素、酸素およびイオウから選ばれる１個または２個のへテロ原子を有する ヘテロ環状環を形成することができ、そしてこのへテロ環状環はＲｏおよびＲｔ ｏが上記式！に結合する窒素原子を環員として含有しており；Ｒ工およびＲ２は それぞれ、水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ ル、アルキルアシルアミノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから独立し て選ばれ：Ｒ３はアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキル、ナフチ ルメチル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロ環アルキルから独立 して選ばれ、このフェニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環 アルキル中に存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または２個以上のノー口また はアルキルにより、あるいはその両方により、置換されていてもよ＜；Ｒ４およ びＲ６はそれぞれ、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから独立し て選ばれｙ　Ｒ７は置換されているか、または非置換のシクロアルキル、フェニ ル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ、これらの基は ツレツレ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ ルおよびシアンから選ばれる１個または２個以上の基により置換されていてもよ ＜；Ｒ８は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキル シクロアルケニル、アルは水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアル キル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ１ １、Ｒ１２、Ｒ１４およびＦＬｔｓはそれぞれ、水素、アルキル、アルキルアミ ノアルキルおよびフェニルから独立して選ばれ；そしてｍは０または１であり、 そしてｎおよびｐはそれぞれ、０〜５から独立して選ばれる整数であり；ただし 、ｍが０である場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル チオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルへテロ環アルキルおよびアシルヘ テロ環アルキルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５は 水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコ キシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ばれる〕 で示される化合物１ｆｃはその医薬的に許容される塩よりなる。

式■の中で、２種の異なる群のレニン阻害化合物が区別される；すなわち、これ らの群はｍの数値によって分けられる。第一群の化合物はｍが０であるという条 件によって定められるα−アミノ酸誘導体からなる。

第二群の化合物はｍが１であるという条件によって定められるβ−アミノ酸誘導 体からなる。

好ましい化合物の一群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子、メチレンおよび、−Ｎ Ｒ４３（Ｒ４３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれｐ　 Ｒ９およびＲＩＯがそれぞれ、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキ シカルボニル、低級アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ジアルキルアミ ノアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチルおよびす７チル メチルから独立して選ばれる基であり、これらの基の中で置換できる位置を有す る基はそれぞれ、任意に、アルキル、ア、化コｊシ、アルケニル、アルキニル、 ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルから選ばれる１個または２個以上の 基で置換されていてもよ＜；Ｒ９およびＲＩＯが一緒になって、５〜７個の環ｊ を有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子ｔ−有するヘテロ環状環 を形成することができ；Ｒ４、Ｒ２、−およびＲ６がそれぞれ、水素およびアル キルから独立して選ばれｐ　Ｒ３がフェニルアルキル、シクロヘキシルメチル、 ナフチルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびピリジルプロぎルから 選ばれｚ　Ｒ？が置換されているか、または非置換のシクロヘキシルメチルおよ びベンジル基から選ばれ、これらの基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ノー 口およびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の基で置換されていても よ＜；Ｒ８が水素、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−エチル、イソブチル、イソアミ ル、が水素、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−エチル、イソブチルお よびフルオロアルキルから選ばれ；　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ工５がそ れぞれ、水素および低級アルキルから独立して、選ばれ；ｍが０または１であり 、そしてｎおよびｐがそれぞれ、０〜５から独立して選ばれる整数であり：ただ し、ｍが０である場合には、Ｒ５が水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、イミダゾールエチル、イミダゾールエチル、チアゾ ールメチル１、セリジルメチル、スルホニルイミダゾールメチルおよびアシルイ ミダゾールメチルから選ばれ；そしてさらに。

ｌｆｊ、ｍが１である場合には、Ｒ５が水素、アルキルおよびイミダゾールメチ ルから選ばれる、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩からなる。

好ましい化合物のもう一つの群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子、メチレンおよ びンＮＲ工３（Ｒ１３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ば れ：Ｒ０およびＲＬＯがそれぞれ、水素、ジアルキルアミノアルキル、低級アル キル、アルコキシカルボニル、ヘテロ環アルキルおよびベンジルから独立して選 ばれ；ＲｏおよびＦＬｘｏが一緒になって、５側管たは６個の環員を有し、そし て環原子として１細筒たけ２個の窒素原子を有するヘテロ環状環を形成する゛こ とができ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独 立して選ばれ；Ｒ３がベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、フェンプ ロピル、ヒリジルメチル、２−ピリジルエチルおよび３−ピリジルプロピルから ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−エチルおよびイソエチルから選ばれ；Ｒ１１ 、Ｒ１４、ＦＬｔｓおよびＲ１２がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選 ばれ；ｍが０または１であり；そしてｎおよびｐがそれぞれ、０〜５から選ばれ る整数であり；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５がイソエチル、イミダゾー ルメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチルおよびピリジルメチルから選 ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルで ある、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩からなる。

より好ましい化合物の群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子、メチレンおよびンＮ Ｒ１３（Ｒ１３は水素およびメチルから運ばれる）から選ばれ；Ｒ９およびＲＩ Ｏはそレソれ、水素、低級アルキル、アルコキシカルざニル、ヘテロ環アルキル およびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ９およびＲＩＯが一緒になって、５個ま たは６個の環原子を有し、そして１細筒たけ２個の窒素原子を環原子として含有 するヘテロ環状環を形成することができ；ＲＩＸＲ２、Ｒ４およびＲ６がそれぞ れ、水素およびアルキルから独立して選ばれｙＲ３がベンジル、フェネチル、シ クロヘキシルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチルおよび３−ピリジル プロピルから選ばれ；から選ばれ；Ｒ工。がイソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ− エチルおよびイソエチルから選ばれｐ　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＦｔｔｓ がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ：ｍが０または１であり、そ してｎおよびｐがそれぞれ、０〜３から独立して選ばれる整数であり；ただしｍ が０である場合には、Ｒ５がイソエチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエ チル、チアゾールメチルおよびピリジルメチルから選ばれ；そしてさらにまた、 ｍが１である場合には、Ｒ５がメチル′！友はエチルである、相当する化合物ま たはその医薬的に許容される塩からなる。

特に好ましい化合物の群は、式■において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選 ばれｘ　Ｒ９およびＲＩＯがそれぞれ、水素、メチル、エチル、２−（１ａ−イ ミダゾール−２−イル）エチルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルから独立して 選ばれｓ　Ｒ９およびＲ１゜が−緒になって、５個または６個の環原子を有し、 そして１個または２個の窒素原子を環原子として含有するヘテロ環状環を形成す ることができｐ　Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、水素、メチル、エチルおよびイソ プロピルから独立して選ばれｙ　Ｒ３がベンジル、フェネチル、シクロヘキシル メチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから独立して選ばれ；Ｒ４お よびＲ６がそれぞれ、水素であり；Ｒフがシクロヘキシルメチルであロピル、ｎ −プロピル、ｎ−エチルおよびイソエチルから選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４ およびＲ１５がそれぞれ水素であり；ｍがＯ筐たは１であり、そしてｎおよびｐ がそれぞれ、０〜３から独立して選ばれる整数であり；ただし、ｍが０である場 合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソエチルから選 ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルで ある、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩からなる。

さらに特に好ましい化合物の群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子およびメチレン から選ばれｐ　Ｒ９およびＲＩＯがそれぞれ、水素、メチル、エチル、２−（Ｉ Ｈ−イミダゾールー２−イル）エチルおよびｔ−ブチルオキシカルｆｆニルから 独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素、メチル、エチルおよびイソプ ロピルから独立して選ばれ；Ｒ３がシクロヘキシルメチル、ベンジル、フェネチ ル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから独立して選ばれｚ　Ｒ４およ びＲ６がそれぞれ、水素でありｓ　Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８が イソプロポキシカルボニルまたは３−メチルブト−１−オールでありｙ　Ｒ９お よびＲ１０が一緒になって、５個１几は６個の環原子を有し、そして環原子とし て１個または２個の窒素原子を含有するヘテロ環状環を形成することができｐ　 Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ工、がそれぞれ、水素゛であり；ｍが０筐たは １であり；ｎおよびｐがそれぞれ、０〜６から独立して選ばれる整数であり；た だし、ｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾールメチルおよびイソエチルから 選ばれ：そしてさらに、ｍが１である場合には、Ｒ１５がメチル筐たはエチルで ある、相当する化合物筐たはその医薬的に許容される塩からなる。

式■で示される化合物の中で最も好ましい群は下記の化合物からなる： （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのｏ−（Ｎ−［２−（Ｎ−［２−（ＮｔＮ−ジメチルア ミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルざニル） ｉ−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド； （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのｏ−（Ｎ−［２−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル） −！１−Ｌ−フェニルラクチルーＬ−ロイシンアミド； （２８，３Ｒ，１ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−６，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのｏ−（Ｎ−［２−（Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル１ ３−Ｌ−フェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド；（２８ ，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタンの０−（Ｎ−［２−（Ｎ−［：２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ力ルざニル）−３ −Ｌ−ホモフェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド；（２ Ｓ、３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタンの０（Ｎ−［２−（Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ） エチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルビニル）ｌ−Ｌ −ホモフェニルラクチル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド；および （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−６，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの！１−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル〕−Ｎ−メチルアミノｌエチル）−Ｎ−メチルアミノカルざニル）　−２−（ Ｒ）　−（２−フェニルエチル）−フロピオニルーα−（Ｒ）−エチル−β−ア ラニンアミド。

別設のことわりがないかぎり、本明細書に記載の化学基は下記の通りの意味を有 するものとする：「アルキル」は直鎖状および分枝鎖状の基を包含する；「低級 アルキル」は亘鎖状筐たは分枝鎖状配置で、炭素原子１〜約１０個を有するアル キル基を意味し、この例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ −エチル、５ｅｃ−エチル、イノブチル、ｔｅｒｔ−エチル、ｎ−ペンチル、ネ オペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メｆルヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−エチルヘ プチル、ｎ−オクチル、３−プロピルオクチル、ｎ−ノニル、４−ブチルノニル 、ｎ−デシルなどが包含サレる。「ハロアルキル」は一つまたは二つ以上の置換 位置で１個または２個以上のノ・口塞で置換されているアルキル基を意味する。

好ましいノ・ロアルキル基は少なくとも一つの位置が１個、２個または３個のフ ルオロまたはクロロのようなハロ基で置換されている低級アルキル基により提供 される基であり、このような基の特別の例はトリフルオロメチルである。「アル キルシクロアルキル」は４〜約９個の環炭素原子を有し、置換されうる環炭素原 子のいずれか１個または２個以上がアルキル基、好ましくは低級アルキル基で置 換されている、環状アルキルを意味する。「アルコキシカルボニル」は酸素原子 に結合したアルキル基、好ましくは低級アルキル基を有するオキシカル？ニル基 を意味する。「アリール」はフェニル、ナフチルおよびピリジルのようなホモ環 状またはへテロ環状環系により提供される芳香族炭化水素基を意味する。「アシ ル」は炭化水素部分、代表的にはアルキルまたは低級アルキル基、に結合したカ ル♂ニル基金意味する。「ヘテロ環アルキル」は３〜約１０個の環Ｓｔ有し、こ の環員のうちの１個〜約６個が酸素、窒素およびイオウから選ばれるヘテロ原子 であり、残りの環員が炭素原子である環状基を意味し、この環状基は充分に不飽 和であるか、あるいは部分的に飽和されているか、あるいは完全に飽和されてお り、そしてヘテロ環状環の環員のいづれかに結合しているアルキル基を有し、こ のアルキル基は式■の骨格にヘテロ環状環を結合しているものである。ヘテロ環 アルキルの例には、イミダゾールメチル、２−イミダゾールエチル、ぎリミジン メチル、２−ピリミジンエチル、ピリジルメチルおよび２−ぎりジルエチルがあ る。「イミダゾールメチル」の用語は、たとえばメチル部分かへテロ環状環の環 員のいずれか（窒素または炭素）に結合しており、このメチル基によってこのへ テロ環状環が式Ｉの骨格に結合している基を包含する。

前記にもとづいて、下記の用語の意味は容易に認識できるべきである、すなわち 、「アシルアミノアルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル 」、「フェニルアルキル」および「アルコキシ」。

式！で示される化合物は少なくとも５個の不斉炭素を有する。これらの化合物は それらの純粋な異性体形態またはジアステレオマー混合物としてにかかわらず、 本発明の式Ｉで示される化合物に包含される。多くのより活性なレニン阻害剤が 特別の立体的炭素配置を有する化合物によって提供される。Ｎ末端からＣ末端（ ジオール部分による末端）に至る式■の範囲内で、不斉炭素の好ましい配置は次 のとおりである：Ｒ８Ｒ８Ｒ８Ｒ８Ｓ　　　　　Ｓ　　　ＳＲｍ＝Ｏの場合式■ で示される化合物は哺乳動物において、レニンを阻害し、従ってアンザオテンシ ンＩの生成を制限し、これによりアンヤオテンシンＨの生成を制限することが見 い出された。アンザオテンシンパは強力な血管収縮体であり、哺乳動物における ナトリウムと水とのバランスを調整するアルドステロンの生成に関係する。

従って、式Ｉで示される化合物は高血圧症の患者に治療有効量の式Ｉで示される 化合物を投与することによる高血圧症の処置に治療的に有用である。本明細書に お込て、「高血圧症の患者」の用語は高血圧の症状を呈してｂるか、あるいは高 血圧を防止１之はコントロールする処置全しなければ、高血圧症状全車しやすい 、哺乳動物全意味する。

これらの化合物は多くの周知の担体または稀釈剤のめずれかを用いて、医薬的に 許容される投薬形態に調剤することができる。これらの化合物は医薬的に許容さ れる酸付加塩を用いて調剤することができ、１九適当に水和された形態で使用す ることができる。調剤された化合物１１＠剤、カプセル、丸剤、粉末または顆粒 などの経口投薬形態で投与することができる。これらの化合物１グまた、調剤技 術で知られている形態を使用して、筋肉内に投与することができる。一般に、好 適な投与方式は経口投与である。治療的に有効であるが、非毒性の量の化合物を 噴孔動物における高血圧の処置に使用する。式■で示される化合物による高血圧 の予防１次は処置に係る投薬計画は患者の種類、年令、体重、性別および医療状 態、高血圧の重篤度、投与経路および使用する特定の化合物全包含する種々の因 子を考慮して選択される。これらの化合物の投薬量は通常、約０．５〜約１０Ｄ ■／ユ（活性化合物対体重）であり、好１しくに経口により、または注射により 投与して、約１．０〜約２０■／ゆの範囲である。

式Ｉで示される化合物はまた、レニン過剰による高血圧の確認用の診断剤として も有用である。

式！で示される化合物は医薬前駆体として投与することができる。好ましくは、 式Ｉで示される化合物中のヒドロキシル基の一つ！ｆｃは二つ以上のエステル化 を、アミノ酸を用いてアミノエステルを形成するか、コハク酸塩を用いてコハク 酸エステルを形成するか、アルカン酸を用いて吉草酸エステルのようなカルボン 酸エステルを形成するか、あるいはリン酸塩を用いてリン酸エステルを形成する ことにより行なう。式１で示される化合物のアミノエステルおよび吉草酸エステ ルは特に好ましい。

式■で示される化合物の製造方法を例１〜１３に記載の特定の方法を引用して、 下記の一般的合成経路■および■による反応経路およびその説明により示す。

置換基ＸおよびＲ１〜Ｒ０５Ｖｆ式■の置換基について前記し友とおりである。

一般的合成経路■および■ 適当に保護されているアミノアルデヒド１（ｉ路１）をグリニヤール試薬、好ま しくはビニルマグネシウムブロマイドで処理し、ビニル　カルビノール２ｔ−得 る。

この適当に保護されている化合物を、好ましくはオゾンで、酸化し、引続いて、 硫化ジメチルで処理し、３を得る。このアルデヒドをイソブチルマグネシウムク ロライドのような有機金属試薬と反応させ、化合物４を生成する。この中間体化 合物から保護基を分離し、次いで標準的アミド／ペプチドカップリング方法を用 いて、適当に保護されているアルファーまたはベーター−アミノ酸誘導体にカッ プリング−させ、化合物５を生成する。この中間体化合物から保護基を分離し、 次いで標準的アミド／ペプチド　カップリング方法を用いて、中間体化合物９（ 経路ｎに示されている）にカップリングさせ、レニン阻害化合物６ｔ−得る。合 成経路璽には中間体化合物７と８との反応および引続く保護基の分離による中間 体９への合成経路が示されている。（Ｒ１０およびＲ１１は代表的には、ｔ−ブ トキシカルざニルのような分離できるＮ−保護基であることができる）。種々の タイプの中間体化合物８（中間体１１．１３および１５としてさらに明確に示さ れている）が、ＸがＯｌ　ＣＨ２またはＮＨＲ工。であるかに対応して記載され ている。Ｘ−Ｏの場合には、適当に保護されている乳醇誘導体全ホスｒンま７’ Ｃはカルボニル　ジイミダゾールで処理し、中間体化合物１１を生成する。

Ｘ　＝　ＣＨ２の場合には、適当に保護されているコハク酸誘導体を塩基／イソ エチルクロロホーメー）またｔｉ他の標準的活性化剤で処理することにより活性 化し、中間体化合物１３ｆ：得る。Ｘ　−ＮＨＲ１３の場合には、適当に保護さ れているアミノ酸誘導体をホスｒ７または他の活性化剤で処理することによって 、中間体化合物１５を得る。

反応経路Ｉ （式■） ＰｌはＮ−保護基である Ｐ２はＨまたはＮ−保護基である Ｐ３はＨまたは酸素保護基である 反応経路■ ８の合成 Ｘ＝０ １０　　　　　　　１１　　　　　　のような活性基である１２　　　　　　　 　１３　　　　　　ル、酸素保護基であるＸ＝ＮＲ１０Ｈ 次側は本発明を説明するために示すものであり、その範囲を制限しようとするも のではない。下記の製造方法の条件および処理の既知の変更がこれらの化合物の 製造に使用できることは当業者に容易に理解されることである。示されている温 度はいずれも摂氏度による。前記の合成に係る記載および下記の例において、略 語は下記に示す意味を有するものとする：ＢＯＣ＝ブチルオキシカルざニル １−Ｂｕエイソデチル Ｌａｕ−ロイシン Ａｃ　卿アシル Ｍｅ　＝メチル ＴＦＡ−三７フ化酢酸 ＴＨＦ冨テトラヒト−フラン ｉｍ　−イミダゾール 例　　１ （５８、Ａ　Ｓ　）　−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルざニル〕−４ −アミノー３−アセトキシ−５−フェニルペンテン 上記中間体化合物の製造はＨａｎｓｏｎ等による（　１９８５年）、Ｊ、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈｅｍ、、５０．５３９９頁に記載の方法を使用して行なった。

例　　２ （２Ｒ，３８）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルざニル〕−３−アミノ ー２−７セトキシー４−フェニルブタナル 上記中間体化合物め製造は上記のＨａｎｓｏｎ等による開示に従い行つ几。塩化 メチレン１ＱＯＭＩ中の例１のアリルアセテート化合物２．５５　ｇ（８，０ミ リモル）の溶液に、−７０°でオゾン／酸素を、深青色が持続するまで、泡立て て通し几。酸素は１色が完全に消失する筐で導入し、次いでＭｏ２Ｂ　３．Ｑ　 ｒｎｌを加え、溶液を０〜５°まで温めさせ、次いで一夜にわたり放置した。溶 媒ｔＯｏで減圧の下に分離し、標題の化合物を濃厚な黄色油状物として得た。生 成物は精製することなく、次の工程で使用した。

例　　３ （２８，３Ｒ，４ｓ）−Ｎ−（：（ｔａｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−２ −アミノ−１−７エニルー３．４−ジヒドロキシル６−メチルへブタン例２で生 成された油状物を窒素雰囲気の下で、乾燥ＴＨＦ　ｊ　Ｑ　Ｑｄに溶解し、−７ ０°に冷却させた。この溶液に、イノブチルマグネシウム　クロライドのエーテ ル中の２．０Ｍ溶液１３１１ｊ（２６ミリモル）を加え、攪拌した混合物を室＠ まで温めさせ、次いで２時間攪拌し几。ＭｅＯＨ／　Ｈ２Ｏで分解した後に、混 合物をエーテルで稀釈し、飽和ＮＨ，ＣＬ溶液で２回洗滲し、次いで乾燥させ、 溶媒を次いで減圧の下に留去した。残留物を過剰の水酸化アンモニウムを含有す る１３　Ｑ　Ｉ　ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中で一夜にわたり放置した。ＭｅＯＨ１ｉ： Ｗ去し、混合物を次いで、エーテルで抽出し比。これらの抽出液を集め、水で洗 浄し、ＫＨＳＯ３で稀釈し、次いで乾燥させ、蒸発させ、黄色がラス状物２．３ ６ｇを得た。この生成物はペンタン５Ｑｍｊ中で一夜放置すると結晶化した。得 られた黄−白色粉末をエーテル−ヘキサンから再結晶させ、標題の化合物（０， ，１１ｇ）を白色の毛状針状物として得た。融点＝１３４〜１３．６°。Ｒｆ　 （エーテル）ニシングルスポット、０．６゜母液のクロマトグラフィおよび適当 な留分の結晶化により、追加の生成物０．２２１を得た。融点：１３８〜１３９ °。

元素分析二Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ４（３３７，１５）に対して、計算値：　ｃ　６７ ．６２　；　　Ｈ９，２６；　　Ｎ　４．１５実測値：　Ｃ６７，５１；　　Ｈ ９，４！ｌ　；　　Ｎ　４．２４例　　４ （２Ｓ　＊　３　Ｒｔ　４　Ｓ　）　−Ｎ　−［：　（ｔａｒｔ−ブチルオキシ ）カルざニル〕−２−アミノー１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシル６ −メチルへブタン例３のジオール化合物０．２７１１　ｆ　ＭｅＯＨ中で、５４ Ｒｈ　／　Ｃ触媒を使用し、６０°で３時間、６０　ｐｓｉ　ＯＨ２を用いて還 元し比。濾過後に、溶媒を留去し、白色結晶ｔ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから再 結晶させ、標題の化合物を薄い針状物として得た。０．１９．９、融点＝１２６ 〜１２８°；さらに再結晶すると融点ａ　１２８．５〜１２９．５°Ｔ／ｃナツ 几。Ｒｔ　（ｘ−グル）　：　シフ　／ルｘポット、０．８゜ 元素分析”　Ｃ１９Ｈ３？に０４（５４３，５０）に対して、計算値：　ｃ　６ ６．４３；　　Ｈ１０，８６；　　Ｎ　４．０８実測値：　Ｃ６６、、ｉｍ３　 ；　　Ｈ１１，０１；　　Ｎ　４．０５例　　５ （２８，３Ｒ，４Ｇ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのし一ロイシンアミド 例４の標題の化合物を室温で３０分間、三フッ化酢酸（ＴＦＡ　）で処理し、次 いで溶媒を蒸発させ友。残留物を炭酸カリウム水溶液で中和し、遊離のアミ／は 酢酸エチルで抽出した。このアミンを次いで例６に記載の一般的方法に従いＢｏ ｃ　−Ｌ−ロイシン−ＯＨにカップリングさせた。生成するアミドを室温で３０ 分間、ＴＦＡで処理し、次いで溶媒を蒸発させ九。残留物を炭酸カリウム水溶液 で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。蒸発後に、標題の遊離塩基が得られ た：Ｒｆ−０，４５（シングル　スポット；９二１ｍ化メチレン−ＭｅＯＨ、シ リカ）　；　ａ　００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）スペクトル：推定構造と一 致。

元素分析’　Ｃ２ＯＨ４ＯＮ２０３＋０．５　Ｈ２Ｏに対して、計算値：　Ｃ６ ５，７０；　　Ｈ１１，３１；　　Ｎ　７．６７実潰りＮ　　：　　ｃ　　６５ ．６２　　；　　　Ｈ１１，０１；　　　Ｎ　　７．４９例　　６ （２ｓ、３Ｒ，４ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのＢｏｃ　−（ｉｍ　−トシル）−Ｌ−ヒスチジンアミ ド 氷／塩浴で冷却させた塩化メチレン（５１１１１７）中のＮ−Ｂｏａ　−（１ｒ ｎ　−）シル）−Ｌ−ヒスチジン（８０９呼、１．６当量）の攪拌した溶液に、 Ｎ−メチルピペリジン（０，２４０扉１．　１．６当量）ｔ−１次いでイソエチ ルクａｏホーメート（０−２２４ｒｎｌ、　　１．４当量）を加えた。

５分後に、例４の標題の化合物を例５に記載されているようにして、三フッ化酢 酸で、次いで炭酸カリウムで処理して予め生成させた遊離の塩基化合物（３００ ■、１．２３ミリモル）を塩化メチレン（５ＩＪ）に溶解して加え、反応混合物 １−ａｏで一夜にわたり、約１５時間攪拌した。塩化メチレンを減圧で蒸発させ 、得られ九油状残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分配させ念。有 機層を分難採取し、ＫＨ８Ｏ，溶液（１Ｍ）で、次いでＮａＨＣＯ３（ｉ　Ｍ　 ）でさらに洗浄し友。酢酸エチル層を乾燥させ（Ｍｇ５Ｏａ　）　、次いで減圧 蒸発させ、得られた白色固形物をメタノール／ジエチル　エーテルから再結晶さ せた。これにより、標題の化合物が得ら゛れた（５６０■、収率７２鳴）、３０ ０■ｚ　ＩＨＮＭＲは推定構造と完全に一致した。

元素分析：　Ｃ３゜Ｈ５ｏＯ７Ｎ、Ｓ＋　０．７５　Ｈ２Ｏに対して、計算値： 　Ｃ５９，２８；　　Ｈ８，０１；　　Ｎ　８．６４実測値：　Ｃ５９，３１； 　　Ｈ７，９８；　　Ｎ　８．６３例　　７ （２ｓ、３Ｒ，４ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの（ｉｎ　−トシル）−Ｌ−ヒスチジンアミド例６の標 題の化合物（３，７８ｇ、５．９６ミリモル）の塩化メチレン（２（ＩＩＺ）お よびメタノールＣ５ｍ１’）中の攪拌した溶液に、三フッ化酢酸（２５＋＋１／ ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで飽和重炭酸溶液上に注 ぎ入れた。溶液のＰ）（全炭酸カリウムの添加により〉１２に調整し、次いで酢 酸エチルで抽出した。有機抽出液ｔ−乾燥させ（Ｍｇ５Ｏａ　）　、次いで蒸発 させ、固形白色残留物を得た。メタノール／ジエチル　エーテルから再結晶させ 、標題の化合物を得た（　２．８　ｇ；収率８８　％　）　；　３００　ＭＨｚ 　”ＨＮＭＲｙ、ベクトル：推定構造と一致し几。

元素分析”　Ｃ２７Ｈ４□Ｎａ０ｓＳ＋　０．７　Ｈ２Ｏに対して、計算値：　 ｃ　５９．２５　；　Ｈ７，９９；　　Ｎ　１０．２４実６ＩＩＩ僅：　ｃ　５ ９．２９　；　Ｈ７，７５；　　Ｎ　１０．１５例　　８ （２ｓ、３Ｒ，４ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのＮ　”　Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニン アミド Ｎ　−Ｂｏｃ−α−（Ｒ、、Ｓ　）−メチル−β−アラニン（１３７ｍ＆、０． ロアミリモル）の塩化メチレン（４ゴ）中の溶液に、−１０℃で、ト丁−メチル ぎベリジン（６１■、０．６１ミリモル）を加え、次いでインエチルクロロホー メー）　（７５’Ｒ９，０，５５ミリモル）を加えた。

５分間の攪拌の後に、塩化メチレン（２ゴ）中の（２Ｓ、”３Ｒ，４８）−２− アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（１ ０１■、Ｏ−’１１　ミＵモル）〔この化合物は例４の標題の化合物から、三フ ッ化酢酸で処理し、次いで炭酸カリウム水溶液で処理することにより製造される 〕の溶液を加えた。生成する溶液ｔ−−１０℃で３時間、次いで室温で２時間攪 拌し、この時点で、白色固形物を濾過により単離し九（６０■、収率３４憾）。

Ｒｆ　−０，３（０，５％ＭＩＢＯＨ／塩化メチレン、シリカゾル）：融点１９ ７〜２００°；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：推定構造と一致。

元素分析’　ＣｇｓＨ４４Ｎｚｏｓ＋　０−２５　Ｈ２Ｏに対して、計算値：　 Ｃ（５３，７７；　　Ｈ１０，３５；　　Ｎ　６．ｄ６冥副［：　ｃ　６５．Ｂ Ａ　；　　Ｈ１０，５０；　　Ｎ　６．４５例　　９ （２８，３Ｒ，４８３−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタ、ンのα−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド例８の標 題の化合物（５３η、０．１２ミ！Ｊモル＞を三フッ化酢酸とメタノールとの混 合物（９：１．５１１Ｌｔ）とともに攪拌した。生成する溶液を室温で２０分間 放置し、次いで溶媒を蒸発させた。生成する油状物を炭酸カリウム水溶液（５４ 、ｌ０ＩＪ）とともに２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を 乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、標題の化合物を得た（４０■、１００１゜ Ｒｆ　：　０−１０　（５憾ＭｅＯＨ／塩化メチレン、シリカゾル）。この生成 物はさらに精製することなく使用した。

例１０ （２８，３Ｒ，４ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキｙルー３＋４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−［：２−　（Ｎ−１：２−（Ｎ、Ｎ−ジメ チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルざ ニル）−３−Ｌ−７二二ルラクチルーし一ロイシンアミド 例８の標題の化合物（５００１９）を塩化メチレン（３ｄ）に溶解し、０°に冷 却した。イソエチルクロロホーメー）（１７０■）を加え、混合物を８分間攪拌 した。例５の標題の化合物ＣＡ３０Ｗ１ｇ）を加え、混合物を０°で３時間、次 いで室温で８時間、攪拌した。

溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（１５１７）中に取った。この溶液に、１ Ｎ水酸化カリウム（２１１ｊ）　！加え、混合物を室温で１５分間放置した。メ タノールを蒸発させ、混合物を酢酸エチルと水とに分配させた。

有機層を単離し、乾燥させ、標題の化合物を油状物として得た（６４５＃）。２ ００　ＭＨｚ　ｌＨＮＭＲは推定構造と一致した。

元素分析”　Ｃ３８Ｈ６７Ｎ５０６　＋　Ｉ　Ｈ２Ｏに対して、計算値：　Ｃ６ Ａ、Ａ６　；　　Ｈ９，８２；　　Ｎ　９．８９実測値：　ｃ　６４．６１　； 　　Ｈ８，９７；　　Ｎ　９．９０例１１ （２８，！ＩＲ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−［：２−　（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメ チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルゴ ニル１３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド 例１０の方法を使用し、（２ｓ、３Ｒ，ｌ５）−２−アミノ−１−シクロヘキシ ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのし一ロイシンアミド（例５の 標題の化合物）の代りに、（２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキ シル−３、ａ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの（ｉｎ−トシル）−Ｌ−ヒ スチジンアミドを使用し、標題の化合物を油状物として得た。２００ＭＨ２ｌＨ ＮＭＲ：推定構造と一致。

例１２ （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの０（Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ ノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチルツーＮ−メチルアミノカルボニル）− ３−Ｌ−７二二ルラクチルーα−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 例１０の方法を使用し、（２８，ｊＲ，，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキ シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＬ−ロイシンアミド（例５ の標題の化合物）の代りに、（２８，３１Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのα−（Ｒ）−メチル− β−アラニンアミドを使用し、標題の化合物を油状物として得几。２００　ＭＨ ｚ　ＩＨＮＭＲ：推定構造と一致。

元素分析：　Ｃ５ａＨｅｓＮｓＯｅ＋０−５　ＨａＯに対して、計算値＝　ｃ　 ６ａ、４ａ　；　　！（９，６１；　　Ｎ　１０．４３実測値：　ｃ　６４．４ ４　；　　Ｈ９，１６；　　Ｎ　１０．０５例１３ ０−（Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ ルアミノ１エチル〕−Ｎ−／チルアミノカルざニル）−３−Ｌ−フェニル乳酸 ベンジルＬ−３−フェニルラクテート（７，７ｇ）　ｔテトラヒドロフラン（１ ００ｍ）に溶解し、カルざニル　ジイミダゾール（５，２１Ｆ　）　ｔ−加えた 。溶液を室温で４時間攪拌し、次いで（ＣＨ３）　２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ ＣＨ３）　−ｃＨ２−ｃＨ２−Ｎａｃａ３（４，９ｇ　）を加えた。この混合物 を室温で４８時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取っ た。有機層をプラインで洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、標題の化合物を相 当するベンジル　エステルとして得た。ベンジル基の除去を、エタノール中で、 ６０ｐｓｉおよび室温において、５係パラジウム−カーざン上で水素添加分解す ることにより行ない、標題の化合物をがム状固形物として得た。

５００　ＭＨｚ　”Ｈ風化は推定構造と一致した。

上記の一般的方法に従い製造することができる式ＩＣ２８，３Ｒ，４８）−２− アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの０ −（Ｎ−［２−（Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル アミノｌエチル〕−Ｎ−メチルアミノカル？ニル）−３−Ｉ、−ホそフェニル９ ／４ルーα−（Ｒ）−メチル−β−アラニン（２８，！ＩＲ，４８）−２−アミ ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの０−（ Ｎ−（２−（Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミ ノ）エチ刈−Ｎ−メチルアミノカルざニル１３−Ｌ−ホモフェニルラクチル−α −（Ｒ）−エチル−β−アラニン（２８，３Ｒ，４ｓ）−２−アミノ−１−シク ロヘキシル−６，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−［２−（ Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチルツ ーＮ−メチルアミノカルボニル）　−２−（Ｒ）　−（２−フェニルエチル）− フロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド （２３，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（１−イミダゾール） エチル］−Ｎ−メｆル７ミ／　ｌ工＋　ル］　−Ｎ−メチルアミノカルビニル） 　−２−（Ｒ）　−（２−）工二ルエチル）プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル −β−アラニンアミド 生物学的評価 インビトロ検定において、式Ｉで示される化合物を人間レニンの阻害剤として生 物学的に評価する方法を下記に説明する。この人間レニン阻害試験は以前に詳細 に記載されている［　Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ等によるＣＬｉｎ１（ａｌａｎｄ 　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　、　Ａ　７　（９） 、１２４３〜１２５７頁（１９８５年５〕。人間レニンはセｔｉｏｎａｌＩｎｓ ｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｔａｎｄａｒｄ、　　Ｔ、ａ ｎｄｏｎから入手した。総容量で、ｐＨ７，４の１００　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−アセ テート緩衝剤０．２５１１１Ｊ、レニン２５Ｘ１０″″’　Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ 単位、経口避＠薬を摂取した人間協力者からの血漿０．０５１１ｊ、ナトリウム ＥＤＴＡ　６．ＯｍＭ、フェニルメチルスルホニル　フルオ多イド２．４ｍＭ、 Ｆ３−ヒドロキシキ／　１７　ン１．５　ｍＭＮＢＳＡ　Ｏ，４ｒｎ９／ａｔお よびネオマイシン硫酸塩０．０２４　ｍ９７　ｍｌ　ｔ−含有するインキュベー ション混合物を調製した。この混合物を６７℃でレニン阻害剤の存在または不存 在の下で２時間インキュベートした。生成されたアンイオテンシンＩｔ−ラジオ イムノアッセイ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒキット）により測定 し友。検定する試験化合物はエチル　アルコールまたはＤＭＳＯのどちらかに溶 解し、ｐ）１７．４の１［Ｉ　Ｑ　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−アセテート緩衝液で、必要 濃度に稀釈した。この反応混合物中の有機溶剤の最終濃度は１憾より小さい。

レニン活性に対する有機溶剤の作用を補正するために、３７℃における対照イン キュベーションを使用した。

化合物のレニン活性に係るインビトロ効果例　　１０　　　　　　　　　　２． ４　ｍＭ例　　１１　　　　　　　　　　　１　　　ｍＭ例　　１２　　　　　 　　　　１１０　　ｎＭインビボで、マーモセット　サルにおいて評価すること ができる式■で示される化合物の経口活性評価方法を下記に説明する。普通のマ ーモセツ）　（（ｈｌｌｉｔｈｒｉｘｊａｃｃｈｕｇ　、　　Ｃｈａｒｌｅｓ　 Ｒｌｖｅｒ　）に、１〜２週間、改良高タンパク質低ナトリウム餌（Ｐｕｒｉｎ ａ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ）を与えた。試験当日に、動物をイソフルラ ンで麻酔し、血圧測定用、静脈内サララシン注入用および採血用に、大腿動脈お よび静脈にカニユーレを付けた。動物は２時間、手術から回復させておき、サラ ラシンを１マイクログラム／分で１５分間注入し、動物の血圧がアンヤオテンシ ン■レベルに依存することを確認した。サララシン注入後３０分間、マーモセッ トは安静にしておいた。試験化合物は経口投与し、血圧を２時間追跡した。血液 試料を化合物の投与前、投与後の３０分、および投与後の１時間に、血漿レニン 活性を評価するために、Ｋ−ＥＤＴＡ中に採取した。゛上記したような、式Ｉで 示される特定の化合物は、１ｍ９／に９体重から５０９／に９体重までの投与量 で、１時間後に、血漿レニン活性を約５０幅〜約ｉｏｏ冬、減少させることによ り、経口活性を示すことが示される。

本発明を特別の態様に関して記述したが、これらの態様の詳細は制限することを 意図するものではない。

穫々の均等な変更および修飾が本発明の精神および範囲から逸脱することなく行 なうことができ、このような均等な態様も本発明の一部であるものと理解する。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ １３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ９およびＲ １０は、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、 ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、アルキルアミノアルキル、ジア ルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキ ル、ハロアルキルアシル、フエニル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチルお よびナフチルメチルから独立して選ばれる基であり、これらの基のうちの置換で きる位置を有する基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ ル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルから選ばれる１個または２個以 上の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ９およびＲ１０は一緒になつて、４〜 １０個の環員を有し、そして窒素、酸素およびイオウから選ばれる１個または２ 個のヘテロ原子を有するヘテロ環状環を形成することができ、このヘテロ環状環 はＲ９およびＲ１０を上記式結合させる窒素原子を環員として含有しており；Ｒ １およびＲ２は、それぞれ、水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル キルアミノアルキル、アルキルアシルアミノアルキル、ベンジルおよびシクロア ルキルから独立して選ばれ；Ｒ３はアルキル、アシルアミノアルキル、フエニル アルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルから独立して選ば れ、このフエニルアルキル、ナフチルメチル、シクロアルキルアルキル、アリー ルおよびヘテロ環アルキル中に存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または２個 以上のハロまたはアルキルにより、あるいはその両方により、置換されていても よく；Ｒ４およびＲ６はそれぞれ、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロアル キルから独立して選ばれ；Ｒ７は置換されているか、または非置換のシクロアル キル、フエニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニルアルキルから選ばれ、 これらの基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニ ル、アルキニルおよびシアノから選ばれる１個または２個以上の基により置換さ れていてもよく；Ｒ８は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキ ル、アルキルシクロアルケニル、アルコキシカルボニル、▲数式、化学式、表等 があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置である▲数式、化学式 、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６は水素、アルキル、ハロアルキル、アル キルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルか ら選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１２はそれぞれ、水素、アルキル、 アルキルアミノアルキルおよびフエニルから独立して選ばれ；そしてｍは０また は１であり、そしてｎおよびｐはそれぞれ、０〜５から独立して選ばれる整数で あり；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ ル、アルキルチオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキルお よびアシルヘテロ環アルキルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合 には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルか ら選ばれる〕で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ｘが酸素原子、メチレンおよび、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１ ３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ９およびＲ１ ０がそれぞれ、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、 低級アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、フ エニル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチルおよびナフチルメチルから独立 して選ばれる基であり、これらの基の中で置換できる位置を有する基はそれぞれ 、任意に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキ ル、シアノおよびフエニルから選ばれる１個または２個以上の基で置換されてい てもよく；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、５〜７個の環員を有し、そして環 原子として１個または２個の窒素原子を有するヘテロ環状環を形成することがで き；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独立して 選ばれ；Ｒ３がフエニルアルキル、シクロヘキシルメチル、ナフチルメチル、ピ リジルメチル、ピリジルエチルおよびピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７が置換 されているか、または非置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジル基から選ば れ、これらの基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルか ら選ばれる１個または２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ８が水素、エチ ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソアミル、フルオロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置 である▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６が水素、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソプチルおよびフルオロアルキル から選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ、水素および低級 アルキルがら独立して選ばれ；ｍが０または１であり、そしてｎおよびｐがそれ ぞれ、０〜５から独立して選ばれる整数であり；ただし、ｍが０である場合には 、Ｒ５が水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、ピリジルメチ ル、スルホニルイミダゾールメチルおよびアシルイミダゾールメチルから選ばれ ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５が水素、アルキルおよびイミ ダゾールメチルから選ばれる、化合物またはその医薬的に許容される塩である、 請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１３ は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ９およびＲ１０ がそれぞれ、水素、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキル、アルコキシカル ボニル、ヘテロ環アルキルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ９およびＲ１ ０が一緒になつて、５個または６個の環員を有し、そして環原子として１個また は２個の窒素原子を有するヘテロ環状環を形成することができ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独立して選ばれ；Ｒ３がベン ジル、フエネチル、フエンプロピル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、 ２−ピリジルエチルおよび３−ピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキ シルメチルであり；Ｒ８が ▲数式、化学式、表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素が８配置 である▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６が水素、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ１１ 、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ば れ；ｍが０または１であり；そしてｎおよびＰがそれぞれ、０〜５から独立して 選ばれる整数であり；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５がイソブチル、イミ ダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチルおよびピリジルメチル から選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエ チルである、化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の 化合物。 ４．Ｘが酸素原子、メチレンおよびＮＲ１３（Ｒ１３は水素およびメチルから選 ばれる）から選ばれ；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、低級アルキル、アル コキシカルボニル、ヘテロ環アルキルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ９ およびＲ１０が一緒になつて、５個または６個の環原子を有し、そして１個また は２個の窒素原子を環原子として含有するヘテロ環状環を形成することができ； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独立して選ば れ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、２ −ピリジルエチルおよび３−ピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシ ルメチルであり；Ｒ８が▲数式、化学式、表等があります▼およびヒドロキシル 基を有する炭素がＳ配置である▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ； Ｒ１６がイソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ、水素およびメチルから独立 して選ばれ；ｍが０または１であり、そしてｎおよびｐがそれぞれ、０〜３から 独立して選ばれる整数であり；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイソブチル 、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチルおよびピリジル メチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルま たはエチルである、化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項３に 記載の化合物。 ５．Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水 素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルおよびｔ− ブチルオキシカルボニルから独立して選ばれ；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて 、５個または６個の環原子を有し、そして１個または２個の窒素原子を環原子と して含有するヘテロ環状環を形成することができ；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、 水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから独立して選ばれ；Ｒ３がベンジル 、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチ ルから独立して選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素であり；Ｒ７がシクロ ヘキシルメチルであり；Ｒ８が ▲数式、化学式、表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置 を有する▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６がイソプロピル 、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ １４およびＲ１５がそれぞれ水素であり；ｍが０または１であり、そしてｎおよ びｐがそれぞれ、０〜３から独立して選ばれる整数であり；ただし、ｍが０であ る場合にに、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルか ら選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチ ルである、化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項４に記載の化 合物。 ６．Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水 素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルおよびｔ− ブチルオキシカルボニルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素、 メチル、エチルおよびイソプロピルから独立して選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエ ネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから 独立しで選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素であり；Ｒ７がシクロヘキシ ルメチルであり；Ｒ８がイソプロポキシカルボニルまたは１−（Ｓ）−１−ヒド ロキシ−３−メチルプト−１−イルでわり；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、 ５個または６個の環原子を有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子 を含有するヘテロ環状環を形成することができ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４および Ｒ１５がそれぞれ、水素であり；ｍが０または１であり；ｎおよびｐがそれぞれ 、０〜３から独立して選ばれる整数であり；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ ５がイミダゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そしてさらに、ｍが１で ある場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである、化合物またはその医薬的に許 容される塩である、請求項５に記載の化合物。 ７．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド ロキシ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニ ル｝−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミドである、請求項６に記 載の化合物。 ８．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド ロキシ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニ ル｝−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである請求項６に記載の 化合物。 ９（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ キシ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル ｝−３−Ｌ−フエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドであ る請求項６に記載の化合物。 １０．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボ ニル｝−３−Ｌ−ホモアエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンア ミドである請求項６に記載の化合物。 １１．（２Ｓ．３Ｒ．４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボ ニル｝−３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンア ミドである請求項６に記載の化合物。 １２．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２− （Ｒ）−（２−フエニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−ア ラニンアミドである請求項６に記載の化合物。 １３．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロベキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（１−イミダゾ ール）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −２−（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル− β−アラニンアミドである請求項６に記載の化合物。 １４．治療有効量のレニン阻害性化合物および医薬的に許容される担体または稀 釈剤を含有する医薬組成物であつて、レニン阻害性化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ １３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１、Ｒ９お よびＲ１０はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニ ル、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノア ルキル、ハロアルキルアシル、フエニル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチ ルおよびナフチルメチルから独立して選ばれる基であり、これらの基のうちの置 換できる位置を有する基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アル キニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルから選ばれる１個または２ 個以上の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ９およびＲ１０は一緒になつて、 ４〜１０個の環員を有し、そして窒素、酸素およびイオウから選ばれる１個また は２個のヘテロ原子を有するヘテロ環状環を形成することができ、このヘテロ環 状環はＲ９およびＲ１０が上記式に結合する窒素原子を環員として含有しており ；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、ジア ルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミノアルキル、ベンジルおよびシクロ アルキルから独立して選ばれ；Ｒ３はアルキル、アシルアミノアルキル、フエニ ルアルキル、ナフチルメチル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロ 環アルキルから独立して選ばれ、このフエニルアルキル、ナフチルメチル、フリ ールおよびヘテロ環アルキル中に存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または２ 個以上のハロまたはアルキルにより、あるいはその両方により、置換されていて もよく；Ｒ４およびＲ６はそれぞれ、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロア ルキルから独立して選ばれ；Ｒ７は置換されているか、または非置換のシクロア ルキル、フエニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニルアルキルから選ばれ 、これらの基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケ ニル、アルキニルおよびシアノから選ばれる１個または２個以上の基により置換 されていてもよく；Ｒ８は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアル キル、アルキルシクロアルケニル、アルコキシカルボニル、▲数式、化学式、表 等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置である▲数式、化学 式、表等があります▼か選ばれ、Ｒ１６は水素、アルキル、ハロアルキル、アル キルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルか ら選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、水素、アルキル、 アルキルアミノアルキルおよびフエニルから独立して選ばれ；そしてｍは０また は１であり、そしてｎおよびｐはそれぞれ、０〜５から独立して選ばれる整数で あり；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ ル、アルキルチオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキルお よびアシルヘテロ環アルキルから選はれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合 には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルか ら選ばれる〕 で示される化合物の一族またはその医薬的に許容される塩から選ばれる医薬組成 物。 １５．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれ る）から選ばれ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、低級アルキル、シクロア ルキル、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル 、ジアルキルアミノアルキル、フエニル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチ ルおよびナフチルメチルから独立して選ばれる基であり、これらの基の中で置換 できる位置を有する基はそれぞれ、任意に、アルキル、アルコキシ、アルケニル 、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルから選ばれる１個ま たは２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、 ５〜７個の環員を有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有する ヘテロ環状環を形成することができ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、 水素およびアルキルから独立して選ばれ；Ｒ３がフエニルアルキル、シクロヘキ シルメチル、ナフチルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびピリジル プロピルから選ばれ；Ｒ７が置換されているか、またに非置換のシクロヘキシル メチルおよびベンジル基から選ばれ、これらの基はそれぞれ、アルキル、アルコ キシ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の基で置換され ていてもよく；Ｒ８が水素、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 イソアミル、フルオロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置 である▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６が水素、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソプチルおよびフルオロアルキル から選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ、水素および低級 アルキルから独立して、選ばれ；ｍが０または１であり、そしてｎおよびｐがそ れぞれ、０〜５から独立して選ばれる整数であり；ただし、ｍが０である場合に は、Ｒ５が水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、ピリジルメ チル、スルホニルイミダゾールメチルおよびアシルイミダゾールメチルから選ば れ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５が水素、アルキルおよびイ ミダゾールメチルから選ばれる、化合物またはその医薬的に許容される塩である 、請求項１４に記載の組成物。 １６．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれ る）から選ばれ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、ジアルキルアミノアルキ ル、低級アルキル、ヘテロ環アルキル、アルコキシカルボニルおよびベンジルか ら独立して選ばれ；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、５個または６個の環員を 有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有するヘテロ環状環を形 成することができ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキ ルから独立して選ばれ；Ｒ３がベニジル、フエネチル、フエンプロピル、シクロ ヘキシルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチルおよび３−ピリジルプロ ピルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８が▲数式、化学式、 表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置である▲数式、化 学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６が水素、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ１１およびＲ１２がそ れぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；ｍが０または１であり；そして ｎおよびｐがそれぞれ、０〜５から選ばれる整数であり；ただし、ｍが０である 場合には、Ｒ５がイソブチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チア ゾールメチルおよびピリジルメチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１であ る場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである、化合物またはその医薬的に許容 される塩である、請求項１５に記載の組成物。 １７．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび）▲数式 、化学式、表等があります▼（Ｒ１３は水素およびメチルから選ばれる）から選 ばれ；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、低級アルキル、ヘテロ環アルキルア ルコキシカルボニルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ９およびＲ１０が一 緒になつて、５個または６個の環原子を有し、そして１個または２個の窒素原子 を環原子として含有するヘテロ環状環を形成することができ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独立して選ばれ；Ｒ３がベンジ ル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル および３−ピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり； Ｒ８が▲数式、化学式、表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素が Ｓ配置である▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６がイソプロ ピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２ 、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；ｍが ０または１であり、そしてｎおよびｐがそれぞれ、０〜３から独立して選ばれる 整数であり；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイソブチル、イミダゾールメ チル、イミダゾールエチル、チアゾールメチルおよびピリジルメチルから選ばれ ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである 、化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１６に記載の組成物。 １８．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）エチルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルから独立して選ばれ ；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、５個または６個の環原子を有し、そして１ 個または２個の窒素原子を環原子として含有するヘテロ環状環を形成することが でき；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルか ら独立して選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピリ ジルメチルおよび２−ピリジルエチルから独立して選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそ れぞれ、水素であり；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８が▲数式、化学 式、表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置を有する▲数 式、化学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６がイソプロピル、ｎ−プロピ ル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ １５がそれぞれ水素であり；ｍが０または１であり、そしてｎおよびｐがそれぞ れ、０〜３から独立して選ばれる整数であり；ただし、ｎが０である場合にに、 Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そ してさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである、化 合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１７に記載の組成物。 １９．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）エチルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルから独立して選ばれ ；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから独立 して選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメ チルおよび２−ピリジルエチルから独立して選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ 、水素であり：Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８がインプロポキシカル ボニルまたは１−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルプト−１−イルであり； Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、５個または６個の環原子を有し、そして環原 子として１個または２個の窒素原子を含有するヘテロ環状環を形成することがで き；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ、水素であり；ｍが０また は１であり；ｎおよびｐがそれぞれ、０〜３から独立して選ばれる整数であり； ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾールメチルおよびイソプチルか ら選ばれ；そしてさらに、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルで ある、化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１８に記載の組成 物。 ２０．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド、 である請求項１９に記載の組成物。 ２１．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミド、 である請求項１９に記載の組成物。 ２２．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−フエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、であ る請求項１９に記載の組成物。 ２３．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、 てある請求項１９に記載の組成物。 ２４．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−ホモアエニルラクチル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド、 である請求項１９に記載の組成物。 ２５．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル 〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−（Ｒ） −（２−フエニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニン アミド、 である請求項１９に記載の組成物。 ２６．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（１−イミダゾール） エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２− （Ｒ）−（２−フエニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−ア ラニンアミド、 である請求項１９に記載の組成物。 ２７．高血圧症を処置するための治療方法であつて、治療有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ １３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１、Ｒ９お よびＲ１０はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニ ル、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノア ルキル、ハロアルキルアシル、フエニル、、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフ チルおよびナフチルメチルから独立して選ばれる基であり、これらの基のうちの 置換できる位置を有する基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ア ルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルから選ばれる１個または ２個以上の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ９およびＲ１０は一緒になつて 、４〜１０個の環員を有し、そして窒素、酸素およびイオウから選ばれる１個ま たは２個のヘテロ原子を有するヘテロ環状環を形成することができ、このヘテロ 環状環はＲ９およびＲ１０が上記式に結合する窒素原子を環員として含有してお り；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、ジ アルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミノアルキル、ベンジルおよびシク ロアルキルから独立して選ばれ；Ｒ３はアルキル、アシルアミノアルキル、フエ ニルアルキル、ナフチルメチル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテ ロ環アルキルから独立して選ばれ、このフエニルアルキル、ナフチルメチル、ア リールおよびヘテロ環アルキル中に存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または ２個以上のハロまたはアルキルにより、あるいはその両方により、置換されてい てもよく；Ｒ４およびＲ６はそれぞれ、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロ アルキルから独立して選ばれ；Ｒ７は置換されているか、または非置換のシクロ アルキル、フエニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニルアルキルから選ば れ、これらの基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アル ケニル、アルキニルおよびシアノから選ばれる１個または２個以上の基により置 換されていてもよく；Ｒ８は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルンクロアルケニル、アルコキシカルボニル、▲数式、化学式、 表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置である▲数式、化 学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６は水素、アルキル、ハロアルキル、 アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニ ルから選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、水素、アルキ ル、アルキルアミノアルキルおよびフエニルから独立して選ばれ；そしてｍは０ または１であり、そしてｎおよびｐはそれぞれ、０〜５から独立して選ばれる整 数であり；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア ルギル、アルキルチオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキ ルおよびアシルヘテロ環アルキルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である 場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチ ルから選ばれる〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、高血圧症の患者に投与す ることよりなる治療方法。 ２８．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれ る）から選ばれ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、低級アルキル、シクロア ルキル、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル 、ジアルキルアミノアルキル、フエニル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチ ルおよびナフチルメチルから独立して選ばれる基であり、これらの基の中で置換 できる位置を有する基はそれぞれ、任意に、アルキル、アルコキシ、アルケニル 、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルから選ばれる１個ま たは２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、 ５〜７個の環員を有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有する ヘテロ環状環を形成することができ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、 水素およびアルキルから独立して選ばれ；Ｒ３がフエニルアルキル、シクロヘキ シルメチル、ナフチルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびピリジル プロピルから選ばれ；Ｒ７が置換されているか、または非置換のシクロヘキシル メチルおよびベンジル基から選ばれ、これらの基はそれぞれ、アルキル、アルコ キシ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の基で置換され ていてもよく；Ｒ８が水素、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 イソアミル、フルオロアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼およびヒド ロキシル基を有する炭素がＳ配置である▲数式、化学式、表等があります▼から 選ばれ；Ｒ１６が水素、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチルおよびフルオロアルキルから選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ １５がそれぞれ、水素および低級アルキルから独立して、選ばれ；ｍが０または １であり、そしてｎおよびｐがそれぞれ、０〜５から独立して選ばれる整数であ り；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５が水素、アルキル、ベンジル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル 、チアゾールメチル、ピリジルメチル、スルホニルイミダゾールメチルおよびア シルイミダゾールメチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には 、Ｒ５が水素、アルキルおよびイミダゾールメチルから選ばれる、化合物または その医薬的に許容される塩である、請求項２７に記載の方法。 ２９．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１３は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれ る）から還ばれ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、ジアルキルアミノアルキ ル、低級アルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロ環アルキルおよびベンジルか ら独立して選ばれ；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、５個または６個の環員を 有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有するヘテロ環状環を形 成することができ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキ ルから独立して選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、フエンプロピル、シクロ ヘキシルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチルおよび３−ピリジルプロ ピルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８が▲数式、化学式、 表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置である▲数式、化 学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６が水素、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ１１およびＲ１２がそ れぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；ｍが０または１であり；そして ｎおよびｐがそれぞれ、０〜５から選ばれる整数であり；ただし、ｍが０である 場合には、Ｒ５がイソブチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チア ゾールメチルおよびピリジルメチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１であ る場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである、化合物またはその医薬的に許容 される塩である、請求項２７に記載の方法。 ３０．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１３は水素およびメチルから選ばれる）から選ば れ；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、低級アルキル、アルコキシカルボニル 、ヘテロ環アルキルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ９およびＲ１０が一 緒になつて、５個または６個の環原子を有し、そして１個または２個の窒素原子 を環原子として含有するヘテロ環状環を形成することができ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独立して選ばれ；Ｒ３がベンジ ル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル および３−ピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり； Ｒ８が▲数式、化学式、表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素が Ｓ配置である▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６がイソプロ ピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２ 、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；ｍが ０または１であり、そしてｎおよびｐがそれぞれ、０〜３から独立して選ばれる 整数であり；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイソブチル、イミダゾールメ チル、イミダゾールエチル、チアゾールメチルおよびピリジルメチルから選ばれ ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである 、化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２９に記載の方法。 ３１．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）エチルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルから独立して選ばれ ；Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、５個または６個の環原子を有し、そして１ 個または２個の窒素原子を環原子として含有するヘテロ環状環を形成することが でき；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルか ら独立して選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピリ ジルメチルおよび２−ピリジルエチルから独立して選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそ れぞれ、水素であり；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ６が▲数式、化学 式、表等があります▼およびヒドロキシル基を有する炭素がＳ配置を有する▲数 式、化学式、表等があります▼から選ばれ；Ｒ１６がイソプロピル、ｎ−プロピ ル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ １５がそれぞれ水素であり；ｍが０または１であり、そしてｎおよびｐがそれぞ れ、０〜３から独立して選ばれる整数であり；ただし、ｎが０である場合には、 Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そ してさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである、化 合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項３０に記載の方法。 ３２．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）エチルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルから独立して選ばれ ；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから独立 して選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメ チルおよび２−ピリジルエチルから独立して選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ 、水素であり；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８がイソプロポキシカル ボニルまたは１−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルプト−１−イルであり； Ｒ９およびＲ１０が一緒になつて、５個または６個の環原子を有し、そして環原 子として１個または２個の窒素原子を含有するヘテロ環状環を形成することがで き；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ、水素であり；ｍが０また は１であり；ｎおよびｐがそれぞれ、０〜３から独立して選ばれる整数であり； ただし、ｍが０である場合にに、Ｒ５がイミダゾールメチルおよびイソプチルか ら選ばれ；そしてさらに、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルで ある、化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項３１に記載の方法 。 ３３．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド、 である請求項３２に記載の方法。 ３４．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミド、 である請求項３２に記載の方法。 ３５．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ．４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−フエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、であ る請求項３２に記載の方法。 ３６．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、 である請求項３２に記載の方法。 ３７．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝ −３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド、 である請求項３２に記載の方法。 ３８．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル 〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−（Ｒ） −（２−フエニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−５チル−β−アラニン アミド、 である請求項３２に記載の方法。 ３９．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−｛Ｎ−〔２−（１−イミダゾール） エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２− （Ｒ）−（２−フエニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−ア ラニンアミド、 である請求項３２に記載の方法。