EA004227B1 - Гидроксамиды (4-сульфониламино)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты - Google Patents

Гидроксамиды (4-сульфониламино)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA004227B1
EA004227B1 EA200000919A EA200000919A EA004227B1 EA 004227 B1 EA004227 B1 EA 004227B1 EA 200000919 A EA200000919 A EA 200000919A EA 200000919 A EA200000919 A EA 200000919A EA 004227 B1 EA004227 B1 EA 004227B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
alkoxy
disease
Prior art date
Application number
EA200000919A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000919A1 (ru
Inventor
Лоренс Алан Рейтер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200000919A1 publication Critical patent/EA200000919A1/ru
Publication of EA004227B1 publication Critical patent/EA004227B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I), где Q является таким, как определено, используемое для лечения состояний, выбранных из группы, включающей артрит (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Альцгеймера, токсический эффект трансплантации органов, кахексию, аллергические реакции, гиперчувствительность по типу контактного дерматита, злокачественную опухоль, изъязвление тканей, рестеноз, заболевание периодонта, буллезный эпидермолиз, остеопороз, ослабление имплантированного искусственного сустава, атеросклероз (включая отрыв атеросклеротических бляшек), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму артерий головного мозга), застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, ишемию головного мозга, черепно-мозговую травму, травму спинного мозга, нейродегеративные заболевания (острые и хронические), аутоиммунные расстройства, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую нейропатию, боль, церебральную амилоидную ангиопатию, усиление внимания или интеллектуальной деятельности, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, ангиогенез сосудов в роговице глаз, травму роговицы, дегенерацию пятна, аномальное заживление ран, ожоги, диабет, прорастание опухоли, рост опухоли, метастазы опухоли, рубцевание сетчатки, склерит, СПИД, сепсис и септический шок. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетанной терапии вместе со стандартными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НСПВЛС) и анальгетиками и в

Description

Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к производным гидроксамида (4-сульфониламино) тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты и к фармацевтическим композициям, и к способам лечения.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами цинк-металлоэндопептидаз, особенно тех, которые принадлежат к подсемействам матриксных металлопротеиназ (также называемой ММР или матриксином), и репролизина (также известного как адамилзин) метцинкинов (Яа^йпдк, с1 а1. Ме!йобк ίη Епхуто1оду, 248, 183-228 (1995) апб 8!оскег, е! а1., Ято!еш 8с1епсе, 4, 823-840 (1995)).
Подсемейство ферментов ММР в настоящее время содержит семнадцать членов (ММР1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11, ММР-12, ММР-13, ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-18, ММР-19, ММР-20). Ферменты подсемейства ММР наиболее известны своей ролью в регуляции оборота белков межклеточных тканей, и в таком качестве играют важную роль в таких нормальных физиологических процессах, как репродукция, развитие и дифференцировка. Кроме того, ферменты ММР выраженно присутствуют во многих патологических ситуациях, в которых осуществляется аномальный метаболизм соединительной ткани. Например, ММР-13, фермент, обладающий сильной деградирующей активностью в отношении коллагена типа II (основной тип коллагена в хряще), как показано, присутствует в избыточных количествах в остеоартритном хряще (Мйейе11, е! а1., I. С1ш. 1пуе§1. 97, 761 (1996)). Другие ферменты ММР (ММР-2, ММР3, ММР-8, ММР-9, ММР-12) также присутствуют в избыточных количествах в остеоартритном хряще, и ингибирование некоторых или всех этих ферментов подсемейства ММР, как ожидается, будет замедлять или блокировать ускоренную потерю хрящевой ткани, типичную для болезней суставов, таких как остеоартрит или ревматоидный артрит.
Репролизины млекопитающих известны как АЭАМ (А Эыгиедпп Апб Ме1а11орто!еша8е) (АоИйегд. е! а1., 1. Се11 Бю1., 131, 275-278 (1995)) и содержат домен дизинтегрина в дополнение к домену, подобному металлопротеиназе. В настоящее время идентифицированы двадцать три различных АЭАМ.
АЭАМ-17, также известный как фермент, преобразующий фактор некроза опухоли альфа(ТАСЕ), представляет собой наиболее известный АЭАМ. АЭАМ-17 (ТАСЕ) является ответственным за расщепление связанного с клетками фактора некроза опухоли - альфа (ΤΝΕ-α также известный в качестве кахектина). ΤΝΕ-α, как наблюдалось, принимает участие во многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях (XV. Епега, ΕΕΒ8 Ьейетк, 285, 199 (1991)).
Более того, показано, что ΤΝΕ-α является первичным медиатором воспалительной реакции, наблюдаемой при сепсисе и септическом шоке (8роопег, е! а1., Сйшеа1 1ттипо1оду апб 1ттипора!йо1оду, 62 811 (1992)). Существуют две формы ΤΝΕ-α, мембранный белок типа II с относительной молекулярной массой 26000 (26 кДа) и растворимая форма с молекулярной массой 17 кДа, генерируемая из связывающего клетки белка путем специфического протеолитического расщепления. Растворимая форма ΤΝΕ-α с молекулярной массой 17 кДа высвобождается клеткой и ассоциирована с вредными эффектами ΤΝΕ-α. Эта форма ΤΝΕ-α является также способной к действию в областях, удаленных от области синтеза. Таким образом, ингибиторы ТАСЕ предотвращают образование растворимого ΤΝΕ-α и предотвращают вредные эффекты растворимого фактора.
Выбранные соединения по настоящему изобретению являются сильными ингибиторами агреканазы, фермента, играющего важную роль при деградации агрекана хрящей. Агреканаза, как полагают, также является АЭАМ. Потеря агрекана из межклеточной ткани хряща представляет собой важный фактор при развитии таких заболеваний суставов, как остеоартрит и ревматоидный артрит, и ингибирование агреканазы, как ожидается, будет замедлять или блокировать потерю хрящевой ткани при этих заболеваниях.
Другие АЭАМ, которые, как показано, выраженно присутствуют в патологических ситуациях, включают АЭАМ Τ8-1 (Кипо, е! а1., 1. Вю1. Сйет., 272, 556-562 (1997)), и АЭАМ 10, 12 и 15 (νυ, е! а1., Вюейет. Вюрйук. Яек. Сотт., 235, 437-442, (1997)). Насколько известно, выраженное присутствие, наличие физиологических субстратов и связь АЭАМ с заболеваниями увеличивает общую значимость роли ингибирования этого класса ферментов, которое будет встречено с признательностью.
Заболевания, при которых ингибирование ферментов ММР и/или АЭАМ будет обеспечивать терапевтическое преимущество, включают артрит (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, эмфизему, острый респираторный дистресс-синдром, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Альцгеймера, токсический эффект трансплантации органов, кахексию, аллергические реакции, гиперчувствительность по типу контактного дерматита, злокачественную опухоль, изъязвление тканей, рестеноз, заболевание периодонта, буллезный эпидермолиз, остеопороз, ослабление имплантированного искусственного сустава, атеросклероз (включая отрыв атеросклеротических бляшек), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму артерий головного мозга), застойную сер3 дечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, ишемию головного мозга, черепномозговую травму, травму спинного мозга, нейродегеративные заболевания (острые и хронические), аутоиммунные заболевания, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую нейропатию, боль, церебральную амилоидную ангиопатию, усиление внимания или интеллектуальной деятельности, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, ангиогенез в роговице глаз, травму роговицы, дегенерацию пятна сетчатки, аномальное заживление ран, ожоги, сахарный диабет, прорастание опухоли, рост опухоли, метастазы опухоли, рубцевание сетчатки, склерит, СПИД, сепсис, септический шок, и другие заболевания, характеризуемые выраженной экспрессией металлопротеиназы или ΆΌΆΜ.
Настоящее изобретение также относится к способу использования соединений по настоящему изобретению для лечения указанных выше заболеваний млекопитающих, в частности, людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.
Замечено, что различные сочетания ММР и ΆΌΆΜ присутствуют в различных патологических ситуациях. Поэтому ингибиторы со специфическими селективностями к индивидуальным ΆΌΆΜ и/или ММР могут быть предпочтительными для отдельных заболеваний. Например, ревматоидный артрит представляет собой воспалительное заболевание суставов, характеризуемое избыточными уровнями ΤΝΡ и потерями составляющих межклеточной ткани сустава. В этом случае, соединение, которое ингибирует ТАСЕ и агреканазу, а также ММР, такие как ММР-13, могут представлять собой предпочтительную терапию. В противоположность этому, при заболевании сустава с меньшим воспалением, таком как остеоартрит, могут быть предпочтительными соединения, которые ингибируют ММР, разрушающие межклеточную ткань, такие как ММР-13, но не ТАСЕ.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что является возможным создание ингибиторов с дифференцированной активностью к металлопротеазам. В частности, например, авторы настоящего изобретения оказались способными создавать молекулы, которые селективно ингибируют матриксную металлопротеазу-13 (ММР-13) преимущественно по сравнению с ММР-1.
Ингибиторы матриксной металлопротеиназы и репролизина хорошо известны в литературе. В частности, публикация РСТ АО 96/33172, опубликованная 24 октября 1996 года, относится к циклическим арилсульфониламиногидроксамовым кислотам, которые пригодны для использования в качестве ингибиторов ММР. Патент США 5672615, публикация РСТ АО 97/20824, публикация РСТ АО 98/08825, публикация РСТ АО 98/27069, и публикация
РСТ АО 98/34918, опубликованная 13 августа 1998 года, озаглавленная Агуки1Гопу1 Нубгохат1с Ас1б Пепуабуек, все относятся к циклическим гидроксамовым кислотам, которые являются пригодными для использования в качестве ингибиторов ММР. Публикации РСТ АО 96/27583 и АО 98/07697, опубликованные 7 марта 1996 года и 26 февраля 1998 года, соответственно, относятся к арилсульфонил гидроксамовым кислотам. Публикация РСТ АО 98/03516, опубликованная 29 января 1998 года, относится к фосфинатам с активностью по отношению ММР. Публикация РСТ 98/34915, опубликованная 13 августа 1998 года, озаглавленная №Нубгоху-Ь-8и1Гопу1 Ргоркпат1бе Эсιϊναΐίνοδ относится к пропионилгидроксамидам в качестве пригодных для использования ингибиторов ММР. Публикация РСТ АО 98/33768, опубликованная 6 августа 1998 года, озаглавленная Агу18и1Гопу1атто Нубгохатк Ас1б Иепуайуек, относится к Ν-замещенным арилсульфониламиногидроксамовым кислотам. Публикация РСТ АО 98/30566, опубликованная 16 июля 1998 года, озаглавленная Сусйс 8и1Гопе ОепуаЦуем относится к циклическим сульфон-гидроксамовым кислотам в качестве ингибиторов ММР. Предварительная заявка на патент США 60/55208, поданная 8 августа 1997 года, относится к биарилгидроксамовым кислотам в качестве ингибиторов ММР. Предварительная заявка на патент США серийный №. 60/55207, поданная 8 августа 1997 года, озаглавленная Агу1охуагу18и1Гопу1атшо Нубгохатк Ас1б Иепуабуек относится к арилоксисульфонилгидроксамовым кислотам в качестве ингибиторов ММР. Предварительная заявка на патент США 60/62766, поданная 24 октября 1997 года, озаглавленная ТЬе Ике оГ ММР-13 8е1ес1|уе 1п1иЬЦог5 Рог ТЬе ТгеаЦпеШ оГ ОМеоайНпШ апб ОШег ММР Меб1а1еб Окогбегм относится к использованию селективных ингибиторов ММР-13 для лечения воспаления и других расстройств. Предварительная заявка на патент США серийный № 60/68261, поданная 19 декабря 1997 года, относится к использованию ингибиторов ММР для лечения образования сосудов на роговице глаз и других расстройств. Каждая из упомянутых выше публикаций и заявок тем самым включается сюда в качестве ссылки во всей ее полноте.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемым солям, где О представляет собой (С1-С6)алкил, (С6С10)арил, (С2-С9)гетероарил, (С6-С10)арилокси (С1-С6)алкил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С65
Сю)арилокси(С2-С9)гетероарил, (С6-Сю)арил(С1С6)алкил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил (С2-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1 С6)алкил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С2-С9)гетероарил, (С2С9)гетероарил(С1 -С6)алкил, (С2-С9)гетероарил (С6-С10)арил, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1 -С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10) арил(С1 -С6)алкокси(С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероарилокси(С1 -С6)алкил, (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арил, (С2-С9)гетероарилокси(С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероарил(С1 -С6)алкокси(С1 С6)алкил, (С2-С9)гетероарил(С1 -С6)алкокси(С6С10)арил или (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарил;
где каждый из (С6-С10)арильных или (С2С9)гетероарильных остатков указанных (С6-С10) арила, (С2-С9)гетероарила, (С6-С10)арилокси(С1С6)алкила, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арила, (С6С10)арилокси(С2-С9)гетероарила, (С6-С10)арил (С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6С10)арил(С2-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С6-С10) арил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6С10)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С2-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкила, (С2С9)гетероарил(С6-С10)арила, (С2-С9)гетероарил (С2-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6С10)арила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероарилокси(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арила, (С2-С9)гетероарилокси(С2-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арила или (С2-С9)гетероарил(С1 -С6)алкокси(С2-С9)гетероарила является необязательно замещенным на любом из атомов углерода на кольце, способных к образованию дополнительной связи, с помощью одного или нескольких заместителей на каждом кольце, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, перфтор (С1-С3)алкила, перфтор(С1-С3)алкокси и (С6-С10) арилокси;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Термин алкил, как он используется здесь, если не указано иного, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, содержащие прямые, разветвленные или циклические группы, или их сочетания.
Термин алкокси, как он используется здесь, включает О-алкильные группы, где алкил является таким, как определено выше.
Термин арил, как он используется здесь, если не указано иного, включает органический радикал, производный ароматического углеводорода путем удаления одного атома водорода, такой как фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, перфтор(С1-С6)алкил (включая трифторметил), (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, перфтор(С1С3)алкокси (включая трифторметокси и дифторметокси) и (С1-С6)алкил.
Термин гетероарил, как он используется здесь, если не указано иного, включает органический радикал, производный ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного атома водорода, такой как пиридил, фурил, пирроил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил, или бензоксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкил. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, фурил, тиенил, изотиазолил, пиразинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил или оксазолил. Наиболее предпочтительные включают пиридил, фурил или тиенил.
Предпочтительные соединения формулы I включают такие, где О представляет собой необязательно замещенный (С6-С10)арил, (С6-С10) арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероарил(С6-С10)арил, (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10) арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, или (С2-С9)гетероарил(С1 -С6)алкокси(С6-С10) арил.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают такие, где О представляет собой необязательно замещенный (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают следующие соединения:
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(фенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-пиридилокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенил)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенилметокси) бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
Ί гидроксиамид 4-[4-(фенилметокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; и гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенилэтокси) бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояний, выбранных из группы, включающей артрит (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, эмфизему, острый респираторный дистресс-синдром, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких болезнь Альцгеймера, токсический эффект трансплантации органов, кахексию, аллергические реакции, гиперчувствительность по типу контактного дерматита, злокачественную опухоль (такую как солидные раковые опухоли, включая рак прямой кишки, рак молочной железы, рак легких и рак простаты, и гематопоетические злокачественные заболевания, лейкемии и лимфомы), изъязвления тканей, рестеноз, заболевания периодонта, буллезный эпидермолиз, остеопороз, ослабление имплантированного искусственного сустава, атеросклероз, (включая отрыв атеросклеротических бляшек), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму артерий головного мозга), застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, ишемию головного мозга, черепномозговую травму, травму спинного мозга, нейродегеративные заболевания (острые и хронические), аутоиммунные заболевания, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую нейропатию, боль, церебральную амилоидную ангиопатию, усиление внимания или интеллектуальной деятельности, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, ангиогенез в роговице глаз, травму роговицы, дегенерацию пятна сетчатки, аномальное заживление ран, ожоги, сахарный диабет, прорастание опухоли, рост опухоли, метастазы опухоли, рубцевание сетчатки, склерит, СПИД, сепсис, септический шок, и другие заболевания, характеризующиеся активностью репролизина, у млекопитающих, включая человека, включающей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективной при таких лечениях, и фармацевтически приемлемого носителя.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для ингибирования (а) матриксных металлопротеиназ или других металлопротеиназ, участвующих в деградации межклеточной ткани, или (Ь) репролизина млекопитающих (таких как агреканаза или ΑΌΑΜ Т8-1, 10, 12, 15 и 17, наиболее предпочтительно ΑΌΑΜ-17) у млекопитающих, включая человека, содержащим эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояний, выбранных из группы, включающей артрит (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Альцгеймера, токсический эффект трансплантации органов, кахексию, аллергические реакции, гиперчувствительность по типу контактного дерматита, злокачественную опухоль, изъязвление тканей, рестеноз, заболевание периодонта, буллезный эпидермолиз, остеопороз, ослабление имплантированного искусственного сустава, атеросклероз, (включая отрыв атеросклеротических бляшек), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму артерий головного мозга), застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, церебральную ишемию, черепномозговую травму, травму спинного мозга, нейродегеративные заболевания (острые и хронические), аутоиммунные расстройства, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую нейропатию, боль, церебральную амилоидную ангиопатию, усиление внимания или интеллектуальной деятельности, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, ангиогенез в роговице глаз, травму роговицы, дегенерацию пятна сетчатки, аномальное заживление ран, ожоги, сахарный диабет, прорастание опухоли, рост опухоли, метастазы опухоли, рубцевание сетчатки, склерит, СПИД, сепсис, септический шок, и других заболеваний, характеризующихся активностью металлопротеиназы, и других заболеваний, характеризующихся активностью репролизина, у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного при лечении таких состояний.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования (а) матриксных металлопротеиназ или других металлопротеиназ, участвующих в деградации межклеточной ткани, или (Ь) репролизина млекопитающих (такого как агреканаза или ΑΌΑΜ Т8-1, 10, 12, 15 и 17, предпочтительно ΑΌΑΜ-17) у млекопитающих, включая человека, включающему введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также определяет фармацевтические композиции, включающие соединения-предшественники соединений формулы I. Настоящее изобретение также определяет способы лечения или профилактики расстройств, которые могут быть вылечены или предотвращены путем ингибирования матриксных металлопротеиназ или ингибирования репролизина млекопитающих, включающих введение соединений-предшественников соединений формулы I. Соединения формулы I, имею щие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в соединения-предшественники. Соединения-предшественники включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые ковалентно присоединены через пептидные связи к свободным амино, гидроксигруппам или группам карбоновых кислот соединений формулы I. Аминокислотные остатки включают все 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых символами из трех букв, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин, и метионин сульфон. Соединения-предшественники также включают соединения, где карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые сложные эфиры ковалентно связаны с указанным заместителем формулы I через боковую углеродную цепь карбонильной группы соединения-предшественника .
Специалист в данной области заметит, что соединения по настоящему изобретению являются пригодными для использования при лечении широкого ряда заболеваний. Специалист в данной области также заметит, что при использовании соединения по настоящему изобретению для лечения конкретного заболевания, соединения по настоящему изобретению могут объединяться с различными существующими терапевтическими агентами, используемыми при такой болезни.
Для лечения ревматоидного артрита соединения по настоящему изобретению могут объединяться с такими агентами, как ингибиторы ΤΝΕ-α. например, анти-ΤΝΡ моноклональные антитела и молекулы иммуноглобулинов рецепторов ΤΝΡ (такие как ЕпЬге!®), с малыми дозами метотрексата, лефунимида, гидроксихлорхина, д-пенициламина, ауранофина, или парентерального или перорального золота.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с существующими терапевтическими агентами для лечения остеоартрита. Соответствующие агенты для комбинированного использования включают стандартные нестероидные противовоспалительные средства (здесь и далее НСПВЛС), такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, СОХ-2 ингибиторы, такие как целекоксиб и рофекоксиб, анальгетики и вещества для внутрисуставной терапии, такие как кортикостероиды и хиалуроновые кислоты, такие как хиалган и синвиск.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с противораковыми средствами, такими как эндостатин и ангиостатин или цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопозид, таксол, таксотер, и алкалоидами, такими как винкристин, и антиметаболитами, такими как метотрексат.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с сердечно-сосудистыми средствами, такими как блокаторы кальциевых каналов, с агентами, понижающими уровень липидов, такими как статины, фибраты, бета-блокаторы, ингибиторы Асе, антагонисты рецепторов ангиотензина-2 и ингибиторы агрегации бляшек.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с агентами для центральной нервной системы, такими как антидепрессанты (такие как сертралин), лекарствами от болезни Паркинсона (такие как депренил, Ь-допа, реквип, миратекс, ингибиторы МАОВ, такие как селегин, и расагилин, ингибиторы сотР, такие как Такшаг, ингибиторы А-2, ингибиторы повторного извлечения допамина, антагонисты ΝΜΌΑ, агонисты никотина, агонисты допамина, и ингибиторы нейронной синтазы окиси азота), и лекарствами против болезни Альцгеймера, такими как арицепт, такрин, ингибиторы СОХ-2, пропентофилин или метрифонат.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с агентами против остеопороза, такими как дролоксифен или фосомакс и иммунодепрессивными агентами, такими как ΡΚ-506 и рапамицин.
Подробное описание изобретения
Следующая далее схема реакции иллюстрирует получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано по иному, О в схемах реакции и в дискуссии, которая следует далее, определяется также как и выше.
Схема 1
Схема 1 относится к получению соединений формулы I.
Обращаясь к схеме 1, соединение формулы I получают из карбоновой кислоты формулы II путем обработки 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидом и 1-гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина в реакционную смесь через период времени в пределах между примерно 15 мин и примерно 1 ч, предпочтительно примерно через 30 мин. Гидроксиламин предпочтительно получают ίη 8Йц из солевой формы, такой как гидроксиламин гидрохлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Альтернативно, соединение формулы I может быть получено из соединения формулы II путем взаимодействия с защищенным производным гидроксиламина или его солевой формой, где гидроксильная группа является защищенной в качестве трет-бутилового, бензилового, аллилового или 2-триметилсилилэтилового простого эфира. Удаление гидроксильной защитной группы осуществляется путем гидрогенолиза, для бензильной защитной группы (5% палладий на сульфате бария является предпочтительным катализатором), или путем обработки сильной кислотой, такой как трифторуксуная кислота, для трет-бутильной защитной группы. Аллильная защитная группа может быть удалена путем обработки гидридом трибутилолова и уксусной кислотой в присутствии катализатора бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорида. 2Триметилсилилэтиловый простой эфир может быть удален путем взаимодействия с сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или путем взаимодействия с источником фтора, таким как эфират трифторида бора.
Взаимодействие соединения II с гидроксиамином, солью гидроксиламина, защищенным производным гидроксиламина или солью защищенного производного гидроксиламина может быть также осуществлено в присутствии (бензтриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата и основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при температуре в пределах примерно между 0 и примерно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени в пределах между примерно 1 ч и примерно 3 днями, предпочтительно в течение примерно 1 дня.
Другая процедура преобразования соединения формулы II в соединение формулы I представляет собой взаимодействие соединения формулы II с О-бензилгидроксиламингидрохлоридом в присутствии (бензтриазол-1-илокси) трис-(диметиамино)фосфоний гексафторфосфата и триэтиламина, с использованием метиленхлорида в качестве растворителя. Последующее удаление О-бензильной защитной группы для получения соединения формулы I осуществляется затем путем гидрирования при давлении водорода 3 атмосферы и при комнатной температуре, с использованием 5% палладия на сульфате бария в качестве катализатора. Предпочтительный растворитель представляет собой метанол. Время реакции может изменяться от около 1 ч до около 2 дней (8 ч является предпочтительным временем).
Предпочтительная процедура для преобразования соединения формулы II в соединение формулы I представляет собой взаимодействие соединения формулы II с оксалилхлоридом в метиленхлориде в присутствии каталитически эффективного количества ДМФ в течение 16 ч. Полученный хлорангидрид взаимодействует при 0°С с ^О-бис(триметилсилил)гидроксиламином, полученным путем взаимодействия гидроксиламин гидрохлорида с хлортриметилсиланом в пиридине, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Продукт формулы I получают после нескольких часов взаимодействия при температуре от 0°С до комнатной температуры с последующей обработкой кислым водным раствором, которая удаляет все триметилсилильные остатки.
В определенных случаях является предпочтительным получение соединения формулы I путем взаимодействия гидроксиламина, соли гидроксиламина, защищенного производного гидроксиламина или соли защищенного производного гидроксиламина с активированным сложным эфиром формулы III. Взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре, находящейся в пределах примерно от комнатной температуры до примерно 80°С, предпочтительно около 60°С, в течение периода времени от около 1 ч до около 2 дней. Если используется защищенное производное гидроксиламина или соль защищенного производного гидроксиламина, удаление защитной группы осуществляют так, как описано выше. Производное активиро13 ванного сложного эфира формулы III получают путем обработки соединения формулы II (бензтриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфатом и основанием, таким как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при температуре, находящейся между примерно 0 и примерно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени в пределах между примерно 1 ч и примерно 3 днями, предпочтительно в течение примерно 1 дня.
Промежуточное соединение формулы II получают путем омыления соединения формулы IV. Взаимодействие осуществляется в растворителе, таком как водный раствор этанола, с избытком гидроксидов металлов, таких как гидроксид натрия или гидроксид лития, при температуре от около 20 до около 100°С, (то есть от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя), предпочтительно около 80°С. Реакционную смесь, как правило, перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени в пределах между примерно 30 мин и примерно 1 неделей, предпочтительно в течение примерно 16 ч.
Соединение формулы IV получают путем взаимодействия соединения формулы V с реакционноспособным функциональным производным сульфоновой кислоты (08О2ОН). например сульфонилхлоридом (08О2С1), в присутствии основания. Соответствующие основания включают гидроксид натрия, триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтительно триэтиламин. Соответствующие растворители включают диметилформамид (ДМФ), метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, воду или ацетонитрил, предпочтительно ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при температуре, находящейся в пределах между около 0 и около 50°С, предпочтительно от около 20 до около 25°С (то есть комнатная температура), в течение периода времени в пределах между примерно 10 мин и примерно 2 днями, предпочтительно в течение примерно 1 дня.
Соединение формулы V получают путем гидролиза соединения формулы IV. Конкретно, соединение формулы VI обрабатывают водным раствором кислоты, предпочтительно в присутствии несмешивающегося органического растворителя, такого как этиловый эфир, диизопропиловый эфир или метиленхлорид. Соответствующие кислоты включают соляную кислоту и серную кислоту. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в пределах между около 0 и около 50°С, предпочтительно, от около 20 до около 25 °С (то есть комнатная температура), в течение периода времени между около 10 мин и около 2 днями, предпочтительно в течение около 1 дня.
Соединение формулы VI получают путем взаимодействия аминокислотного производного формулы VII с соединением формулы VIII в присутствии основания и растворителя, где Х представляет собой С1, Вг, I, тозилат или мезилат. Соответствующие основания включают этиленгликоль, гидрид натрия, диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид натрия. Соответствующие растворители включают диметиловый эфир, диметилформамид, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид. Реакционную смесь перемешивают при температуре в пределах от около -20 до около 25°С, предпочтительно от около 0 до около 20°С (то есть комнатная температура), в течение периода времени между примерно 10 мин и примерно 2 днями, предпочтительно в течение примерно 1 дня.
Соединения формулы VII и VIII могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Примеры таких соединений включают метилглицинбензофенонимин и этилглицинбензофенонимин.
Фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений по настоящему изобретению являются солями, образованными с основаниями, а именно, катионными солями, такими как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также солями аммония, такими как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис-(гидроксиметил)метиламмония.
Подобно этому, кислотно-аддитивные соли таких кислот как неорганические кислоты, органические карбоновые и органические сульфоновые кислоты, например, хлористо-водородная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, которые также способные взаимодействовать с основной группой, такой как пиридил, составляют часть структуры.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (далее также упоминаемых здесь как соединения по настоящему изобретению) ингибировать металлопротеиназы или репролизин млекопитающих, и, как следствие, демонстрировать их эффективность при лечении заболеваний, характеризуемых металлопротеиназой или продуцированием фактора некроза опухоли, продемонстрирована с помощью следующих далее исследований ίη νίίτο.
Биологическое исследование
Ингибирование коллагеназы человека (ММР-1)
Рекомбинатную коллагеназу человека активируют трипсином. Количество трипсина оптимизируют для каждой порции коллагеназы-1, но при типичном взаимодействии используют следующее отношение: 5 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют пятикратный избыток (50 мг/10 мг трипсина) ингибитора трипсина из соевых бобов.
Готовят исходные растворы (10 мМ) ингибиторов в диметилсульфоксиде, а затем их разбавляют, используя следующую схему:
мМ^ 120 мкМ^12 мкМ^1,2 мкМ^0,12 мкМ мкл раствора каждой концентрации затем добавляют трехкратно в соответствующие лунки 96-луночного планшета для микрофлюоресцентного анализа. Конечная концентрация ингибитора после добавления фермента и субстрата будет представлять собой разбавление 1:4. Положительный контроль (фермент, без ингибитора) размещается в лунках Ό7-Ό12, и отрицательный контроль (без фермента, без ингибитора) размещается в лунках Ό1-Ό6.
Коллагеназу-1 разбавляют до концентрации 240 нг/мл, а затем добавляют по 25 мл в соответствующие лунки планшета для микрофлюоресцентного анализа. Конечная концентрация коллагеназы в исследованиях составляет 60 нг/мл.
Субстрат (ОКР-Рго-С11а-С1у-Су5(Мс)-Н|5А1а-Ьу8(ХМА)-ИН2) приготавливают как 5 мМ исходный раствор в диметилсульфоксиде, а затем разбавляют до 20 мкМ в буфере для анализа. Анализ инициируется путем добавления по 50 мл субстрата на лунку планшета для микрофлюоресцентного анализа с получением конечной концентрации 10 мМ.
Отсчеты флюоресценции (возбуждение 360 нм, испускание 460 нм) производят в момент времени 0, а затем через 20 минутные интервалы. Исследование проводится при комнатной температуре с типичным временем проведения анализа 3 ч.
График зависимости интенсивности флюоресценции от времени строят затем как для контрольных, так и для содержащих коллагеназу образцов (усредняются данные от трехкратных определений). Момент времени, который обеспечивает хороший сигнал (по меньшей мере в 5 раз больше, чем контроль), и который находится в линейной части кривой (как правило, около 120 мин), выбирают для определения значений 1С50. Сигнал в нулевой момент времени используется в качестве контроля для каждого соединения при каждой концентрации, и эти значения вычитают из данных для 120 мин. Данные представляют на графике как зависимость концентрации ингибитора от % контроля (интенсивность флюоресценции ингибитора, деленная на интенсивность флюоресценции самой коллагеназы х 100). Значения 1С50 определяют из концентрации ингибитора, которая дает сигнал, составляющий 50% от контроля.
Если получаемые значения 1С50 составляют меньше чем 0,03 мМ, ингибиторы исследуют при концентрациях 0,3, 0,03 и 0,003 мМ.
Ингибирование желатиназы (ММР-2)
Рекомбинантную желатиназу человека массой 72 кД (ММР-2, желатиназа А) активируют в течение 16-18 ч 1 мМ п-аминофенилртуть ацетатом (из свежеприготовленного 100 мМ исходного раствора в 0,2 н ΝαΟΗ) при 4°С, с легким покачиванием.
мМ исходные растворы ингибиторов в диметилсульфоксиде разбавляют последовательно в буфере для анализа (50 мМ Трис, рН
7,5, 200 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 20 мкМ ΖηΠ2 и 0,02% ВВП-35 (объем/объем)), используя следующую схему:
мМ^ 120 мкМ^ 12 мкМ^ 1,2 мкМ^0,12 мкМ
Дальнейшие разбавления производятся, если это необходимо, следуя этой же схеме. Самое меньшее, в каждом исследовании готовят четыре концентрации ингибитора для каждого соединения. 25 мкл каждой концентрации затем добавляют трехкратно в лунки черного 96луночного планшета для микрофлюоресцентного анализа с круглым дном. Поскольку конечный объем пробы составляет 100 мкл, конечные концентрации ингибитора получают в результате еще одного разбавления 1:4 (то есть 30 мкМ ^3 мкМ^0,3 мкМ^0,03 мкМ, и так далее). Также приготавливают трехкратный абсолютный (без фермента, без ингибитора) и положительный ферментный контроль (с ферментом, без ингибитора).
Активированный фермент разбавляют до 100 нг/мл в буфере для анализов, по 25 мкл на лунку добавляют в соответствующие лунки микропланшета. Конечная концентрация фермента при исследованиях составляет 25 нг/мл (0,34 нМ).
Исходный 5 мМ раствор субстрата (МсаРго-Е-си-С1у-Е-си-Ора-А1а-Аг8^Н2) в диметилсульфоксиде разбавляют в буфере для анализов до 20 мкМ. Исследования инициируются путем добавления 50 мкл разбавленного субстрата с получением конечной концентрации при анализе субстрата 10 мкМ. В нулевой момент времени непосредственно записывают отсчет интенсивности флюоресценции (возбуждение 320 излучение 390), и последующие отсчеты производят каждые 15 мин при комнатной температуре с помощью РсгЗсрбсс Вюкуйешк СуЮПиог Ми1Ц-Ас11 Р1а!е Рсабсг с приростом по 90 единиц.
Строят график зависимости интенсивности флюоресценции фермента и абсолютного контроля от времени. Один из ранних моментов времени на линейной части этой кривой выбирают для определения значения 1С50. Значение в нулевой момент времени для каждого соединения при каждом разбавлении вычитается из значения в более поздние моменты времени, и данные затем выражаются как процент от контроля с ферментом (интенсивность флюоресценции ингибитора, деленная на интенсивность флюоресценции положительного контроля с ферментом х 100). Строят график зависимости концентрации ингибитора от процента контроля с ферментом. Значения 1С50 определяют как концентрацию ингибитора, которая дает сигнал, со17 ставляющий 50% от положительного контроля с ферментом.
Ингибирование активности стромелизина (ММР-3)
Рекомбинантный стромелизин человека (ММР-3, стромелизин-1) активируют в течение 20-22 ч 2 мМ ацетата п-аминофенилртути (из свежеприготовленного 100 мМ исходного раствора в 0,2 н ИаОН) при 37°С.
мМ исходные растворы ингибиторов в диметилсульфоксиде разбавляют последовательно в буфере для анализа (50 мМ Трис, рН
7,5, 150 мМ ИаС1, 10 мМ СаС12 и 0,05% БКН-35 (объем/объем)), используя следующую схему: 10 мМ^ 120 мкМ^ 12 мкМ^1,2 мкМ^0,12 мкМ
Дальнейшие разбавления производятся, если это необходимо, следуя этой же схеме. Самое меньшее, по четыре концентрации ингибитора для каждого соединения приготавливают в каждом исследовании. 25 мкл раствора каждой концентрации, затем добавляют трехкратно в лунки черного 96-луночного планшета для микрофлюоресцентного анализа с круглым дном. Поскольку конечный объем пробы составляет 100 мкл, конечные концентрации ингибитора получают в результате еще одного разбавления 1:4 (то есть 30 мкМ^3 мкМ^0,3 мкМ^0,03 мкМ, и так далее). Также приготавливают трехкратный абсолютный (без фермента, без ингибитора) и положительный ферментный контроль (с ферментом, без ингибитора).
Активированный фермент разбавляют до 200 нг/мл в буфере для анализа, добавляют по 25 мкл на лунку в соответствующие лунки микропланшета. Конечная концентрация фермента при исследованиях составляет 50 нг/мл (0,875 нМ).
В исходный 10 мМ раствор субстрата (Мса-Агд-Рго-Ту8-Рго-Уа1-61и-Муа-Тгр-АгдΕν5(Όηρ)-ΝΗ2) в диметилсульфоксиде разбавляют в буфере для анализов до 6 мкМ. Исследования инициируются путем добавления 50 мкл разбавленного субстрата с получением конечной концентрации при анализе субстрата 3 мкМ. В нулевой момент времени непосредственно записывают отсчет интенсивности флюоресценции (возбуждение 320, излучение 390) и последующие отсчеты производят каждые 15 мин при комнатной температуре с помощью Рет§ерйуе Вю8у81еш8 Су1оР1иот Ми1Ц-\Уе11 Р1а1е Веабет с приростом по 90 единиц.
Строят график зависимости средней интенсивности флюоресценции фермента и абсолютного контроля от времени. Один из ранних моментов времени на линейной части этой кривой выбирают для определения значения 1С50. Значение в нулевой момент времени для каждого соединения при каждом разбавлении вычитается из значения в более поздние моменты времени, и данные затем выражаются как процент от контроля с ферментом (интенсивность флюо ресценции ингибитора, деленная на интенсивность флюоресценции положительного контроля с ферментом х 100). Строят график зависимости концентрации ингибитора от процента контроля с ферментом. Значения 1С50 определяют как концентрацию ингибитора, которая дает сигнал, составляющий 50% от положительного контроля с ферментом.
Ингибирование ММР-13
Рекомбинантную ММР-13 человека активируют 2 мМ АРМА (ацетат п-аминофенилртути) в течение 2,0 ч, при 37°С и разбавляют до 240 нг/мл буфере для анализов (50 мМ Трис, рН 7,5, 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 20 мМ хлорида цинка, 0,02% ВВН 35). По 25 мкл разбавленного фермента добавляют на лунку 96-луночного планшета для микрофлюоресцентного анализа. Затем фермент при анализе разбавляют в отношении 1:4 путем добавления ингибитора и субстрата с получением конечной концентрации в пробе 60 нг/мл.
Исходные растворы ингибиторов (10 мМ) готовят в диметилсульфоксиде, а затем разбавляют в буфере для анализов таким же образом, как в схеме разбавления ингибитора для ингибирования коллагеназы-1 человека (ММР-1): По 25 мкл раствора каждой концентрации добавляют трехкратно на планшет для микрофлюоресцентного анализа. Конечные концентрации в исследовании составляют 30 мМ, 3 ммМ, 0,3 ммМ и 0,03 ммМ.
Субстрат (Ппр-Рго-Сйа-О1у-Су8(Ме)-Н18Α13-Βλ·5(ΝΜΑ)-ΝΗ2) получают таким же образом, как и для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1), и по 50 мкл добавляют в каждую лунку с получением конечной концентрации пробы 10 мкМ. Отсчеты флюоресценции (возбуждение 360 нМ; испускание 450 нМ) считывают в момент времени 0 и каждые 5 мин в течение 1 ч.
Положительные контроли и отрицательные контроли приготавливают трехкратно, как описано для исследования ММР-1.
Значения 1С50 определяются так же, как при ингибировании коллагеназы человека (ММР-1). Если полученное значение 1С50 составляет меньше, чем 0,03 мМ, ингибиторы затем исследуют при конечных концентрациях 0,3 мМ, 0,03 ммМ, 0,003 ммМ и 0,0003 мМ.
Ингибирование продуцирования ΤΝΤ
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей к ингибированию продуцирования ΤΝΡ и, как следствие, чтобы продемонстрировать их эффективность для лечения заболеваний, включающих продукцию ΤΝΡ, демонстрируется с помощью следующего исследования ίη уйго:
Моноциты человека выделяют из обработанной антикоагулянтом крови человека с использованием одностадийного метода разделения с помощью фикол-хайпак. (2) Моноциты промывают три раза в сбалансированном соле19 вом растворе Хенкса (НВ88) с двухвалентными катионами и повторно суспендируют с плотностью 2х106/мл в НВ88, содержащей 1% В8А. Дифференциальные отсчеты, считываемые с использованием анализатора АЬЬоН Се11 Эуп 3500, показывают, что моноциты составляют от 17 до 24% от общего числа клеток в этих препаратах.
180 мкл клеточной суспензии аликвотируют в 96-луночные планшеты с плоским дном (Со81ат). Добавления соединений и ЬР8 (конечная концентрация 100 нг/мл) дает конечный объем 200 мкл. Все условия воспроизводятся трехкратно. После 4 ч инкубации при 37°С в инкубаторе с атмосферой увлажненного СО2 планшеты удаляют и центрифугируют (10 мин примерно при 250 х д), и супернатанты удаляют и исследуют на содержание ΤΝΡ-α с использованием набора Р&Э ЕЬ18А Κίί.
Ингибирование продуцирования растворимого ΤΝΡ-α
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей к ингибированию высвобождения клетками ΤΝΡ-α и, как следствие, чтобы продемонстрировать их эффективность при лечении заболеваний, включающих дисрегуляцию растворимого ΤΝΡ-α, демонстрируется с помощью следующих исследований ίη νίίτο:
Способ оценки активности рекомбинантного фермента, преобразующего ΤΝΡ-α Экспрессия рекомбинантного ТАСЕ Фрагмент ДНК, кодирующий сигнальную последовательность, препродомен, продомен и каталитический домен ТАСЕ (аминокислоты 1473), может быть амплифицирован с помощью цепной реакции полимеразы с использованием библиотеки комплементарной ДНК легкого человека в качестве матрицы. Амплифицированный фрагмент затем клонируют в вектор ркаЧВас. Последовательность ДНК вставки подтверждается для обеих спиралей. Бакмид, полученный с использованием рРайВас у Е. сой ИН10Вас, трансфицируют в клетки насекомых 8Ρ9. Вирусные частицы затем амплифицируют до стадий Р1, Р2, Р3. Вирус Р3 инфицируют в клетки насекомых, как 8Ρ9, так и Н1дЬ РКе, и выращивают при 27°С в течение 48 ч. Среду собирают и используют для исследований и дальнейшей очистки.
Получение субстрата с гашением флюоресценции Готовят модельный пептидный субстрат ΤΝΡ-α (ЕУ-ЛейцинАланинГлютаминАланинВалин-АгрининСерин-СеринЛизин(СТМВ)-Агринин (ЬУ=Люцифер желтый; СТМК=Карбокситетраметил-Родамин)), и концентрацию устанавливают по поглощению на 560 нм (Е560 60000 М-1СМ-1) по методу Сеодйедап, ΚΡ, 1тр^ονеά тейюй Гог сот'егйпд ап нптоФПей рерПйе Ф ап епегдуЩцъГег виЬйгаФ кот а ртоФшаке Вюсопщда1е СЬет. 7, 385-391 (1995). Этот пептид включает позицию расщепления на проΤΝΡ, который расщепляется ίη νί\Ό с помощью
ТАСЕ.
Экспрессия рекомбинантного ТАСЕ
Фрагмент ДНК, кодирующий сигнальную последовательность, препродомен, продомен и каталитический домен ТАСЕ (аминокислоты 1-473), амплифицируют с помощью цепной реакции полимеразы с использованием библиотеки комплементарной ДНК легкого человека в качестве матрицы. Амплифицированный фрагмент затем клонируют в вектор рка51Вас. Последовательность ДНК вставки подтверждается для обеих спиралей. Бакмиду, полученную с использованием рка51Вас у Е. сой ИН10Вас, трансфицируют в клетки насекомых 8Ρ9. Вирусные частицы затем размножаются до стадий Р1, Р2, Р3. Вирус Р3 инфицируют в клетки насекомых, как 8Ρ9, так и Н1дЬ РКе, и выращивают при 27°С в течение 48 ч. Среду собирают и используют для исследований и дальнейшей очистки.
Ферментативная реакция
Реакция, проводимая на 96-луночном планшете (Пупа1есй). состоит из 70 мкл буферного раствора (25 мМ Нере§-НС1, рН 7,5, плюс 20 мкМ ΖηΤΤ), 10 мкл 100 мкМ субстрата с гашением флюоресценции, 10 мкл раствора исследуемого соединения в ДМСО (5%), и количества фермента г-ТАСЕ, которое вызывает 50% расщепление через 60 мин - при общем объеме 100 мкл. Специфичность ферментативного расщепления амидной связи между аланином и валином проверяют с помощью ВЭЖХ и масс-спектрометрии. Начальные скорости расщепления отслеживают путем измерения скорости увеличения интенсивности флюоресценции на 530 нм (возбуждение на 409 нм) в течение 30 мин. Эксперимент контролируют следующим образом: 1) по базовой флюоресценции субстрата; 2) по флюоресценции полностью расщепленного субстрата; 3) по гашению или приращению флюоресценции растворами, содержащими, исследуемое соединение.
Данные анализируют следующим образом. Скорости контрольных реакций, не содержащих исследуемое соединение, усредняют для определения значения 100%. Скорость реакции в присутствии исследуемого соединения сравнивают со скоростью в отсутствие соединения и табулируют как процент от контроля, не содержащего исследуемое соединение. Строят графики % от контроля как функции от логарифма концентрации соединения, и определяют положение точки, соответствующей половине максимального значения функции или значению 1С50.
Все соединения по настоящему изобретению имеют значения 1С50, меньшие чем 1 мкМ, предпочтительно меньшие чем 50 нМ. Наиболее предпочтительные соединения по настоящему изобретению являются по меньшей мере в 100 раз менее сильнодействующими по отношению к г-ММР-1, чем в указанных выше исследованиях ТАСЕ.
Исследования моноцитов человека
Моноциты человека выделяют из обработанной антикоагулянтом крови человека с использованием одностадийного метода разделения с помощью фикол-хайпак. (2) Моноциты промывают три раза в сбалансированном солевом растворе Хенкса (НВ88) с двухвалентными катионами и повторно суспендируют с плотностью 2х106 /мл в НВ88, содержащего 1% В8Л. Дифференциальные отсчеты, считываемые с использованием анализатора ЛЬЬой Се11 Иуи 3500, показывают, что моноциты составляют от 17 до 24% от общего числа клеток в этих препаратах.
180 мкл клеточной суспензии аликвотируют в 96-луночные планшеты с плоским дном (Со81ат). Добавления соединений и ЬР8 (конечная концентрация 100 нг/мл) дает конечный объем 200 мкл. Все условия воспроизводятся трехкратно. После 4 ч инкубации при 37°С в инкубаторе с атмосферой увлажненного СО2 планшеты удаляют и центрифугируют (10 мин примерно при 250 х д) и супернатанты удаляют и исследуют на содержание ΤΝΡ-α с использованием набора Ρ&Ό ЕЬ18Л КН.
Исследования агреканазы
Первичные свиные хондроциты из хряща суставов конечности выделяют с помощью последовательного расщепления трипсина и коллагеназы с последующим расщеплением коллагеназы в течение ночи и размещают по 2х105 клеток на лунку в 48-луночные планшеты при 5 мкКюри/мл 358 (1000 Кюри/ммоль) серы, в планшеты, покрытые коллагеном типа I. Клеткам предоставляют возможность инкорпорировать метку в их протеогликановый матрикс (около 1 недели) при 37°С, в атмосфере с 5% СО2.
В ночь перед началом исследования монослои хондроцитов промывают два раза ΌΜΕΜ/1% Р8Е/6, а затем оставляют для инкубации в течение ночи в свежем ΌΜΕΜ/1% ЕВ8.
На следующее утро хондроциты промывают 1 раз в ΌΜΕΜ/1% Р8Е/6. Последней промывке позволяют осесть на планшеты в инкубаторе во время осуществления разбавлении.
Среды и разбавления могут быть получены, как описано ниже в таблице.
Контрольные среды Только ΏΜΕΜ (контрольные среды)
Среды 1Ь-1 Ι)\[ΕΜ·ΙΙ.-1 (5 нг/мл)
Разбавления лекарственных средств Приготовление всех исходных растворов соединений при 10 мМ ДМСО. Приготовление 100 мкМ исходного раствора каждого соединения в ΏΜΕΜ в 96-луночном планшете. Хранение в холодильнике в течение ночи. Приготовление на следующий день последовательных разбавлений в ΏΜΕΜ с 1Ь-1 до 5 мкМ, 500 нМ и 50 нМ. Отсасывание последней промывки из лунок и добавление 50 мкл соединения из указанных выше разбавлений к 450 мкл сред 1Ь-1 в соответствующие лунки 48луночных планшетов. Конечные концентрации соединения равны 500 нМ, 50 нМ и 5 нМ. Все свободные лунки заполняются трехкратно пробами с контролем и одним только 1Ь-1 в каждой лунке.
Планшеты метят и используют только внутренние 24 лунки на планшете. На одном из планшетов несколько рядов лунок обозначают как 1Ь-1 (без лекарства) и контроль (без 1Ь-1, без лекарства). С этих контрольных рядов периодически снимаются отсчеты для отслеживания выхода протеогликана, меченного 358. Среды с контролем и 1Ь-1 добавляют в лунки (450 мкл) с последующим добавлением соединения (50 мкл) таким образом, чтобы инициировать исследование. Планшеты инкубируют при 37°С, в атмосфере с 5% СО2.
При 40-50% высвобождения (когда число отсчетов в минуту от сред 1Ь-1 в 4-5 раз больше, чем в контрольных средах), что оценивается с по отсчетам сцинцилляций в жидкости (Ь8С) образцов сред, исследование заканчивают (через 9-12 ч). Среды удаляют из всех лунок и помещают в сцинциляционные пробирки. Добавляют сцинцилляционную жидкость и регистрируют отсчеты радиоактивности (Ь8С). Для солюбилизации слоев клеток в каждую лунку добавляют 500 мкл буфера с папаиновым гидролизатом (0,2 М Трис, рН 7,0, 5 мМ ΕΌΤΆ, 5 мМ ΌΤΤ и 1 мг/мл папаина). Планшеты с расщепляющим раствором инкубируют при 60°С в течение ночи. Слой клеток удаляют с планшета на следующий день и помещают в сцинциляционные пробирки. Затем добавляют сцинциллят, и регистрируют отсчеты образцов (Ь8С).
Процент отсчетов от высвобожденного фермента определяется от общего количества, присутствующего в каждой лунке. Определяются средние значения по трем точкам, и вычитаются значения для контроля для каждой лунки. Процент ингибирования для соединения отсчитывают от образцов с 1Ь-1 в качестве 0% ингибирования (100% от общего числа отсчетов).
Для введения млекопитающим, включая людей, для ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ΤΝΡ), может быть использовано множество обычных способов, включая пероральное, парентеральное и местное введение. Как правило, активное соединение вводят перорально и парентерально при дозировках в пределах от около 0,1 и 25 мг/кг массы тела субъекта, подвергающегося лечению, в сутки, предпочтительно от около 0,3 до 5 мг/кг. Однако обязательно будет осуществляться некоторое изменение дозировки в зависимости от состояния субъекта, подвергающегося лечению. Лицо, ответственное за введение, будет в каждом случае определять соответствующую дозировку для индивидуального субъекта.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде большого числа различных лекарственных форм, как правило, терапевтически эффективные соединения по настоящему изобретению присутствуют в таких дозированных формах при уровнях концентрации, на23 ходящихся в пределах от около 5,0 до около 70 мас.% .
Для перорального введения могут быть использованы таблетки, включающие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция и глицин, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно крахмал из кукурузы, картофеля и тапиоки), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и смола акации. Кроме того, для целей таблетирования часто являются очень полезными смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения являются желательными водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может быть объединен с различными подслащающими или ароматизирующими агентами, красящим материалом или красителем, и, если это желательно, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, и с различными подобными их сочетаниями. В случае животных они предпочтительно содержатся в корме или питьевой воде при концентрации 55000 частей на миллион, предпочтительно от 25 до 500 частей на миллион.
Для парентерального введения (внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования), как правило, приготавливают стерильный раствор для инъекций активного ингредиента. Могут быть использованы растворы терапевтического соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или в арахисовом масле, либо в водном растворе пропиленгликоля. В водных растворах должен содержаться буфер, и должен быть установлен рН, больший, чем 8, если это необходимо, и жидкий разбавитель сначала должен быть сделан изотоническим. Эти водные растворы являются пригодными для внутривенных инъекций. Масляные растворы являются пригодными для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществляют с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области. В случае животных, соединения могут вводиться внутримышечно или подкожно при уровнях доз от около 0,1 до 50 мг/кг/день, предпочтительно от 0,2 до 10 мг/кг/день, в одной дозе или вплоть до 3 разделенных доз.
Для местного глазного введения непосредственное нанесение на подлежащий воздействию глаз может использоваться в форме приготовления глазных капель, аэрозолей, гелей или мазей, или может быть включено в глазной щиток из коллагена (такого как поли-2гидроксиэтилметакрилат и его сополимеры), или из гидрофильного полимера. Материалы могут также наноситься в виде контактной линзы или с помощью локального резервуара, или как субконъюктивальный препарат.
Для введения в глазницы, как правило, готовят стерильный раствор для инъекций активного ингредиента. Могут быть использованы растворы терапевтического соединения по настоящему изобретению в водном растворе или суспензии (размер частиц, меньший, чем 10 мкм). Водные растворы должны содержать соответствующий буфер, и значение рН должны быть установлены предпочтительно между 5 и 8, если необходимо, и жидкий разбавитель сначала должен быть сделан изотоническим. Для увеличения вязкости или для замедления высвобождения могут быть добавлены небольшие количества полимеров (таких как целлюлозные полимеры, декстран, полиэтиленгликоль, или альгиновая кислота). Такие растворы пригодны для использования в целях введения в глазницы. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществляется с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области. В случае животных, соединения могут вводиться в глазницы при уровнях доз от около 0,1 до 50 мг/кг/день, предпочтительно от 0,2 до 10 мг/кг/день, в одной дозе или вплоть до 3 разделенных доз.
Активные соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории, или удерживаемых клизм, например, содержащих обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Для назального введения или введения путем ингаляции активные соединения по настоящему изобретению могут быть удобно доставлены в виде раствора или суспензии из контейнера с закачанным спреем, который сжимается или прокачивается пациентом, или в виде аэрозоля из находящегося под давлением контейнера или распылителя с использованием соответствующего пропелланта, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля стандартная дозировка может определяться путем создания клапана для доставки отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использо25 вания в ингаляторе или при вдувании могут быть изготовлены, как содержащие порошкообразную смесь соединения по настоящему изобретению и соответствующей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих далее примеров приготовления и примеров, но не является ограниченным их деталями.
Пример 1. Гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.
(A) Этиловый эфир 4-[Ы-(дифенилметилен)амино]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.
К суспензии гидрида натрия (6,56 г, 0,164 моль) в диметиловом эфире этиленгликоля (150 мл) при 0°С по каплям через воронку добавляют раствор этилового эфира Ы-(дифенилметилен) глицина (20,60 г, 0,07398 моль) в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл). Раствор 2бромэтилового эфира (23,21 г, 0,090 моль) в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл) затем добавляют примерно в течение 5 мин, 10 мл частями, к раствору диметилового эфира этиленгликоля. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, и концентрируют с получением мутного желтого масла (28,692 г). Хроматография на силикагеле, элюирование сначала 4 л 5% этилацетата/гексана, затем 4 л 10% этилацетата/гексана дает этиловый эфир 4[Х-(дифенилметилен)амино]тетрагидропиран-4карбоновой кислоты в виде прозрачного желтого масла (16,114 г, 64%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,58 (д, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,28 (т, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,70, (м, 2Н), 3,66 (кв, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,08 (т, 3Н). М8 Масс-спектры при химической ионизации и при атмосферном давлении: 338 (М++1) (B) Этиловый эфир 4-аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 4-[Ы-(дифенилметилен)амино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (16,0 г, 0,047 моль) в диэтиловом эфире (120 мл) добавляют 1М водный раствор соляной кислоты (100 мл). Смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Слои отделяют и водный слой промывают диэтиловым эфиром. Водный слой доводят до значения рН 10 с помощью разбавленного водного раствора гидроксида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением этилового эфира 4 аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (7,128 г, 71,7%) в виде масла.
Ή ЯМР (СОС13) δ 4,15 (кв, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,60 (с, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 1,24 (т, 3Н).
13С ЯМР (СЭС13) δ 176,48, 63,70, 61,09, 54,78, 35,05, 14,15. М8 Масс-спектры при химической ионизации и при атмосферном давлении: 210 (М++1).
(С) Этиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 4-аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (7,00 г, 0,0404 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) добавляют триэтиламин (5,94 мл, 0,043 моль). Добавляют по частям твердый 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид (12,165 г, 0,0424 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, и затем большую часть растворителя удаляют путем выпаривания в вакууме. Остаток распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме дает сырой этиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в виде янтарного масла (21,05 г). Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием 25% этилацетатом/гексаном, а затем 50% этилацетатом/гексаном дает этиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в виде почти белого кристаллического твердого продукта (12,15 г, 71%, т.пл. 116-117°С).
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,79 (д, 2Н), 7,09 (т, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 5,10 (с, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 2,08 (м, 2Н). 1,84 (ушир. д, 2Н), 1,23 (т, 3Н). МС Масс-спектры при химической ионизации и при атмосферном давлении: 424 (М++1).
(Ό) 4-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновая кислота.
Способ А.
Раствор этилового эфира 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (12,1 г, 0,0286 моль) в тетрагидрофуране (190 мл) обрабатывают водным раствором 3М гидроксида натрия (95 мл, 0,286 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до рН, равного 1, 3 н водным раствором соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. После промывания водой органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 4-[4-(4-фторфенокси) бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (11,241 г, 99%) в виде желтоватой твердой пены.
Способ В.
Раствор этилового эфира 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (34,19 г, 0,807 моль) в этаноле (330 мл) обрабатывают водным раствором 3М гидроксида натрия (330 мл, 0,990 моль) и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до рН 1 водным раствором 3н соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. После промывания водой органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 4-[4-(4фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (31,26 г, 98%) в виде белого кристаллического твердого продукта.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,73 (д, 2Н), 7,03 (т, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,43 (ушир. м, 3Н), 2,01 (м, 2Н). 1,80 (ушир. д, 2Н). МС Масс-спектры при химической ионизации и при атмосферном давлении: 394 (М+-1) (-ион).
(Е) Ν-бензилоксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4карбоновой кислоты.
Диизопропилэтиламин (3,89 г, 0,030 моль) и (бензотиазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфоний гексафторфосфат (13,27 г, 0,030 моль) добавляют последовательно к раствору 4[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (11,22 г, 0,028 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (140 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем еще добавляют диизопропилэтиламин (4,0 мл, 0,051 моль) и О-бензилгидроксиламингидрохлорид (5,46 г 0,034 моль) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 18 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывают 0,5н водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют до одной четвертой от начального объема. Добавление такого же объема гексана осаждает Ν-бензилоксиамид 4[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоно-вой кислоты (11,595 г, 81,6%) в виде белого кристаллического твердого продукта (т.пл. 175-176°С).
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,76 (д, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,05 (т, 2Н), 6,96 (м, 4Н), 5,38 (ушир.с, 1Н),
4,86 (с, 2Н), 3 57 (м, 2Н), 344 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,77 (ушир. д, 2Н), 1 54 (ушир. с, 1Н). МС при химической ионизации и при атмосферном давлении: 501 (М++1).
(Е) Гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси) бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.
Способ А.
Раствор Ν-бензилоксиамида 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (11,28 г, 0,0225 моль) в этилацетате (600 мл) обрабатывают 5% палладием на сульфате бария (5,0 г) и гидрируют в аппарате Парра со встряхиванием при давлении 3 атмосферы в течение 18 ч. После фильтрования через найлон (размер пор 0,45 мм) для удаления катализатора, слой на фильтре промывают метанолом. Объединенный фильтрат и промывную жидкость выпаривают и остаток извлекают горячим метанолом. Охлаждение дает сырой гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (5,941 г, 64%, т.пл. 176-177°С) в виде белого кристаллического твердого продукта. Маточную жидкость выпаривают и остаток кристаллизуют из 50% метанол/дихлорметана с получением еще гидроксиамида 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,660 г, т.пл. 184185°С) в виде белых иголок. Маточную жидкость снова выпаривают и остаток кристаллизуют из метанол/дихлорметана с получением еще продукта (1,861 г, т.пл. 176-177°С). Перекристаллизация первой порции из метанола/дихлорметана дает аналитически чистый гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (3,091 г, т.пл. 184-185°С).
Способ В.
Оксалилхлорид (11,83 г, 0,0932 моль, 1,1 экв.) и ДМФ (0,13 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии карбоновой кислоты (33,25 г, 0,0841 моль) в сухом метиленхлориде (300 мл) при комнатной температуре. Наблюдается некоторое образование пузырьков. Суспензию, которая медленно становится желтоватым раствором, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В это время раствор гидрохлорида гидроксиламина (7,65 г, 0,110 моль. 1,3 экв.) в сухом пиридине (51,4 мл, 0,635 моль, 7,5 экв.) при 0°С обрабатывают хлортриметилсиланом, вызывая образование белого осадка. Эту суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Обе колбы затем охлаждают до 0°С и добавляют раствор хлорангидрида кислоты к суспензии силилированного гидроксиламина. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют 1000 мл водного раствора 2н НС1 и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Слои разделяют, водный слой экстрагируют три раза этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, и объем фильтрата уменьшают до 300 мл, при этом осаждается большое количество белого кристаллического твердого продукта. Его охлаждают в течение ночи в холодильнике. Твердый продукт собирают путем вакуумного фильтрования, промывают холодным 1: 1 этилацетатом/гексаном и сушат в высоком вакууме с получением 30,311 г желаемой гидроксамовой кислоты (87,8%) в виде белого кристаллического твердого продукта (т.пл. 189-190°С).
Ή ЯМР (б6 ДМСО) δ 10 35 (ушир. с, 1Н), 8,68 (ушир. с, 1Н), 7,78 (ушир. с, 1Н), 7,74 (д, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 1,78 (м, 4Н).
13С ЯМР (ΌΜ8Θ) δ 169,65, 160,66, 137,50, 129,39, 122,34, 122,25, 117,75, 117,44, 117,24, 62,94, 58,45, 33,34. Μ8 Масс-спектры при химической ионизации и при атмосферном давлении: 409 (Μ+-1) (-ион).
Пример приготовления А. 4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (26 мл, 0,392 моль) добавляют по каплям к охлажденному на льду 4-фторфеноксибензолу (36,9 г, 0,196 моль) с механическим перемешиванием. Когда завершается добавление, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем выливают в воду со льдом. Продукт 4-(4фторфенокси)бензолсульфонилхлорид (18,6 г, 33%) собирают путем фильтрования и сушат на воздухе.
Пример приготовления В. Натрий 4-(3метилбутокси)бензолсульфонат.
Раствор 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (10,0 г, 43,1 ммоль) и гидроксида натрия (3,3 г, 83 ммоль) в воде (40 мл) перемешивают с раствором 1-йод-3-метилбутана (11,3 мл, 86,4 ммоль) в изопропаноле (60 мл), и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Изопропанол удаляют путем выпаривания в вакууме. Указанное в заголовке соединение, 10,0 г (87%), собирают путем фильтрования и промывают изопропанолом.
Пример приготовления С. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонилхлорид.
Смесь натрий 4-(3-метилбутокси)бензолсульфоната (2,5 г, 9,4 ммоль), тионилхлорида (10 мл) и 5 капель Ν,Ν-диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 5
ч. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривают и остаток извлекают этилацетатом. Раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют воду. Органическую фазу выпаривают и промывают водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,34 г (95%).
Пример приготовления Ό. Натрий 4-(2циклопентилэтокси)бензолсульфонат.
Раствор 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (6,5 г, 28,2 ммоль) и гидроксида натрия (2,2 г, 55 ммоль) в воде (15 мл) смешивают с раствором 2-(бромэтил)циклопентана (15,0 г, 84,7 ммоль) в изопропаноле (40 мл) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Изопропанол удаляют путем выпаривания в вакууме. Указанное в заголовке соединение, 4,7 г (57%), собирают путем фильтрования и промывают изопропанолом.
Пример приготовления Е. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонилхлорид.
Смесь натрий 4-(2-циклопентилэтокси) бензолсульфоната (2,5 г, 8,6 ммоль), тионилхлорида (15 мл), и нескольких капель Ν,Ν-диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривают и остаток извлекают этилацетатом. Раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют воду. Органическую фазу отделяют и промывают водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,24 г (90%).
Пример приготовления Ρ. 4-Фторбифенилсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (8,7 мл, 0,13 моль) добавляют по каплям к 4-фторбифенилу (10,2 г, 59 ммоль), перемешивая при этом на ледяной бане. Перемешивание продолжают с охлаждением на льду в течение 0,5 ч, и затем реакционную смесь выливают на лед. Полученный белый осадок собирают путем фильтрования и растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением белого твердого продукта. Желаемый продукт, 4-фторбифенилсульфонилхлорид (4,3 г, 27%), отделяют от 4фторбифенилсульфоновой кислоты (нежелательный побочный продукт) путем кристаллизации последнего из этилацетата и кристаллизации оставшегося материала из гексана.
Пример приготовления С. Натрий 4-(4фторбензилокси)бензолсульфонат.
К раствору 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (5,13 г, 22,1 ммоль) в водном растворе 1 н гидроксида натрия (23 мл) добавляют раствор 4-фторбензилбромида (3,3 мл, 26,5 ммоль) в этаноле (20 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. При охлаждении и отстаивании осаждается белый твердый продукт. Осажденный продукт, натрий 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат, 4,95 г (74%) собирают путем фильтрования и промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром.
Пример приготовления Н. 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид.
К суспензии натрий 4-(4-фторбензилокси) бензолсульфоната (0,5 г, 1,64 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют пентахлорид фосфора (275 мг, 1,31 ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения на ледяной бане и гашения водой (15 мл) смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 4-(4фторбензилокси) бензолсульфонилхлорида в виде белого твердого продукта (130 мг, 26%) .
Пример приготовления I. 4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (9,7 мл, 0,147 моль) добавляют по каплям к 4-хлорфеноксибензолу (12,6 мл, 73,4 ммоль) при комнатной температуре с перемешиванием. Когда добавление заканчивается, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в воду со льдом. Твердый продукт собирают путем фильтрования, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из петролейного эфира и этилацетата с получением 4-(4хлорфенокси)бензолсульфонилхлорида (7,43 г, 33%).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    О где О представляет собой (С1-С6)алкил, (С6-С10) арил, (С2-С9)гетероарил, (С6-Сю)арилокси(С1С6)алкил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10) арилокси(С2-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6) алкил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил (С2-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1С6)алкил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С2-С9)гетероарил, (С2С9)гетероарил(С1-С6)алкил, (С2-С9)гетероарил (С6-С10)арил, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10) арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероарилокси(С1-С6)алкил, (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арил, (С2-С9)гетероарилокси(С2-С9) гетероарил, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси (С6-С10)арил или (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарил;
    где каждый из (С6-С10)арильных или (С2С9)гетероарильных остатков указанных (С6С10)арила, (С2-С9)гетероарила, (С6-Сю)арилокси (С1 -С6)алкила, (С6-С10)арилокси(С6-Сю)арила, (С6-С10)арилокси (С2-С9)гетероарила, (С6-Сю) арил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С6С10)арил(С1 -С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил (С6-Сю)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С2-С9) гетероарила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкила, (С2С9)гетероарил(С6-Сю)арила, (С2-С9)гетероарил (С2С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1 -С6)алкокси(С1 -С6) алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси (С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С1 -С6)алкокси(С2-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероарилокси (С1-С6) алкила, (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арила, (С2-С9)гетероарилокси (С2-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероарил (С1-С6) алкокси (С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6) алкокси(С6-С10)арила или (С2-С9)гетероарил(С1С6)алкокси (С2-С9)гетероарила является необязательно замещенным по любому из атомов углерода на кольце, способных к образованию дополнительной связи с помощью одного или нескольких заместителей в кольце, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, перфтор (С1С3)алкила, перфтор(С1-С3)алкокси и (С6-С10) арилокси;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где О представляет собой необязательно замещенный (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6С10)арил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарил, (С2-С9) гетероарил(С6-С10)арил, (С2-С9)гетероарилокси (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1 -С6)алкокси(С6-С10) арил или (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С6С10)арил.
  3. 3. Соединение по п.1, где О представляет собой необязательно замещенный (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил.
  4. 4. Соединение по п.3, где кольцо (С6С10)арилокси указанной (С6-С10)арилокси(С6С10)арильной группы является необязательно монозамещенным в 4-м положении кольца.
  5. 5. Соединение по п.1, где указанное соединение является выбранным из группы, включающей гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 4-[4-(фенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 4-[4-(4-пиридилокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенил)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенилметокси) бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 4-[4-(фенилметокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты и гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенилэтокси) бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, выбранных из группы, включающей артрит (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Альцгеймера, токсический эффект трансплантации органов, кахексию, аллергические реакции, гиперчувствительность по типу контактного дерматита, злокачественную опухоль, изъязвление тканей, рестеноз, заболевание периодонта, буллезный эпидермолиз, остеопороз, ослабление имплантированного искусственного сустава, атеросклероз (включая отрыв атеросклеротических бляшек), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму артерий головного мозга), застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, ишемию головного мозга, черепно-мозговую травму, травму спинного мозга, нейродегеративные заболевания (острые и хронические), аутоиммунные заболевания, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую нейропатию, боль, церебральную амилоидную ангиопатию, усиление внимания или интеллектуальной деятельности, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, ангиогенез сосудов в роговице глаз, травму роговицы, дегенерацию пятна, аномальное заживление ран, ожоги, сахарный диабет, прорастание опухоли, рост опухоли, метастазы опухоли, рубцевание сетчатки, склерит, СПИД, сепсис и септический шок, у млекопитающего, включая человека, включающая количество соединения по п.1, эффективного при таких лечениях, и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Способ лечения состояний, выбранных из группы, включающей артрит (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Альцгеймера, токсический эффект трансплантации органов, кахексию, аллергические реакции, гиперчувствительность по типу контактного дерматита, злокачественную опухоль, изъязвление тканей, рестеноз, заболевание периодонта, буллезный эпидермолиз, остеопороз, ослабление имплантированного искусственного сустава, атеросклероз (включая отрыв атеросклеротических бляшек), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму артерий головного мозга), застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, ишемию головного мозга, черепномозговую травму, травму спинного мозга, нейродегеративные заболевания (острые и хронические), аутоиммунные заболевания, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую нейропатию, боль, церебральную амилоидную ангиопатию, усиление внимания или интеллектуальной деятельности, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, ангиогенез сосудов в роговице глаз, травму роговицы, дегенерацию пятна, аномальное заживление ран, ожоги, сахарный диабет, прорастание опухоли, рост опухоли, метастазы опухоли, рубцевание сетчатки, склерит, СПИД, сепсис и септический шок, у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1, эффективного при лечении такого состояния.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, которое может быть излечено путем ингибирования матриксных металлопротеиназ у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п.1, эффективное для такого лечения, и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, которое может быть излечено путем ингибирования репролизина у млекопитающих, включая человека, содержащая количество соединения по п.1, эффективное для такого лечения, и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Способ ингибирования матриксных металлопротеиназ у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
  11. 11. Способ ингибирования репролизина у млекопитающих, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
EA200000919A 1998-04-10 1999-03-24 Гидроксамиды (4-сульфониламино)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты EA004227B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10
PCT/IB1999/000505 WO1999052889A1 (en) 1998-04-10 1999-03-24 (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000919A1 EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
EA004227B1 true EA004227B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000919A EA004227B1 (ru) 1998-04-10 1999-03-24 Гидроксамиды (4-сульфониламино)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (ru)
EP (1) EP1070058B1 (ru)
JP (1) JP3660873B2 (ru)
KR (1) KR100430183B1 (ru)
CN (1) CN1296481A (ru)
AP (1) AP968A (ru)
AR (1) AR019263A1 (ru)
AT (1) ATE239005T1 (ru)
AU (1) AU758701B2 (ru)
BG (1) BG104917A (ru)
BR (1) BR9909562A (ru)
CA (1) CA2327758C (ru)
CO (1) CO5050369A1 (ru)
CZ (1) CZ20003737A3 (ru)
DE (1) DE69907435T2 (ru)
DK (1) DK1070058T3 (ru)
DZ (1) DZ2753A1 (ru)
EA (1) EA004227B1 (ru)
ES (1) ES2192397T3 (ru)
GT (1) GT199900043A (ru)
HR (1) HRP20000648A2 (ru)
HU (1) HUP0101613A3 (ru)
ID (1) ID26222A (ru)
IL (1) IL138637A0 (ru)
IS (1) IS5619A (ru)
MA (1) MA24832A1 (ru)
MY (1) MY132929A (ru)
NO (1) NO20005076L (ru)
NZ (1) NZ506806A (ru)
OA (1) OA11498A (ru)
PA (1) PA8469501A1 (ru)
PE (1) PE20000414A1 (ru)
PL (1) PL343518A1 (ru)
PT (1) PT1070058E (ru)
SA (1) SA99200091A (ru)
SK (1) SK284154B6 (ru)
TN (1) TNSN99053A1 (ru)
TR (1) TR200002951T2 (ru)
UA (1) UA55526C2 (ru)
WO (1) WO1999052889A1 (ru)
YU (1) YU57500A (ru)
ZA (1) ZA992629B (ru)

Families Citing this family (302)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
NZ336840A (en) * 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
PT1181286E (pt) * 1999-05-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas de acido 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropirano-3-carboxilico
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
WO2001060826A2 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company SUCCINOYLAMINO CARBOCYCLES AND HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
IL151125A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
CA2401728A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
SK13352002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-05-02 The Procter & Gamble Company Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
BRPI0116728B1 (pt) 2001-01-05 2018-10-30 Abgenix Inc anticorpos para receptor de fator de crescimento i semelhante à insulina
WO2002089824A1 (en) * 2001-05-03 2002-11-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003055851A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derives d'acide hydroxamique et inhibiteur des mmp contenant ces derniers en tant que substance active
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
KR100701811B1 (ko) 2002-05-29 2007-04-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 탄저병의 치료 및 치사 인자의 억제에 유용한 화합물
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
OA12977A (en) 2002-12-19 2006-10-13 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthamic diseases.
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
CN1950354A (zh) 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
ES2341351T3 (es) 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP1967516B1 (en) 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007097931A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-30 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
WO2007136603A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2007272558B2 (en) * 2006-07-12 2010-12-09 Novartis Ag Actinically crosslinkable copolymers for manufacturing contact lenses
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20090111847A (ko) 2007-01-19 2009-10-27 아디아 바이오사이언스즈 인크. Ｍｅｋ 억제제
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
UA99731C2 (ru) 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
EP2313414B1 (en) 2008-07-08 2015-11-04 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (en) * 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
BRPI1006128A2 (pt) 2009-01-12 2016-11-01 Cagen Inc derivados de sulfonamida
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102595897A (zh) 2009-09-02 2012-07-18 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃
US8716482B2 (en) 2009-09-25 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PL2496567T3 (pl) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Nowe benzopiranowe modulatory kinazy
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
PT3150610T (pt) 2010-02-12 2019-11-11 Pfizer Sais e polrmorfos de 8-fluor0-2-{4- [(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidr0-6hazepin0[ 5,4,3-cd]indol-6-0na
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011145035A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
AU2011268356B2 (en) 2010-06-16 2013-09-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
TR201905909T4 (tr) 2011-04-19 2019-05-21 Pfizer Kanser tedavisi için anti-4-1bb antikorlarının ve adcc indükleyici antikorların kombinasyonları.
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
SG194718A1 (en) 2011-05-04 2013-12-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA110259C2 (ru) 2011-09-22 2015-12-10 Пфайзер Інк. Производные пиролопиримидина и пурина
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
CA2848842C (en) 2011-10-04 2020-09-29 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP6826367B2 (ja) 2012-08-31 2021-02-03 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド アジド基を含む修飾アミノ酸
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
MX2020009849A (es) 2012-11-01 2021-09-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres utilizando moduladores de las isoformas de pi3 cinasa.
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
JP6473133B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9624228B2 (en) 2013-10-03 2017-04-18 Kura Oncology, Inc. Inhibitors of ERK and methods of use
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CR20160497A (es) 2014-04-30 2016-12-20 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
US10227342B2 (en) 2014-06-19 2019-03-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
AU2016264212B2 (en) 2015-05-18 2020-10-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
MX2018011092A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
MX2019007643A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
EP3574009A4 (en) 2017-01-26 2020-11-25 Zlip Holding Limited CD47 ANTIGEN BINDING UNIT AND ITS USES
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019236957A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
KR20210045998A (ko) 2018-08-01 2021-04-27 아락세스 파마 엘엘씨 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
BR112021010454A2 (pt) 2018-11-29 2021-08-24 Araxes Pharma Llc Compostos e métodos de uso dos mesmos para tratamento de câncer
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
SG11202108927UA (en) * 2019-05-02 2021-09-29 Aclaris Therapeutics Inc Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
JP2022552873A (ja) 2019-10-24 2022-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
IS5619A (is) 2000-09-08
CA2327758C (en) 2006-01-10
CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
ID26222A (id) 2000-12-07
SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
CN1296481A (zh) 2001-05-23
GT199900043A (es) 2000-09-14
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
UA55526C2 (ru) 2003-04-15
AP968A (en) 2001-05-29
BR9909562A (pt) 2000-12-19
AU3271099A (en) 1999-11-01
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
MY132929A (en) 2007-10-31
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
NZ506806A (en) 2002-11-26
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
PT1070058E (pt) 2003-07-31
YU57500A (sh) 2003-10-31
NO20005076L (no) 2000-12-07
BG104917A (en) 2001-06-29
OA11498A (en) 2004-05-07
IL138637A0 (en) 2001-10-31
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28
ZA992629B (en) 2000-10-09
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
US6087392A (en) 2000-07-11
SA99200091A (ar) 2005-12-03
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
AR019263A1 (es) 2002-02-13
PL343518A1 (en) 2001-08-27
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
HRP20000648A2 (en) 2000-12-31
SK284154B6 (sk) 2004-10-05
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
AU758701B2 (en) 2003-03-27
JP2002511458A (ja) 2002-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004227B1 (ru) Гидроксамиды (4-сульфониламино)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
KR100390118B1 (ko) 비사이클릭 하이드록삼산 유도체
AU766366B2 (en) Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as MMP inhibitors
ES2200783T3 (es) Acidos dioxociclopentil hidroxamicos.
ES2220004T3 (es) Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico.
EA004680B1 (ru) Пиримидин-2,4,6-трионовые ингибиторы металлопротеиназ
JP2000143625A (ja) ５―オキソ―ピロリジン―２―カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
JP3841646B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ヒドロキサミド化合物
CA2375524C (en) 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides
ES2203456T3 (es) Hidroxiamidas de acidos 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA01002603A (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
MXPA99003372A (en) Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU