MXPA02001561A - Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a pirimidina û2,4,6-inhibidores de metaloproteinasas de formula (ver formula) en la que X, Y, Arl, Z, Rl, R2 y R3 son como se definen en la memoria descriptiva, y a composiciones farmaceuticas y procedimientos para tratar la inflamacion, el cancer y otros trastornos.

Description

P1RIMIDINA-2A6-TRIONAS INHIBIDORES PE METALOPROTEINASAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas, y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de la inflamación, el cáncer, así como otros trastornos. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las cinc metaloendopeptidasas, en especial las que pertenecen a las subfamilias de metaloproteinasa de la matriz (también denominadas MMP o matrixina) y de reprolisina (también conocida como adamilsina) de las metzincinas (Rawlings, et al.. Methods in Enzvmoloqy. 248, 183-228 (1995) y Stocker, et aL. Protein Science, 4, 823-840 (1995)). La subfamilia de enzimas MMP, cuenta en la actualidad con diecisiete miembros (MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 , MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 y MMP-20). La mayoría de las MMP son bien conocidas por su función en la regulación de la renovación de las proteínas de la matriz extracelular y como tales desempeñan importantes funciones en los procesos fisiológicos normales como la reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que se produce una renovación anómala del tejido conectivo. Por ejemplo, la MMP-13, una enzima con una potente actividad para degradar el colágeno tipo II (el principal colágeno en el cartílago), ha demostrado que se sobreexpresa en el cartílago osteoartrítico (Mitchell, et al.. J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) también se sobreexpresan en el cartílago osteoartrítico y cabe esperar que la inhibición de algunas o todas estas MMP ralentice o bloquee la pérdida acelerada de cartílago típica de enfermedades de las articulaciones como la osteoartritis o la artritis reumatoide. Las reprolisinas de mamífero se conocen como ADAM (del ingles A Disintegrin and Metalloproteinase) (Una disintegrina y metaloproteinasa (Wolfberg, et al., J Cell. Biol., 131 , 275-278 (1995)) y contienen un dominio de disintegrina junto con un dominio del tipo de las metaloproteinasas. Hasta la fecha, se han identificado veintitrés ADAM distintas. La ADAM-17, también conocida como enzima conversora del factor alfa de necrosis tumoral (TACE) es la ADAM mejor conocida. La ADAM-17 (TACE) es responsable de la escisión del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a, también conocido como caquectina unido a las células). Se sabe que el TNF-a está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991 )). Además, se ha demostrado que el TNF-a es el mediados principal de la respuesta inflamatoria observada en la septicemia y el choque séptico (Spooner, et al., Clinical Immunology and Immunopatholoqy, 62, S1 1 (1992)). Existen dos formas de TNF-a, una proteína de membrana tipo II de masa molecular relativa 26.000 (26 kD) y una forma soluble de 17 kD generada a partir de la proteína unida a las células por escisión proteolítica específica. La forma soluble de 17 kD del TNF-a es liberada por las células y se asocia a los efectos perjudiciales del TNF-a. Esta forma de TNF-a también puede actuar en sitios alejados del lugar de la síntesis. Así los inhibidores de la TACE evitan la formación de TNF-a soluble y previenen los efectos perjudiciales del factor soluble. Los compuestos seleccionados de la invención son potentes inhibidores de la agrecanasa, una enzima importante en la degradación del agrecano del cartílago. Se cree también que la agrecanasa es una ADAM (Torterella et al., Science, 284, 1664 (1999)). La pérdida de agrecano de la matriz del cartílago es un factor importante en la progresión de enfermedades de las articulaciones como osteoartritis y artritis reumatoide y es de esperar que la inhibición de agrecanasa ralentice o bloquee la pérdida de cartílago en estas enfermedades. Otras ADAM que han demostrado expresión en situaciones patológicas incluyen ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem.. 272, 556-562 (1997)) y ADAM 10, 12 y 15 (Wu, et al., Biochem. Biophvs Res. Comm., 235, 437-442 (1997). Como reconocimiento de la expresión, se apreciará que la asociación de substratos fisiológicos y enfermedad de las ADAM aumenta la importancia de la función inhibidora de esta clase de enzimas.

Es conocido que diferentes combinaciones de MMP y ADAM se expresan en diferentes situaciones patológicas. Como tales, para determinadas enfermedades individuales pueden preferirse inhibidores con selectividades específicas para determinadas ADAM y/o MMP. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria de las articulaciones caracterizada por niveles excesivos de TNF y por la pérdida de los constituyentes de la matriz de la articulación. En este casa, la terapia preferida puede ser un compuesto que inhiba la TACE y la agrecanasa, además de las MMP, tal como MMP-13. Por el contrario, en una enfermedad de las articulaciones menos inflamatoria como la osteoartritis, pueden preferirse los compuestos que inhiben las MMP que degradan la matriz como MMP-13, pero no la TACE. Los autores de la presente invención han descubierto también que es posible identificar inhibidores de fórmula I con actividad diferencial de mataloproteinasas y reprolisinas (preferiblemente actividad inhibidora ¿e MMP-13). Un grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye aquellos que inhiben selectivamente MMP-13 preferentemente sobre MMP-1. Los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y de la reprolisina son bien conocidos en la bibliografía. Especialmente, la publicación de documento PCT WO 98/58925, publicada el 30 de diciembre de 1998 se refiere a ciertas p¡rimidina-2,4,6-trionas inhibidores de MMP. La publicación de patente europea 606.046, publicada el 13 de julio de 1994, se refiere a ciertos inhibidores heterocíclicos de las MMP. La patente de los Estados unidos 5.861.510, expedida el 19 de enero de 1999, e refiere a ácidos arilsulfonilaminohidroxámicos cíclicos que son útiles como inhibidores délas MMP. La publicación del documento PCT W098/34918, publicada el 13 de agosto de 1998, se refiere a ácidos hidroxámicos heterocíclicos que incluyen ciertos compuestos dialquil sustituidos, que son útiles como inhibidores de las MMP. Las publicaciones de documentos PCT WO 96/27583 y WO 98/07697, publicadas el 7 de marzo de 1996 y el 26 de febrero de 1998, respectivamente, se refieren a ácidos arilsulfonilhidroxámicos. La publicación del documento PCT WO 98/03516, publicada el 29 de enero de 1998 se refiere a fosfinatos con actividad frente a ias MMP. La publicación del documento PCT 98/33768, publicada el 6 de agosto de 1998, se refiere a ácidos arilsulfonilamino-hidroxámicos con el N no sustituido. La publicación del documento PCT WO 98/08825 y WO 98/08815, publicadas ambas el 5 de marzo de 1998, se refieren a ciertos inhibidores de las MMP heterocíclicos. Las solicitudes de patente de los Estados Unidos 60/096232 y 60/09656, presentadas ambas el 12 de agosto de 1998, se refieren también a ácidos hidroxámicos heterocíclicos inhibidores e la MMP y del TACE. Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente citadas se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere se compuestos de fórmula en la que R1 es hidrógeno, perfluoroalquilo C1-C4, alquilo C Cs o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, >NR5 y azufre; pudiendo estar también dichos alquilo C?-C8 o cicloalquilo C3-Ca opcionalmente sustituidos por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, arilo C6-C10, heteroarilo C2-C10, OH, NH2, (alquil di[alquil C1-C4)]amino, (cicloalquil C3-C8)amino, (cicloalquil C3-C8) (alquil C^C^am' o, alcoxi CrC4) -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2 y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de >NR5, oxígeno y azufre. R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C?-C4l pudiendo contener dicho alquilo C1-C4 opcionalmente un heteroátomo seleccionado de oxígeno, >NR5 o azufre y pudiendo estar dicho alquilo C-1-C4 opcionalmente sustituido por arilo C6-C?0, heteroarilo C2-C10, OH, NH2, (alquil C1-C4)amino, di[(alquil C?-C4)]amino, (cicloalquil C3-C8)amino, (cicloalquil C3-C8) (alquil CrC4)amino, alcoxi C C4, -CON(R4)2 o cicloalquilo C3-C8, pudiendo contener dicho cicloalquilo C3-C8 uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de >NR5, oxígeno y azufre; X se selecciona del grupo formado por oxígeno, azufre, >SO2, >S=O, >NR4, -CH20-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, SO2CH2-, -N(R4)CH2-, -CH2N(R4)-, -N(R4)S02- y -S02N(R4)-; R4, siempre que esté presente, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C-1-C4; R5, siempre que esté presente, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C?o, heteroarilo C2-C10, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2 y cicloalquilo C3-C8; Y se selecciona del grupo formado por un enlace, oxígeno, azufre, >S02, >S=0, >NH, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, SO2CH2-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NHSO2- y -SO2NH-; Ar1 es arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C?o; y Z es arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C8, (cicloalquil C3-C8) (alquilo C1-C4) o heteroarilo C2-C-?o; pudiendo estar uno o dos de los átomos de carbono del anillo de dichos cicloalquilo C3-C8 o (cicloalquil C3-C8) (alquilo C C4) opcionalmente reemplazados por heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y NR5; pudiendo estar Ar1 y Z opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo que pueden formar un enlace adicional por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo CrC4, perfluoroalquilo C1-C4, perfluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C C4 y cicloalquiloxi C3-C8; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de pacidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilen-b¡s-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a las sales por adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida son aquellas que forman sales de adición de bases no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de adición de bases no tóxicas incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, as derivadas de cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de amonio o de adición de aminas solubles en agua como N-metilglucamina (meglumina) y las sales de (alcanol inferior) amonio y otras sales de adición de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. El término "enlace", tal y como se usa en el grupo Y, se refiere a que los grupos Ar1 y Z están conectados directamente a través de un enlace carbono-carbono de manera que forman anillos arilo pendientes como difenilo. El término "alquilo" tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos. Los grupos alquilo, cuando están presentes, pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente adecuado. El término "alquenilo", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo que contienen al menos un enlace olefínico y que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos y que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. El término "alquinilo", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo que contienen al menos un enlace carbono-carbono triple y que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi" tal como se usa en la presente memoria, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" se define como antes.

El término "halo", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye flúor, cloro, bromo, yodo, preferiblemente fúor o cloro. El término "arilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de uno o más hidrógenos, como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes adecuados seleccionados del grupo formado por fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi Ci-Cß, ariloxi Cß-C-io, cicloalquiloxi C3-C8, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C Cß- El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por eliminación de uno o más hidrógenos, como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuriio, ¡sobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos más adelante, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C-?-C6, ariloxi C6-C?0, cicloalquiloxi C3-C8, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo Cr C6. "Un sustituyente adecuado" se refiere a un grupo funcional, química o farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anule la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados se pueden seleccionar de forma rutinaria por los técnicos en la materia. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos carboxi, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo y grupos ariisulfonilo y grupos similares. Algunos compuestos de fórmula I contienen centros quirales y por tanto existen en diferentes formas enatioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, enantiómeros, diastereoisómeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y a sus mezclas. Los compuestos de la invención también existen en diferentes formas tautómeras. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R2 y R3 son cada uno hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen en los que X es oxígeno, -OCH2-, CH2O-, más preferiblemente, en los que X es oxígeno; más preferiblemente, en los que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH2O-, más preferiblemente, en los que Y es oxígeno, -OCH2- o -CH O-, lo más preferible en los que Y es oxígeno. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que X es azufre, >S02, -SCH2-, -CH2S-, -CH2S02- o -S02CH2-, más preferiblemente, en los que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >SO2, -OCH2- o -CH2O-, más preferiblemente, en los que Y es oxígeno, - OCH2- o -CH2O-, lo más preferible, en los que Y es oxígeno. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que X es >NR4, -CH2NR4- o -NR4CH2-, más preferiblemente, en los que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >SO2, -OCH2- o -CH2O-, más preferiblemente, en los que Y es oxígeno, -OCH2- o -CH2O-, lo más preferible, en los que Y es oxígeno. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que X es -N(R4)SO2- o -SO2N(R4)-, más preferiblemente, en los que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH2O-, más preferiblemente, en los que Y es oxígeno, -OCH2-, lo más preferible, en los que Y es oxígeno. Otros compuestos preferidos son aquellos en los que Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que Z es arilo C6-C?0, preferiblemente fenilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente cero, uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de F, Cl, Br, -CN, OH, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4, perfluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 y cicloalquiloxi C3-C8. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que Z es cicloalquilo C3-C8, (es decir, cicloalquilo C3-C8 o (cicloalquiloxi C3-C8) - (alquilo C1-C4)), en los que uno o dos de los átomos de carbono del anillo de dicho cicloalquilo C3-C8 pueden estar opcionalmente reemplazados por heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre o NR5, estando seleccionado R5 de hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10. heteroarilo C2-C?0, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2 y cicloalquilo C3-C8. Tales grupos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, N-metil-3-azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1 ,3-oxazolidin-4-on-5-¡lo, 1 ,3-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,3-imidazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolinilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-d¡hidro-2H-p¡ridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-triazon-5-on-6-ilo, tetrahidri-1 ,2,4-oxadiazin-5- on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-ozadiazin-3,5-dion-6-ilo, y 1 ,2,4-triazin-6-on-5-ilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, N-metil-3-azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo y morfolinilo, más preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, lo más preferible, ciclopropilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que Z es (cicloalquil C3-C8) (alquilo C-?-C ); pudiendo estar uno o dos de los átomos de carbono del anillo de dicho (cicloalquil C3-C8) (alquilo C1-C4) opcionalmente reemplazado por heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre o >NR5, seleccionándose R5 de hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C?0, heteroarilo C2-C-?0, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2 y cicloalquilo C3-C8. Los anillos cicloalquilo y heterocicloalquilo preferidos son como los descritos antes. Los grupos alquilo preferidos de dicho (cicloalquil C3-C8) (alquilo C1-C4) son metileno y etileno. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que Z es heteroarilo C2-C9; preferiblemente piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, más preferiblemente, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, lo más preferible, piridilo; pudiendo estar cada uno de dichos heteroarilo C2-C9 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes adecuados, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi CrC6, ariloxi C6-C?0, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C?-C6. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos en los que Ar1 es fenilo o heteroarilo C2-C-?o; preferiblemente piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, ¡sobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, más preferiblemente, fenilo, pirimidilo, pirazinilo, lo más preferible, piridilo o fenilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C1-C6, ariloxi Ce-Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C-i-Cß. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que Ar1 y Z están sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo que puede formar un enlace adicional por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, -CN, OH, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4, perfluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 y cicloalquiloxi C3- Cß. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula I, en los que X es oxígeno, Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >SO2, -OCH2- o -CH2O-; R1 es hidrógeno o alquilo C!-C4; pudiendo contener dicho alquilo C1-C4 opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, y >NR5, pudiendo dicho alquilo C1-C4 estar además opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes (preferiblemente, cero, uno o dos sustituyentes) seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, OH, NH2, (alquil C?-C )amino, di[(alquil C?-C4)]amino, alcoxi C C4, -CONH2, -CONHR4 y CON(R4)2; y R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4. Otras modalidades de la invención incluyen compuestos de fórmula I en los que R1 es alquilo C-?-C8 que opcionalmente contienen uno a tres heteroátomos separados por al menos un átomo de carbono, siendo dicho heteroátomo con preferencia -NH- u O, lo más preferible O, estando dicho alquilo C-?-C8 sustituido con OH, NH2> (alquil C C4)amino, di[(alquil C-i-C4)]amino, alcoxi C1-C4, o -CON(R4)2; preferiblemente di[(alquil C?-C )]amino. Otras modalidades de la invención incluyen compuestos de fórmula I, en la que al menos uno de R2 y R3 es alquilo CrC4) opcionalmente sustituido con un heteroátomo (siendo preferiblemente dicho heteroátomo -NH- u -O-, lo más preferible -O-), estando dicho alquilo C1-C4 sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de arilo C6-C?0 o heteroarilo C2-C?o. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: R1 es metilo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es oxígeno; y Z es arilo C6-C-?o; R1 es n-butilo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es oxígeno; y Z es arilo C6-C?0; R1 es metilo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es oxígeno; y Z es arilo C6-C10; y R1 es n-butilo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es oxígeno; y Z es arilo C6-C?o. Compuestos específicos preferidos de fórmula I se seleccionan del grupo formado por: 5-Metil-5-(4-fenoxi-fenoxi)-p¡rimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluorofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-n-Butil-5-(4-fenoxi-fenoxi)-p¡rimidina-2,4,6-triona; 5-n-Butil-5-(4-(4'-fluorofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-fenil-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Met¡l-5-(3-fenil-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; y 5-Metil-5-(4-benciloxi-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos de la invención incluyen: 5-Metil-5-(4-(4'-clorofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-tr¡ona; 5-MetiI-5-(4-(4'-cianofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-tr¡fluorometilfenox¡)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-metoxifenoxi)-fenoxi)-p¡rimidina-2,4,6-triona; 5-MetiI-5-(4-(3'-clorofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(3'-fluorofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Met¡l-5-(4-(3'-trifluorofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-clorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluoro-2'-cloro-fenilmetoxi)-fenoxi)-pirimid¡na-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-cloro-2'-fluoro-fenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluoro-2'-metil-fenilmetoxi)-fenoxi)-pirimid¡na-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fIuoro-2'-trifluorometil-fenilmetoxi)-fenoxi)-pirimid¡na-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluoro-2'-ciclopropil-fenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(pir¡din-2-il)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluoro-piridin-2-¡l)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-cloro-piridin-2-il)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(piridin-4-il)-fenoxi)-pirim¡dina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(piridin-3-¡l)-fenoxi)-pir¡midina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(pirimidin-2-il)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(pirimidin-4-il)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(p¡razin-3-il)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Met¡l-5-(4-(pirazin-4-il)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 1 ,5-Dimetil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-p¡rimidina-2,4,6-triona; 1-Et¡l,5-metil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 1-(2-Metoxietil)-5-metil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 1-(2-Dimetilamino-etil)-5-metil-5-(4-(4'-fIuorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 1-Ciclopropilmetil-5-metil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-p¡rimidina-2,4,6-tr¡ona; 5-Dimetilaminometil-5-(4-(4'-fIuorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-Dimetilamino-etil)-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-(2-Metoxietil)-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-p¡rimidina- 2,4,6-triona; 5-Ciclopropilmetil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Et¡l-5-(4-(4'-fIuorofenilmetoxi)-fenoxi)-p¡rimidina-2,4,6-triona; 5-Trifluoromet¡l-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina- 2,4,6-triona; 5-Isopropil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-lsobutiril-5-(4-(4'-fluorofenilmetox¡)-fenox¡)-pirimid¡na-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-feniltio)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenilsulfonil)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenilsulfoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(N-4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenilamino)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(N-Metil-N-4-(4'-fluorofenilmetoxi)-fenil-amino)-p¡rimidina-2,4,6-tr¡ona; 5-(4-(4'-Fluorofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-(4-(4'-Clorofenoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluorofenil)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Met¡l-5-(4-(4'-clorofenil)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(3-(4'-fluorofenil)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(3-(4'-clorofenil)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(5-(4'-fluorofenoxi)-2-piridiloxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(2-(4'-fluorofenoxi)-5-piridiloxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(3-(4'-fluorofenoxi)-6-piraziniloxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(2-(4'-fluorofenoxi)-5-pirimidiloxi)-p¡rim¡dina-2,4,6-triona; 5-MetiI-5-(4-(cicloprop¡lmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(ciclobut¡lmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(ciclopentilmetoxi)-fenoxi.)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Met¡l-5-(4-(3'-tetrahidrofuranilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-tetrahidropiranilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; y 5-Metil-5-(4-(N-metil-3-azetidinilmetoxi)-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome del distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos hematopoyéticos malignos, incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amíloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para la inhibición de (a) mataloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1 , 10, 12, 15 y 17, lo más preferible agrecanasa o ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome del distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos hematopoyéticos malignos, incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas de la matriz y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar dicho trastorno. El término "tratar" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno al que se aplica el término, o prevenirlo, o de uno o más síntomas de dicha enfermedad o trastorno. El término "tratamiento" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a la acción de tratar, siendo "tratar" como se acaba de definir. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1 , 10, 12, 15 y 17, preferiblemente agrecanasa o ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención incluye además compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los compuestos de Fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la forma natural. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI , respectivamente.

Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H Y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos substrato. Los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por tanto, se pueden preferir en determinadas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse de forma general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o Ejemplos y Preparaciones expuestos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contiene profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta invención también incluye procedimientos para tratar o prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de la metaloproteinasas de la matriz o la inhibición de reprolisina de mamífero, que comprende administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi, sulfonamido o carboxilo libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más restos aminoácido (por ejemplo, dos, tres o cuatro), están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a los grupos amido, amino, hídroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco en el carbono carbonílico. Un técnico en la materia apreciará que los compuestos de la invención son de utilidad en el tratamiento de una serie de enfermedades. Un técnico en la materia también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados para dicha enfermedad. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (como Remicade®) y moléculas de inmunoglobina receptoras de TNF (como Enbrel®), metotrexato en bajas dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro por vía oral o parenteral. Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mafenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de COX-2 como celecoxib, valdecoxib, paracoxib y rofecoxib, analgésicos, inhibidores de LDT-4, LTB-4 y 5-LO, inhibidores de quinasa p38 y terapias intraarticulares como corticosteroides y ácidos hialurónicos como hialgan y sinvisc. Los compuestos de la presente invención se pueden usar combinados con agentes contra el cáncer como endostatina y angiostatina o con fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina y antimetabolitos como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes cardiovasculares como bloqueantes de los canales del calcio, agentes para la disminución del nivel de lípidos como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes que actúan sobre el SNC como antidepresivos (como sertralina), fármacos contra el Parkinson (como deprenil, L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de la MAOB como selegilina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, inhibidores de NK-1 agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico síntetasa neuronal) y fármacos contra el Alzheimer como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también combinados con agentes contra la osteoporosis como raloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores como FK-506 y rapamicina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes Esquemas de reacción ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, en los Esquemas de reacción y la siguiente descripción, X, Y, Ar1, Z, R1, R2, y R3 son como se han definido antes.

ESQUEMA 1 IV R3 ESQUEMA 2 vpi 10 IX 15 R3 ESQUEMA 3 XII t ESQUEMA 4 XIV t El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I e una síntesis de dos etapas a partir de compuestos de fórmula V. Haciendo referencia al Esquema 1 , se prepara un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula IV, en el que L1 y L2 son grupos salientes como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, mediante la reacción con un derivado de urea de fórmula lll: en presencia de una base fuerte y en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido sódico, etóxido sódico y metóxido magnésico, preferiblemente etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol absoluto. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. MARCA El compuesto de fórmula IV se prepara a partir de un compuesto de fórmula V, en el que L3 es un grupo saliente como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metiisulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferible cloro o bromo, mediante la reacción con un compuesto de fórmula HX-Ar1-Y-Z en presencia de una base en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida (DMF), alcoholes (/como etanol. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 65°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica tales como los descritos en la publicación de documento PCT 98/58925 o revisados en The Orqanic Chemistrv of Drug Svnthesis, D. Lednicer and L. A. Mitscher, Volumen 1 , páginas 167 a 277 y las referencias citadas antes se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula lll están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimiento bien conocidos por técnicos en la materia. Los compuestos de fórmula HX-Ar1-Y-Z están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimiento bien conocidos por los técnicos en la materia. El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I en una síntesis de tres etapas a partir de compuestos de fórmula VI o Vil. Haciendo referencia al Esquema 2, se prepara un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula IX mediante la reacción con una base adecuada y un agente alquilante adecuado de fórmula R1L4 en presencia de un disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, trietilamina, piridina o trietanolamina; lo más preferible, hidruro sódico. Agentes alquilantes adecuados incluyen aquellos en los que L4 es halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metiisulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferible cloro o bromo; o los agentes alquilante incluyen compuestos tales como las sales de Eshenmoser; epóxidos o aziridinas electrófilas sustituidas de forma adecuada. Los disolvente adecuados dependen de la base usada pero se pueden elegir de N,N- dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo y agua. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. Se puede preparar un compuesto de fórmula IX a partir de un compuesto de fórmula VIII mediante la reacción con una urea de fórmula en presencia de una base fuerte en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido sódico, etóxido sódico y metóxido magnésico; preferiblemente etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol absoluto. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. Se puede preparar un compuesto de fórmula VIII a partir de un compuesto de fórmula VI, en el que L3 es un grupo saliente como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxo (OMs), preferiblemente halo, lo más preferible cloro, mediante la reacción con un compuesto de fórmula HX-Ar1-Y- Z en presencia de una base en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido sódico, etóxido sódico, carbonato potásico e hidruro sódico; preferiblemente etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, preferiblemente etanol. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas, preferiblemente, de aproximadamente 3 horas. Las reacciones de este tipo se ilustran con más detalle por el procedimiento de J.B. Niederl and R.T. Roth, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1 154 (1940). Como alternativa, se puede preparar también un compuesto de fórmula VIII a partir de un compuesto de fórmula Vil en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente acetato de rodio (ll) según el procedimiento descrito por M. Campbell et al., Aust. J. Chem., 45, 2061 (1992). Los compuestos de fórmula VI y Vil están disponibles comercialmente o se pueden obtener fácilmente a partir de materiales de partida disponibles fácilmente según los procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula Vil se pueden preparar según el procedimiento de D.W. Peace et al., Svnthesis. 658 (1971 ).

Los compuestos de fórmula lll están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia. El esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, en particular aquellos en los que X es oxígeno u -OCH2-. Haciendo referencia al esquema 3, se puede obtener un compuesto de fórmula I mediante alquilación de un compuesto de fórmula XI con un fenol adecuado de fórmula HOAr1-Y-Z- según el procedimiento de O. Mítsonobu (Synthesis, 1 (1981 )) o por alquilación con un agente alquilante adecuado de fórmula L3CH2Ar1-Y-Z, donde L3 es un grupo saliente como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metiisulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferible cloro o bromo, en un disolvente adecuado como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de una base adecuada como hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, piridina o trietanolamina. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula X según el procedimiento de J.A. Vida et al., J. Med. Chem., 17, 732 (1974). Los compuestos de fórmula X se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XII mediante reacción con una base adecuada, en presencia de un agente alquilante adecuado R1L4 y un disolvente, como se describe en Biehl et al., J. Het. Chem.. 23, 9 (1986). Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, piridona o trietanolamina; lo más preferible, trietanolamina. Agentes alquilantes adecuados incluyen aquellos en los que L4 es halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metiisulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferible cloro o bromo; o agentes alquilantes tales como las sales de Eshenmoser; epóxidos o aziridinas electrófilas sustituidas de forma adecuada. Los disolventes adecuados dependen de la base usada pero se pueden elegir de N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo y agua. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. Los compuestos de fórmula XII están disponibles de forma comercial o se pueden preparar fácilmente por un técnico en la materia según los procedimientos revisados en The Orqanic Chemistrv of Drug Svnthesis, D. Lednicer and L.A. Mitscher, Volumen 1 , páginas 167 a 277 y las referencias citadas en el mismo. El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, en los que X es azufre o -SCH2-, o sus derivados oxidados >SO2, >SO, -SO2CH2-, -SOCH2-. Haciendo referencia al esquema 4, dicho compuesto de fórmula I se puede obtener por alquilación de anillo de pírimidina-2,4,6-triona de un compuesto de fórmula XIV ( en el que R2 y R3 son hidrógeno) con un agente alquilante adecuado L3R2 o L3R3, siendo L3 un grupo saliente como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metiisulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferible cloro o bromo en un disolvente adecuado como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de una base adecuada como hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, piridina o trietanolamina. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. Los compuestos de -fórmula XIV se pueden preparar por alquilación de un compuesto de fórmula X con un disulfuro adecuado de fórmulas (SAr1-Y-Z)2 en un disolvente adecuado como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de una base adecuada como hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, piridina o trietanolamina. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. Los disulfuros (SAr1-Y-Z)2 o (SCH2Ar1-Y-Z)2 se pueden preparar a partir de los tioles correspondientes HSAr1 -Y-Z o HSCH2Ar1-Y-Z por procedimientos oxidativos bien conocidos por los técnicos en la materia.

Los compuestos de fórmula X están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia gama de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deberán ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia lo deseable en la práctica es aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir la última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, seguidamente, convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,. benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida pueden formar sales de adición de bases con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, en particular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente. Estas sales no tóxicas incluyen las sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como el sodio, potasio, calcio y magnesio y similares. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando el compuesto ácido correspondiente con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, éstas se pueden preparar además mezclando soluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y, seguidamente, evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidad estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado.

Ensayos biológicos La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados compuestos de la presente invención) para inhibir metaloproteinasas de la matriz o reprolisina de mamífero y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasa o de reprolisina de mamífero (tal como la producción de factor de necrosis tumoral) se muestra por los siguientes ensayos in vitro.

Ensayos de MMP Por inhibidores selectivos de colagenasa-3 (metaloproteinasa de la matriz 13) tal como se usa en la presente memoria, se entiende agentes que presentan al menos una selectividad de 100 veces para la inhibición de la actividad de la enzima colagenasa-3 respecto a la actividad de la enzima colagenasa-1 y una potencia inferior a 100 nM como se define por los resultados de IC50 de los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación. Los inhibidores selectivos de colagenasa-3 se pueden identificar evaluando los inhibidores de la presente invención por los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación y seleccionando estos agentes con relaciones de IC50 para la inhibición MMP-13/MMP-1 superiores o iguales a 100 y una potencia inferior a 100 nM. Por inhibidores no selectivos de colagenaza, tal como se usa en la presente memoria, se entiende agentes que presentan una selectividad inferior a 100 veces para la inhibición de la actividad de la enzima colagenasa-3 respecto a la actividad de la enzima colagenasa-1 o una potencia superior a 100 nM como se define por los resultados de IC50 de los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación. La capacidad de los inhibidores de colagenasa para inhibir la actividad de colagenasa es bien conocida en la técnica. Los siguientes ensayos se pueden usar para identificar inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.

Inhibición de colaqenasa humana (MMP-1 ) Se activa colagenasa humana recombinante con tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de colagenasa-1 , aunque una reacción típica usa la siguiente reacción: 5 µg de tripsina por 100 µg de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade después un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan soluciones madre (10 mM) de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM? 1.2 µM? 0.12 µM Después se añaden, por triplicado, veinticinco microlitros de cada concentración a pocilios apropiados de una placa Microfluor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será una dilución 1 :4 después de la adición de enzima y substrato. Se disponen controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los pocilios D7-D12 y controles negativos (sin enzima y sin inhibidor) en los pocilios D1 -D6. Se diluye colagenasa-1 hasta 240 ng/ml y se añaden después 25 µl a pocilios apropiados de la placa Microfluor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 60 ng/ml. Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH2) como solución madre 5 mM en dimetiisulfóxido y se diluye después hasta 20 µM en tampón de ensayo. El ensayo se inicia por la adición de 50 µl de substrato por pocilio de la placa Microfluor para dar una concentración final de 10 µM. Se tomaron lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 460 nm en emisión) a tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas. Se construye después una gráfica de la fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras que contienen colagenasa como para las del ensayo en blanco (en las determinaciones por triplicado, se determina el valor medio). Para determinar valores de la IC5o se elige un tiempo que proporciona una buena señal (al menos cinco veces el valor del blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos). Los valores correspondientes al tiempo cero se usan como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos correspondientes a 120 minutos. Los datos se representan gráficamente como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de colagenasa sola y multiplicada por 100). Se determinan las IC50 a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% de la del control. Si las IC50 son inferiores a 0.03 µM, entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0.3 µM, 0.03 µM y 0.003 µM.

Inhibición de gelatinasa (MMP-2) Se activa gelatinasa humana recombinante de 72 kD (MMP-2), gelatinasa A) durante 16 a 18 horas con acetato p-aminofenil-mercúrico 1 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2N) a 4°C y se agita suavemente. Se diluyen es serie soluciones madre de inhibidores 10 mM en dimetiisulfóxido en tampón de ensayo (TRIS 50mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, Ca Cl2 5 mM, ZnCI2 20 µM y BRIJ-35 al 0.02% (vol/vol)) usando el esquema siguiente: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM? 1.2 µM? 0.12 µM Si es necesario, se realizan otras diluciones adicionales siguiendo el mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 µl de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa Microfluor de 96 pocilios con fondo en U negra. Como el volumen final del ensayo es de 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 µM ? 3 µM ? 0.3 µM? 0.03 µM, y así sucesivamente). También se preparan por triplicado un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor). Se diluye la enzima activada hasta 100 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µl por pocilio a los pocilios apropiados de la placa de microvaloración. La concentración de enzima final en el ensayo es de 25 ng/ml (0,34 nM). Se diluye una solución madre 5 mM en dimetiisulfóxido de substrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH ) en tampón de ensayo hasta 20 µM. El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato diluido proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 10 µM. A tiempo cero, se toman inmediatamente lecturas de fluorescencia (320 en excitación y 390 en emisión) y posteriormente se toman cada quince minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Píate Reader con la ganancia a 90 unidades. El valor medio de la fluorescencia de la enzima y del blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la IC50 se elige un punto de los primeros valores de tiempo en la parte lineal de la curva. El punto a tiempo cero para cada compuesto y cada dilución se resta del punto a último tiempo y se expresan los datos como porcentaje del control de la enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo y multiplicada por 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de la enzima. Las IC50 se definen como la concentración de inhibidor que produce una señal que es el 50 % de la del control de enzima positivo.

Inhibición de la actividad de la estromelisina (MMP-3) Se activa estromelisina humana recombinante (MMP-3, estromelisina-1 ) durante 20 a 22 horas con acetato p-aminofenil-mercúrico 2 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2N) a 37°C. Se diluyen en serie soluciones madre de inhibidores 10 mM en dimetiisulfóxido en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, CaCI2 10 mM y BRIJ-35 al 0.05% (vol/vol)) usando el esquema siguiente: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM? 1.2 µM? 0.12 µM Si es necesario, se realizan otras diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 µl de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa Microfluor de 96 pocilios con fondo en U negra. Como el volumen final del ensayo es de 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 µM ? 3 µM ? 0.3 µM? 0.03 µM, y así sucesivamente). También se preparan por triplicado un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor). Se diluye la enzima activada hasta 200 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µl por pocilio a los pocilios apropiados de la placa de microvaloración. La concentración de enzima final en el ensayo es de 50 ng/ml (0.875 nM). Se diluye una solución madre 10 mM en dimetiisulfóxido de substrato (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys (Dnp) -NH2) en tampón de ensayo hasta 6 µM. El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato diluido proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 3 µM. A tiempo cero, se toman inmediatamente lecturas de fluorescencia (320 en excitación y 390 en emisión) y posteriormente se toman cada quince minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Píate Reader con la ganancia a 90 unidades. El valor medio de la fluorescencia de la enzima y del blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la IC50 se elige un punto de los primeros valores de tiempo en la parte lineal de la curva. El punto a tiempo cero para cada compuesto y cada dilución se resta del punto a último tiempo y se expresan los datos como porcentaje del control de la enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo y multiplicada por 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de la enzima. Las IC5o se definen como la concentración de inhibidor que produce una señal que es el 50 % de la del control de enzima positivo.

Inhibición de gelatinasa humana de 92 kD (MMP-9) La inhibición de la actividad de gelatinasa de 92 kD (MMP-9) se ensaya usando el substrato Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (10 µM) en condiciones similares a las descritas antes para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ). Se activa gelatinasa humana recombinante de 92 kD (MMP-9, gelatinasa B) durante 2 horas con acetato p-aminofenil-mercúrico 1 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2N) a 37°C. Las soluciones madre 10 mM en dimetiisulfóxido de inhibidores se diluyen en serie en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 µM y BRIJ-35 al 0.02% (vol/vol)) usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM? 1.2 µM? 0.12 µM Las diluciones posteriores se realizan según es necesario siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 µl de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa Microfluor con fondo en U de 96 pocilios negra. Como el volumen final del ensayo es 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de otra dilución 1 :4 (es decir, 30 µM ? 3 µM ? 0.3 µM? 0.03 µM, y así sucesivamente). También se preparan por triplicado un ensayo blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima, sin inhibidor). La enzima activada se diluye hasta 100 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µl por pocilio a los pocilios apropiados de la placa de microvaloración. La concentración final de enzima en el ensayo es de 25 ng/ml (0.27 nM). Se diluye en el tampón de ensayo hasta 20 µM una solución madre 5 mM en dimetil sulfóxido de substrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2). El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato diluido proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 10 µM. A tiempo cero, se toma una lectura de fluorescencia (320 en excitación; 390 en emisión) inmediatamente y se toman posteriores lecturas cada quince minutos a temperatura ambiente con un Lector de Placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Píate Reader con la ganancia a 90 unidades. El valor promedio de la fluorescencia de la enzima y del blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la IC50 se elige uno de los primeros valores de tiempo de la parte lineal de esta curva. El punto a tiempo cero para cada compuesto y cada dilución se resta del punto a último tiempo anterior y los datos se expresan entonces como porcentaje de control de la enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de la enzima. Las IC50 se definen como la concentración de inhibidor que origina una señal que es el 50 % de la del control de enzima positivo.

Inhibición de MMP-13 Se activa MMP-13 humana recombinante con APMA (acetato p-aminofenilmercúrico) 2 mM durante 1.5 horas a 37°C y se diluye hasta 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 mM, cloruro de cinc 20 µM y Brij al 0.02%). En una placa Microfluor de 96 pocilios se añaden veinticinco microlitros de enzima diluida por pocilio. La enzima se diluye después a una relación 1 :4 en el ensayo por adición de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetiisulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo según el esquema de dilución de inhibidores del ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). En la placa Microfluor se añaden, por triplicado, veinticinco microlitros de cada concentración. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µM, 3 µM, 0.3 µM, 0.03 µM. Se prepara el substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ) y se añaden 50 µl a cada pocilio para dar una concentración final en el ensayo de 10 µM. Se toman lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 450 nm en emisión) en el tiempo 0 y a intervalos de 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos comprenden enzima y substrato sin inhibidor y los blancos solo substrato. Se determinan las IC50 como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). Si las IC50 son inferiores a 0.03 µM, entonces los inhibidores se ensayan a concentraciones finales de 0.3 µm, 0.03 µM y 0.003 µM y 0.0003 µM.

Ensayo de MMP-13 en película de colágeno Se marca colágeno de rata tipo I con anhídrido acético marcado con 4C (T. E. Cawston and A. J. Barret, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)) y se usa para preparar placas de 96 pocilios que contenían películas de colágeno radiomarcado (Barbara Jonson-Wint, Anal. Biochem, 104, 175-181 (1980)). Cuando se añade al pocilio una solución que contiene colagenasa, la enzima escinde el colágeno insoluble que se desenrrolla y por tanto se solubiliza. La actividad de colagenasa es directamente proporcional a la cantidad de colágeno solubilizado, determinado por la proporción de radiactividad liberada en el sobrenadante, medida en un contador de centelleo convencional. Los inhibidores de la colagenasa son por tanto compuestos que reducen el recuento de radiactividad liberada con respecto a los controles sin la presencia de inhibidor. Una modalidad específica de este ensayo se describe a continuación con detalle.

Para determinar la selectividad de los compuestos por MMP-13 frente a MMP-1 usando colágeno como substrato se usa el siguiente procedimiento. Se activa proMMP-13 o proMMp-1 humanas recombinantes conforme a los procedimientos descritos antes. La MMP-13 o MMP-1 activadas se diluyen hasta 0.6 ug/ml con tampón (Tris 50mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, CaCI2 10 mM, ZnCI2 1 uM, Brij-35 al 0.05%, azida de sodio al 0.02 %). Se preparan soluciones madre de los compuestos de ensayo (10mM) en dimetiisulfóxido. Las diluciones de los compuestos de ensayo en el tampón Tris, anterior, se preparan hasta 0.2 ,2.0, 20, 200, 2000 y 20000 nM. Se pipetean 100 µl de la dilución de fármaco apropiada y 100 µl de enzima diluida en los pocilios de una placa de 96 pocilios que contienen películas de colágeno marcadas con colágeno 1 C. La concentración final de enzima es 0.3 µg/ml, mientras que la concentración final de fármaco es 0.1 , 1.0, 10, 100, 1000 nM. Cada concentración de fármaco y control se analiza por triplicado. También se preparan controles por triplicado en los que no hay enzima y con enzima en ausencia de compuesto. Las placas se incuban a 37°C durante un período de tiempo tal que aproximadamente el 30-50% del colágeno disponible se solubilice -determinado por recuento adicional de los pocilios de control a diversos tiempos. En la mayoría de los casos, son necesarias aproximadamente 9 horas de incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, se retira el sobrenadante de cada pocilio y se recuenta en un contador de centelleo. Los recuentos de fondo (determinados por los recuentos en los pocilios sin enzima) se restan de cada muestra y se calcula el % liberado en relación a los pocilios con enzima sola y sin inhibidor. Se promedian los valores por triplicado para cada tiempo y se representan los datos como liberación porcentual frente a concentración de fármaco. Las IC50 se determinan a partir del punto en el que se obtuvo una inhibición del 50% de la liberación de colágeno radiomarcado. Para determinar la identidad de las colagenasas activas en medio condicionado de cartílago, se llevaron a cabo ensayos usando colágeno como substrato, medio condicionado de cartílago que contenía actividad de colagenasa e inhibidores de diferente selectividad. El medio condicionado de cartílago se recogió durante el tiempo en el que se produjo la degradación del colágeno y por tanto es representativo de las colagenasas responsables de la degradación de colágeno . Los ensayos se llevaron a cabo como se ha explicado antes salvo porque en lugar de MMP-13 o MMP-1 recombinante, el medio condicionado fue la fuente de enzima.

Degradación de colágeno de cartílago procedente de cartílago nasal bovino inducida por IL-1 Este ensayo usa explantes de cartílago nasal bovino que se usan corrientemente para ensayar la eficacia de diversos compuestos para inhibir la degradación de proteoglucano inducida por IL-1 o la degradación de colágeno inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido que es muy similar al cartílago articular, es decir, condrocitos rodeados por una matriz que fundamentalmente es de colágeno tipo II y agrecano. El tejido se usa porque: (1 ) es muy similar al cartílago articular, (2) está fácilmente disponible, (3) es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética predecible después de la estimulación con IL-1. Se han usado dos variantes de este ensayo para ensayar los compuestos. Ambas variantes proporcionan datos similares. A continuación de describen las dos variantes: Variante 1 Se colocan tres tapones de cartílago nasal bovino (aproximadamente de 2 mm de diámetro x 1.5 mm de longitud) en cada uno de los pocilios de una placa de cultivo tisular de 24 pocilios. Se añade entonces 1 ml de medio exento de suero a cada pocilio. Los compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO y luego se diluyen apropiadamente en medio exento de suero hasta las concentraciones finales, por ejemplo 50, 500 y 5000 mM. Cada concentración se ensaya por triplicado. Se añade, por triplicado, IL-1 a humana recombinante (IL-1 ) (5 ng/ml) a los pocilios de control y a cada uno de los pocilios que contiene fármaco. También se preparan pocilios de control por triplicado a los que no se añade ni fármaco ni IL-1. El medio se retira y se añaden medio que contiene IL-1 y concentraciones de fármaco apropiadas los días 6, 12, 18 y 24 o cada 3-4 días, si fuera necesario. Los medios retirados en cada tiempo se almacenan a -20°C para el análisis posterior. Cuando el cartílago en los pocilios que únicamente contienen IL-1 se ha reabsorbido casi totalmente (aproximadamente el día 21 ), finaliza el experimento. El medio se retira y se almacena. Se agrupan alícuotas (100 µl) de cada pocilio a cada tiempo, se digieren con papaína y luego se analizan para determinar el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de los pocilios sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de tiempo y se calcula la media para cada uno por triplicado. Los datos se expresan entonces como porcentaje del valor promedio de IL-1 solo y se representan gráficamente. A partir de este gráfico se determinan las IC50.

Variante 2 La disposición experimental es la misma que se ha descrito para la Variante 1 , hasta el día 12. El día 12, se retira el medio condicionado de cada pocilio y se congela. A continuación, se añade 1 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía 0.5 µg/ml de tripsina a cada pocilio y se continúa la incubación durante 48 horas a 37°C. Después de 48 horas de incubación en tripsina, se retira la solución de PBS. Se agrupan alícuotas (50 µl) de la solución de PBS/tripsina y los dos tiempos previos (días 6 y 12), se hidrolizan y se determina el contenido en hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de los pocilios sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de datos y se calcula la media de cada uno por triplicado. Los datos se expresan entonces como porcentaje del valor promedio de I L-1 solo y se representan gráficamente. A partir de este gráfico se determinan las IC50. En esta variante, el lapso de tiempo del experimento es considerablemente menor. La adición de tripsina durante 48 horas después de 12 días de estimulación con IL-1 libera posiblemente todo el colágeno tipo II que haya sido dañado por la actividad colagenasa pero que todavía no se ha liberado de la matriz del cartílago. En ausencia de estimulación con IL-1 , el tratamiento con tripsina produce solo bajos niveles de fondo de degradación de colágeno explantes de cartílago.

Inhibición de la producción de TNF La capacidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la producción de TNF y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que conllevan la producción de TNF se muestra por el siguiente ensayo in vitro: Ensayo de monocitos humanos Se aislaron células humanas mononucleares de sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación de Ficoll-hypaque de una etapa. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en solución salina de Hanks equilibrada (HBSS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender a una densidad de 2X106/ml en HBSS que contenía un 1 % de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que, en estas preparaciones, los monocitos variaban de 17 a 24% de las células totales.

Se colocaron partes alícuotas de 180 µl de la suspensión celular en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 µl. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a 37°C en un incubador con C02 humidificado, se retiraron las placas y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250xg), se retiraron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en ellos el TNFAa usando el estuche R&D ELISA.

Ensayo de agrecanasa Se aislaron por digestión secuencial con tripsina y colagenasa condorcitos primarios porcinos de cartílago de articulación, seguido por digestión durante toda la noche con colagenasa y se cultivaron a una densidad de 2x105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con 5 µCi/ml de azufre 35S (1000 Ci/mmol) en las placas revestidas de colágeno tipo I. Se dejó incorporar el marcador en la matriz de proteoglucano de las células (aproximadamente 1 semana) a 37°C, en una atmósfera e CO2 al 5%. La noche antes de iniciarse el ensayo, se lavaron las monocapas de condorcitos dos veces en DMEM/PSF al 1 %/G y luego se dejaron incubar en DMEM/FBS al 1% recién preparado durante toda la noche. A la mañana siguiente, los condorcitos se lavaron una vez en DMEM/PSF al 1 %/G. El líquido de lavado final se dejó reposar en las placas en el incubador mientras se preparaban las diluciones.

Los medios y diluciones se pueden preparar tal y como se describe en el siguiente cuadro.

Medios de DMEM solo (medios de control) control Medios IL-1 DMEM + IL-1 (5 ng/ml) Diluciones de Preparar todas la soluciones madre de los compuestos a 10 mM en fármacos DMSO Preparar una solución madre 100 uM de cada compuesto en DMEM en placa de 96 pocilios. Almacenar en el congelador durante toda la noche. El día siguiente realizar diluciones en serie en DMEM con IL-1 hasta 5 uM, 500 nM y 50 nM. Aspirar el líquido de lavado final de los pocilios y añadir 50 ul de compuesto de las diluciones anteriores hasta 450 ul de medios IL-1 en los pocilios apropiados de las placas de 48 pocilios. Las concentraciones finales de compuesto son 500 nM, 50 nM y 5 nM. Todas las muestras se realizaron por triplicado con muestras de control y de IL-1 solo en cada placa.

Las placas se marcan y solo se usan los 24 pocilios interiores de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y Control (sin IL-1 , sin fármaco). Estas columnas de control se recuentan de forma periódica para controlar la liberación de 35S- proteoglucano. Los medios de control e IL-1 se añaden a lo pocilios (450 ul) seguidas por el compuesto (50 ul) con el fin de iniciar el ensayo. Las placas se incuban a 37°C con una atmósfera de CO2 al 5%.

El ensayo termina de llegar a una liberación de 40-50% (cuando los CMP de los medios IL-1 son 4-5 veces los de los medios de control) determinada por recuento de centelleo líquido (LSC) de las muestras (9-12 horas). Los medios se retiran de todos los pocilios y se colocan en tubos de centelleo. Se añade líquido de centelleo y se toman los recuentos radiactivos (LSC). Para solubilizar las capas de células, se añaden a cada pocilio 500 ul de tampón de digestión de papaína (Tris 0.2 M, pH 7.0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína). Las placas con solución de digestión se incuban a 60°C durante toda la noche. La capa de células se retira de ias placas al día siguiente y se coloca en lo tubos de centelleo. Se añade líquido de centelleo y se realiza el recuento de las muestras (LSC). Se determina en cada pocilio el porcentaje de recuentos emitidos de los totales presentes. Se realiza el promedio de las muestras por triplicado, restando de cada pocilio el valor de fondo del control. El porcentaje de inhibición de compuesto se basa en muestras de IL-1 como inhibición 0% (100% de los recuentos totales). Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tuvieron IC50 menores que 100 µM, preferiblemente menores que 100 nM, en al menos uno de los ensayos descritos antes. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen una selectividad diferencial hacia las diversas MMP o ADAM. Un grupo de compuestos preferidos posee actividad selectiva hacia MMP-13 respecto a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad de agrecanasa además de selectividad por MMP-13 respecto a MMP-1. Para administración a mamíferos, incluyendo seres humanos, para la inhibición de metaloproteinasas de la matriz o reprolisina de mamífero, se pueden usar una diversidad de vías de administración convencionales que incluyen la vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), sublingual, rectal y tópica. En general, los compuestos de la invención (en lo sucesivo los compuestos activos) se pueden administrar en dosificaciones que varían de aproximadamente 1.0 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto que se trata por día, preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 5 mg/kg. Preferiblemente, el compuesto activo se administrará por vía oral parenteral. Sin embargo, se producirá necesariamente alguna variación de la dosis dependiendo del trastorno del sujeto que se trate. El responsable de la administración determinará en cualquier caso la dosificación apropiada para cada sujeto particular. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia gama de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 70% en peso. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diferente excipientes como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes como almidón (y con preferencia, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a efectos de la preparación de comprimidos, son muy útiles con frecuencia agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo además los materiales preferidos a este respecto lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si así se desea, también agentes de emulsión y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones de los mismos. En el caso de animales, éstos estarán contenidos ventajosamente en el alimento o en el agua de bebida del animal en una concentración de 5 a 5000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 ppm. Para administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se prepara normalmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se ajustarán y tamponarán de modo adecuado, preferiblemente a un pH mayor que 8, si fuera necesario y el diluyente líquido se hará en primer lugar isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular o subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza de modo sencillo por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los técnicos en la materia.

En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular o subcutánea en niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2 a 10 mg/kg/día, administrados en una única dosis o hasta en 3 dosis divididas. Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios con manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente pulverizador de bombeo que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverizador en aerosol desde un recipiente a presión o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosificación unitaria se puede determinar disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (realizados, por ejemplo, en gelatina) para usar en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en partes por millón (d) y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo, a no ser que se indique otro). Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetílformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y llevada a cabo en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por cuestiones de conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se uso un evaporador rotatorio.

EJEMPLO 1 5-metil.5-(4'-fenoxi-fenoxi)-pirimidina-2A6-triona Se añadió lentamente y de forma cuidadosa sodio (190 mg, 8.26 mM) a etanol absoluto (25 ml) y se agitó hasta que la solución fue homogénea. Se añadió urea (620 mg, 10.32 mM) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de -2-metil 2-(4'-fenoxi)malonato de dietilo (1.48 g, 4.13 mM) en etanol absoluto (25 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo (6 horas). La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó hasta pH 1 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS04), se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El polvo blanco resultante se cristalizó en cloruro de metileno caliente dando el compuesto deseado como un material blanco cristalino (310 mg; véase en el cuadro 1 para los datos analíticos). EJEMPLOS 2 A 9 Los Ejemplos 2 a 9 se prepararon por un procedimiento similar al descrito antes, salvo porque se reemplazó el 2-metil-2-(4'-fenoxi-fenoxi)malonato de dietilo por el malonato apropiado. En el siguiente cuadro, Me es metilo, Bu es n-butilo, Ej. N° es el Ejemplo Número y m/z es un peso de ion molecular a baja resolución.

CUADRO 1 10 15 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) PREPARACIÓN 1 2-n-butil-2-(4'-fenoxi-fenoxi)malonato de dietilo Se añadió lentamente y de forma cuidadosa sodio (112 mg) a etanol absoluto (25 ml) y se agitó hasta que se observó una solución homogénea. Se añadió lentamente 4-fenoxifenol (910 mg) (Aldrich Chemical Company) y la mezcla resultante se agitó (30 minutos, temperatura ambiente); se añadió, gota a gota, dietil-a-bromo-a-n-butil-malonato (1.44 g) (Véase la preparación 3) en etanol absoluto (25 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo (1 hora). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó dando el compuesto deseado como un aceite transparente (1.82 g). RMN de 1H (CDCI3): d 0.85-0.88 (t, 3H); 1.21-1.25 (t, 6H); 1.31-1.39 (m, 4H); 2.2-2.27 (m, 2H); 4.23-4.28 (q, 4H); 6.80-6.95 (m, 6H); 7.03-7.08 (t, 1 H); 7.25-7.31 (q, 2H); m/z= 401 (M+).

PREPARACIÓN 2 S-metil^-^'-fenoxi-fenoxQmalonato de dietilo Se añadió lentamente y de forma cuidadosa sodio (112 mg) a etanol absoluto (25 ml) y se agitó hasta que se observó una solución homogénea. Se añadió lentamente 4-fenoxifenol (910 mg) (Aldrich Chemical Company) y la mezcla resultante se agitó (30 minutos, temperatura ambiente); se añadió, gota a gota, dietil-a-bromo-a-metil-malonato (1.23 g) (Aldrich Chemical Company) en etanol absoluto (25 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo (1 hora). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó dando el compuesto deseado como un aceite transparente (1.48 g). RMN de 1H (CDCI3): d= 1.25-1.28 (t, 6H); 1.71 (s, 3H); 4.24-4.30 (q, 4H); 6.88-6.97 (m, 6H); 7.04-7.08 (t, 1 H); 7.25-7.32 (q, 2H); m/z= 359 (M+). Los malonatos incluidos los contenidos en el Cuadro 2 se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos antes (preparaciones 1 y 2, partiendo de a-bromo, a-alquil malonato apropiado y el fenol apropiado. En el cuadro siguiente, Me es metilo y Et es etilo.

CUADRO 2 PREPARACIÓN 3 Dietil-a-bromo- -n-butilmalonato Se disolvió n-butil malonato de dietilo (32.3 g) en cloruro de metileno (200 ml) y se trató, gota a gota, con una solución de bromo (24.0 g), disuelto en cloruro de metileno (25 ml). La mezcla resultante se agitó (1 hora a temperatura ambiente), después de lo cual quedó una coloración naranja. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se destiló a alto vacío dando el producto deseado como un aceite transparente (p.eb. 105°C a 110°C; 36.0 g). RMN de 1H (CDCI3): d=0.89-0.92 (t, 3H); 1.25-1.29 (t, 6H); 1.35-1.37 (m, 4H); 2.2-2.26 (m, 2H); 4.23-4.29 (q, 4H); m/z= 295 y 297 (M+).

Claims (40)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto de fórmula en la que R1 es hidrógeno, perfluoroalquilo C1-C4, alquilo C C8 o cicloalquilo C3-C8, pudiendo contener dichos alquilo d-C8 o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, >NR5 y azufre; pudiendo estar también dichos alquilo CrC8 o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, arilo C6-C?o, heteroarilo C2-C?0, OH, NH2, (alquil C?-C4)amino, di[alquil (C1-C )]amino, (cicloalquil C3-C8)amino, (cicloalquil C3-C8) (alquil C?-C )amino, alcoxi C C4, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2 y cicloalquilo C3-C8 pudiendo contener dicho cicloalquilo C3-C8 opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de >NR5, oxígeno y azufre, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, pudiendo contener dicho alquilo C1-C4 opcíonalmente un heteroátomo seleccionado de oxígeno, >NR5 o azufre y pudiendo estar dicho alquilo C C4 opcionalmente sustituido por arilo C6-C?0, heteroarilo C2-C10, OH, NH2, (alquil C C4)amino, di[(alquil C?-C4)]amino, (cicloalquil C3-C8)amino, (cicloalquil C3-C8) (alquil d-C4)amino, alcoxi 0^4, -CON(R )2 o cicloalquilo C3-C8, pudiendo contener dicho cicloalquilo C3-C8 uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de >NR5, oxígeno o azufre; X se selecciona del grupo formado por oxígeno, azufre, >S02, >S=0, >NR4, -CH20-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2S02-, -SCH2-, -SOCH2-, SO2CH2-, -N(R4)CH2-, -CH2N(R4)-, -N(R4)SO2- y -SO2N(R4)-; R4, siempre que esté presente, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4; R5, siempre que esté presente, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C?o, heteroarilo C2-C10, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2 y cicloalquilo C3-C8; Y se selecciona del grupo formado por un enlace, oxígeno, azufre, >SO2, >S=O, >NH, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, S02CH2-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NHS02-y -SO2NH-; Ar1 es arilo C6-C?o o heteroarilo C2-CÍO; y Z es arilo Ce-Cío, cicloalquilo C3-C8, (cicloalquil C3-C8) (alquilo C C4) o heteroarilo C2-C?o; pudiendo estar uno o dos de los átomos de carbono del anillo de dichos cicloalquilo C3-C8 o (cicloalquil C3-C8) (alquilo C1-C4) opcionalmente reemplazados por heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y NR5; pudiendo estar Ar1 y Z opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo que pueden formar un enlace adicional por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C C , perfluoroalquiloxi C C , alquiloxi C1-C4 y cicloalquiloxi C3-C8; o una de las sales farmacéuticamente aceptables.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que cada uno de R2 y R3 son hidrógeno.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que X es oxígeno, -OCH2- o -CH2O-.

4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que X es azufre, >S02, -SCH2-, -CH2S-, -CH2S02- o -S02CH2-.

5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que X es >NR4, -CH2N(R4)- o -N(R4)CH2-.

6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que X es -N(R4)SO2- o -SO2N(R4)-.

7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >SO2, -OCH2- o -CH2O-.

8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en el que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-.

9.- Un compuesto según la Reivindicación 4, en el que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >SO2, -OCH2- o -CH2O-.

10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en el que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-.

11.- Un compuesto de conformidad con ia reivindicación 6, en el que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >SO2, -OCH2- o -CH2O-.

12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que Y es oxígeno, -OCH2- o -CH2O-.

13.- Üp compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en el que Y es oxígeno, -OCH2- o -CH20-.

14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que cada uno de X e Y es oxígeno.

15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que Ar1 es fenilo.

16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en el que Ar1 es fenilo.

17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en el que Ar1 es fenilo.

18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en ei que Ar1 es fenilo.

19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que Z es arilo C6-C?o o heteroarilo C2-C?o.

20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en el que Z es arilo C6-C?0 o heteroarilo C2-C?0.

21.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en el que Z es arilo C6-C?o o heteroarilo C2-C?0.

22.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en el que Z es arilo C6-C?o o heteroarilo C2-C10.

23.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en el que Z es arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C10.

24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que Z es arilo Cd-Cio.

25.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que Z es cicloalquilo C3-C8 o (cicloalquil C3-C8) (alquilo C1-C4); en los que uno o dos de los átomos de carbono del anillo de dicho cicloalquilo C3-C8 o (cicloalquil C3-C8) (alquilo C1-C4) pueden estar opcionalmente reemplazados por heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre o NR5, estando seleccionado R5 de hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-C?0, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2 y cicloalquilo C3-C8.

26.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que Z es heteroarilo C2-C?o-

27.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que Ar1 y Z están sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo que pueden formar un enlace adicional por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4, perfluoroalquiloxi C1-C4, alquiloxi C1-C4 y cicloalquiloxi C3-C8.

28.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que X es oxígeno, Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2- o -CH20-; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; pudiendo contener dicho alquilo C1-C opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y >NR5, pudiendo dicho alquilo C1-C4 estar opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, OH, NH2, (alquil C?-C4)amino, di[(alquil C?-C4)]amino, alquiloxi C C4, -CONH2, -CONHR4 y -CONR4; y R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4.

29.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es oxígeno; y Z es heteroarilo C2-C 0.

30.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que R1 es metilo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es oxígeno; y Z es arilo C6-C10.

31.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que R1 es n-butilo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es oxígeno; y Z es arilo C6-C10.

32.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que R1 es metilo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es un enlace; y Z es arilo C6-C10.

33.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que R1 es n-butilo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X es oxígeno; Y es un enlace; y Z es arilo Cd-C10.

34.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto se selecciona del grupo formado por: 5-Metil-5-(4-fenoxi-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-(4'-fluorofenoxi)-fenoxi)- pir¡mídina-2,4,6-tr¡ona; 5-n-Butil-5-(4-fenoxi-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-n-Butil-5-(4-(4'-fluorofenoxi)-fenoxi)pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(4-fenil-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; 5-Metil-5-(3-fenil-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; y 5-Metil-5-(4-benciloxi-fenoxi)-pirimidina-2,4,6-triona; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

35.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome del distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

36.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome del distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano.

37.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno que se puede tratar mediante la inhibición de metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

38.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno que se puede tratar mediante la inhibición de una reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

39.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la inhibición de metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano.

40.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la inhibición de una reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano.