KR20020047119A - 피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테나제 억제제 - Google Patents

피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테나제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테나제 억제제, 그의 약학 조성물 및 염증, 암 및 그밖의 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1는 수소, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이되, 여기서 상기 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 산소, ＞NR5및 황중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬은 선택적으로 ＞NR5, 산소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고,
R2및 R3은 수소 또는 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 산소, ＞NR5또는 황중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 (C1-C4)알킬은 (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, -CON(R4)2또는 (C3-C8)사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬은 ＞NR5, 산소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고,
X는 산소, 황, ＞SO2, ＞S=O, ＞NR4, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O), -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, N(R4)CH2-, -CH2N(R4)-, -N(R4)SO2- 및 -SO2N(R4)-로 구성된 군중에서 선택되고,
R4는, 존재하는 경우, 수소 및 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고,
R5는, 존재하는 경우, 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 독립적으로 선택되고,
Y는 결합, 산소, 황, ＞SO2, ＞S=O, ＞NH, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, SOCH2-, -SO2CH2-, NHCH2-, -CH2NH-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NHSO2- 및 -SO2NH-으로 구성된 군중에서 선택되고,
Ar1는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴이고,
Z는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬 또는 (C2-C10)헤테로아릴이되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬의 고리 탄소중 하나 또는 둘은 산소, 황 및 NR5중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
여기서, Ar1및 Z는 부가적인 결합을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬옥시, (C1-C4)알킬옥시 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.

Description

피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테나제 억제제{PYRIMIDINE-2,4,6-TRIONE METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본 발명의 화합물은 아연 메탈로엔도펩티다제, 구체적으로 매트릭스 메탈로프로테나제(matrix metalloproteinase)에 속하는 것(소위 MMP 또는 매트릭신(matrixin)으로 지칭됨) 및 메트진신의 레프롤리신(아다밀신으로 공지됨) 아형의 억제제에 관한 것이다(로우링(Rawlings) 등의 문헌[Methods in Enzymology, 248, 183-228(1995)] 및 스타커(Stocker) 등의 문헌[Protein Science, 4, 823-840(1995)] 참고).
효소의 MMP 아형에는 현재 7종(MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20)이 포함된다. MMP는 세포외 매트릭스 단백질의 교체를 조절하는 역할을 하는 것으로 가장 잘 알려져 있고, 재생, 발달 및 분화와 같은 정상적인 생리학적 작용에서 중요한 역할을 한다. 또한, MMP는 비정상적인 결합 조직 교체를 유발하는 다수의 병리학적 상황에서도 발현된다. 예를 들어, 타입 II 콜라겐(연골내의 주요 콜라겐)을 분해하는데 잠재적 활성을 갖는 효소인 MMP-13은, 골관절염의 연골내에서 과다발현하는 것으로 밝혀졌다(미셀(Mitchell) 등의 문헌[J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)] 참고). 다른 MMP류(MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12)도 골관절염 연골내에서 과다발현되고, 이러한 MMP류의 일부 또는 전부를 억제하면 예를 들어 골관절염 또는 류마티스양 관절염과 같은 관절 질환에서 전형적인 연골 손실의 촉진을 감소시키거나 중단시킬 것으로 예상된다.
포유동물의 레프롤리신은 ADAM(A Disintegrin And Metalloproteinase)(울프베르크(Wolfberg) 등의 문헌[J. Cell. Biol., 131, 275-278(1995)] 참고)으로 공지되어 있고 메탈로프로테나제형 영역 이외에 디스인테그린(disintegrin) 영역을 포함한다. 현재까지 23개의 특유의 ADAM이 확인되었다.
종양 괴산 인자-알파 전환 효소(tumor necrosis factor-alpha converting enzyme; TACE)로서 공지된 ADAM-17은 가장 잘 알려진 ADAM이다. ADAM-17(TACE)는 세포 결합된 종양 괴산 인자-알파(TNF-α, 악액질로서 공지되어 있음)의 절단을 초래한다. TNF-α는 다수의 감염성 질환 및 자가면역 질환에 관련되는 것으로 알려졌다(프라이어(W. Friers) 등의 문헌[FEBS Letters, 285, 199(1991)] 참고). 추가로, TNF-α는 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 관찰되는 염증성 반응의 주요 매개자임이 밝혀졌다(스푸너(Spooner) 등의 문헌[Clinical Immunology and Immunopathology, 62 S111 (1992)] 참고). 2가지 형태의 TNF-α, 즉 상대적 분자량이 26,000(26 KD)인 타입 II 막 단백질 및 특이적 단백질 분해 절단에 의해 세포 결합된 단백질로부터 유발되는 가용성 17 kD 형태가 있다. TNF-α의 가용성 17 kD 형태는 세포로부터 방출되고 TNF-α의 부정적인 영향과 관련된다. 이러한 형태의 TNF-α는 또한 합성 부위로부터 원거리의 부위에서 활동할 수 있다. 따라서, TACE 억제제는 가용성 TNF-α의 형성을 억제하여 가용성 인자의 부정적인 영향을 예방한다.
본 발명의 선택 화합물은 연골 애그리캔(aggrecan)의 분해에 중요한 효소인 애그리케나제(addrecanase)의 효력있는 억제제이다. 애그리케나제는 또한 ADAM인 것으로 여겨진다(토르토렐라(Tortorella) 등의 문헌[Science, 284, 1664(1999)] 참고). 연골 매트릭스로부터의 애그리캔의 손실은, 골관절염 및 류마티스양 관절염과 같은 관절 질환의 진행에 중요한 요소이고, 애그리케나제의 억제는 이러한 질환에서의 연골 손실을 늦추거나 중단시킬 것으로 예상된다.
병리학적 상황에서 발현되는 그밖의 ADAM으로는, ADAM TS-1을 포함한다(큐노(Kuno) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 272, 556-562(1997)] 참고) 및 ADAM 10, 12 및 15(유(Wu) 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437-442, (1997)] 참고). ADAM 증가의 발현, 생리학적 기질 및 질환 연관성에 대해 알려진 바와 같이, 이러한 부류의 효소 억제로 인한 중요성이 이해될 것이다.
MMP 및 ADAM의 상이한 조합이 상이한 병리학적 상황에서 발현하는 것으로 인식된다. 이와 같이, 각각의 ADAM 및/또는 MMP에 대한 특이적인 선택성을 갖는 억제제가 개별적인 질환에 대해서 바람직할 수 있다. 예를 들어, 류마티스양 관절염은 과도한 TNF의 양 및 관절 매트릭스 성분의 손실을 특징으로 하는 염증성 관절질환이다. 이러한 경우, TACE 및 애그리케나제 뿐만 아니라 MMP-13과 같은 MMP를 억제하는 화합물이 바람직한 치료제일 수 있다. 대조적으로, 골관절염과 같은 덜 염증성인 관절 질환에서, 매트릭스 분해 MMP(예: MMP-13)는 억제하지만 TACE는 억제하지 않는 화합물이 바람직할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 차별적인 메탈로프로테나제 및 레프롤리신 활성(바람직하게는 MMP-13 억제 활성)을 갖는 화학식 I의 억제제를 확인할 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 발명자들이 확인할 수 있었던 화학식 I의 바람직한 억제제의 한가지 부류는 MMP-1에 비해 우선적으로 MMP-13을 선택적으로 억제하는 억제제를 들 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테나제 및 레프롤리신 억제제는 문헌에 공지되어 있다. 구체적으로 1998년 12월 30일자 공개된 PCT 공개공보 제 WO 98/58925 호는 특정 피리미딘-2,4,6-트리온 MMP 억제제에 관한 것이다. 1994년 7월 13일자로 공개된 유럽 특허공개공보 제 606,046 호는 특정 헤테로사이클릭 MMP 억제제에 관한 것이다. 1999년 1월 19일자로 허여된 미국 특허 제 5,861,510 호는 MMP 억제제로서 유용한 사이클릭 아릴설포닐아미노 하이드록삼산에 관한 것이다. 1998년 8월 13일자로 공개된 PCT 공개공보 제 WO 98/34918 호는 MMP 억제제로서 유용한 특정 디알킬-치환된 화합물을 포함하는 헤테로사이클릭 하이드록삼산에 관한 것이다. 1996년 3월 7일자로 공개된 PCT 공개공보 제 WO 96/27583 호 및 1998년 2월 26일자로 공개된 WO 98/07697 호는 아릴설포닐 하이드록삼산에 관한 것이다. 1998년 1월 29일자로 공개된 PCT 공개공보 제 WO 98/03516 호는 MMP 활성을 갖는 포스피네이트에 관한 것이다. 1998년 8월 6일자로 공개된 PCT 공개공보 제 98/33768 호는 N-비치환된 아릴설포닐아미노 하이드록삼산에 관한 것이다. 1998년 3월 5일자로 공개된 PCT 공개공보 제 WO 98/08825 호 및 제 WO 98/08815 호는 특정 헤테로사이클릭 MMP 억제제에 관한 것이다. 둘다 1998년 8월 12일자로 출원된 미국 특허원 제 60/096232 호 및 미국 특허원 제 60/096256 호는 헤테로사이클릭 하이드록삼산 MMP 및 TACE 억제제에 관한 것이다. 각각 전술한 공개공보 및 출원은 본 발명에서 그 전체가 참고문헌으로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1는 수소, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이되, 여기서 상기 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 산소, ＞NR5및 황중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬은 선택적으로 ＞NR5, 산소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고,
R2및 R3은 수소 또는 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 산소, ＞NR5또는 황중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 (C1-C4)알킬은 (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, -CON(R4)2또는 (C3-C8)사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬은 ＞NR5, 산소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고,
X는 산소, 황, ＞SO2, ＞S=O, ＞NR4, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O), -CH2SO2-,-SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, N(R4)CH2-, -CH2N(R4)-, -N(R4)SO2- 및 -SO2N(R4)-로 구성된 군중에서 선택되고,
R4는, 존재하는 경우, 수소 및 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고,
R5는, 존재하는 경우, 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 독립적으로 선택되고,
Y는 결합, 산소, 황, ＞SO2, ＞S=O, ＞NH, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, SOCH2-, -SO2CH2-, NHCH2-, -CH2NH-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NHSO2- 및 -SO2NH-으로 구성된 군중에서 선택되고,
Ar1는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴이고,
Z는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬 또는 (C2-C10)헤테로아릴이되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬의 고리 탄소중 하나 또는 둘은 산소, 황 및 NR5중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있고,
여기서, Ar1및 Z는, 부가적인 결합을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소상에서 F,Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명은, 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 전술한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은, 비독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 염기 부가 염에 관한 것이다. 천연적으로 산성인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수도 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 함께 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 알칼리 금속 양이온(예를 들어 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염(예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민)), 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 저급 알칸올암모늄 및 그밖의 염기성 염으로부터 유도된 것을 들 수 있다.
Y기에 대한 정의에서 사용되는 "결합"이라는 용어는, 디페닐과 같인 펜단트(pendant) 아릴 고리를 형성하도록 탄소-탄소 결합을 통해 Ar1및 Z 가 직접 연결된 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는, 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기는, 이들이 존재하는 경우, 적당한 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 하나 이상의 올레핀 연결을 포함하고 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 탄화수소 라디칼을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하고 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는, "알킬"이 전술한 바와 같은 O-알킬기를 포함한다.
본 발명에서 사용된 "할로"라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 들 수 있다.
본 발명에서 사용된 "아릴"이라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 하나 이상의 수소가 제거된 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 들 수 있고, 상기 유리 라디칼은 선택적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 1 내지 3개의 적당한 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명에서 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 하나 이상의 수소가 제거된 방향족 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들어 피리딜, 푸릴, 피로일, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 또는 벤즈옥사졸릴을 들 수 있고, 상기 유리 라디칼은 전술한 바와 같이 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 적당한 치환체 1 내지 3개에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다.
"적당한 치환체"는 화학적 및 약학적으로 허용가능한 작용기, 즉 본 발명의 화합물의 억제 활성을 무효화하지 않는 잔기를 의미한다. 이와 같은 적당한 치환체는 당 분야의 숙련자에 의해 일상적으로 선택될 수도 있다. 적당한 치환체의 예시적인 예로는, 할로기, 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알콕시기, 알킬기, 하이드록시, 옥소기, 머캅토기, 알킬티오기, 알콕시기, 아릴 또는 헤테로아릴기, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시기, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬기, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시기, 카복시기, 아미노기, 알킬 - 및 디알킬아미노기, 카바모일기, 알킬카바모일기, 알콕시카보닐기, 알킬아미노카보닐기, 디알킬아미노카보닐기, 아릴카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기 등을 들 수 있으나, 이로서 한정하는 것은 아니다.
화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심을 보유하고, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체와 입체이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 상이한 토토머 형태(tautomeric form)로서 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 모든 토토머에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R2및 R3이 각각 수소인 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은, X가 산소, -OCH2-, -CH2O-인 화합물, 보다 바람직하게는 산소이고; 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, X가 황, ＞SO2, -SCH2-, -CH2S-, -CH2SO2- 또는 -SO2CH2-이고, 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, X가 ＞NR4, -CH2NR4또는 -NR4CH2-이고, 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, X가 -N(R4)SO2- 또는 -SO2N(R4)-이고, 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2-이고, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
다른 바람직한 화합물은 Ar1이 선택적으로 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는, Z가 F, Cl, Br, -CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0, 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식 I의 화합물을들 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, Z가 (C3-C8)사이클로알킬(즉, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시-(C1-C4)알킬)이되, 여기서, 상기 (C3-C8)사이클로알킬의 고리 탄소 원자중 1개 또는 2개가 선택적으로 산소, 황 또는 NR5(여기서, R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 선택됨)중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 들 수 있다. 이러한 바람직한 기로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, N-메틸-3-아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-옥사졸리딘-4-온-5-일, 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온-5-일, 4,5-디하이드로-1,2-옥사졸리딘-3-온-4-일, 1,3-티아졸리딘-4-온-5-일, 1,3-티아졸리딘-2,4-디온-5-일, 1,3-이미다졸리딘-4-온-5-일, 1,3-이미다졸리딘-2,4-디온-5-일, 1,2-피라졸리딘-3-온-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-4-온-5-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-2,4-디온-5-일, 모르폴리닐, 모르폴린-3-온-2-일, 모르폴린-3,5-디온-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-옥사진-3-온-2-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-4-온-5-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-2,4-디온-5-일, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-3-온-2-일, 티오모르폴린-3,5-디온-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-3-온-2-일, 헥사하이드로-1,2-디아진-3-온-4-일, 4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-4-일, 헥사하이드로-1,3-디아진-2,4-디온-5-일, 피페라진-2-온-3-일, 피페라진-2,6-디온-3-일, 테트라하이드로-1,3,4-티아디아진-5-온-6-일, 5,6-디하이드로-1,3,4-티아디아진-5-온-6-일, 1,3,4-옥사디아진-5-온-6-일, 5,6-디하이드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 테트라하이드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 1,2,4-트리아진-5-온-6-일, 테트라하이드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 5,6-디하이드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 1,2,4-옥사디아진-3,5-디온-6-일 및 1,2,4-트리아진-6-온-5-일이고, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, N-메틸-3-아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐 및 모르폴리닐이고, 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐이고, 가장 바람직하게는 사이클로프로필, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, Z가 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬이되, 여기서 상기 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬의 고리 탄소 원자중 1개 또는 2개가 선택적으로 산소, 황 또는 ＞NR5(여기서, R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 선택됨)중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 들 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 전술한바와 같다. 상기 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬인 바람직한 알킬은 메틸렌 및 에틸렌이다.
본 발명의 다른 양태는 Z가 (C2-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤조옥사졸릴이고, 보다 바람직하게는 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐이고, 가장 바람직하게는 피리딜이되, 상기 (C2-C10)헤테로아릴은 선택적으로, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콜시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 적당한 치환체 1 내지 3개로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은, Ar1이 페닐 또는 (C2-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴이고, 보다 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미딜이고, 가장 바람직하게는 피리딜 또는 페닐이되, 상기 기가 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 적당한 치환체 1 내지 3개로 치환된, 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Ar1및 Z가 추가적인 결합을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자에서, F, Cl, Br, -CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은, X가 산소이고, Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, R1가 수소 또는 (C1-C4)알킬(상기 (C1-C4)알킬이 산소 및 ＞NR5중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 (C1-C4)알킬쇄가 (C1-C4)알킬, OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알콕시, -CONH2, -CONHR4및 CON(R4)2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(바람직하게는 0, 1개 또는 2개의 치환체)에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고, R2및 R3이 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬중에서 선택된 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, R1이 1 내지 3개의 헤테로원자(여기서 바람직하게는 2개의 헤테로원자 사이에는 하나 이상의 탄소 원자가 끼어있고, 바람직하게는 상기 헤테로원자는 -NH- 또는 O이고, 가장 바람직하게는 O임)를 선택적으로 함유하는 (C1-C8)알킬이되, 상기 (C1-C8)알킬이 OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알콕시 또는 -CON(R4)2, 바람직하게는 디[(C1-C4)알킬]아미노로 치환된 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, 하나 이상의 R2또는 R3이 선택적으로 1개의 헤테로원자(바람직하게는 상기 헤테로원자는 -NH- 또는 -O-이고, 가장 바람직하게는 -O-임)로 치환된 (C1-C4)알킬이되, 상기 (C1-C4)알킬이 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은,
R1이 메틸이고, R2및 R3이 각각 수소이고, X가 산소이고, Y가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴인 화합물;
R1이 n-부틸이고, R2및 R3이 각각 수소이고, X가 산소이고, Y가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴인 화합물;
R1이 메틸이고, R2및 R3이 각각 수소이고, X가 산소이고, Y가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴인 화합물; 및
R1이 n-부틸이고, R2및 R3이 각각 수소이고, X가 산소이고, Y가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
5-메틸-5-(4-페녹시-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-n-부틸-5-(4-페녹시-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-n-부틸-5-(4-(4'-플루오로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-페닐-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(3-페닐-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-벤질옥시-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군중에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물로는,
5-메틸-5-(4-(4'-클로로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-시아노페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-트리플루오로메틸페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-메톡시페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(3'-클로로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(3'-플루오로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(3'-트리플루오로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-클로로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로-2'-클로로-페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-클로로-2'-플루오로-페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로-2'-메틸-페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로-2'-트리플루오로메틸-페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로-2'-사이클로프로필-페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(피리딘-2-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로-피리딘-2-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-클로로-피리딘-2-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(피리딘-4-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(피리딘-3-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(피리미딘-2-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(피리미딘-4-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(피라진-3-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(피라진-4-일)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
1,5-디메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
1-에틸, 5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
1-(2-디메틸아미노-에틸)-5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
1-사이클로프로필메틸-5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-디메틸아미노메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-디메틸아미노-에틸)-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-메톡시에틸)-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-사이클로프로필메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-에틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-트리플루오로메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-이소프로필-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-이소부티릴-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페닐티오)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페닐설포닐)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페닐설폭시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(N-4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(N-메틸-N-4-(4'-플루오로페닐메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(4-(4'-플루오로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(4-(4'-클로로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페닐)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4'-클로로페닐)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(3-(4'-플루오로페닐)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(3-(4'-클로로페닐)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(5-(4'-플루오로페녹시)-2-피리딜옥시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(2-(4'-플루오로페녹시)-5-피리딜옥시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(3-(4'-플루오로페녹시)-6-피라지닐옥시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(2-(4'-플루오로페녹시)-5-피리미딜옥시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(사이클로프로필메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(사이클로부틸메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(사이클로펜틸메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(3'-테트라하이드로푸라닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(4-테트라하이드로피라닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-메틸-5-(4-(N-메틸-3-아제티디닐메톡시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 관절염(골관절염 및 류마티스양 관절염을 포함함), 염증성 대장 질환, 크론스병(Crohn's disease), 기종, 급성 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 장기이식 독성, 악액질, 알러지 반응, 알러지 접촉성 과민증, 암(예를 들어, 종양 침투, 종양 성장, 종양 전이, 고형 종양(예를 들어 결장암, 유방암, 폐암 및 전립선암) 및 혈액암(예를 들어, 백혈병 및 림프종)), 조직 궤양, 재발협착증, 치주질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 인공 관절 이식물의 손실, 죽상경화(예를 들어, 죽상경화성 플라크 파열), 흉외 대동맥류(예: 복부 흉외 대동맥류 및 뇌 흉외 대동맥류), 웅혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 척수손상, 신경-퇴행성 질환(급성 및 만성), 자가면역 질환, 헌팅튼병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 편두통, 우울증, 말초신경병증, 동통, 대뇌 유전분혈관병증, 뉴트로픽(nootropic) 또는 인지 증가, 근위축성 측상 경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관생성, 각막 손상, 황반변성, 비정상 창상치유, 화상, 당뇨병, 각막찰과상, 공막염, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 인간을 비롯한 포유동물의 메탈로프로테나제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환 및 인간을 비롯한 포유동물의 포유동물 레프롤리신 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환으로 구성된 군중에서 선택된 증상을 치료하기 위해, 상기 치료의 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 인간을 비롯한 포유동물내의 (a) 매트릭스 메탈로프로테나제 또는 매트릭스 분해와 연관된 그밖의 메탈로프로테나제 또는 (b) 포유동물 레프롤리신(예를 들어 애그리케나제 또는 ADAM TS-1, 10, 12, 15 및 17, 가장 바람직하게는 애그리케나제 또는 ADAM-17)의 억제를 위한, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 관절염(골관절염 및 류마티스양 관절염을 포함함), 염증성 대장 질환, 크론스병, 기종, 급성 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 알츠하이머병, 장기이식 독성, 악액질, 알러지 반응, 알러지 접촉성 과민증, 암(예를 들어, 종양 침투, 종양 성장, 종양 전이, 고형 종양(예를 들어 결장암, 유방암, 폐암 및 전립선암) 및 혈액암(예를 들어 백혈병 및 림프종)), 조직 궤양, 재발협착증, 치주질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 인공 관절 이식물의 손실, 죽상경화(예: 죽상경화성 플라크 파열), 흉외 대동맥류(예: 복부 흉외 대동맥류 및 뇌 흉외 대동맥류), 웅혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 척수손상, 신경-퇴행성 질환(급성 및 만성), 자가면역 질환, 헌팅튼병, 파킨슨병, 편두통, 우울증, 말초신경병증, 동통, 대뇌 유전분혈관병증, 뉴트로픽 또는 인지 증가, 근위축성 측상 경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관생성, 각막 손상, 황반변성, 비정상 창상치유, 화상, 당뇨병, 각막찰과상, 공막염, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 인간을 비롯한 포유동물내의 매트릭스 메탈로프로테나제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환 및인간을 비롯한 포유동물내의 포유동물 레프롤리신 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환으로 구성된 군중에서 선택된 증상을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 상기 증상에 대한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "치료하는"이라는 용어는, 이러한 용어가 적용된 질환 또는 증상, 또는 이러한 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후군의 진행의 역전, 경감, 억제 또는 예방하는 것을 지칭한다. 본 발명에서 사용된 "치료"라는 용어는 "치료하는"에서 전술한 바와 같은 치료 행위를 지칭한다.
본 발명은, 또한 (a) 인간을 비롯한 포유동물의 메탈로프로테나제 또는 매트릭스 분해와 관련된 그밖의 메탈로프로테나제, 또는 (b) 인간을 비롯한 포유동물의 포유동물 레프롤리신(예를 들어, 애그리케나제 또는 ADAM TS-1, 10, 12, 15 및 17, 가장 바람직하게는 애그리케나제 또는 ADAM-17)을 억제하기 위해, 상기 포유동물에 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I에서 언급한 화합물과 동일하되, 1개 이상의 원자가 일반적으로 자연계에서 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl등을 들 수 있다. 전술한 동위원소 및/또는 그밖의 원소의 그밖의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이들의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 특정한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어3H 및14C과 같은 방사선활성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 시험법에서 유용한다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C인 동위원소는 이들의 준비 및 검출의 용이성으로 인하여 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉2H로의 치환은, 예를 들어 생체내에서의 증가된 반감기과 같은 우수한 대사 안정성 또는 감소된 투여요구량과 같은 특정한 치료상의 장점을 제공하여 일부 상황에서는 보다 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에서 기술한 방법을 수행하되 비-동위원소 표지된 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 대체함으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 투여함을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로테나제의 억제 또는 포유동물 레프롤리신의 억제에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 질환의 치료방법 또는 예방방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시, 설폰아미드 또는 카복실기를 갖는 화학식 I의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은, 아미노산이 잔기 또는 펩티드 결합에 의해 공유결합으로 2개 이상(예를 들어 2개, 3개 또는 4개)의 아미노 산의 잔기의 폴리펩티드 쇄가 화학식 I의 화합물의 유리 아미도, 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유결합된 화합물을 들 수 있다. 아미노 산 잔기는 통상적으로 3개의 글자로 표시되는 20개의 천연 아미노산을 들 수 있고, 추가로 4-하이드록시프롤린, 하이드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 들 수 있다. 전구약물은 또한 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 공유결합으로 카보닐 탄소 전구약물 측쇄를 통해 화학식 I의 전술한 치환체에 결합되는 화합물을 들 수 있다.
당 분야의 숙련자라면, 본 발명의 화합물이 다양한 부류의 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당 분야의 숙련자라면, 특정 질환의 치료에 본 발명의 화합물이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물이 해당 질환에 대해 사용된 현존하는 다양한 치료제와 조합할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
류마티스양 관절염을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물은 TNF-α 억제제, 예를 들어 항-TNF 단일클론성 항체(예를 들어 레미케이드(Remicade, 등록상표)) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자(예를 들어 안브렐(Enbrel, 등록상표))과 같은 TNF-α 억제제, 낮은 투여량의 메토트렉세이트, 레푸니미드, 하이드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 비경구용 또는 경구용 금과 조합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 골관절염의 치료를 위한 현존하는 치료제와 조합된 형태로 사용될 수 있다. 조합하기 위해서 사용될 수 있는 적당한 약제로는 표준 비스테로이드계 소염제(이하 NSAID로 지칭함), 예를 들어 피록시캄, 디클로페나크, 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 인도메타신, 설린다크, 아파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레코시브, 발데코시브, 파라코시브 및 로페코시브, 진통제 LTD-4, LTB-4 및 5-LO 억제제, p38 키나제 억제제 및 관절내 치료제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예를 들어 히알간 및 신비스크를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 항암제, 예를 들어 엔도스타틴 및 안지오스타틴, 또는 세포독성 약물, 예를 들어 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플래티움, 에토포사이드, 탁솔, 탁소테르 및 알칼로이드, 예를 들어 빈크리스틴, 및 항대사물질, 예를 들어 메토트레세이트와 조합하여 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 심혈관제, 예를 들어 칼슘 채널 차단제, 지방 저하용 약제, 예를 들어 스타틴, 피브레이트, 베타-차단제, 에이스 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제와 조합하여 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 CNS 시약, 예를 들어 항우울제(예를 들어 세르트랄린), 항-파킨슨병 약제, 예를 들어 데프레닐, L-도파, 레퀴프(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예를 들어 셀레길린 및 라사길린, comP 억제제, 예를 들어 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, NK-1 억제제, 도파민 작용제 및 이소성 니트릭 옥사이드 신타제의 억제제), 및 항-알츠하이머 약제, 예를 들어 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 조합된 형태로 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스와 같은 골관절염 약제 및 FK-506 및 라파마이신과 같은 면역억제제와 조합된 형태로 사용될 수도 있다.
본 발명은 피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테나제 억제제, 및 염증, 암 등의 질환의 치료를 위한 약학 조성물 및 그의 치료 방법에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제법을 설명한다. 다른 언급이 없는 한, 반응식 및 하기 설명에서 X, Y, Ar1, Z, R1, R2및 R3은 전술한 바와 같다.
반응식 1은 화학식 V의 화합물로부터 2단계 합성인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 1에 따르면, 화학식 I의 화합물은, 극성 용매내에 강 염기의 존재하에서 하기 화학식 III의 우레아 유도체와 반응함으로서, 화학식 IV(여기서, L1및 L2는 메톡시, 에톡시, 벤질옥시 또는 클로로, 바람직하게는 에톡시과 같은 이탈기임)의 화합물로부터 제조된다:
적당한 염기는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 마그네슘 메톡사이드, 바람직하게는 나트륨 에톡사이드를 들 수 있다. 적당한 용매는 알콜(예를 들어 에탄올) 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 순수한 에탄올을 들 수 있다. 전술한 반응은 약 20℃ 내지 약 90℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 65℃에서 약 15분 내지 약 16 시간 동안 수행된다.
화학식 IV의 화합물은, 극성 용매내의 염기의 존재하에서, 일반식 HX-Ar1-Y-Z의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 V(여기서, L3은 할로, p-토릴설포닐옥시(OTs) 또는 메틸설포닐옥시(OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모임)의 화합물로부터 제조된다. 적당한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 알콜(예를 들어 에탄올) 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 에탄올을 들 수 있다. 전술한 반응은 약 20℃ 내지 약 90℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 65℃에서 약 15분 내지 약 16시간 동안 수행된다.
화학식 V의 화합물은, PCT 특허 공개공보 제 WO 98/58925 호에 기술된 내용 또는 문헌[The Organic Chemistry of Drug synthesis, D. Lednicer and L.A. Mitscher, volume 1, page 167-277]의 내용 및 이들의 참고문헌에서와 같이 당 분야의 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 전술한 공개공보 및 출원은 각각 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다.
화학식 III의 화합물은 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조하거나 구입할 수 있다.
일반식 HX-Ar1-Y-Z의 화합물은 구입하거나 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 2는 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물로부터의 3단계의 합성인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 2에서, 화학식 I의 화합물은, 용매의 존재하에서 일반식 R1L4의 적당한 알킬제 및 적당한 염기와 함께 반응시킴으로서 화학식 IX의 화합물로부터 제조된다. 적당한 염기로는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 트리에틸아민, 피리딘 또는 트리에탄올아민; 가장 바람직하게는 나트륨 하이드라이드를 들 수 있다. 적당한 알킬화제로는 L4가 할로, p-톨릴설포닐옥시(OTs) 또는 메틸설포닐옥시(OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 것을 들 수 있거나, 알킬화제로는 에쉔모젤(Eshenmoser) 염과 같은 화합물; 에폭사이드 또는 적당하게 치환된 친전자체 아지리딘을 들 수 있다. 적당한 용매는 사용된 염기에 좌우되지만 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 물중에서 선택될 수 있다. 전술한 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃에서, 약 15분 내지 약 16시간 동안 수행된다.
화학식 IX의 화합물은, 극성 용매에서 강 염기의 존재하에서, 하기 화학식 III의 우레아와의 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다:
화학식 III
적당한 염기로는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 마그네슘 메톡사이드, 바람직하게는 나트륨 에톡사이드를 들 수 있다. 적당한 용매로는 알콜(예를 들어 에탄올) 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 순수 에탄올을 들 수 있다. 전술한 반응은 약 20℃ 내지 약 90℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도에서 약 15분 내지 약 16시간 동안 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 극성 용매에서 염기의 존재하에서 일반식 HX-Ar1-Y-Z의 화합물과의 반응에 의해서, 화학식 VI(여기서, L3은 할로, p-톨릴설포닐옥시(OTs) 또는 메틸설포닐옥시(OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로임)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적당한 염기로는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 카보네이트 및 나트륨 하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 에톡사이드를 들 수 있다. 적당한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 알콜(예를 들어 에탄올) 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 에탄올을 들 수 있다. 전술한 반응은 약 20℃ 내지 약 90℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 약 15분 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 수행된다. 또한, 이러한 유형의 반응은 문헌[J. B. Niederl and R. T. Roth, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1154(1940)]의 방법에 설명되어 있다.
또한, 선택적으로 화학식 VIII의 화합물은 캄프벨(M. Campbell) 등의 문헌[Aust. J. Chem., 45, 2061(1991)]에서 기술한 방법에 따라 적당한 촉매, 바람직하게는 로듐(II) 아세테이트의 존재하에서 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물은 시판되거나 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 용이하게 구할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물은 피이스(D. W. Peace) 등의 문헌[Synthesis, 658(1971)]에 따라 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 시판되거나 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 3은 화학식 I의 화합물, 특히 X가 산소 또는 -OCH2-인 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 3에 따르면, 화학식 I의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴의 적당한 용매내에서 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카보네이트, 트리에틸아민, 피리딘 또는 트리에탄올아민과 같은 적당한 염기의 존재하에서 미초누부(O. Mitsonobu)의 문헌[Synthesis, 1(1981)]에 따라 일반식 HOAr1-Y-Z의 적당한 페놀에 의한 화학식 XI의 화합물의 알킬화 또는 일반식L3CH2Ar1-Y-Z(여기서, L3은 할로, p-톨릴설포닐옥시(OTs) 또는 메틸설포닐옥시(OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모와 같은 이탈기임)의 적당한 알킬화제에 의한 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 전술한 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도하에서 약 15분 내지 약 16 시간 동안 수행된다.
화학식 XI의 화합물은 비다(J. A. Vida) 등의 문헌[J. Med. Chem., 17, 732(1974)]의 방법에 따라 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 전술한 바와 같은 비엘(Biehl) 등의 문헌[J. Het. Chem., 23, 9, (1986)]에서 기술한 바와 같이, 일반식 R1L4의 적당한 알킬화제 및 용매의 존재하에서, 적당한 염기와 반응함으로써 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적당한 염기는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카보네이트, 트리에틸아민, 피리딘, 트리에탄올아민, 가장 바람직하게는 트리에탄올아민을 들 수 있다. 적당한 알킬화제로는 L4가 할로, p-톨실설포닐옥시(OTs) 또는 메틸설포닐옥시(OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 화합물 또는 에쉔모셀 염; 에폭사이드 또는 적당하게 치환된 친전자체 아지리딘과 같은 알킬화제를 들 수 있다. 적당한 용매는 사용된 염기에 좌우되나, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 물중에서 선택될 수도 있다. 전술한 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 15분 내지 약16 시간 동안 수행된다.
화학식 XII의 화합물은 구입하거나 문헌[The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L.A. Mitscher, Volume 1, page 167-227] 및 이들의 인용 문헌에서 기재한 방법에 따라 당 분야의 숙련자라면 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 4는, X가 황 또는 -SCH2-인 화학식 I의 화합물 또는 >SO2, >SO, -SO2CH2-, -SOCH2-인 이들의 산화 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 4에 따르면, 이러한 화학식 I의 화합물은, 적당한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴내에서 적당한 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카보네이트, 트리에틸아민, 피리딘 또는 트리에탄올아민과 같은 적당한 염기의 존재하에서, 일반식 L3R2또는 L3R3(여기서, L3은 할로, p-톨릴설포닐옥시(OTs) 또는 메틸설포닐옥시(OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모임)인 적당한 알킬화제에 의해 화학식 XIV(여기서, R2및 R3은 수소임)의 화합물의 피리미딘-2,4-6-트리온 고리를 알킬화하여 수득할 수 있다. 전술한 반응은 약 20℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 약 15분 내지 약 16 시간 동안 수행된다.
화학식 XIV의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴과 같은 적당한 용매하에서, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카보네이트, 트리에틸아민, 피리딘 또는 트리에탄올아민과 같은 적당한 염기의 존재하에서 일반식 (SAr1-Y-Z)2또는 (SCH2Ar1-Y-Z)2의 적당한 디설파이드에 의해 화학식 X의 화합물을 알킬화함으로서 제조될 수 있다. 전술한 반응은 약 20℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 약 15분 내지 약 16 시간 동안 수행된다.
일반식 (SAr1-Y-Z)2또는 (SCH2Ar1-Y-Z)2인 디설파이드는, 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 산화법에 의해 일반식 HSAr1-Y-Z 또는 일반식 HSCH2Ar1-Y-Z의 상응하는 티올로부터 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 시판중이거나 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다.
천연적으로 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산에 의해 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제로는 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용불가능한 염으로 단리시킨 후, 알칼리 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 전환시키고, 그다음 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은, 수성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 유기 용매내에서 실질적으로 동량의 선택된 무기산 또는 유기산에 의해 염기성 화합물을 처리함으로서 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킨 후, 목적하는 고형물 염이 수득된다.
본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은, 비독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것이다.
또한 천연적으로 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 구체적으로 나트륨 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이러한 염은 모두 종래의 기법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해서 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본원에서 화학식 I의 산성 화합물에 대해 기술한 바와 같은 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터부터 유도된 것을 들 수 있다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을, 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 그다음 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 건조시킴으로서 제조될 수 있다.
선택적으로, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 그다음 생성된 용액을 전술한 바와 동일한 방법으로 건조시킴으로서 제조될 수 있다. 각각의 경우에서, 반응을 종료하고 최대 생성 수율을 보장하기 위해서 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
생물학적 시험
메탈로프로테나제 또는 포유동물의 레프롤리신에 대한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 억제능 및 이에 따른 메탈로프로테나제 또는 포유동물의 레프롤리신 활성을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 효과(예를 들어 종양 괴사 인자의 생성)의 증명은, 하기 시험관내 시험법에 따라 밝혀졌다.
MMP 시험법
본원에서 사용된 콜라게나제-3(매트릭스 메탈로프로테나제-13) 선택성 억제제는, 본 발명에서, 콜라게나제-1 효소 활성에 비해 콜라게나제-3 효소 활성의 억제에 대해 100배의 선택성을 나타내고 하기 기술한 MMP-13/MMP-1 형광 시험법으로부터의 IC50결과에 의해 한정되는 바와 같이 100 nM 미만의 역가를 나타내는 약제를 지칭한다. 콜라게나제-3 선택성 억제제는, 하기에서 기술하는 바와 같은 MMP-13/MMP-1 형광 시험법을 통해 본 발명의 억제제를 선별하고 MMP-13/MMP-1 억제 IC50의 비가 100 보다 크고 100 nM 미만의 역가를 갖는 약제를 선택함으로써, 확인될 수 있다.
본 발명에서 사용된 비-선택성 콜라게나제 억제제는 콜라게나제-1 효소 활성에 비해 콜라게나제-3 효소 활성의 억제에 대해 100 배 미만의 선택성을 나타내거나 하기 MMP-13/MMP-1 형광 시험법으로부터의 IC50결과에 의해 정의되는 바와 같이 100 nM 보다 큰 역가를 나타내는 약제를 지칭한다.
콜라게나제 활성을 억제하는 콜라게나제 억제제의 능력은 당 분야에 공지되어 있다. 하기 시험법은 매트릭스 메탈로프로테나제 억제제를 확인하는데 사용될 수 있다.
인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제
인간의 재조합 콜라게나제는 트립신에 의해 활성화된다. 트립신의 양은 콜라게나제-1의 각각의 로트(lot)에 대해 최적화되지만, 전형적인 반응시 사용량은 콜라게나제 100㎍당 5㎍ 트립신을 사용한다. 트립신 및 콜라게나제는 상온에서 10분 동안 배양하고, 그다음 5배 과량(50㎎/10㎎ 트립신)의 대두유 트립신 억제제를 첨가한다.
스탁 용액(10mM)의 억제제는 디메틸설폭사이드의 용액으로 제조한 후, 하기와 같이 사용하여 희석한다:
10mM →120μM →12μM →1.2μM →0.12μM
그다음, 각각의 농도의 25㎕을 96 웰 마이크로플루오르 판의 적당한 웰에 삼중으로 첨가한다. 억제제의 최종 농도는 효소 및 기질을 첨가한 후 1:4로 희석될 것이다. 파지티브 대조군(효소 있음, 억제제 없음)을 D7-D12의 웰에 놓고, 네가티브 대조군(효소 없음, 억제제 없음)은 D1-D6의 웰내에 놓는다.
콜라게나제-1을 240ng/㎖로 희석하고, 그다음 25㎕를 마이크로플루오르 판의적당한 웰에 첨가한다. 시험에서의 콜라게나제의 최종 농도는 60ng/㎖이다.
기질(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)는 디메틸설폭사이드내 5mM 스탁으로서 제조하고, 그다음 시험용 완충액내 20μM까지 희석한다. 이 시험법은 마이크로플루오르 판의 각각의 웰마다 50㎕를 기질을 첨가하여 최종 농도를 10μM이 되도록 함으로써 개시된다.
형광 측정(여기: 360 nm, 방출: 450 nm)을 시간 0에서부터 20분 간격으로 측정한다. 이 시험법은 상온에서 전형적으로 3시간 동안 수행한다.
그다음, 형광 대 시간에 대해 블랭크(blank) 및 콜라겐 함유 샘플(3개의 측정치로부터의 결과를 평균함)에 대해 도표화한다. 우수한 신호(블랭크에 비해 5배 이상임)를 제공하고 곡선의 선형 부분상에 놓이는(일반적으로 120 분 주위에서 나타냄) 시점을 선택하여 IC50값을 측정한다. 각각의 농도에서 각각의 화합물에 대해 블랭크로서 제로 시간을 사용하고, 이러한 값은 120 분의 결과로부터 뺀다. 결과는 억제제 농도 대 대조율(%)(억제제 형광값/콜라게나제 단독의 형광값×100)로서 도표화한다. IC50은 대조군의 신호에 비해 50%인 신호를 제공하는 억제제의 농도로부터 결정된다.
IC50이 0.03μM 미만으로 보고되는 경우, 억제제는 0.3μM, 0.03μM 및 0.003μM의 농도에서 시험한다.
젤라티나제(MMP-2)의 억제
인간 재조합 72 kD 젤라티나제(MMP-2, 젤라티나제 A)를 4℃에서 부드럽게 흔들면서 1mM p-아미노페닐-수은 아세테이트(0.2N NaOH 용액내 100mM 스탁으로부터 새롭게 제조함)를 사용하여 16 내지 18 시간 동안 활성화한다.
억제제의 10 mM 디메틸설폭사이드 스탁 용액을 하기와 같이 시험용 완충액(50 mM TRIS, pH 7.5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20μM ZnCl2및 0.02% BRIJ-35(vol/vol))으로 단계적으로 희석한다.
10 mM →120μM →12μM →1.2μM →0.12μM
추가로, 필요한 경우, 상기와 동일한 방식으로 희석한다. 각각의 화합물에 대해 최소의 4개의 억제제 농도를 각각의 시험에서 수행한다. 그다음, 25㎕의 각각의 농도를 블랙 96 웰 U형 바닥의 마이크로플루오르 판에 삼중으로 첨가한다. 최종 시험용 체적이 100㎕이 됨에 따라, 억제제의 최종 농도는 추가로 1:4 희석한 결과이다(즉, 30μM → 3μM →0.3μM →0.03μM, 등). 또한, 블랭크(효소 없음, 억제제 없음) 및 파지티브 효소 대조군(효소 있음, 억제제 없음)를 3개씩 제조한다.
활성화된 효소를 시험용 완충액내에서 100 ng/㎖까지 희석하고, 웰 마다 25㎕를 마이크로판의 적당한 웰에 첨가한다. 시험에서의 최종 효소 농도는 25 ng/㎖(0.34 nM)이다.
기질(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 5mM 디메틸설폭사이드 스탁 용액을 시험용 완충액내에서 20 μM까지 희석한다. 시험은 최종 시험 농도가 기질 10 μM 이 되도록 50㎕의 희석된 기질을 첨가함으로써, 개시한다. 시간 0에서, 형광값을 곧바로 측정하고(여기:320 nm; 방출: 390 nm), 퍼셉티브 바이오시스템 사이토 플루오르 멀티-웰 플레이트 리더(PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader; 90 유니트에서 입수함)으로 상온에서 매 15분 마다 형광값을 측정한다.
효소 및 블랭크의 평균 형광값을 시간에 대해 도표화한다. IC50를 결정하기 위해서 이러한 곡선의 선형 부분내에 있는 초기 시점들을 선택한다. 각각 희석된 각각의 화합물에 대한 시간 0의 값은 이후의 시점에서의 값에서 빼고 그다음 결과를 효소 대조군에 대한 백분율로 표현한다(억제제 형광값/파지티브 효소 대조군의 형광값×100). 결과는 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 도표화한다. IC50는 파지티브 효소 대조군의 신호에 대해 50% 의 신호를 제공하는 억제제 농도로서 정의된다.
스트롬리신 활성(MMP-3)의 억제
인간 재조합 스트롬리신(MMP-3, 스트롬리신-1)을, 37℃에서 2mM p-아미노페닐-수은 아세테이트(0.2N NaOH내 100 mM 스탁에서 새롭게 제조함)를 사용하여 20 내지 22 시간 동안 활성화한다.
억제제의 10 mM 디메틸설폭사이드 스탁 용액을, 하기와 같이 시험용 완충액(50 mM TRIS, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.05% BRIJ-35(vol/vol))으로 단계적으로 희석한다:
10 mM →120μM →12μM →1.2μM →0.12μM
추가로, 필요한 경우, 상기와 동일한 방식으로 희석한다. 각각의 화합물에 대해 최소 4개의 억제제 농도를 각각의 시험에서 수행한다. 그다음, 25㎕의 각각의 농도를 블랙 96 웰 U형 바닥의 마이크로플루오르 판에 삼중으로 첨가한다. 최종 시험용 체적이 100㎕이 됨에 따라, 억제제의 최종 농도는 추가로 1:4 희석한 결과와 같다(즉, 30μM → 3μM →0.3μM →0.03μM, 등). 또한, 블랭크(효소 없음, 억제제 없음) 및 파지티브 효소 대조군(효소 있음, 억제제 없음)를 삼중으로 제조한다.
활성화된 효소를 시험용 완충액내에서 200 ng/㎖까지 희석하고, 웰 마다 25㎕를 마이크로판의 적당한 웰에 첨가한다. 시험에서의 최종 효소 농도는 50 ng/㎖(0.875 nM)이다.
기질(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)의 10mM 디메틸설폭사이드 스탁 용액을 시험용 완충액에 의해 6 μM까지 희석한다. 시험은, 최종 시험 농도가 기질 3 μM 이 되도록 50㎕의 희석된 기질을 첨가하여 개시된다. 시간 0에서, 형광값을 곧바로 측정하고(여기: 320 nm; 방출: 390 nm), 퍼셉티브 바이오시스템 사이토 플루오르 멀티-웰 플레이트 리더(90 유니트에서 입수함)으로 상온에서 매 15분 마다 형광값을 측정한다.
효소 및 블랭크의 평균 형광값을 시간에 대해 도표화한다. IC50를 결정하기 위해서, 이러한 곡선의 선형부분내 초기 시점을 선택한다. 각각의 희석 농도에서의 각각의 화합물에 대한 시간 0의 값을, 이후의 시점의 값에서 빼고, 그다음 결과를 효소 대조군에 대한 백분율로 표현한다(억제제 형광값/파지티브 효소 대조군의 형광값×100). 결과는 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 도표화한다. IC50는 파지티브 효소 대조군의 신호에 대해 50%의 신호를 제공하는 억제제 농도로서 정의된다.
인간 92 kD 젤라티나제(MMP-9)의 억제
92 kD 젤라티나제(MMP-9) 활성의 억제는, 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에 대해 전술한 바와 유사한 조건하에서 Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2기질(10μM)을 사용하여 시험한다.
인간 재조합 92 kD 젤라티나제(MMP-9, 젤라티나제 B)를, 37℃에서 1mM p-아미노페닐-수은 아세테이트(0.2N NaOH 용액내 100mM 스탁으로부터 새롭게 제조함)를 사용하여 2 시간 동안 활성화한다.
억제제의 10 mM 디메틸설폭사이드 스탁 용액을 하기와 같이 시험용 완충액(50 mM TRIS, pH 7.5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20μM ZnCl2및 0.02% BRIJ-35(vol/vol))내에서 단계적으로 희석한다:
10 mM →120μM →12μM →1.2μM →0.12μM
추가로, 필요한 경우, 상기와 동일한 방식으로 희석한다. 각각의 화합물에 대해 최소 4개의 억제제 농도를 각각의 시험에서 수행한다. 그다음, 25㎕의 각각의 농도를 블랙 96 웰 U형 바닥의 마이크로플루오르 판에 삼중으로 첨가한다. 최종 시험용 체적이 100㎕이 됨에 따라, 억제제의 최종 농도는 추가로 1:4 희석한 결과와 같다(즉, 30μM → 3μM →0.3μM →0.03μM, 등). 또한, 블랭크(효소 없음, 억제제 없음) 및 파지티브 효소 대조군(효소 있음, 억제제 없음)를 삼중으로 제조한다.
활성화된 효소를 시험용 완충액으로 100 ng/㎖까지 희석하고, 웰 마다 25㎕를 마이크로판의 적당한 웰에 첨가한다. 시험에서의 최종 효소 농도는 25 ng/㎖(0.27 nM)이다.
기질(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 5mM 디메틸설폭사이드 스탁 용액을 시험용 완충액으로 20 μM까지 희석한다. 시험은 최종 시험 농도가 기질 10 μM 이 되도록 50㎕의 희석된 기질을 첨가하여 개시한다. 시간 0에서, 형광값을 곧바로 측정하고(여기: 320 nm; 방출: 390 nm), 퍼셉티브 바이오시스템 사이토 플루오르 멀티-웰 플레이트 리더(90 유니트에서 입수함)로 상온에서 매 15분 마다 형광값을 측정한다.
효소 및 블랭크의 평균 형광값을 시간에 대해 도표화한다. IC50를 결정하기 위해서 이러한 곡선의 선형부분내에 있는 초기 시점을 선택한다. 각각의 희석 농도에서의 각각의 화합물에 대한 시간 0의 값은 이후의 시점의 값에서 빼고 그다음 결과를 효소 대조군에 대한 백분율로 표현한다(억제제 형광값/파지티브 효소 대조군의 형광값×100). 결과는 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 도표화한다. IC50는 파지티브 효소 대조군의 신호에 대해 50%의 신호를 제공하는 억제제 농도로서 정의된다.
MMP-13의 억제
인간의 재조합 MMP-13은 37℃에서 1.5 시간 동안 2mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)에서 활성화되고 시험용 완충액(50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM 염화나트륨, 5mM 염화칼슘, 20 μM 염화아연, 0.02% brij)내에서 400㎎/㎖까지 희석한다. 희석된 효소 25 마이크로리터를 90웰 마이크로플루오르 판의 각각의 웰에 첨가한다. 그다음, 효소를 시험용 용액내의 최종 농도가 100㎎/㎖가 되도록 억제제 및 기질을 첨가함으로써 시험용 용액내에서 1:4의 비율로 희석한다.
억제제의 10 mM 스탁 용액을 디메틸 설폭사이드내에서 제조하고, 그다음 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에서 같은 억제제 희석 방식에 따라 시험용 완충액으로 희석한다: 각각의 농도의 시험 용액 25 마이크로리터를 마이크로플루오르 판에 삼중으로 첨가한다. 시험용 용액의 최종 농도는 30 μM, 3 μM, 0.3 μM, 및 0.03 μM이다.
기질(Dnp-Pro-Cha-Gly-cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)는 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에 대해 기술한 바와 같이 제조하고, 50㎕를 각각의 웰에 첨가하여 시험용 용액의 최종 농도가 10μM가 되도록 한다. 시간 0에서 형광을 측정하고(여기: 360 nm, 방출: 450 nm), 1시간 동안 매 5 분마다 형광을 측정한다.
파지티브 대조군은 효소와 억제제가 없는 기질로 구성되며, 블랭크는 기질만으로 구성된다.
IC50은 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에서와 같이 측정한다. IC50이0.03μM 미만으로 보고되는 경우, 0.3μM , 0.03μM , 0.003μM 및 0.0003μM의 최종 농도에서 억제제를 다시 시험한다.
콜라겐 필름 MMP-13 시험법
래트 타입 I의 콜라겐을14C 아세트산 무수물에 의해 방사선표지하고(문헌[T.E. Cawston and A. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345(1979)] 참고), 방사선표지된 콜라겐 필름(문헌[Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181(1980)] 참고)을 포함하는 96 웰 판을 준비하는데 사용한다. 콜라게나제를 함유하는 용액을 웰에 첨가하는 경우, 효소는 풀어진 불용성 콜라겐을 절단하여 가용화시킨다. 콜라게나제 활성은 가용화된 콜라겐의 양과 직접적으로 비례하고, 표준 섬광 계수기에 의해 상청액내로 방출되는 방사선활성의 비율에 의해 측정된다. 따라서, 콜라게나제 억제제는 억제제가 존재하지 않는 대조군에 비해서 방출되는 방상활성값을 감소시키는 화합물이다. 이러한 시험법의 한가지 특정한 양태는 하기에 기술된 바와 같다.
기질로서 콜라겐을 사용하여 MMP-13 대 MMP-1에 대한 화합물의 선택성을 측정하기 위해서, 하기 방법을 사용한다. 재조합 인간 proMMP-13 또는 proMMP-1는 전술한 바와 같은 방법에 따라 활성화된다. 활성화된 MMP-13 또는 MMP-1는 완충액(50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1μM ZnCl2, 0.05% Brij-35, 0.02% 나트륨 아지드)를 사용하여 0.6㎍/㎖까지 희석한다.
디메틸설폭사이드내 시험용 화합물의 스탁 용액(10mM)을 제조한다. 전술한Tris 완충액내의 시험용 화합물은 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 및 20000 nM으로 희석된다.
적당한 약제 희석액 100㎕ 및 희석된 효소 100㎕를,14C-콜라겐으로 표지된 콜라겐 필름을 함유하는 96 웰 판으로 피펫팅한다. 최종 효소의 농도는 0.3㎍/㎖인 반면, 최종 약제의 농도는 0.1, 1.0, 10, 100, 1000 nM이다. 각각의 약제의 농도 및 대조군은 삼중으로 시험한다. 삼중의 대조군은, 효소가 존재하지 않은 조건, 및 임의의 화합물이 존재하지 않는 효소에 대해, 수행한다.
약 30 내지 50%의 유용한 콜라겐이 가용화되도록 (이것은 다양한 시점에서 부가적인 대조군 웰을 계수함으로써 측정됨), 상기 판을 37℃에서 일정 시간 동안 배양한다. 대부분의 경우, 약 9 시간의 배양이 요구된다. 시험이 충분히 진행된 경우, 각각의 웰의 상청액을 회수하여 섬광 계수기로 측정한다. 바탕값(효소 없는 웰에서 계수된 값으로 측정됨)은 각각의 샘플의 값에서 빼고 효소만 존재하고 억제제는 없는 웰의 값에 대해 방출값의 비(%)을 계산한다. 각각의 시점에 대한 3개의 값을 평균하고 방출값의 비 대 약제 농도를 도표화한다. IC50은, 방사선표지된 콜라겐의 방출 억제율이 50%이 도달하는 시점에서 측정된다.
연골의 조건화된 배지내에서의 활성 콜라게나제를 확인하기 위해서, 기질인 콜라겐, 콜라게나제 활성을 보유하는 연골의 조건화된 배지 및 다양한 선택성의 억제제를 사용하여 시험하였다. 연골의 조건화된 배지는 콜라겐의 분해가 발생하는 시간 동안 수집되며, 따라서 콜라겐 절단을 유발하는 콜라게나제를 대표한다. 시험법은 전술한 바와 같은 수행되되, 단 재조합 MMP-13 또는 재조합 MMP-1을 사용하는 대신에 연골의 조건화된 배지가 효소 공급원이었다는 점이다.
소의 비강 연골로부터의 IL-1 유도된 연골 콜라겐의 분해
이 시험법은 IL-1 유도된 프로테오글리칸 분해 또는 IL-1 유도된 콜라겐 분해 둘다를 억제하는 다양한 화합물의 효과를 시험하기 위해 일반적으로 사용되는 소의 비강 연골 체외이식조직을 사용한다. 소의 비강 연골은 관절 연골, 즉 애그리캔과 주요 타입 II 콜라겐인 매트릭스에 의해 둘러싸인 연골 세포와 매우 유사한 조직이다. 상기 조직은 (1) 골절 연골과 매우 유사하고, (2) 용이하게 입수가능하고, (3) 비교적 균질하고, (4) IL-1 자극 이후에 예상가능한 동력학에 따라 분해되기 때문에, 상기 조직이 사용된다.
이러한 시험법의 2개의 변형이 화합물을 시험하기 위해서 사용된다. 두가지 변형은 유사한 결과를 포함한다. 2개의 변형은 하기와 같다.
제 1 변형
소의 비강 연골(약 2㎜ 직경×1.5㎜ 길이)의 3개의 플러그(plug)를 24 웰 조직 배향 판의 각각의 웰에 놓는다. 혈청이 없는 배지 1㎖를 각각의 웰에 첨가한다. 화합물은 DMSO내 10 mM 스탁 용액으로 제조하고, 그다음 혈청이 없는 배지내에서 최종 농도가 예를 들어 50, 500 및 5000 nM이 되도록 희석한다. 각각의 농도는 삼중으로 시험한다.
인간 재조합 IL-1α(5ng/㎖)(IL-1)은 삼중 대조군 웰에 첨가하고 약제를 함유하는 각각의 웰에 첨가한다. 약제와 IL-1이 첨가되지 않은 3중의 대조군 웰 또한 추가한다. 배지를 제거하고, IL-1 및 적당한 농도의 약제를 함유하는 새로운 배지를 6, 12, 18 및 24일 또는 필요에 따라 매 3 내지 4일 마다 첨가한다. 매 시점에서 회수된 배지를 이후의 시험을 위해 -20℃에서 저장한다. IL-1 단독인 웰내의 연골은 대부분 완전히 분해흡수되고(약 21일째), 실험을 종료한다. 배지를 회수하여 저장한다. 각각의 시점에서의 각각의 웰로부터 부분표본(100㎕)를 저조하고, 파파인으로 분해하고, 그다음 하이드록시프롤린 함량에 대해 분석한다. 하이드록시프롤린(IL-1 및 약제가 없는 웰의 평균치)의 바탕값을 각각의 결과에서 빼고, 3개의 값에 대해 평균한다. 그다음, 결과를 IL-1 단독의 평균값으로 표현하고 도표화한다. IC50은 이러한 도표로부터 결정된다.
제 2 변형
12일까지, 설정된 시험법은 제 1 변형에서 전술한 바와 동일하다. 12일째, 각각의 웰로부터의 조건화된 배지를 회수하여 냉동한다. 그다음, 0.5㎍/㎖ 트립신을 함유하는 포스페이트 완충된 염수(PBS)의 1㎖를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 추가로 48 시간 동안 계속 배양한다. 트립신내에서 48 시간 동안 배양한 후, PBS 용액을 제거한다. PBS/트립신 용액의 부분표본(50㎖) 및 전술한 2개의 시점(6일째 및 12일째)를 저조하고, 가수분해하고, 하이드록시프롤린 함량을 측정한다. 하이드록시프롤린의 바탕값(IL-1 및 약제가 없는 웰의 평균)을 각각의 결과 값으로부터 빼고 평균값을 각각의 3개의 결과로부터 계산한다. 그다음, 결과를 IL-1 단독 평균값의 백분율로 표현하고 도표화한다. IC50은 이러한 도표로부터 측정한다.이러한 변형에서, 실험에 요구되는 시간은 상당히 짧아졌다. 12일째의 IL-1 자극 이후의 48 시간 동안의 트립신의 첨가는 콜라게나제 활성에 의해 손상되며 연골 매트릭스로부터 방출되지 않는 임의의 타입 II 콜라겐의 방출을 자극한다. IL-1 자극이 없는 경우, 트립신 처리는 연골 체외이식조직내의 콜라겐 분해의 낮은 바탕값을 유발한다.
TNF 생산의 억제
TNF의 생산을 억제하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 능력 및 결과적으로 TNF의 생산과 관련된 질환을 치료하는 이들의 효과를 증명하는 것은 하기 생체외 시험법에 따라 밝혀진다.
인간 단핵세포의 시험
인간 단핵구 세포를 1단계의 피콜-하이파크(Ficoll-hypaque) 분리법을 사용하여 응고방지된 인간 혈액으로부터 분리한다. (2) 단구핵 세포는 2가 양이온을 포함하는 한크스(Hanks) 균형 염 용액(HBSS)을 3회로 세척하고 1% BSA를 함유하는 HBSS내 2×106/㎖의 농도로 재현탁한다. 아보트 셀 다인(Abbott Cell Dyn) 3500 시험기를 사용하여 측정된 감별계산은, 단핵세포가 이러한 제조용액의 전체 세포중 17 내지 24%임을 나타낸다.
180㎕의 세포 현탁액을 편평한 바닥의 96 웰 판(코스타르(Costar))에 부분표본화한다. 화합물 및 LPS(최종 농도: 100 ng/㎖)를 첨가하여 최종 부피가 200㎕가 되도록 한다. 모든 조건은 삼중으로 수행되었다. 습윤된 CO2배양기내에서 37℃에서 4시간 동안 배양한 후, 판을 회수하여 원심분리하고(약 250×g에서 10분간) 상청액을 회수하여 R&D ELISA 키트를 사용하여 TNF에 대해 시험한다.
애그리케나제 시험
관절 연골로부터의 주요 포르신 연골세포는, 순차적으로, 트립신 및 콜라게나제 분해에 의해 분리되고, 그 이후의 콜라게나제 분해에 의해 밤새 분리되고, 타입 I 콜라겐 코팅된 판내에 5μCi/㎖35S(1000 Ci/mmol)을 포함하는 48 웰 판에 웰당 2×105세포를 플레이팅한다. 세포는, 5%의 CO2의 대기하에서, 37℃에서, 표지를 이들의 프로테오글리칸 매트릭스로로 도입하도록 한다.
시험을 개시하기 전날 밤, 연골세포의 단층을 DMEM/1%PSF/G에서 2회 세척하고, 그다음 새로운 DMEM/1% FBS에서 밤새 배양하도록 한다.
다음날 아침, 연골세포를 DMEM/1%PSF/G로 1회 세척한다. 마지막으로 세척한 후, 희석하면서 배양기내의 판에 올려놓는다.
배지 및 희석액은 하기 표에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있다:
대조용 배지 DMEM 단독(대조용 배지)
IL-1 배지 DMEM+IL-1(5ng/㎖)
약제 희석액 DMSO내 10 mM의 모든 화합물의 스탁을 제조한다.96웰 판에 DMEM내 각각의 화합물의 100μM 스탁을 제조한다. 밤새 냉동기에서 저장한다.다음날 IL-1를 함유하는 DMEM에 의해 5μM, 500 nM 및 50 nM로의 단계적인 희석을 수행한다.웰로부터 최종 세척액을 흡입해내고 전술한 희석액으로부터의 50㎕의 화합물을 48웰 판의 적당한 웰내 IL-1 배지 450㎕에 첨가한다.최종 화합물의 농도는 500 nM, 50nM 및 5nM이다.모든 샘플은 각각의 판상에 대조군 및 IL-1만을 보유하는 삼중 샘플로 완성된다.
판들을 표지하고, 단지 판의 내측 24웰을 사용한다. 판중 하나에서, 다수의 컬럼은 IL-1(약제 없음) 및 대조군(IL-1 및 약제 없음)으로 지정한다. 이러한 대조용 컬럼은 주기적으로 계수하여 35S-프로테오글리칸의 방출을 모니터링한다. 시험을 시작하기 위해서, 대조군 및 IL-1 배지를 웰(450㎕)에 첨가하고, 그다음 화합물(50㎕)을 첨가한다. 판은 5% CO2대기에서 37℃에서 배양한다.
배지 샘플의 액체 섬광 계수(LSC)에 의해 평가되는 바와 같은 40 내지 50%의 방출값의 비(IL-1 배지로부터의 CPM은 대조군 배지의 4 내지 5배임)에서, 시험을 종료한다(9 내지 12 시간). 배지를 모든 웰로부터 회수하고 상기 배지를 섬광용 투브에 놓는다. 섬광제를 첨가하고, 방사선활성을 계수한다(LSC). 세포 층을 가용화시키기 위해서, 500㎕의 파파인 분해용 완충액(0.2M Tris, pH 7.0, 0.5 mM EDTA, 5mM DTT 및 1 ㎎/㎖ 파파인)을 각각의 웰에 첨가한다. 분해용 용액을 포함하는 판은 60℃에서 밤새 배양한다. 다음날, 세포층을 판으로부터 회수하고 상기 세포 층을 섬광용 튜브에 놓는다. 그다음, 섬광제를 첨가하고 샘플을 계수한다(LSC).
각각의 웰에 존재하는 전체량에 대한 방출된 계수량의 백분율을 측정한다. 대조군 바탕값을 각각의 웰의 값으로부터 빼서 3개의 값의 평균을 구한다. 화합물 억제율은 0% 억제시(100%의 전체 계수)의 IL-1 샘플을 기초로 한다.
시험하는 본 발명의 화합물은 전술한 시험중 하나 이상에서 모두 100μM 미만, 바람직하게는 100nM 미만의 IC50값을 갖는다. 바람직한 특정의 화합물의 그룹은 다양한 MMP 또는 ADAM에 대해 특이적인 선택성을 보유한다. 바람직한 화합물의 한가지 그룹은 MMP-1에 비해 MMP-13에 대해 선택성 활성을 보유한다. 다른 바람직한 그룹의 화합물은, 보다 바람직하게는 MMP-1에 비해서 MMP-13에 대한 선택성 이외에도, 애그리카나제 활성을 보유한다.
매트릭스 메탈로프로테나제 또는 포유동물의 레프롤리신의 억제를 위해 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 경우, 경구, 비경구(예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하), 협측, 비강 및 국소 투여를 비롯한 다양한 종래의 경로를 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물(이하에서 활성 화합물로 지칭함)은 매일 치료할 대상의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 25㎎, 바람직하게는 약 0.3 내지 5 ㎎의 투여량으로 투여될 것이다. 바람직하게는, 활성 화합물은 경구 또는 비경구 투여될 것이다. 그러나, 치료할 대상의 상태에 따라, 필요한 경우 투여량을 일부 변화시킬 수 있을 것이다. 투여 책임자는, 어떠한 경우에는, 개별적인 대상의 적당한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 폭넓은 상이한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 일반적으로 본 발명의 치료효과의 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%의 농도 범위의 투여 형태로 존재할 것이다.
경구 투여에 있어서, 미정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 사용될 수 있되, 이들은 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 겔형성 및 아라비아 고무와 같은 과립화 결합제와 함께 다양한 붕해제, 예를 들어 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트를 함께 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제화를 위해 종종 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 젤라틴 캡슐내의 충전제로서 사용될 수 있고, 이러한 관계에서의 바람직한 물질로는 또한 락토즈 또는 유당 및 높은 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 요구되는 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 착향제, 착색 물질, 염료, 요구되는 경우, 유화제 및/또는 현탁제, 희석제(예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린) 및 이들의 혼합물과 함께 배합될 수 있다. 동물의 경우, 바람직하게는 이들은 5 내지 5000 ppm, 바람직하게는 25 내지 500 ppm의 동물용 사료 또는 급수용 물내에 포함된다.
비경구 투여(근육내, 복강내, 피하 및 정맥내)를 위해, 활성 성분의 살균 주사용 용액이 일반적으로 제조된다. 참깨유 또는 땅콩유내 또는 수성 프로필렌 글리콜내의 본 발명의 치료 화합물의 용액이 사용될 수도 있다. 수성 용액은 적당하게 조절되고 완충되며, 바람직하게는 필요한 경우 pH 8 보다 크도록 조절되고, 액체 희석제는 우선 등장성으로 유지하여야 한다. 이러한 수용액은 적당한 정맥용 주사 목적으로 사용된다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적당하다. 살균 조건하에서의 모든 이러한 용액의 제조는 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 표준 약학 기법에 의해 용이하게 달성된다. 동물의 경우, 화합물은 단일 투여 또는 3회 이하의 분할 투여로 약 0.1 내지 50 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.2 내지 10 ㎎/㎏/일의 투여량으로 근육내 또는 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 그밖의 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기재를 함유하는, 좌제 또는 정체성 관장제와 같은 직장용 조성물로서 제형화할 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명의 활성 화합물은, 적절한 추진제(propellant), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하면서, 압축 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 분사 배출 형태 또는 환자가 압착하거나 펌프질하는 펌프 스프레이 용기의 용액 또는 현탁액의 형태로, 용이하게 수송된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 수송하도록 하는 벨브를 제공함으로서 결정될 수도 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 보유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리즈(예를 들어 젤라틴으로부터 제조됨)은 본 발명의 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적당한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 결과는 δ(parts per million)으로 보고하였고 샘플 용매(다른 언급이 없는 한 중수소클로로포름을 사용함)으로부터의 중수소의 락(lock) 신호를 기준으로 한다. 시판중인 시약을 추가로 정제하지 않고 사용한다. THF는 테트라하이드로푸란을 지칭한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 크로마토그래피는 32 내지 63 mm의 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 가압(플래쉬 크로마토그래피의 경우)의 상태에서 수행되는 컬럼 크로마토그래피를 지칭한다. 상온 또는주위 온도란, 20 내지 25℃를 지칭한다. 모든 비수성 반응은 편의에 따르고 수율을 극대화시키기 위해 질소 대기하에서 수행한다. 감압 또는 진공하에서의 농축이란 회전시 증발기를 사용했음을 의미한다.
실시예 1
5-메틸, 5-(4'-페녹시-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온
나트륨(190㎎, 8.26 mM)를 순수 에탄올(25㎖)에 서서히 및 조심스럽게 첨가하고, 용액이 균질해질 때까지 교반하였다. 우레아(620㎎, 10.32 mM)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 순수 에탄올(25㎖)내의 디에틸-2-메틸-2-(4'-페녹시-페녹시)말로네이트의 용액(1.48g, 4.13 mM)을 적가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 가열하였다(6 시간). 반응을 상온으로 냉각시키고, 건조될 때까지 증발하고, 에틸아세테이트(100㎖)와 물(100㎖)사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 1N HCl 수용액으로 pH 1까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 황산마그네슘(MgSO4)로 추출하고 여과하고 건조될 때까지 증발하였다. 생성된 백색 분말을 고온의 메틸렌 클로라이드로부터 결정화하여 백색 결정질 물질(310㎎, 분석용 결과에 대해서는 표 1 참조)로서 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 2 내지 9
실시예 2 내지 9는 전술한 바와 유사한 방법으로 제조하되, 단, 디에틸-2-메틸-2-(4'-페녹시-페녹시)말로네이트를 적당한 치환된 말로네이트로 대체하여 제조하였다. 하기 표에서, Me는 메틸이고, Bu는 n-부틸이고, "Ex.No"는 실시예 번호이고, m/z는 낮은 해상도의 분자 이온의 중량이다.
제조예 1
디에틸-2-n-부틸, 2-(4'-페녹시-페녹시)말로네이트
나트륨(112㎎)을 순수 에탄올(25㎖)에 서서히 및 조심스럽게 첨가하고, 균질한 용액이 관찰될 때까지 교반하였다. 4-페녹시페놀(910㎎)(알드리흐 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company))를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고(30분, 상온); 순수 에탄올(25㎖)내 디에틸-α-브로모-α-n-부틸-말로네이트(1.44 그램)(제조예 3 참조)를 적가하고 생성된 혼합물을 환류하에서 가열하였다(1 시간). 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 건조할 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 분리하고물(3×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 여과하고 증발시켜 목적하는 화합물을 투명한 오일(1.82 그램)으로 수득하였다.
제조예 2
디에틸-2-메틸, 2-(4'-페녹시-페녹시)말로네이트
나트륨(112 mg)을 순수 에탄올(25㎖)에 서서히 및 조심스럽게 첨가하고 균일한 용액이 관찰될 때까지 교반하였다. 4-페녹시페놀(910㎎)(알드리흐 케미칼 캄파니)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고(30분, 상온); 순수 에탄올(25㎖)내 디에틸-α-브로모-α-메틸 말로네이트(1.23 그램(알드리흐 케미칼 캄파니)를 적가하고 생성된 혼합물을 환류하에서 가열하였다(1 시간). 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(3×100㎖)로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 증발시켜, 목적하는 화합물을 투명한 오일(1.48 그램)으로 수득하였다.
표 2에 포함된 화합물을 비롯한 말로네이트는 적당한 α-브로모, α-알킬 말로네이트 및 적당한 페놀로부터 출발하는 전술한 바와 같은(제조예 1 및 2) 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 하기 표에서, Me는 메틸이고, Et는 에틸이다.
제조예 3
디에틸-α-브로모-α-n-부틸말로네이트
디에틸-n-부틸말로네이트(32.2 그램)을 메틸렌 클로라이드(200㎖)내에 용해하고, 메틸렌 클로라이드(25㎖)내에 용해된 브롬(24.0 그램) 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하자(1시간, 상온에서), 주황색 색상이 지속되었다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 고도의 진공하에서 증류하여 목적하는 생성물을 투명한 오일로 수득하였다(비점 105℃ 내지 110℃, 36.0 그램).

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1는 수소, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이되, 여기서 상기 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 산소, ＞NR5및 황중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬은 선택적으로 ＞NR5, 산소 및 황중에서독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고,
    R2및 R3은 수소 또는 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 산소, ＞NR5또는 황중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 (C1-C4)알킬은 (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, -CON(R4)2또는 (C3-C8)사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬은 ＞NR5, 산소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고,
    X는 산소, 황, ＞SO2, ＞S=O, ＞NR4, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O), -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, N(R4)CH2-, -CH2N(R4)-, -N(R4)SO2- 및 -SO2N(R4)-로 구성된 군중에서 선택되고,
    R4는, 존재하는 경우, 수소 및 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고,
    R5는, 존재하는 경우, 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 독립적으로 선택되고,
    Y는 결합, 산소, 황, ＞SO2, ＞S=O, ＞NH, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, SOCH2-, -SO2CH2-, NHCH2-, -CH2NH-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NHSO2- 및 -SO2NH-으로 구성된 군중에서 선택되고,
    Ar1는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴이고,
    Z는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬 또는 (C2-C10)헤테로아릴이되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬의 고리 탄소중 하나 또는 둘은 산소, 황 및 NR5중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
    여기서, Ar1및 Z는 부가적인 결합을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬옥시, (C1-C4)알킬옥시 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2및 R3이 각각 수소인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화합물
  4. 제 2 항에 있어서,
    X가 황, >SO2, -SCH2-, -CH2S-, -CH2SO2- 또는 -SO2CH2-인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    X가 ＞NR4, -CH2N(R4)- 또는 -N(R4)CH2-인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    X가 -N(R4)SO2- 또는 -SO2N(R4)-인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화합물.
  10. 제 5 항에 있어서,
    Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, ＞SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서,
    Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서,
    Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화합물.
  14. 제 2 항에 있어서,
    X 및 Y가 각각 산소인 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서,
    Ar1이 페닐인 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서,
    Ar1이 페닐인 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서,
    Ar1이 페닐인 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서,
    Ar1이 페닐인 화합물.
  19. 제 2 항에 있어서,
    Z가 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴인 화합물.
  20. 제 3 항에 있어서,
    Z가 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴인 화합물.
  21. 제 12 항에 있어서,
    Z가 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴인 화합물.
  22. 제 13 항에 있어서,
    Z가 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴인 화합물.
  23. 제 17 항에 있어서,
    Z가 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴인 화합물.
  24. 제 2 항에 있어서,
    Z가 (C6-C10)아릴인 화합물.
  25. 제 2 항에 있어서,
    Z가 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬이되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬의 고리 탄소 원자중 1개 또는 2개가 산소, 황 또는 NR5(여기서, R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, OH, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2및 (C3-C8)사이클로알킬중에서 독립적으로 선택됨)중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  26. 제 2 항에 있어서,
    Z가 (C2-C10)헤테로아릴인 화합물.
  27. 제 2 항에 있어서,
    Ar1및 Z가 부가적인 결합을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬옥시, (C1-C4)알킬옥시 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    X가 산소이고, Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, R1가 수소 또는 (C1-C4)알킬이되, 상기 (C1-C4)알킬은 산소 및 >NR5중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있고, 상기 (C1-C4)알킬은(C1-C4)알킬, OH, NH2, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬옥시, -CONH2, -CONHR4및 -CONR4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, R2및 R3은 수소 및 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    R2및 R3가 각각 수소이고, X가 산소이고, Y가 산소이고, Z가 (C2-C10)헤테로아릴인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸이고, R2및 R3이 각각 수소이고, X가 산소이고, Z가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    R1이 n-부틸이고, R2및 R3이 각각 수소이고, X가 산소이고, Y가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸이고, R2및 R3이 각각 수소이고, X가 산소이고, Y가 결합이고, Z가 (C6-C10)아릴인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    R1이 n-부틸이고, R2및 R3이 각각 수소이고, X가 산소이고, Y가 결합이고, Z가 (C6-C10)아릴인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    5-메틸-5-(4-페녹시-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-메틸-5-(4-(4'-플루오로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-n-부틸-5-(4-페녹시-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-n-부틸-5-(4-(4'-플루오로페녹시)-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-메틸-5-(4-페닐-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-메틸-5-(3-페닐-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온; 및
    5-메틸-5-(4-벤질옥시-페녹시)-피리미딘-2,4,6-트리온중에서 선택된 화합물 또는이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 인간을 비롯한 포유동물의 관절염, 염증성 대장 질환, 크론스병(Crohn's disease), 기종, 급성 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 알츠하이머병(Alzgeimer's disease), 장기이식 독성, 악액질, 알러지 반응, 알러지 접촉성 과민증, 암, 조직 궤양, 재발협착증, 치주질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 인공 관절 이식물의 손실, 죽상경화, 웅혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 척수손상, 신경-퇴행성 질환, 자가면역 질환, 헌팅튼병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 편두통, 우울증, 말초신경병증, 동통, 대뇌 유전분혈관병증, 뉴트로픽(nootropic) 또는 인지 증가, 근위축성 측상 경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관생성, 각막 손상, 황반변성, 비정상 창상치유, 화상, 당뇨병, 각막찰과상, 공막염, AIDS, 패혈증 및 패혈성 쇼크으로 구성된 군중에서 선택된 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  36. 인간을 비롯한 포유동물의 관절염, 염증성 대장 질환, 크론스병, 기종, 급성 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 알츠하이머병, 장기이식 독성, 악액질, 알러지 반응, 알러지 접촉성 과민증, 암, 조직 궤양, 재발협착증, 치주질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 인공 관절 이식물의 손실, 죽상경화, 흉외 대동맥류, 웅혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 척수손상, 신경-퇴행성 질환,자가면역 질환, 헌팅튼병, 파킨슨병, 편두통, 우울증, 말초신경병증, 동통, 대뇌 유전분혈관병증, 뉴트로픽 또는 인지 증가, 근위축성 측상 경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관생성, 각막 손상, 황반변성, 비정상 창상치유, 화상, 당뇨병, 각막찰과상, 공막염, AIDS, 패혈증 및 패혈성 쇼크으로 구성된 군중에서 선택된 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항의 화합물을 상기 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법.
  37. 인간을 비롯한 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테나제 억제에 의해 치료가능한 증상을 치료하기 위한 것으로 상기 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  38. 인간을 비롯한 포유동물에서 포유동물의 레프롤리신의 억제에 의해 치료가능한 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  39. 제 1 항의 화합물의 유효량을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 매트릭스 메탈로프로테나제를 억제하기 위한 방법.
  40. 제 1 항의 화합물의 유효량을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 포유동물 레프롤리신을 억제하기 위한 방법.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6841671B2 (en) 2000-10-26 2005-01-11 Pfizer Inc. Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
EA200300409A1 (ru) * 2000-10-26 2003-08-28 Пфайзер Продактс Инк. Пиримидин-2,4,6-трионовые ингибиторы металлопротеиназы
CN1501937A (zh) * 2000-10-26 2004-06-02 �Ʒ� 螺-嘧啶-2,4,6-三酮金属蛋白酶抑制剂
MXPA03005870A (es) 2001-02-14 2005-02-14 Warner Lambert Co Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz.
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DE60236851D1 (en) 2001-02-14 2010-08-12 Warner Lambert Co Pyrimidinmatrixmetalloproteinaseinhibitoren
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2003081838A (ja) * 2001-09-11 2003-03-19 Rohto Pharmaceut Co Ltd グルコサミン製剤
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6936620B2 (en) 2001-12-20 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and/or matrix metalloproteinases
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
AU2003220401A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and matrix metalloproteinases
JP2005529889A (ja) * 2002-04-26 2005-10-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロ−プロテイナーゼ阻害剤
DE60302150D1 (en) * 2002-04-26 2005-12-08 Pfizer Prod Inc N-substituiete heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trion metalloproteinase inhibitoren
JP2005527598A (ja) * 2002-04-26 2005-09-15 ファイザー・プロダクツ・インク トリアリール−オキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
AU2003249540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
MXPA05001785A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de cromona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
AU2003253176A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
AU2003250470A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
BR0313724A (pt) 2002-08-13 2005-06-28 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inibidores de metaloproteinase de matriz
WO2004014908A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
CA2497656A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004084903A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis
WO2004084902A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2012014109A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Heterocyclic sulfonamides as inhibitors of transfer rna synthetase for use as antibacterial agents
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
US20150366275A1 (en) * 2014-06-19 2015-12-24 Gyula Cserfoi Wearable Signaling Device
GB201705255D0 (en) 2017-03-31 2017-05-17 Univ I Tromsø - Norges Arktiske Univ Bioactive cyclic compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2263932A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 Yetunde Olabisi Taiwo 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors
DE69831233T2 (de) * 1997-06-21 2006-06-01 Roche Diagnostics Gmbh Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
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