TW542839B

TW542839B - Bicyclic hydroxamic acid derivatives

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Publication number: TW542839B
Application number: TW088105440A
Authority: TW
Inventors: Ralph Pelton Robinson
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-04-10
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2003-07-21
Also published as: PA8469401A1; HRP20000647A2; JP2002511471A; ES2201677T3; TR200002953T2; BR9909565A; AR017730A1; AU740664B2; MA26620A1; HN1999000045A; DE69909613T2; SI1070069T1; PL343522A1; ATE245158T1; NO20005077D0; CN1296488A; EP1070069B1; IL138631A0; CA2327723A1; KR100390118B1

Description

542839 A7 _____ B7 五、發明說明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 多發性硬化，眼血管生成，角膜創傷，黃斑變性，異常倉IJ 傷癒合，發燒，糖尿病，腫瘤入侵，腫瘤生長，腫瘤轉移 ’角膜損傷，鞏膜炎，A I D S，敗毒病，敗血性休克及以金屬蛋白酶活性或A D A Μ表示爲特徵的其他疾病。本發明亦關於使用本發明化合物用於治療哺乳動物，特別是人類，的上述疾病的方法及其醫藥組成物。 Μ Μ Ρ及A D A Μ的不同組合被表示在不同的病理情況已被確認。對個別A D A Μ及/或Μ Μ Ρ具有特殊選擇性的抑制劑可能優先用於個別疾病。例如，類風濕性關節炎是一以過量T N F及關節基質構件的減少爲特徵的發炎關節疾病。在此案例中，抑制T A C Ε及軟骨中蛋白多糖之核心蛋白質酶及Μ Μ P如Μ Μ P — 1 3的化合物可能是較佳的治療。相對地，在減低發炎關節疾病如骨關節炎方面，抑制基質降解Μ Μ Ρ如Μ Μ Ρ — 1 3但非丁 A C Ε的化合物可能較佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦已發現可能設計具有不同金屬蛋白酶活性的抑制劑。特別是，例如，發明者已可以設計分子，其選擇抑制基質金屬蛋白酶—13 (MMP—13)優先於 Μ Μ P — 1。文獻中已揭示基質金屬蛋白酶。特別是，1 9 9 6年 10月24日PCT公開W〇 96/33172提到環狀芳基磺醯基胺基異羥肟酸，其作爲Μ Μ P抑制劑。美國專利第5 ，672 ，615號、PC 丁公開w〇 97/ 20824、PCT公開W〇 98/08825、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 542839 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明說明（5 ) PCT公開W〇 98/27069及1998年8月 1 3曰PCT公開W〇 98/349 18皆提到環狀羥肟酸，其作爲Μ Μ P抑制劑。1 9 9 6年3月7日P C T 公開W〇 96/27583及1998年2月26日 P CT公開W〇 9 8/〇 7 6 9 7提到芳基磺醯基羥肟酸。1998年1月29日PCT公開W〇 9 8/ 〇3 5 1 6提到具有Μ Μ P活性的次磷酸酯。1 9 9 8年 8月13日PCT公開W〇 98/34915標題爲“ N -羥基一 b -磺醯基丙醯胺衍生物，，提到作爲μ Μ P抑制劑的丙醯基羥基醯胺。1 9 9 8年8月6日PCT公開 W〇 9 8 / 3 3 7 6 8標題爲“芳基磺醯基羥肟酸衍生物“提到N -未經取代的芳基磺醯基胺基羥肟酸。 1998年7月16曰PCT公開W〇 98/ 3 0 5 6 6標題爲“環狀硕衍生物”提到作爲μ Μ P抑制劑的環狀硕羥肟酸。1 9 9 7年8月8日申請的美國專利申請案號6 0 / 5 5 2 〇 8提到作爲Μ Μ Ρ抑制劑的二芳基經肟酸。1 9 9 7年8月8日申請的美國專利申請案號 6 0/5 5 2 0 7標題爲“芳氧基芳基磺醯基胺基經肟酸衍生物“提到作爲Μ Μ Ρ抑制劑的芳氧基芳基磺醯基胺基羥肟酸衍生物。1 9 9 7年1 〇月2 4日申請的美國專利申請案號60/627 66標題爲“ΜΜΡ — 1 3選擇抑制劑用於治療骨關節炎及其他Μ Μ Ρ媒介的疾病之用途” 提到Μ Μ Ρ - 1 3選擇抑制劑用於治療發炎及其他疾病。 1 9 9 7年1 2月1 9日申請的美國專利申請案號6 〇 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） ΰ 542839 A7 五、發明說明（6 ) 6 8 2 6 1提到Μ Μ P抑制劑用於治療生血管生成及其他疾病之用途。上述提到每一公開案及申請案就此倂入本文中作爲參考。發明槪述本發明係關於如式化合物〇

、so2-q 其中Z爲>CH2或>NR R1 爲氫，（Ci — c6)烷基，（C6— C Ci—C6)烷基，（C2— C9)雜芳基基或如式基團〇 )芳基（ C 1 — C 6 院 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

氫 1爲爲2 爲 9 n R Q C 數整 6 至或

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C C /(V 基芳 ^一二雜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公^ 542839 A7 _B7_ 五、發明說明（7 ) —ClQ)芳基（C6— Cl。）芳基（Cl—C6)院基，（ C6— Cl。）芳基（C6— Cl〇)方基（C6— ClQ)方基

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C 基芳雜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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C 基烷 -ΊΟ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（8

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)芳基（C6 - C 1 0

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基烷氧 } 烷 6 C (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

C IX C ( _ 基 6 氧 C烷 /(\ 基 6 氧 C 基芳

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C 烷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 基 (芳基 ο 芳C1 ^二 _ _ XMy 6 9 C C ( _ 基 2烷 C 6 基 C氧一 C /(\

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C 6 C ) ο c ( 1 I 基 C 氧 i 芳 Γν :雜基} C 氧9)一芳 C 每隹 | 勺寒 I 白

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C 2 基中 ◦芳分丨雜部或}基基 9 芳芳C雜被C 地C 意任可上子原碳環的 C 力，能溴鍵，外氯額，一氟成自形選有別具分何個任多在或

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C 基烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) 542839 A7 B7 五、發明說明（9) — C6)烷氧基’全氟（Ci—Cs)烷基，全氟（Ci — C 3 ) ί兀氧基及（C 6 - C 1。）芳氧基等環本身取代基所取代；或其藥學上可接受鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。酸’其用於製備本發明前述鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，是那些用於形成無毒性酸加成鹽，例如含藥學上可接受的陰離子鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫姚酸鹽，硝酸鹽’硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石氫酸鹽，琥珀酸鹽’馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖酸鹽，蔗糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽及扑酸鹽〔例如1 ，1 ’ 一亞甲基一二一（2 —經基一 3 -萘酸鹽）〕等鹽類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於式I鹼加成鹽。化學鹼，其可能作爲試劑以用於製備酸性的式I化合物的藥學上可接受的鹼鹽，是那些用此化合物以形成無毒性鹼鹽。此無毒性鹼鹽包括，但不限制爲那些衍生自此藥學上可接受的陽離子如鹼金屬陽離子（如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（如鈣及鎂），錢或水可溶的胺加成鹽如Ν-甲基glucamine — ( meglumine )，三甲基銨或二乙基銨，及低醇銨鹽如三一（羥基甲基）-甲基銨及其他藥學上可接受的有機胺的鹼鹽〇 “烷基”一詞，在本文中除非另有說明否則’包括直鏈、支鏈或環狀或其組合的飽和的單價烴。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 A7 B7 五、發明說明（1Q) “烷氧基” 一詞，在本文中包括〇一烷基，其中“烷基”如上定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) “芳基”一詞，在本文中除非另有說明否則，包括藉由一個氫的移除而衍生自芳香烴的有機基團如苯基或萘。 “雜芳基” 一詞，在本文中除非另有說明否則，包括藉由一個氫的移除而衍生自雜環化合物的有機基團如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯並咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯並噻唑基或苯並噁唑基。較佳的雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基或噁唑基。更佳的雜芳基包括吡啶基、呋喃基或噻吩基。 “醯基”一詞，在本文中除非另有說明否則，包括通式R — (C = 〇）一基團，其中R爲烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，且“烷基”或“芳基”如上定義。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “醯氧基” 一詞，在本文中包括〇一醯基，其中“醯基”如上定義。式I化合物可能具有掌性中心及因此存在著不同的非對映體或對映體形式。本發明亦關於式I化合物所有的光學異構物、互變異構物及立體異構物及其混合物。較佳地，式I化合物是以式的挂異構物存在。 -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（11)

其他較佳式I化合物是那些其中Q爲c6-C1Q)芳基， ( C 2 — C 9 )雜芳氧基 ( C 6 — C 1 0 , )芳基或（ C 6 - -ClO) 芳氧基（ C 6 - C 1 〇 )芳基，，其中該（C 6 — C 1 C )) 芳基，（C 2 — C 9 ) 雜丨男 2氧基（C 6 — C 1 0 ) 芳基或 ( C 6 — C 1 Q ) 方氧基（ C 6 - -C 1 0 ) 芳基的每一芳基或雜芳基部分可能任意地被一或多個分別選自氟，氯溴 ( C 1 — C 6 ) 院基’ (C 1 — C6)院氧基’全每（ C ：1 — C 3 , )烷基等取代基所取代〇更佳的式I化合物包括那 ith 其中Q爲苯基，比D定基氧基苯基 (更佳爲4 一吡啶基 ) 或苯氧基苯基，其任意地被 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 一或多個分別選自氟，氯，溴，（c i 一 C 6 )烷基，（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C i 一 C 6 )烷氧基，全氟（C i 一 C 3 )烷基等取代基所取代，更佳的取代基選自氟，氯，溴，（c i 一 C 6 )烷氧基或（C i 一 C 6 )烷基，最佳取代基是在4 一位置。特別佳的式I化合物包括下面： 3 -挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺 -Ί4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 A7 _B7_ 五、發明說明（12) 3 —挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基甲基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —（4 一苯氧基苯磺醯基甲基）一 8 —氧雜雙環〔 3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 —挂一（4 一氣聯苯基一 4 一苯擴薩基甲基〕一 8 一氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一〔4 一（4 一氯苯氧基）苯磺醯基甲基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺其他式I化合物包括下面： 3 -挂一（4 一苯氧基苯磺醯基胺基）一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一〔4 一（吡啶一 4 一基氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷—3 -羧酸羥基醯胺3 -挂一〔4 一（4 一氯苯氧基）苯磺醯基甲基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基 2 醯· 磺 3 苯 ί )環基雙氧雜苯氧氯 I | 8 4 I ( 基 I 醯 4 甲 C基 I 氨 3 基羥 3 橋基醯磺苯 \j/ 基氧苯氯 ; _ 酸4 丙C ]-基 4 胺 C ) I 基 3 I 3 乙 _ 酸基丙醯D 甲基基胺氨 \ 基基羥| | 3 2 3 N_t 環雙 ^二雜氧 I 8 匕曰辛橋 I 3 辛本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（13) 3 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一（3 -橋一羥基氨基甲醯基一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛一 3 -基）胺基〕丙酸； 3 -〔4一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一（3 -橋一羥基氨基甲醯基一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛一 3 -基）胺基〕丙酸乙酯； 3 —挂一 { 〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕甲基胺基} — 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -橋一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 —羧酸羥基醯胺， 3 -挂一 {〔 4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕吡啶一 3 -基甲基胺基} 一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一〔4 一（4 一氟苄氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺 > 3 -挂一（4 一苄氧基苯磺醯基胺基）一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一羊院一 3 -駿酸經基酸胺； 3 —挂一（4 一苄氧基苯磺醯基甲基〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 —挂一 {甲基一 4 —〔（吡啶一 4 一基氧基）苯磺醯基〕胺基} 一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

542839 A7 B7 五、發明說明（14) -羧酸羥基醯胺； (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —挂一（4 一甲氧基苯礦釀基胺基）一 8 —氧雜雙環〔3 . 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一（4 一甲氧基苯磺醯基甲基）一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一 5 -吡啶一 2 -基噻吩一 2 -磺醯基胺基）一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一（4 一苯氧基苯磺醯基胺基）一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 —挂一〔4 一（吼卩定一 4 一基氧基）本石寅釀基甲基〕—8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷—3 —羧酸羥基醯胺； 3 —挂一〔4 一（吼卩定一 4 一基氧基）本礦酸基fl女基 )一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一〔4 一（4 一氯苯氧基）苯磺醯基甲基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -挂一〔4 一（4 一氯苯氧基）苯磺醯基胺基）一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺， 3 -〔〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一（3 -橋一羥基氨基甲醯基一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（15) 一 3 -基）胺基〕丙酸； 3 -〔（3 -橋一經基氨基甲酸基一 8 -氧雑雙〗哀〔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 · 2 · 1〕一辛一 3 -基）一（4 一苯氧基苯磺醯基）一胺基〕丙酸； 3 -挂一 { 〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕吡啶一 3 —基甲基胺基} 一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一〔（4 一苯氧基苯磺醯基）吡啶一 3 —基甲基胺基〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 —挂一 {甲基〔4 一（吡啶一 4 一基氧基）苯磺醯基〕胺基} 一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷—3 — 羧酸羥基醯胺； 3 -挂一（5 -異噁唑一 3 -基一噻吩一 2 —磺醯基胺基）一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷—3 -羧酸羥基醯胺，及 3 -挂一（5 -苯基噻吩一 2 —磺醯基胺基）一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕—辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於用於治療哺乳類（包括人類）具有選自下列狀況之醫藥組成物，該狀況爲關節炎（包括骨關節炎及風濕性關節炎），腸炎，局部性迴腸炎，肺氣腫，慢性阻塞性疾病，阿茲海默症，器官移植毒性，惡病質，過敏反應，過敏性接觸性過敏症，癌症（如包括結腸癌、乳癌、肺癌及前列腺癌的硬塊腫瘤癌症及包括血癌及淋巴癌的 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由基質金屬蛋白酶的抑制作用或哺乳動物的再生溶解素的抑制作用而被治療或預防，其包括投予式I化合物的前驅藥。具有自由胺基、醯胺基、羥基或羧基的式I化合物可能被轉化至前驅藥。前驅藥包括化合物，其中胺基酸殘基，或二或多個（二、三或四）胺基酸殘基的多肽鏈，其經由肽鍵被共價連結至式I化合物的自由胺基、羥基或羧基。胺基酸殘基包括通常由3個字母標示的2 0個天然胺基酸且亦包括4 —經基脯氨酸、離氨酸、demosine 、異 demosme、3 -甲基組織氨酸、原纈胺酸、β —丙氨酸、γ -胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸硕。前驅藥亦包括化合物，其中碳酸鹽、氨基甲酸鹽、醯胺及烷基酯，其經由前驅藥支鏈羰基的碳共價鍵結至上述式I取代基上。熟習此項技藝者將領會到本發明化合物在治療一系列多變疾病的有用性。熟習此項技藝者亦將領會到當使用本發明化合物治療特殊疾病時，本發明化合物可能結合已用於治療該疾病的不同現行治療劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對於類風濕性關節炎的治療，本發明化合物可能結合 T N F - α抑制劑、抗一 T N F單細胞繁殖的抗體及T N F 接受器免疫血球素分子（如Enbrel ® )、低劑量甲氨喋呤、 lefunimide、羥氯喹啉、d —青黴胺、醋硫葡金或非腸胃的或口服。本發明化合物亦可與現行骨關節炎治療劑結合。欲用於結合的適合試劑包括標準非類固醇抗炎劑（下文稱爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公f ) H - 隹~ 542839 A7 _B7 五、發明說明（21 ) 流程圖1 〇

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0H 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 q 〇 ο

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IV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公f ) -24 - 542839 A7 B7 五、發明說明（22) 流程圖1繼續

Q I S

Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH H0

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 542839 A7 _B7 五、發明說明（23) 流程圖2

PG

IV X

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2 Η 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂- 参經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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XII 〇： QI :s: :〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -26 - 542839 A7 _B7_ 五、發明說明（24) 流程圖2繼續經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -Ζί - 542839 A7 B7 五、發明說明（25) 流程圖3 0

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XVII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

XVI 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

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2—S〇2Q 、cr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（26) 流程圖4 0

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-I ft— 1J. I H ϋ ! I n I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） _ zy - 542839 A7 ______ B7 五、發明說明（27) 流程圖1參考式I化合物的製備，其中Z爲c Η 2。參考流程圖1 ，式I化合物是藉由在氣氣及觸媒存在反應惰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性溶劑中氫解式I I化合物而製得的。適合的觸媒包括 5 %鈀在硫酸鋇上或5 %鈀在碳上，較佳爲5 %鈀在硫酸鋇上。適合的溶劑包括醇類如乙醇、甲醇或異丙醇，較佳爲甲醇。前述反應可能在壓力從約1至約5大氣壓，較佳約3大氣壓，下被完成。前述反應的適合溫度範圍從約 2 0 °C (室溫）至6 0 °C，較佳溫度範圍可能從約2 0 °C 至約2 5 °C (例如室溫）。反應在約0 · 5小時至約5小時，較佳約3小時，內被完成。式I I化合物可藉由在反應惰性溶劑中用氧化劑氧化式I I I化合物而製得的。適合的氧化劑包括間-氯過苯甲酸、過氧化氫或高硼酸鈉，較佳爲間-氯過苯甲酸。適合的溶劑包括鹵化的溶劑如二氯甲烷或氯仿，較佳爲二氯甲烷。前述反應的適合溫度範圍從約〇 °C至6 0。(：，較佳溫度$e圍可能從約2 0 C至約2 5 °C (例如室溫）。反應在約0 · 5小時至約2 4小時，較佳約1 6小時，內被完成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I I I化合物藉由在反應惰性溶劑中用〇一苄基羥基胺鹽酸鹽、活化劑及鹼反應式I V化合物而製得的。適合的活化劑包括（苯並三唑- 1 -基氧基）三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽或1 一（3 -（二甲基胺基丙基）一 3 -乙基羰二亞胺鹽酸鹽，較佳爲（苯並三唑一 1 一基氧基 )三（二甲基胺基）鳞六氟磷酸鹽。適合的鹼包括三級胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如三乙基胺、二異丙基乙基胺或4 一 N，N -二甲基胺基吡啶，較佳爲二異丙基乙基胺。前述反應的適合溫度範圍從約0 t：至6 0 °C，較佳約5 0 °C。適合的溶劑包括N， N —二甲基甲醯胺、鹵化的溶劑如二氯甲烷或氯仿，或醚類如THF或乙醚，較佳溶劑爲N，N —二甲基甲醯胺。反應在約4小時至約4 8小時，較佳約1 6小時，內被完成。

式I V化合物藉由在非質子性極性的溶劑及強鹼存在下用式Q SH，其中Q如上定義，反應式V化合物而製得的。適合的鹼包括氫化鈉、二異丙基胺基鋰、特- 丁醇鉀、胺基鈉或氫化鉀，較佳爲氫化鈉。適合的溶劑包括醚類 (如THF、乙醚或1 ，2 —二甲氧基乙烷），或N，N -二甲基甲醯胺，較佳溶劑爲T H F。前述反應在約一 7 8 °C至約0 °C，較佳約2 2 °C (例如室溫）實施3 0 分鐘至約2 4小時，較佳約2小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式V化合物藉由存在於惰性溶劑中的三級胺鹼，較佳爲三乙基胺，任意成分4 -二甲基胺基吡啶及脫水劑，對式V I化合物進行脫水作用而製得的。適合的脫水劑包括三氟甲基擴酸酐、甲擴酸酐、甲磺醯氯、對甲苯擴醯氯或苯磺醯氯，較佳爲苯磺醯氯。適合的溶劑包括乙醚或二氯甲烷。反應在溫度一8 0 °C至約0 °C，較佳約〇 °C，下被完成。反應被實施約1 〇分鐘至4小時，較佳約1小時。式V I化合物藉由在溶劑混合物中用鹼如氫氧化鋰，對式VII化合物，其中PG1爲甲基或乙基，進行皂化而 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 Α7 Β7 五、發明說明（29) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製得的。適合的溶劑混合物包括水及甲醇或水，甲醇及 T H F。反應在溫度從約6 0 °C至約1 2 0 °C，較佳約使用的溶劑混合物的回流溫度，下被完成。反應被實施約 3 0分鐘至2 4小時，較佳約1 6小時。式V I I化合物的挂-羥基甲基異構物是從式 v I I I化合物被製造的◦通常，式V I I I化合物的溶液被溶在惰性芳香族溶劑中，較佳爲苯或甲苯，及在約一 4 〇 °C至一 2 0 °C，較佳在約一 4 0 °C，時被冷卻。冷溶液在惰性芳香族溶劑中且溫度維持低於- 2 5 °C時被力口入一適合的位阻還原劑，較佳爲二異丁基氫化鋁。完成力口入作用後，反應被維持低於0 °C達約3小時。在一 1 5 °C ’加入質子溶劑，較佳爲乙醇。在約一 1 5 t攪拌1小時後，加入氫硼化鈉，反應被加熱至室溫且攪拌2至2 4小時，較佳約1 6小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式V I I化合物的橋-羥基甲基異構物可從式v I化合物的挂-羥基甲基異構物藉由一系列步驟已轉化帶有羥基甲基及羧酸基團的碳原子的立體化學而被製得。特別地，首先式V I化合物的挂-羥基甲基異構物被轉化至相對應的苄酯。後續的醇類鍾斯氧化作用（

Jones oxidation )至羧酸及烷基酯形成（甲基或乙基）提供一苄基烷基酯混合中間體（例如挂指爲甲基或乙基及橋酯爲苄基）。然後，苄酯藉由氫解被移除及得到的羧酸藉由乙硼烷還原作用被還原至醇，提供V I I化合物的橋一羥基甲基異構物。式VI I I化合物，其中PGi爲乙基或甲基，藉由在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 A7 B7 五、發明說明（3Q) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 極性溶劑如N ’ N -二甲基甲醯胺及強鹼如氫化鈉存在下用二甲基或二乙基丙二酸酯反應式I X化合物，其中L爲甲磺醯基、苯磺醯基或甲苯磺醯基，持續約4小時至約 2 4小時，較佳約1 6小時。前述反應的溫度約7 0 °C至約1 5 0 °C，較佳約1 4 0 °C。式I X化合物爲已知或可藉由熟悉此項技藝者習知之方法給予製得。式Q S Η化合物可藉由如Jerry March，Advanced Organic Chemistry, 3 6 〇及 589 (3rd e d ., 1 9 8 5 )所述用氫硫化鈉反應烷基或芳基鹵而給予製備。或者，式Q SH化合物亦可藉由如March i_cL at 601所述用氫硫化鈉反應芳基重氮鹽而給予製備。或者，式Q S Η 化合物亦可藉由如March idL at 550所述用硫反應格林鈉試劑而給予製備。或者，式Q S Η化合物亦可藉由如March & at 1107及1110所述磺醯氯、磺酸或二硫化物的還原作用而給予製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製流程圖2參考式I化合物的製備，其中Z爲>NR1，及R1爲氫。參考流程圖2，式I化合物是藉由在氫氣及觸媒存在反應惰性溶劑中氫解式X化合物而製得的。適合的觸媒包括5 %鈀在硫酸鋇上或5 %鈀在碳上，較佳爲5 % 鈀在硫酸鋇上。適合的溶劑包括醇類如乙醇、甲醇或異丙醇，較佳爲甲醇。前述反應可能在壓力從約1至約5大氣壓’較佳約3大氣壓，下被完成。前述反應的適合溫度範圍從約2 0 °C (室溫）至6 0 t，較佳溫度範圍可能從約 -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 A7 B7___ I、發明說明（31) 2 0 °C至約2 5 °C (例如室溫）。反應在約Ο · 5小時至約5小時，較佳約3小時，內被完成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式X化合物藉由觸媒及鹼存在於反應惰性溶劑中用〇 -苄基羥基胺鹽酸鹽反應式X I化合物而製得的。適合的觸媒包括（苯並三唑一 1 -基氧基）三（二甲基胺基）錢六氟磷酸鹽或1— (3 —（二甲基胺基丙基）一 3 -乙基羰二亞胺鹽酸鹽，較佳爲（苯並三唑一 1 一基氧基）三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽。適合的鹼包括三級胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或4 一 Ν，Ν —二甲基胺基吡啶，較佳爲二異丙基乙基胺。前述反應的適合溫度範圍從約 0 t至6 0 °C，較佳約5 0 °C。適合的溶劑包括Ν，Ν — 二甲基甲醯胺、鹵化的溶劑如二氯甲烷或氯仿，較佳溶劑爲Ν，N -二甲基甲醯胺。反應在約4小時至約4 8小時，較佳約1 6小時，被實施。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式X I化合物藉由在溶劑混合物如水及乙醇中，用鹼如氫氧化鈉對式X I I化合物，其中P G 2爲甲基或乙基，進行皂化而製得的。反應在溫度從約6 0 °C至約1 0 0 °C ，較佳約使用的溶劑混合物的回流溫度，下被完成。反應被實施約1天至1 0天，較佳約6天。式XII化合物，其中PG2爲甲基或乙基，藉由在極性溶劑及鹼如三乙基胺存在下用式Q S 0 2 C 1反應式 XI I I化合物，其中PG2爲甲基或乙基，而製得的。適合的溶劑包括Ν · N —二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1 ，2 一二甲氧基乙烷、水或乙腈，較佳爲Ν · N —二甲基甲醯 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 542839 A7

五、發明說明（32) 胺。反應混合物在室溫下攪拌約1小時至約2 4小時，較佳約1 6小時。式XI I I化合物’其中PG2爲乙基或甲基，藉由在水丨谷性無機酸及丨谷劑如乙釀的存在下水解式X I v化合物，其中P G2爲乙基或甲基，而製得。適合的無機酸包括鹽酸及硫酸，較佳爲鹽酸。反應在溫度從約q 至5 〇 °C，較佳溫度可能從約2 0 °C至約2 5 t (例如室溫），下被實施。反應被實施約2小時至4 8小時，較佳約1 6小時 0 式X I V化合物，其中P G2爲甲基、乙基或苄基，藉由在極性溶劑如N，N —二甲基甲醯胺及強鹼如氫化鈉存在下用N -二苯基亞甲基甘胺酸、甲基、乙基或苄基酯反應式I X化合物，其中L爲甲磺醯基、苯磺醯基或甲苯磺醯基，持續約4小時至約2 4小時，較佳約1 6小時。前述反應的溫度約7 0 °C至約1 4 0 °C，較佳約1 0 0 °C。式X I V化合物，其中PG2爲甲基、乙基或苄基，藉由層析法給予離析而以非對映異構物混合物被製得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇 S Q 式藉可或隹口市爲或知已爲物合化 X Ti 式及及 R N 爲 Z 中。其得’ 製備予製給的法物方合之化知 I 習式者考藝參技 3 項圖此程悉流熟由

R 式爲基烷基芳基烷

Η C R 2 〇爲 2 R 及基芳雜爲 η 中其如 6 或或基 5 烷， )4 基烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

542839 A7 __ B7 五、發明說明（33) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考流程圖3，式I化合物，其中2爲1^1^1及Rl爲 (Cl — C6)院基，（C6 - ClQ)芳基（Cl— C6)院基，（C2— C9)雜芳基（Cl 一 C6)院基或如式一（ CH2) nC〇2R2，其中 η 爲 1 ，3 ，4 ，5 或 6 ，及 R2爲（Ci—Ce)烷基，是藉由在氫氣及觸媒存在反應惰性溶劑中氫解式x V化合物而製得的。適合的觸媒包括 5 %銷在硫酸鋇上或5 %钯在碳上’較佳爲5 %銷在硫酉麦鋇上。適合的溶劑包括醇類如乙醇、甲醇或異丙醇，較佳爲甲醇。前述反應可能在壓力從約1至約5大氣壓，較佳約3大氣壓，下被完成。前述反應的適合溫度範圍從約 2 〇 °C (室溫）至6 0 °C，較佳溫度範圍可能從約2 ◦ t 至約2 5 °C (例如室溫）。反應在約0 · 5小時至約5小時，較佳約3小時，內被完成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式X V化合物藉由觸媒及鹼存在於反應惰性溶劑中用 ◦-苄基羥基胺鹽酸鹽反應式X V I化合物而製得的。適合的觸媒包括（苯並三唑- 1 一基氧基）三（二甲基胺基 )鐵六氟磷酸鹽或1 一（3 -（二甲基胺基丙基）一 3 -乙基羰二亞胺鹽酸鹽，較佳爲（苯並三唑- 1 -基氧基）三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽。適合的鹼包括三級胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或4 一 N，N —二甲基胺基吡啶’較佳爲二異丙基乙基胺。前述反應的適合溫度範圍從約〇 °C至6 0 °C，較佳約5 0 °C。適合的溶劑包括N，N 一二甲基甲醯胺、鹵化的溶劑如二氯甲烷或氯仿，較佳溶劑爲N，N —二甲基甲醯胺。反應在約4小時至約4 8小本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 542839 A7 B7 五、發明說明（34) 時，較佳約1 6小時，被實施。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式X V I化合物是藉由從式X V 1 I化合物中移除苄基保護基而給予製造。特別地’苄基保護基是藉由在溫度約2 0 °C至2 °C 5 (例如室溫）時及在溶劑如甲醇或乙醇中，用鈀或鈀在碳上氫解約3 0分鐘至約4 8小時’較佳1 6小時，而給予移除。式XVI I化合物是從式XI 1化合物，其中PG2爲苄基，製備，其係藉由在極性溶劑如Ν · N —二甲基甲醯胺及鹼如碳酸鉀或氫化鈉的存在下’用式R 1〇Η醇反應性衍生物如甲磺醯酯、甲苯磺醯酯、氯、溴或碘衍生物，較佳爲碘衍生物，反應製得。反應混合物在室溫下攪拌約 6 0分鐘至4 8小時，較佳約1 6小時。式X I I化合物，其中P G 2爲苄基，係依據流程圖2 的方法給予製備。流程圖4參考式I化合物的製備，其中Ζ爲> N R 1， R1爲式一（CH2)2C〇2R2 (例如η爲2)，及R2 爲（Cl— C6) 院基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考流程圖4，式I化合物是從式X V I I I化合物，其中R 2爲（C 1 一 C 6 )院基’製備，其係在惰性溶劑如二氯甲烷中，用草醯氯或亞硫醯氯，較佳草醯氯，及觸媒’較佳爲約2 % Ν，N -二甲基甲醯氯反應，在原位形成醯基氯，其後續在鹼如吡啶、4 一 Ν，N —二甲基胺基吡啶或三乙基胺，較佳爲吡啶，的存在下用〇一三曱基砂基羥基胺基反應。反應在溫度約2 2。(：（例如室溫）持續 -6(- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（35) 約1小時至約1 2小時，較佳約1小時，下被完成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式XVI I I化合物，其中R2爲（Ci—Ce)院基，可藉由在極性溶劑中對式X I X化合物，其中R 2爲（ Ci- C6)烷基，進行還原作用而給予製備。適合的還原劑包括氫在鈀上及氫在被賦載在碳上的鈀上，較佳爲氫在被賦載在碳上的鈀上。適合的溶劑包括甲醇、乙醇及異丙醇，較佳爲乙醇。前述反應在溫度約2 2 t (例如室溫）持續1至7天，較佳約2天，下被完成。式X I X化合物，其中R2爲（Ci—Ce)烷基，可從式X I I化合物，其中P G 2爲苄基，製備，其係在極性溶劑中藉由丙炔酸酯及鹼的邁克爾（Michael )加成作用。適合的丙炔酸酯爲式Η — C^C-C〇2R2，其中R2爲 (C 1 一 C6)院基。適合的驗包括四丁基錢氟、碳酸鉀及碳酸鉋，較佳爲四丁基銨氟。適合的溶劑包括四氫呋喃、乙腈、特丁醇及N，N —二甲基甲醯胺，較佳爲四氫呋喃。前述反應在溫度約一 1 0 °C至約6 0 °C，較佳爲0 °C至約2 2 °C (例如室溫），下被完成。式X I X化合物是以烯雙鍵的幾何異構物的混合物形式被得到，其無需分離。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式X I I化合物，其中P G 2爲苄基，可依據流程圖2 方法給予製備。式I化合物，其中，R1爲式 —(CH2) nC〇2R2，η爲1至6及R2爲氫是從式I 化合物，其中Z爲>NR1，R1爲式 —(CH2) nC〇2R2，η 爲 1 至 6 及 R2 爲（Ci— C6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公S ) 542839 A7 ____B7 _ 五、發明說明（36) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) )烷基，製備，其係在質子溶劑如乙醇、甲醇或水或混合物如水及乙醇、水及甲苯或水及T H F，中用鹼如氫氧化鈉給予皂化。較佳的溶劑系統爲水及乙醇。反應被實施 3 0分鐘至2 4小時’較佳約2小時。鹼性的式I化合物可與不同的無機及有機酸形成一多樣性的鹽類。雖然此鹽必須爲藥學上可接受的以投用至動物上，在實務上，最初從反應混合物中分離出的式I化合物式藥學上不可接受的鹽，然後藉由鹼試劑的處理以簡單地轉化至化合物的自由鹼，且後續轉化自由鹼至藥學上可接受的酸加成鹽。本發明鹼性化合物的酸加成鹽是藉由用在含水溶劑介質或適合的有機溶劑如甲醇或乙醇中實質上具有同當量的無機或有機酸處理鹼性化合物，而給予製備。小心蒸發溶劑，得到想要的固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酸，其備用予製備本發明鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，是那些形成無毒酸加成鹽，例如，含藥學上可接受的陰離子鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酸式酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽及扑酸鹽〔例如1 ，1 ’ 一亞甲基一二一（2 —羥基—3 —萘酸鹽）〕鹽。式I化合物，其亦是酸性，可與不同的藥學上可接受的陽離子形成鹼鹽。此鹽的例子包括鹼金屬或鹼土金屬，且特別是鈉及鉀鹽。這些鹽可以習知方法製備。化學鹼， -cjy- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) · 542839 Α7 ____Β7 五、發明說明（37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其被作爲試劑以製備本發明藥學上可接受的鹼鹽，是那些與式I酸性化合物形成無毒的鹼鹽。這些無毒的鹼鹽包括那些衍生自藥學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣及鎂等等。這些鹽可藉由用含適合的藥學上可接受的陽離子的水溶液處理相對應的酸性化合物，而簡單地製備，然後蒸發溶液至乾，較佳是在減壓下。或者，其亦藉由混合酸性化合物的低烷酸溶液及適合的鹼金屬醇鹽，然後如前述蒸發溶液至乾，而給予製備。在另一案例，試劑的化學劑量較佳地被使用以確定反應的完成及最大的產物產率。式I化合物或其藥學上可接受鹽（下文中亦參考作爲本發明化合物）抑制金屬蛋白酶或哺乳動物的再生溶解素的能力及因此證明其治療以金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子的產物爲特徵之疾病之有效性，藉由下面活體外分析試驗給予證明。生物試驗人類膠原酶（Μ Μ P - 1 )的抑制作用經濟部智慧財產局員工消費合作社印製人類重組膠原酶用胰蛋白酶活化。對每一膠原酶- 1 而言胰蛋白酶的量被最有效進行，但一典型反應使用下面比例：5 μ g胰蛋白酶相對於每1 〇 Ο μ g的膠原酶。胰蛋白酶及膠原酶在室溫下溫育1 〇分鐘，然後5倍量（ 5 0 m g / 1 〇 m g )的大丑胰蛋白酶抑制劑被加入。抑制劑的儲液（1 0 m Μ )是用二甲基亞砸製備，然後用下面流程稀釋： r40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 公f ) 542839 Α7 Β7 五、發明說明（38) 1 〇mM->l 2 ΟμΜ^Ι 2μΜ->1 . 2μΜ-> 〇 · 1 2 μ Μ。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後每一濃度的2 5微升以一式三份方式被加至9 6 井微量螢光板中適合的井中。酶及基質加入後，抑制劑的最終濃度將會以1 : 4稀釋。正控制（酶，無抑制劑）被建立在D 7 - D 1 2的井中，及負控制（無酶，無抑制劑 )被建立在D 1 — D6井中。膠原酶一 1被稀釋至2 4 0 n g/m£，然後2 52被加至微量螢光板適合的井。在試驗中膠原酶的最終濃度爲 6 0 n g / 〇基質（DNP — Pro — Cha— Gly — Cys ( Me) — Hi s— A1 a — Lys (NMA) — NH2)以二甲基亞砸製備爲5 η M儲液，然後以試驗緩衝溶液稀釋至2 ΟμΜ。試驗藉由微量螢光板的每井添加5 Om«基質而開始實施且得到最終濃度1 0 m Μ。螢光讀數（3 6 0 η Μ激發，4 6 0 η Μ放射）在時間爲0及間隔2 0分鐘時紀錄。試驗是在室溫下實施且典型試驗時間爲3小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製空白及含樣品的膠原酶（數據來自一式三份測量的平均値）兩者皆繪製螢光對時間的圖。時間點，其提供良好訊號（至少是空白的五倍）及爲曲線的直線部分（通常約 1 2 0分鐘），被選擇以測量I C 5。値。對每一化合物在每一濃度時皆將時間爲0時作爲空白及這些値從1 2 0分鐘數據中扣除。數據繪製成抑制劑濃度對控制組％ (抑制 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 Α7 Β7 五、發明說明（39) 劑螢光除以單獨膠原酶的螢光）的圖。1 C 5 ◦是從一給於 5 0 %控制訊號的抑制劑濃度中測1 S ° (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) 若I C 5 〇低於0 · 0 3 m Μ ’然後抑制劑在濃度爲〇 · 3mM、〇 · 03mM及〇· 〇〇3mM時被測試。明膠酶（Μ Μ P — 2 )抑制劑人類重組7 2 k D明膠酶（Μ Μ Ρ - 2，明膠酶A ) 在4QC時，用ImM對一胺基苯基一汞乙酸鹽（來自在〇 . 2 N N a〇Η中新鮮製備的1 0 0 m Μ儲液）活化，且和緩地振動1 6 — 1 8小時。抑制劑的1 Ο ΠΊ Μ二甲基亞硕儲液，用試驗緩衝溶液 (5 0 m M TRIS，pH7.5，200mM NaCl2， 20μΜ ZnCl2及〇 · 02% Β R I J — 3 5 ( ν ο 1 · / ν ο 1 ·))給於系列地稀釋，如下面流程： 1 OmM — l 2 〇μΜ->1 2μΜ->1 · 2μΜ~> 〇· 1 2 μ Μ。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取接著相同流程製備進一步的稀釋作用以作爲必需。每一化合物的四個抑制劑濃度的最小値在每一試驗中被完成。然後，每一濃度2 5μ 1被加至一 U型底的微量螢光板的空白9 6井的一式三份井中。當最後的測試體積爲1 〇〇 μ 1時，抑制劑的最後濃度是進一步1 ·· 4稀釋作用（例如 30μΜ->3μΜ — 〇· 3μΜ->〇 · 〇3μΜ 等等）的結果。一空白組（無酶，無抑制劑）及一正酶控制組（有酶， r42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公f ) 542839 A7 ______—B7 五、發明說明（4G) 無抑制劑）亦以一式三份方式被製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經活化的酶用試驗緩衝溶液稀釋至1 〇〇 n g /2，每井2 5 μ 1被加至微板適合井中。在試驗中最終酶濃度爲 25ng/m£(〇.34nM)。基質（Mca— Pr 〇一Leu — G 1 y — Leu — Dpa— A1 a— Arg-NHs)的 5mM 二甲基亞硕儲液用試驗緩衝溶液稀釋至2 Ο μ M。試驗藉由添加5 Ο μ 1 稀釋的基質產生1 Ο μ Μ基質的最終濃度而開始實施。在室溫時，用PerSeptive生物系統CytoFlour多井板讀數器，在時間爲0時，螢光讀數（3 2 0 η Μ激發，3 9 0 η Μ放射）立刻被紀錄，隨後每1 5分鐘紀錄讀數，得到9 0單元。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酶及空白的螢光平均値被繪製成對時間的圖。曲線的直線部分的早期時間點被選擇作爲I C 5 Q的測量。對每一化合物在每一濃度，0時間點從後面時間點中被扣除，然後數據以酶控制組的百分比（抑制劑螢光除以正酶控制組的螢光X 1 0 0 )表示。數據繪製成抑制劑濃度對酶控制組％的圖。I C 5。是被定義爲一給於5 0 %正酶控制組訊號的抑制劑濃度。基質細胞溶解酶（Stromelysin )活忤（Μ Μ P - 3 )的抑制作用人類重組基質細胞溶解酶（Μ Μ Ρ - 3，基質細胞溶解酶一 1 )在3 7〇C時，用2mM對一胺基苯基一汞乙酸 :43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公f ) 542839 Α7 Β7 五、發明說明（41) 鹽（來自在0 · 2N Na〇H中新鮮製備的1 〇〇mM 儲液）活化2 0 - 2 2小時。 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 抑制劑的1 0 m Μ二甲基亞硕儲液，用試驗緩衝溶液 (5 0 m M TRIS，pH7.5，15〇mM N a C 1 2 5 1 0 m M CaCl2 及 0.02% B R I J — 3 5 ( v o 1 · / v o 1 ·))給於系列地稀釋，如下面流程： 1 〇mM->l 2 0μΜ->1 2μΜ^1 . 2μΜ-> 〇.1 2 μ Μ。接著相同流程製備進一步的稀釋作用以作爲必需。每一化合物的四個抑制劑濃度的最小値在每一試驗中被完成。然後，每一濃度2 5μ 1被加至一 U型底的微量螢光板空白9 6井的一式三份井中。當最後的測試體積爲1 〇〇 μ 1 時，抑制劑的最後濃度是進一步1 : 4稀釋作用（例如 3 0μΜ~^3μΜ->0 · 3μΜ->〇 · 〇 3μΜ 等等）的結果。一空白組（無酶，無抑制劑）及一正酶控制組（有酶，無抑制劑）亦以一式三份方式被製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經活化的酶用試驗緩衝溶液稀釋至2 0 0 n g /2，每井2 5 μ 1被加至微板適合的井中。在試驗中最終酶濃度爲 50ng/m£(0.875nM)。基質（Me a— Arg — Pr 〇一Lys — Pr 〇 — Va 1— Glu— Nva— Trp— Arg — Lys ( D n p ) — N H 2 )的1 0 m M二甲基亞硕儲液用試驗緩衝溶液稀釋至6 μ Μ。試驗藉由添加5 0 μ 1稀釋的基質產生 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公f ) 542839 Α7 Β7 五、發明說明（42) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 μ Μ基質的最終濃度而開始實施。在室溫時，用 PerSeptive生物系統CytoFlour多井板讀數器，在時間爲〇時，螢光讀數（3 2 0 η Μ激發，3 9 0 η Μ放射）立刻被紀錄，隨後每1 5分鐘紀錄讀數，得到9 0單元。酶及空白的螢光平均値被繪製成對時間的圖。曲線的直線部分的早期時間點被選擇作爲I C 5。的測量。對每一化合物在每一濃度，0時間點從後面時間點中被扣除，然後數據以酶控制組的百分比（抑制劑螢光除以正酶控制組的螢光X 1 0 0 )表示。數據繪製成抑制劑濃度對酶控制組％的圖。I C 5 Q是被定義爲一給於5 0 %正酶控制組訊號的抑制劑濃度。或者，基質細胞溶解酶活性的抑制作用，在類似於人類膠原酶（Μ Μ Ρ - 1 )抑制作用的條件下，可使用 Mca— Ar g — Pr o — Ly s— Pr o— Va 1 — G1 u— Nva— Trp— Arg — Lys (Dnp) — N H 2 ( 3 μ M )給於測驗。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製人類重組基質細胞溶解酶在3 7 °C時，用2 m Μ Α Ρ Μ Α (對一胺基苯基一录乙酸鹽）活化2 0 - 2 4小時，且稀釋以給于最終試驗濃度5 0 n g / m£。關於人類膠原酶（Μ Μ P - 1 )的抑制作用，抑制劑被稀釋以給于試驗的最終濃度3〇μΜ ’ 3μΜ，〇 · 3μΜ及0 ·〇3 μΜ。每一濃度皆以一式三份被實施。在時間爲0時，螢光讀數（3 2 0 η Μ激發，3 9〇 η Μ放射）被紀錄’然後間隔1 5分鐘記錄讀數持續3小 -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 A7 _—----B7 五、發明說明（43) 時。 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 關於人類膠原酶（Μ Μ P — 1 )的抑制作用，I c 5 〇被測定。若I C 5 ◦低於〇 · 〇 3 μ μ，然後抑制劑在濃度爲 0 · 03μΜ、〇· 〇〇3μΜ、〇·〇0〇3μΜ 及〇 ·〇〇〇〇3 μ Μ時被測試。關於膠原酶以相同方式測定I C 5。値。 Μ Μ P — 1 3的抑制作闲人類重組Μ Μ Ρ - 1 3，在3 7 °C時，用2 m Μ A Μ Ρ Α (對—胺基苯基一汞乙酸鹽）活化2 · 〇小時，及用試驗緩衝溶液（5 0 m Μ T r i s ，ρ Η 7 . 5， 2 Ο 0 m M氯化鈉，5 m M氯化鈣，2 0 m M氯化鋅，〇· 02%br i j 35)稀釋至 24〇11§/4。25 微升的稀釋基質被加至一微量螢光板9 6井的每一井中。然後，在試驗中酶藉由抑制劑及基質的添加以1 : 4比率稀釋以給于最終試驗濃度6 Ο n g / m£。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對於人類膠原酶一 1 ( Μ Μ P - 1 )的抑制作用，抑制劑的儲液（1 0 m Μ )是用二甲基亞砸製備，然後依照抑制劑稀釋流程用試驗緩衝溶液稀釋：每一濃度的2 5微升以一式三份方式被加至微量螢光板。在試驗中最終濃度

爲 3〇mM，3mmM，〇 · 3mmM 及 0 · 〇3mmM 〇關於人類膠原酶（Μ Μ Ρ - 1 )的抑制作用，基質（ Dnp — Pro — Cha— Gly — Cys (Me) — -4ό: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) 542839 Α7 一 Β7 五、發明說明（44)

Hi s— A1 a — Lys (NMA) 〜νη2)被製備及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 Ο μ 1被加至每一井中以給于最終試驗濃度1 〇 ^ μ。的 1〇m Μ二甲基亞硕儲液用試驗緩衝溶液稀釋至6 μ Μ。在時間爲0時，螢光讀數（3 6 0 η Μ激發，4 5 Ο η Μ放射）被紀錄及每5分鐘紀錄讀數持續1小時。在Μ Μ Ρ - 1試驗中，正控制組及負控制組以一式三份方式被建立作爲略圖。關於人類膠原酶（Μ Μ Ρ - 1 )的抑制作用，I C 5 〇被測定。若I C 5 〇低於〇 · 〇 3 m Μ，然後抑制劑在濃度爲〇· 3mM、〇· 〇3mM、〇· 〇〇3mM 及 Ο · Ο Ο Ο 3 m Μ時被測試。 Τ Ν F產物的抑制作用化合物或其藥學上可接受的鹽抑制T N F產物的能力及因此證明其治療包含T N F產物之疾病之有效性，藉由下面活體外分析試驗給予證明：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用一步驟F i c ο 11 - h y p a q u e分離技術，從抗凝固的人類血液中分離出人類單核細胞。（2 )單核細胞用具有兩價陽離子的漢克（H a n k s )平衡鹽溶液（Η B S S )洗三次及再次懸浮在密度爲2 x 1 Ο 6 / 的含1 % B S Α的 Η B S S溶液。使用Abbott Cell Dyn 3500分析器測量差式計數器指出在這些製備中總細胞的1 0至2 4 %爲單核白血球。 1 8 0 μ 1的細胞懸浮液被整除平分至平底的9 6井板 -4/ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 A7 一 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（45) (Costar )。化合物及L P S ( 1 0 0 n g / 4最終濃度 )的添加給于最終體積2 0 0 μ 1 。所有條件皆以一式三份方式被完成。在3 7 Q C，一濕潤的c〇2溫育器中溫育4 小時後，板被移除及離心（1 0分鐘約2 5 0 X g )及表層移除及使用R&D ELISA Kit分析T N F a。可溶解的T N F — α產物的抑制作用化合物或其藥學上可接受的鹽抑制T N F - α細胞釋出的能力及因此證明其治療包含可溶解的T N F - α的不規則之疾病之有效性，藉由下面活體外分析試驗給予證明：評估重組T N F - α轉化酶活性的方法重組T A C Ε的表示關於編碼T A C E (胺基酸1 一 4 7 3 )的訊號序列、預前功能域、前功能域及觸媒功能部位的D N A片段，可藉由使用人類肺c DNA庫聚合酶鏈反應而被放大作爲樣板。然後，放大的片段被殖入pFastBac載體插入的 D N A序列被確認其兩股序列。使用在大腸桿菌DHlOBac 的pFastBac製備的bacmid被轉移至S F 9昆蟲細胞。然後，病毒顆粒被放大至P 1 ，P 2，P 3階段。P 3病毒被傳染至S ί 9及High Five昆蟲細胞兩者，且在2 7 °C生長 4 8小時。介質被收集及用於分析及進一步純化。帶光停止 (quenched ) 的基質的製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂"· 搴本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -4« - 542839 Α7 Β7 五、發明說明（46) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 模型肽的 T N F — a 基質（LY- Leucine AlanineGlutamineAlanineValine-ArgininieSerine-SerineLysine (CTMR) - Arginine (LY-Lucifer Yellow ; CTMR = Carboxytetramethyl-Rhodamine))被製備及依據 Geoghegan, KF, “Improved method for converting an unmodified peptide to an energy-transfer substrate for a proteinase.” Bioconjugate Chem. 7，385-391 (1995)的方法藉由在 560nm (E56〇，60 ，000 M— 1CM — 1 )的吸收計算濃度。此肽包含在活體內被T A C E的 p r ο — T N F的切斷位置。重組T A C E的表示經濟部智慧財產局員工消費合作社印製關於編碼T A C E (胺基酸1 一 4 7 3 )的訊號序列、預前功能域、前功能域及觸媒功能部位的D N A片段，可藉由使用人類肺c D N A庫聚合酶鏈反應而被放大作爲樣板。然後，放大的片段被殖入pFastBac載體。插入的 D N A序列被確認其兩股序列。使用在大腸桿菌DHlOBac 的pFastBac製備的bacmid被轉移至S F 9昆蟲細胞。然後，病毒顆粒被放大至P 1 ，P 2，P 3階段。P 3病毒被傳染至S f 9及High Five昆蟲細胞兩者，且在2 7 °C生長 4 8小時。介質被收集及用於分析及進一步純化。酶反應反應，在96井板（Dynatech)實施，包括70μ 1 -4y - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 - A7 B7 五、發明說明（47) 緩衝溶液（25mM Hepes— HCl，pH7.5 5 2 〇 μ Μ Z n C 1 2 ) 、1〇μ 1 的 ΙΟΟμΜ螢光冷卻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的基質、1 〇 μ 1的試驗化合物的D Μ S〇（5 % )溶液及 r 一 ΤΑ C E酶的量（其在6 0分鐘內會引起總體積 1〇0 μ 1的5 0 %切斷）。酶切斷在丙胺酸及纈胺酸間的醯胺鍵的特異性藉由Η P L C及質旨普給予I登實°切斷的最初速率藉由測量在5 3 0 n m ( 4 0 9 n m激發）螢光增加的速率而給予監視達3 0分鐘以上。實驗被控制如下： 1)基質的背景螢光；2)完全切斷的基質的螢光；3) 來自含測試化合物的溶液的螢光停止或增加。數據被分析如下。來自含“控制組”反應的非測試化合物的速率被平均以設定爲1 〇〇 %値。在測試化合物存在下的反應速率與無測試化合物存在的反應速率相比較’ 及列表爲“含控制組的非測試化合物的百分比。結果被繪製成“控制組％ ”對化合物濃度的對數的圖，及測量最大値的一半的點或I C 5 ◦値。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明所有化合物的I C 5 0低於1 μ Μ ’較佳爲低於 5 0 η Μ。本發明的最佳化合物對r 一 Μ Μ Ρ — 1的效力較上述T A C Ε試驗至少小於1 0 0倍。人類單核白血球試驗使用一步驟Ficoll-hypaque分離技術，從抗凝固的人類血液中分離出人類單核細胞。（2 )單核細胞用具有兩價陽離子的漢克（H a n k s )平衡鹽溶液（Η B S S )洗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公f ) 542839 A7 B7 五、發明說明（48) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三次及再次懸浮在密度爲2 X 1 0 6 / 的含1 % B S A的 Η B S S溶液。使用Abbott Cell Dyn3500分析器測量差式計數器指出在這些製備中總細胞的1 7至2 4 %爲單核白血球。 1 8 0 m的細胞懸浮液被整除平分至平底的9 6井板 (Costar )。化合物及1^?3(1〇〇112/4最終濃度 )的添加給于最終體積2 0 0 μ 1。所有條件皆以一式三份方式被完成。在3 7 t，一濕潤的C〇2溫育器中溫育4小時後，板被移除及離心（1 0分鐘約2 5 0 X g )及表層移除及使用R&D ELISA Kit分析T N F — α。軟骨中蛋白多糖之核心蛋白質酶試驗由關節連接軟骨的豬原位軟骨細胞依序由胰蛋白酶及膠原酶的消化作用，緊接著膠原酶消化一夜而給予分離，及置於4 8井盤中每井有2 X 1 05細胞，該盤被帶有 5pCi/ml35S (1000Ci/mmo《）硫的型工膠原塗覆。在3 7°C、5%C〇2的大氣下，之細胞攝入標誌至其蛋白聚糖基質（約1週）上。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在啓動試驗前的晚上，軟骨細胞單層用D Μ E Μ/ 1%P S F/G洗兩次，然後在新鮮的DMEM/1% FBS中溫育過夜。

隔日早晨軟骨細胞再次用DMEM/1%P S F/G 洗一次。洗最後一次時允許置於溫育器的平板且達到稀釋作用。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公f ) 542839 A7 B7 五、發明說明（49) 介質及稀釋作用可如下表所是給予製備控制組介質只有DMEM(控制組介質） 1L-1介質 DMEM+lL-l(5ng/m£ ) 藥物稀釋作用用DMSO製備所有化合物l〇Mm儲液。用DMEM製備每一化合物1〇〇 # Μ儲液於96 板中。儲存在冷凍庫過夜。隔天用有IL-1的DMEM完成一系列的稀釋至 5 // Μ，500ηΜ 及 50ηΜ。吸空井中的最後洗液及將上述稀釋化合物50 // 1加至45 0 // 1的IL-1介質於48井盤中適合的井。最終化合物濃度等於500ηΜ，50ηΜ及5ηΜ。在配有控制組及只有IL-1樣品的每一測試盤上的所有樣品皆以一式三份方式完成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製板被標明及只有板的2 4井被使用。在板的之一，許多管柱被標明爲I L 一 1 (無藥物）及控制組（I L 一 1 ，無藥物）。這些控制組管柱被週期性地紀錄以監視 3 5 S -維持視神經成長程序的分子釋出。控制組及 I L 一 1介質被加至井（4 5 Ομί )接著加入化合物（ 5〇μ 1 )以便開始試驗。板在3 7 °C、5 % C〇2的大氣下被溫育。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -OZ - 542839 A7 _ B7 五、發明說明（50) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由介質樣品的液相閃爍計數（L S C )分析，在 40 — 50%釋出（當來自I L— 1介質的CPM爲控制組的4 — 5倍）時，試驗被終止（9 一 1 2小時）。介質從所有的井中移除且置於閃爍試管。閃爍體被加入及放射計數被要求（L S C )。爲了溶解細胞層，5 0 0 μ 1木瓜蛋白酶消化緩衝溶液（0 · 2 Μ T r i s ，ρ Η 7 . 0 ，5mM EDTA ，5mM DTT 及 11112/2木瓜蛋白酶）被加至每一井中。配有消化溶液的板在6 0 t溫育過夜。隔天細胞層從板被移除且置於閃爍試管。然後，閃爍體被加入及計數樣品（L S C )。來自每井總百分比的釋出數百分比被測量。用從每井中扣除控制組被警方法計算三份的平均値。化合物抑制作用的百分比是以I L 一 1作爲〇 %抑制作用（1 〇〇 %總數）爲基準。經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製對於投藥至哺乳動物，包括人類，以爲了基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子（T N F )的產生的抑制作用，不同的習知路徑可能被使用，包括口服、非腸胃（例如靜脈內的、肌肉內的或皮下的）、口的、直腸的及局部的。通常，活性化合物將會以劑量介於約0 · 1及2 5 m g / k g 欲治療患者的體重/ d a y，較佳從約〇 · 3至 5 m g / k g。較佳地，活性化合物會以口服或非腸胃投用。然而，劑量上的不同將視欲治療患者的狀況而發生。在任何案例中，個人對投藥的反應將會決定個人適合的劑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 542839 Α7 Β7 五、發明說明（51) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可以廣泛不同的劑量形式給予投用’通常，本發明的治療有效化合物存在於濃度從約5 · 0重量 %至7 0重量％的劑量形式中。對於口服投用，藥片，其包括不同的賦型劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘油，可能伴隨著不同的崩解劑如澱粉（及較佳爲玉米粉、馬鈴薯或木薯澱粉）、藻膠酸及複合矽酸鹽，及顆粒聯結劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、凝膠及阿拉伯膠，一起使用。此外，潤滑劑，如硬酯酸鎂、硫酸十二烷基鈉及滑石，時常用於片劑的用途。類似形式的固體組成物亦可能作爲凝膠膠囊；在此關係中，較佳物質亦包括乳糖及牛奶糖及高分子量聚乙二醇。當含水懸浮液及/或酏劑欲用於口服投用時’活性成分可能與不同的甜味劑或調味劑、調色物質或染料’及’ 若需要，乳化劑及/或懸浮劑及稀釋劑如水、乙醇、聚丙二醇、甘油及其不同的組合，相組合。在動物案例中’其有利地被包括在動物飼料中獲飮用水中，濃度 5 — 5000ppm，較佳爲 2 5 至 500ppm ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對於非腸胃投用（肌肉內的、腹膜內的、皮下的及靜脈內的）時，活性成分的無菌注射溶液通常被製備的。本發明治療化合物的溶液可能以芝麻油或花生油或聚丙一醇水溶液方式被使用。水溶液應適於被調整及緩衝’較佳的 p Η爲大於8，若需要液體稀釋劑可先等張。這些水溶液適於靜脈注射的用途。油溶液適於關節內的、肌肉內的及皮下注射用途。所有這些溶液的製備是在無菌條件下藉由 :54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 A7 B7 五、發明說明（52) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熟悉此項技藝者熟知之標準製藥技術給予完成。在動物案例中，化合物可以肌肉內或皮下給予投用，且劑量約爲〇· 1至5〇mg/kg/day ，有利地是0 · 2至 1〇mg/kg/d a y —次給予或至多分3次給予。對於局部眼部投用，直接應用至患有疾病的眼睛時可能以眼滴、氣霧劑、凝膠或軟膏形式使用，或可被倂至膠原（如聚- 2 -羥基乙基異丁烯酸酯及其共聚物）或親水性聚合物防護物。物質亦可以隱形眼鏡或經由一局部儲存器或是以結膜下的配方被施用。經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製對於眶內投用，活性成分的無菌注射溶液通常被製備。本發明治療化合物的溶液可能是以水溶或懸浮液（粒子大小小於1 0微米）形式被使用。水溶液應適於被調整及緩衝，較佳p Η介於5及8間，若需要，液體稀釋劑可先等張。少量的聚合物可被加入以增加黏度或維持釋出（如纖維素聚合物、葡萄聚糖、聚乙二醇或藻膠酸）這些溶液適於眶內注射用途。所有這些溶液的製備是在無菌條件下藉由熟悉此項技藝者熟知之標準製藥技術給予完成。在動物案例中，化合物可以眶內給予投用，且劑量約爲〇 . 1 至50mg/kg/day，有利地是〇 · 2至 1 Omg/k g/d a y —次給予或至多分3次給予。本發明活性化合物亦可能以直腸組成物如栓劑或灌腸劑，例如含習知栓劑鹼如椰子油或其他甘油酯，方式給予配方。對於鼻內投用或吸入劑，本發明的活性化合物方便以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（53) 溶液或懸浮液形式從泵噴霧容器被輸送，其可由病人自己被擠出或泵出，或以一配有適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其他適合的氣體，的加壓容器或噴霧器中的氣溶膠噴霧表現。在這加壓氣溶膠案例中，劑量單位可能藉由一活門輸送計量供給量而被決定。加壓容器或噴霧器可能包括一活性化合物的溶液或懸浮液。用於吸入器或吹藥劑的膠囊及顆粒（製造，例如，凝膠）可能以含有本發明化合物粉末混合物及一適合的粉末鹼如乳糖或澱粉給予配方。下面製備及實例說明本發明化合物的製備。熔點未被校正。NMR數據以百萬分之一（δ )表示且參考來自樣品溶液（除非另有說明否則爲氘氯仿）的氘鎖住訊號。市售試劑被使用且無進一步純化。T H F表四氫呋喃。D M F 表Ν，Ν —二甲基甲醯胺。層析法表以3 2 — 6 3mm石夕膠及在氮氣下沖提條件下（快閃層析法）完成的管柱層析法。室溫表20 - 2 5°C。所有非含水反應是在氮氣下進行以爲了方便及最大產率。減壓下濃縮表使用旋轉蒸發器〇製備1 : 4 一（4 一氟苯氧基）硫酚氫化鋁鋰（9 · 9 5克，0 · 26莫耳）以多份方式被加至攪拌中的4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯氯（3 0克，〇· 105莫耳）的四氫呋喃（700毫升）溶液。得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542839 A7 ____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（54) 到的混合物回流加熱1 · 5小時，冰浴下冷卻及用1 0 % 硫酸水溶液（1 0 0毫升）停止。攪拌3 0分鐘後，混合物用塞里塑料7〜過濾及在真空下移除四氫呋喃。殘留物用水稀釋及用乙醚萃取。有機層用水及鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮，以提供標題化合物，其爲白色固體（ 2 3 克，1 〇〇 % ) 製備2 : 4 ’ 一氟聯苯基一 4 一硫醇氫化鋁鋰（0 · 9 5克，2 5毫莫耳）以多份方式被加至攪拌中的4’ 一氟聯苯基一 4 一磺醯氯（2 .7克， 1 0毫莫耳）的四氫呋喃（7 5毫升）溶液。得到的混合物回流加熱4小時，冰浴下冷卻及用1 〇 %硫酸水溶液（ 1 0 0毫升）停止。攪拌3 0分鐘後，混合物用塞里塑料 TM過濾及在真空下移除四氫呋喃。殘留物用水稀釋及用乙醚萃取。有機層用水及鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮至固體。用乙醚硏磨固體，過濾移除不溶物及濃縮濾液以提供標題化合物，其爲黃色固體（1 · 4克，6 9 % ) 製備3 : 4 一（4 —氯苯氧基）硫酚氫化鋁鋰（6 · 5克，0 · 1 7莫耳）以多份方式被加至攪拌中的4 一（ 4 一氯苯氧基）苯磺醯氯（2 0 · 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂· Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57- 542839 A7 五、發明說明（56) 題化合物（1 · 4 2克，5 1 % ’ 3 : 1的挂/橋非對映異構物的混合物） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B ) 3 —胺基一 8 -氣雜雙環〔3 · 2」^-主J兀-3. -羧酸乙酯鹽酸鹽 3—(二苯甲叉胺基）—8 —氧雜雙壤〔3 · 2 · 1 〕一辛烷一 3 -羧酸乙酯（1 · 4克，3 · 9毫旲耳）在 1N鹽酸水溶液（1 〇〇毫升）及乙醚（1 0 0毫升）中的兩相混合物，在室溫下攪拌過夜。水曾被濃縮以提供標題化合物（0 · 7克，7 8 %，3 : 1的挂/橋非對映異構物的混合物），其爲淺黃色固體。 C) 3 —挂—〔4 — (4 —氟苯氯某）笔適歐...碁胺基〕一 8 —氧雜雙環ί 2 · 2 · 1〕—辛烷—3二羧歷....乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -胺基一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷—3 一羧酸乙酯鹽酸鹽（690毫克，2 . 9毫莫耳）、4 一 (4 一氟苯氧基）苯磺醯氯（923毫克，3 · 2毫莫耳 )及三乙基胺（〇 · 9毫升，6 · 5毫莫耳）在Ν，Ν — 二甲基甲醯胺（4 5毫升）中於是溫下攪拌過夜。溶劑在真空下被移除及殘留物被溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液。用一氯甲丨兀竿取兩次後，有機層用鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及濃縮至棕色油狀。標題化合物（4 9 2毫克，3 8 % )藉由砂膠層析法以1 %甲醇的二氯甲烷溶液爲沖提液，給予離析。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公爱） —--— 542839 Α7 Β7 五、發明說明（57) D ) 3 -挂一〔4 一（4 一氟苯氧某）苯磺醯基胺基〕一 (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸氫氧化鈉（1 · 5克’ 38毫莫耳）被加至3 -挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 —羧酸乙酯（492毫克， 1 · 09毫莫耳）的乙醇（1〇毫升）及水（10毫升）混合溶液中。混合物回流加熱6天，冷卻及用1 N鹽酸水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯萃取及有機層用鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及濃縮以提供標題化合物（4 1 1毫克，8 9 % )，其爲褐色泡沬。 E ) 3 -挂一 ί 4一（4 一氟苯氧基）苯碏醯基胺基〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2二1〕一辛烷一 3 —羧酸苄氧基醯 3 -挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕—辛烷—3 -羧酸（411 毫克，0 · 98毫莫耳）及三乙基胺（0 · 19毫升，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 36毫莫耳）的Ν’ Ν —二甲基甲醯胺（30毫升）溶液加入（苯並三唑一 1 一基氧基）三一（二甲基胺基）鱗六氟硼酸鹽（474毫克’ 1 · 07毫莫耳）。室溫攪拌1小時後，額外的三乙基胺（〇 · 2 2毫升，1 · 5 8 毫莫耳）及◦一苄基羥基胺鹽酸鹽（1 8 7毫克’ 1 · 1 7毫莫耳）被加入。反應混合物室溫下攪拌1天， -DU - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 A7 _ B7___ 五、發明說明（58) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後在5 0 °C攪拌1天。在真空下濃縮後，殘留物被溶予乙酸乙酯，接著用1 N鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗。溶液用硫酸鎂乾燥及濃縮至油狀，其用層析法（5 0 %乙酸乙酯的己烷溶液爲沖提液）離析得到白色固體的標題化合物（237毫克，46%)。 F ) 3 -挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 —羧酸羥基醯胺 3 -挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸苄氧基醯胺（237毫克，0 · 45毫莫耳）的甲醇（25毫升）溶液用5 %鈀在硫酸鋇上（1 5 0毫克）處理及在 P a r r τ M攪拌器中3大氣壓下氫化4小時。觸媒用 0 · 4 5 μ m尼龍過濾器過濾移除且濾液被濃縮至白色泡沫。從二氯甲烷中結晶以提供白色固體的標題化合物（6 2 毫克，32%)。第二部分的產物（62毫克，32%) 從乙酸乙酯/己烷中結晶被得到。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Η， ZOVH e Η ρ ρ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542839 A7 __ B7 五、發明說明（6G) 酸乾燥及濃縮至油狀。在真空下蒸餾以提供標題化合物（ 7 · 8克，7 1 % )，其爲澄淸油狀。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B) 3—挂一羥基甲基一8—氧雜雙環〔3.2.1 〕一辛烷一 3 —羧酸乙酯在—40°C，1 · 2M的二異丁基氫化鋁（62 · 5 毫升，7 5毫莫耳）的甲苯溶液逐滴加至8 -氧雜雙環〔 3 · 2 · 1〕一辛烷一 3，3 —二羧酸二乙酯（7 · 8克，3 0毫莫耳）的甲苯（8 0毫升）溶液中。混合物被加熱至0 t且攪拌3小時。然後，冷卻至一 1 5 °C，並在此溫度緩慢加入乙醇（8毫升）。在一 1 5 °C攪拌1小時後，加入硼氫化鈉（1 · 1克，3 0毫莫耳）。混合物在室溫下攪拌過夜及逐滴加入飽和硫酸鈉水溶液以停止反應。加入乙酸乙酯，攪拌2 0分鐘後，經由塞里塑料TM過濾以移除不溶物。濾液用鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及濃縮以提供標題化合物（5 · 1克，8 0 % )，其爲澄淸油狀。 C ) 3 —挂一羥基甲基—8 —氧雜雙環〔3 . 2 . 1 〕一辛烷一 3 —羧酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氫氧化鋰（2 · 5克，59 · 5毫莫耳）加至3 -挂一羥基甲基一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷—3 -羧酸乙酯（5 · 1克，23 · 8毫莫耳）的甲醇（25毫升）、四氫呋喃（25毫升）及水（2 .5毫升）的混合溶液。混合物回流加熱過夜，冷卻及加入AmberHte I R - 1 2 0 TM離子交換樹脂以停止反應。攪拌2 〇分鐘後，樹脂藉由過濾被移除，用四氫呋喃洗。蒸發溶劑及用乙醚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 A7 —___ B7 五、發明說明（61) 硏磨殘留物以提供標題化合物（5 · 1克，8 0 % )，其爲白色固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D ) U 8 —二氧雜螺〔雙環〔3 . 2 · 1 Ί -辛烷 -3，1_—王哀丁院〕—2 —嗣在0°C時，苯磺醯氯（1 · 7毫升，13 · 5毫莫耳 )逐滴加至3 —挂一羥基甲基一 8 —氧雜雙環〔 3 · 2 · 1〕一辛烷-3 —羧酸（2 · 3 克，1 2 · 3 毫莫耳）、三乙基胺（3 · 4毫升，24 · 7毫莫耳）及4 一二甲基胺基吡啶（300毫克，2 · 5毫莫耳）的二氯甲烷（5 0毫升）溶液中。混合物在〇 °C攪拌1小時，用二氯甲烷稀釋及用1 N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗。用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑以提供標題化合物（ 1 · 8克’ 90%)，其爲白色固體。 E ) 1一挂一〔4 一（ 4 一氟苯氧基）苯甲硫基甲基〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕—辛烷一 3 —羧酸在—10t：時，4 一（4 一氟苯氧基）硫酚（2 · 2 毫克’ 1 0毫莫耳）的四氫呋喃（1 〇毫升）溶液逐滴加至氫化鈉（270毫克，11 · 3毫莫耳）的四氫呋喃（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0毫升）漿料中。混合物加熱至室溫且攪拌3 0分鐘。再次冷卻至一 1 0 °C後，逐滴加入3 ’ 8 -二氧雜螺〔雙環〔3.2.1〕-辛烷—3，1’ —環丁烷〕一2’ 一酮（1·8克，10毫莫耳）的四氫呋喃（20毫升）溶液。移除冰浴且在室溫下攪拌2小時後，混合物用1 N鹽酸水溶液停止反應及用二氯甲烷萃取兩次。有機萃取液用 -b4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 542839 A7 B7 五、發明說明（62) 水及鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及濃縮至固體。從乙醚/己烷中再結晶以得到白色固體的標題化合物（1 · 8克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 7%)。母液濃縮後接著用矽膠層析法（2 %甲醇的氯仿溶液作爲沖提液）以得到更多的標題化合物（5 0 0毫克，1 3 % ) F ) 3 —挂一〔4 — (4 —氟苯氧基）苯甲硫基甲基〕一 8 -氧雜雙環ί 3 · 2 · 1〕—辛烷一 3 —羧酸苄氢基醯胺 3 —挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯擴酿基甲基〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕—辛烷一 3 —羧酸（1 · 0 克，2 · 6毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0 · 5毫升， 2 · 9毫莫耳）的Ν，Ν -二甲基甲醯胺（2 0毫升）溶液被加入（苯並三唑一 1 一基氧基）三一（二甲基胺基）鱗六氟硼酸酯（1 · 2克，2 · 7毫莫耳）。室溫下攪拌 2 · 5小時，額外的異丙基乙基胺（〇 . 8 6毫升， 4 · 9毫莫耳）及〇一苄基羥基胺鹽酸鹽（525毫克， 3 · 3毫莫耳）被加入。反應混合物在5 0 °C攪拌1 6小時。在真空下濃縮，殘留物被溶於乙酸乙酯及連續地用經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 N鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗。溶液用硫酸鎂乾燥及濃縮至油狀，其藉由層析法（3 0乙酸乙酯的己烷溶液作爲沖提液）離析出白色泡沬的標題化合物 (405 毫克，32%)。 G ) 3 —挂- [4 ~ (4 -氧苯氧基）苯石黃酸基甲基〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 —羧酸苄氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公f ) 542839 A7 _____B7___ 五、發明說明（63) 基驗里_ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 固體的5 7 — 8 5 %間一氯過苯甲酸（2 8 3毫克）被加至3 -挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯甲硫基甲基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕—辛烷一 3 -羧酸苄氧基醯胺的二氯甲烷（1 5毫升）溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜，然後用飽和的硫酸氫鈉水溶液停止反應。用二氯甲烷稀釋後，有機層被分離及用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗。有機層用硫酸鎂乾燥及濃縮以得到標題化合物，其爲白色泡沬（390毫克，90%)。 Η ) 3 —挂一〔4— (4 一氟苯氧基）苯磺醯某田甚〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -竣酸羥某醯胺 3 -挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基甲基〕一 8 -氧雑雙環〔3 · 2 · 1〕一辛院一 3 -羧酸；氧基醯胺（390毫克，0 · 74毫莫耳）的甲醇（20毫升）溶液用5 %鈀在硫酸鋇上（1 9 5毫克）處理及在經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P a r r τ M攪拌器中3大氣壓下氫化3 · 5小時。觸媒用 0 · 4 5 μ m尼龍過濾器過濾移除且濾液被濃縮至白色泡沬。從乙酸乙酯及己烷中結晶以提供白色固體的標題化合物 (230毫克，71%)。 Μ·ρ· 134-139 t 1 H NMR (de-DMSO)： (5 8 . 5 5 ( b r s’lH)， 7.76(d，J=7.5Hz，2H)， -00 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 542839 A7 _B7 五、發明說明（64) 7 · 3 〇 — 7 · 2 6 ( m 5 2 H )， 7 . 2 〇 — 7 . 1 6( m ? 2 H )， 7 · 〇 9 ( d ， J =7 • 5 H z ，2 H ) 4 · 1 3 ( b r s ， 2 H ) j 3 . 4 〇 ( s ， 2 H ) 5 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.24(d，J = 14.3Hz，2H)， 1 . 7 8- 1 • 7 3 ( m ， 4 H ) 1 . 5 7- 1 .5 5 ( m ， 2 H ) MS m / e 4 3 4 ( M — H ) 〇進一步的結構及立體化學的確認是藉由單晶X -射線結晶學給予實施。實例3 3 —（4 一苯氧基苯磺醯基甲基）一 8 -氧雜雙環〔 3 . 2 . 1〕—辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺依據實例2相同步驟製備，在步驟E使用4 -苯氧基酣硫基苯

d /(V R M N H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

\)y 〇 S Μ D 8 7 7 7 7 4 b d 7 7 7 b (( _ - - ( 4 5 4 3 1 1 5 7 4 2 1 1 Γ Γ H CXI ? ? ? ， \ϊ/ \J. X)/ ， z Η Η H , X)/H2 1 4 \)/ H 9 ，，， H 1 m m m 2 ， 8(((, s || 〇 1 7 s J 4 2 o -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 542839 A7 _B7__ 五、發明說明（65) 3 · 3 8 ( s，2 Η )， (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.22(d，J = 14.3Hz，2H)， 1·8〇一 1.7〇（m，4H)， 1.60 — 1.5〇（m，2H)， MS m/e416(M-H)。實例4 3—挂一（4’ 一氟聯苯基一4一磺醯基甲基）一8—氧雜雙環〔3 . 2 . 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺依據實例2相同步驟製備，在步驟E使用4 ’ -聯苯基一 4 一硫醇。 1 H NMR (de-DMSO): 5 1 0 . 6 0 ( b r s，lH)， 8 . 5 8 ( b r s，lH)， 7.88 — 7.85 (m，4H)， 7.81 — 7.78(m，2H)， 7.36 — 7.31 (m，2H)， 4 . 13 ( b r s，2H)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 4 7 ( s，2 H )， 2.25(d，J = 14.5Hz，2H)， 1.8〇 — 1.76(m，4H)， 1.6〇 — 1.55(m，2H)， MS m / e 418 (M-H) o -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格G]0 X 297公f ) 542839 Α7 Β7 五、發明說明（66) 實例5 3 —挂一〔4 — (4 一氯苯氧基）本石貝酸基甲基Ί — 8 — 氧雜雙環 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基 A ) 3 —挂一〔4一（4 一氯苯氧基）苯甲_硫基甲基〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕—辛烷一 3 -羧酸在室溫時，4 一（4 一氯苯氧基）硫酚（2 · 〇7克，6 · 8毫莫耳）被加至氫化鈉（180毫克，705毫 )的四氫呋喃（5 0毫升）漿料中。混合物在室溫下莫耳攪拌4 5分鐘。固體的 2 . 辛烷 ’ ，8 -二氧雜螺〔雙環〔 1 ’ 一環丁烷〕—2 ’ 一酮請先閱讀背之注意事項再填寫本頁過夜取兩用乙 0 4克，6 · 2毫莫耳）被加入且反應在室溫下攪拌。混合物用1 N鹽酸水溶液停止反應及用二氯甲烷萃次。有機層用鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及濃縮至固體。醚硏磨，過濾後，提供白色固體的標題化合物（ 4 7 克，5 9 % )。 B ) 3 —挂一〔4 (4一氯苯氧基）苯甲硫某甲某〕一 8 —氧雜雙環辛烷一 3 -羧酸羥某醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫時，草醯氯（0.8毫升 • 2毫莫耳）及 N，N —二甲基甲醯氯（1滴）逐滴加至3 -挂一〔4 (4 一氯苯氧基）苯甲硫基甲基〕一 8 —氧雜雙環〔 .2.1] 辛烷一 3 -羧酸 • 4 7克 3 毫莫耳）的二氯甲烷（2 0毫升）漿料中。混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下揮發性的蒸發後，殘留物被溶於二 -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) 542839 一三甲基矽羥滴處理。混合及用1 N鹽酸鐘。接著用乙，用硫酸鎂乾 5 2克， 1〕一辛烷一 3 —羧酸镡基 A7 B7 五、發明說明（67) 氯甲烷（2 0毫升）中，冷卻至〇°c及用0 基胺（1.35毫升，11·〇毫莫耳）逐物在室溫下攪拌3 · 5小時，在冰浴中冷卻水溶液停止反應，及在0 °C額外攪拌3 0分酸乙酯稀釋，有機層被分離，用水及鹽水洗燥及濃縮以提供白色泡沬的標題化合物（1· 10 0%)。 C ) 3 -挂一〔4一（4 一氯苯氧基）苯磺醯某甲甚〕一8-氧雜雙環〔3.2 醯胺〇xoneTM (4 · 2克，8 · 63毫莫耳）被加至3 —挂请 ? 疋閱-I 士姦 - 背！面弋之！注I 音！事！項 I I · I裝頁一〔4 一（4 一氯苯氧基）苯甲硫基甲基〕一 8 —氧雜雙環〔3 · 2 . 1〕一辛烷一 3 —羧酸羥基醯克，3 .63毫莫耳）的水（30毫升）、升）及四氫咲喃（1 2毫升）的混合溶液中溫下攪拌過夜，用水稀釋及用乙酸乙酯萃取用鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及濃縮至泡沬，其胺（1 · 5 2 甲醇（4 0毫。混合物在室兩次。有機層用矽膠層析法訂 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物合化題標出離分液提沖爲作。 ^ ) 溶% 仿 2 氯 5 的，醇克甲毫 % 6 4 4 ( 8

d /tv R M N H

〇 s Μ D H ’ i—I，H s 1—H Γ s b ( r 8 b 5 ( . 3 0 5 1 . ά 8 z H 6 8 8 -I -I J J d d /IV r\ 6 6 7 4 7 7 z H 6 Η Η 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21ϋ X 297公f ) -/11 - 542839 A7 _B7_ 五、發明說明（68) 7.15 — 7.11(m，4H)，

1 0 2 6 7 m 1 4 2 7 5 ···♦· Qw 4 3 2 1 1M ，4 m m M ，)1((( s H II 15 0 2 J 7 5 5Γ ，， · · TD s IQ t—Η IX 0 H 2

z \)y \J, o Η Η H ) 3 4 2 H \ly Η 2

Mi* I s*· ! I f i i ,¾__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 § 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -/1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐）

Claims

542839 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍附件2 a : j補充

第88 105440號專利申請案(修正後無劃線）中文申請專利範圍替換本民國92牢5月9日修正 .如式化合物 HOHN

SO.-Q 其中 2爲>(：112或>1^11 ; Q爲苯氧基苯基、或聯苯基，其中該苯氧基苯基或聯苯基係選擇性經鹵素取代；或其藥學上可接受鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，包括如式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HOHN

描述之立體化學。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z爲C Η 2 〇 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ζ爲C Η 2 〇 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ爲> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 542839 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N Η 0 6 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ζ爲> (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) Ν Η。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自： 3 -挂一〔4 一（4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 _ 1〕—辛烷一 3 —羧酸羥基醯胺 9 3 —挂一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基甲基〕一 8 -氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺 3 -（4 一苯氧基苯磺醯基甲基）一 8 —氧雜雙環〔 3 · 2 · 1〕—辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 —挂—（4'一氟聯苯基—4 一苯磺醯基甲基〕一 8 一氧雜雙環〔3 · 2 · 1〕一辛烷一 3 -羧酸羥基醯胺； 3 -挂一〔4 一（4 一氯苯氧基）苯磺醯基甲基〕— 8 -氧雜雙環〔3 . 2 · 1〕—辛院一 3 -殘酸經基醢胺. 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 · —種用於哺乳類（包括人類）的基質金屬蛋白酶抑制作用之醫藥組成物，包括有效治療之申請專利範圍第 1項之化合物及其藥學上可接受的載劑。 9 _如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用於治療下列病症：關節炎（包括骨關節炎及風濕性關節炎），腸炎，局部性迴腸炎，肺氣腫，慢性阻塞性疾病，阿茲本紙張认適用巾關家縣（CNS ) ( 210X 297公釐) " ： 542839 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍海默症，器官移植毒性，惡病質，過敏反應，過敏性接觸性過敏症，癌症，組織潰瘍，再狹窄，牙周病，大疱性表皮鬆解，骨質疏鬆，人工關節植入物的鬆驰，動脈硬化症 (包括動脈粥樣硬化破裂），大主動脈瘤（包括腹部大主動脈瘤及腦部大主動脈瘤），充血性心臟衰竭，心肌梗塞，中風，大腦局部缺血，頭部創傷，脊椎神經創傷，神經退化疾病（急性及慢性），自身免疫病，慢性進行性舞蹈病，帕金森症，偏頭痛，抑鬱，末梢神經痛，疼痛，大腦澱粉樣血管病，nootropic或識別加強，肌萎縮性脊髓側索硬化症，多發性硬化，眼血管生成，角膜創傷，黃斑變性，異常創傷癒合，發燒，糖尿病，腫瘤入侵，腫瘤生長，腫瘤轉移，角膜損傷，鞏膜炎，A I D S，敗毒病及敗血性休克。 1 0 · —種用於哺乳類（包括人類）的哺乳動物再生溶解素抑制作用之醫藥組成物，包括有效治療之申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受的載劑。 ^IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）