JP6559123B2 - Krasg12cの阻害剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物およびその調製方法ならびに、治療薬または予防薬としての使用に関する。
RASは、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表し、RASは原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する。RASは分子スイッチとして作用する。RASがGDPと結合すると、休止状態またはオフになり、「不活性」である。一定の成長促進刺激物に対する細胞の曝露に応答して、RASは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、RASは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。RASタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRAS自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。RASのスイッチオフには、RASと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRASの任意の変異により、タンパク質活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長されるであろう。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なRASシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
簡潔に述べれば、本発明は、G12C変異のKRAS、HRAS、および/またはNRASのタンパク質を調整することができる化合物(その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる)を提供する。いくつかの例では、本化合物は、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または容態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
1つの実施形態では、以下の構造(I):
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の1つまたはそれを超える構造(I)の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下の構造(I):
(式中、
Aは、CR 1 、CR 2b 、NR 7 、またはSであり;
Bは、結合、CR 1 、またはCR 2c であり、
G 1 およびG 2 は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR 5 、またはCR 6 であり;
Zは、結合、N、またはCR 6a であるか、あるいはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L 1 は、結合またはNR 7 であり;
L 2 は、結合またはアルキレンであり;
R 1 は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R 2a 、R 2b 、およびR 2c は、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R 3a およびR 3b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR 3a とR 3b とが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR 3a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R 3b がR 4b と接合して炭素環または複素環を形成し;
R 4a およびR 4b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR 4a とR 4b とが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR 4a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R 4b がR 3b と接合して炭素環または複素環を形成し;
R 5 は、各出現において独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、またはL 1 への結合であり;
R 6 は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−CO 2 NR a R b (式中、R a およびR b は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR a とR b とが接合して炭素環または複素環を形成する)、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはL 1 への結合であり;
R 6a は、H、アルキル、またはL 1 への結合であり;
R 7 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、
m 1 およびm 2 は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR 6 (式中、R 6 はL 1 への結合である)であるか、あるいはW、X、またはYのうちの少なくとも1つはNR 5 (式中、R 5 はL 1 への結合である)であり、
但し、R 1 がピリジルである場合、R 2a 、R 2b 、またはR 2c のうちの少なくとも1つ(least one)はHではない)を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
(項目2)
前記化合物が、以下の構造(I’):
(式中、
R’はR 1 であり、R’’はR 2c であるか、またはR’はHであり、R’’はR 1 である)を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が、以下の構造(I’a):
(式中、
は二重結合または三重結合を示し;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR 8’ )−、−NR 8 C(=O)−、−S(=O) 2 −、または−NR 8 S(=O) 2 −であり;
R 8 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R 8’ は、H、−OH、−CN、またはC 1 〜C 6 アルキルであり;
が二重結合である場合、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、H、シアノ、カルボキシル、C 1 〜C 6 アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR 9 とR 10 とが接合して炭素環または複素環を形成し;
が三重結合である場合、R 9 は存在せず、R 10 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R’はR 1 であり、R’’はR 2c であるか、またはR’はHであり、R’’はR 1 である)を有する、項目1または2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、以下の構造(I’b)、(I’c)、(I’d)、または(I’e):
のうちの1つを有する、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が、以下の構造(I’f)、(I’g)、(I’h)、または(I’i):
のうちの1つを有する、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、以下の構造(I’j)、(I’k)、(I’l)、または(I’m):
のうちの1つを有する、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記化合物が、以下の構造(I’’):
(式中、R’はR 1 であり、R’’はR 2c であるか、またはR’はHであり、R’’はR 1 である)を有する、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物が、以下の構造(I’’a):
(式中、
は二重結合または三重結合を示し;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR 8’ )−、−NR 8 C(=O)−、−S(=O) 2 −、または−NR 8 S(=O) 2 −であり;
R 8 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R 8’ は、H、−OH、−CN、またはC 1 〜C 6 アルキルであり;
が二重結合である場合、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、H、シアノ、カルボキシル、C 1 〜C 6 アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR 9 とR 10 とが接合して炭素環または複素環を形成し;
が三重結合である場合、R 9 は存在せず、R 10 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R’はR 1 であり、R’’はR 2c であるか、またはR’はHであり、R’’はR 1 である)を有する、項目1または7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物が、以下の構造(I’’b)、(I’’c)、(I’’d)、または(I’’e):
のうちの1つを有する、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が、以下の構造(I’’f)、(I’’g)、(I’’h)、または(I’’i):
のうちの1つを有する、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記化合物が、以下の構造(I’’j)、(I’’k)、(I’’l)、または(I’’m):
のうちの1つを有する、項目9に記載の化合物。
(項目12)
前記化合物が、以下の構造(I’’’):
(式中、AはNHまたはSである)を有する、項目1に記載の化合物。
(項目13)
前記化合物が、以下の構造(I’’’a):
(式中、
は二重結合または三重結合を示し;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR 8’ )−、−NR 8 C(=O)−、−S(=O) 2 −、または−NR 8 S(=O) 2 −であり;
R 8 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R 8’ は、H、−OH、−CN、またはC 1 〜C 6 アルキルであり;
が二重結合である場合、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、H、シアノ、カルボキシル、C 1 〜C 6 アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR 9 とR 10 とが接合して炭素環または複素環を形成し;
が三重結合である場合、R 9 は存在せず、R 10 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
AはNHまたはSである)を有する、項目1または12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物が、以下の構造(I’’’b)、(I’’’c)、(I’’’d)、または(I’’’e):
のうちの1つを有する、項目13に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物が、以下の構造(I’’’f)、(I’’’g)、(I’’’h)、または(I’’’i):
のうちの1つを有する、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 1 がアリールである、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R 1 がフェニルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 1 がナフチル(napthyl)である、項目16に記載の化合物。
(項目19)
R 1 が非置換である、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R 1 が1つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
前記置換基が、ハロ、シアノ、シアノC 1 〜C 6 アルキル、シアノC 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル(alkylcycloalky)、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルキルアミニル、C 1 〜C 6 アルキルカルボニルアミニル、C 1 〜C 6 ヒドロキシルアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシアルキル、アミニルスルホン、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルC 1 〜C 6 アルキル、アミニルカルボニルC 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミニルカルボニル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアミニルカルボニル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキルおよびC 3 〜C 8 シクロアルキル、C 3 〜C 8 縮合シクロアルキル、ならびにヘテロアリールから選択される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R 1 が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R 1 がヘテロアリールである、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
R 1 が、酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせを含む、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R 1 が、チオフェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルである、項目24に記載の化合物。
(項目27)
R 1 が非置換である、項目24〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R 1 が1つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目24〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
前記置換基が、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、またはC 2 〜C 6 アルケニルカルボニルアミニルから選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
前記置換基が、フルオロ、クロロ、アミノ、およびメチルから選択される、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 1 が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目24〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
R 2a がHである、項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
R 2a がハロである、項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R 2a がクロロまたはフルオロである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R 2a がC 1 〜C 6 アルキルである、項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
R 2a がC 3 〜C 8 シクロアルキルである、項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
R 2a がシクロプロピルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R 2b およびR 2c が、存在する場合、Hである、項目1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
R 2b およびR 2c が、存在する場合、それぞれ独立して、ハロである、項目1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
R 2b が、存在する場合、ハロである、項目1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
R 2c が、存在する場合、ハロである、項目1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
ハロがクロロまたはフルオロである、項目39〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
Qが−C(=O)−である、項目5〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
Qが−S(=O) 2 −である、項目5〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
Qが−NR 8 C(=O)−である、項目5〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目46)
Qが−NR 8 S(=O) 2 −である、項目5〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目47)
R 8 がHである、項目45または46のいずれか1項に記載の化合物。
(項目48)
R 8 がヒドロキシルアルキルである、項目45または46のいずれか1項に記載の化合物。
(項目49)
ヒドロキシルアルキルが2−ヒドロキシルアルキルである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R 9 またはR 10 のうちの少なくとも1つがHである、項目5〜49のいずれか1項に記載の化合物。
(項目51)
R 9 およびR 10 がそれぞれHである、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R 10 がアルキルアミニルアルキルである、項目5〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
R 10 が以下の構造:
を有する、項目52に記載の化合物。
(項目54)
R 10 がヒドロキシルアルキルである、項目5〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目55)
ヒドロキシルアルキルが2−ヒドロキシルアルキルである、項目54に記載の化合物。
(項目56)
R 9 とR 10 とが接合して炭素環を形成する、項目5〜49のいずれか1項に記載の化合物。
(項目57)
前記炭素環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
Eが、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
(項目59)
L 1 が結合である、項目1〜58のいずれか1項に記載の化合物。
(項目60)
L 1 が−NR 7 −である、項目1〜58のいずれか1項に記載の化合物。
(項目61)
L 1 が−NH−である、項目60に記載の化合物。
(項目62)
L 2 が結合である、項目1〜61のいずれか1項に記載の化合物。
(項目63)
L 2 がアルキレンである、項目1〜61のいずれか1項に記載の化合物。
(項目64)
L 2 が−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −である、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R 3a 、R 3b 、R 4a 、およびR 4b がHである、項目1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
(項目66)
R 3a またはR 4a がアミニルカルボニルである、項目1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
(項目67)
アミニルカルボニルが
である、項目66に記載の化合物。
(項目68)
R 3a またはR 4a がシアノである、項目1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
(項目69)
ZがNである、項目1〜68のいずれか1項に記載の化合物。
(項目70)
XがNである、項目69に記載の化合物。
(項目71)
YがNである、項目69に記載の化合物。
(項目72)
YがCR 6 (式中、R 6 はHである)であり、WがCR 6 (式中、R 6 はL 1 への結合である)である、項目70に記載の化合物。
(項目73)
YがCR 6 (式中、R 6 はHである)であり、WがCR 6 (式中、R 6 はL 1 への結合である)であり、XがCR 6 (式中、R 6 は、シアノ、メトキシ、またはアミノである)である、項目69に記載の化合物。
(項目74)
XがCR 6 であり、R 6 がシアノである、項目73に記載の化合物。
(項目75)
WがCR 6 (式中、R 6 はL 1 への結合である)であり、XがCR 6 (式中、R 6 はHである)である、項目71に記載の化合物。
(項目76)
Zが結合である、項目1に記載の化合物。
(項目77)
YがNR 5 である、項目1または76に記載の化合物。
(項目78)
R 5 がHである、項目77に記載の化合物。
(項目79)
XまたはYがCR 6 である、項目1に記載の化合物。
(項目80)
R 6 が、シアノ、メトキシ、またはアミノである、項目79に記載の化合物。
(項目81)
前記化合物が表1中の化合物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目82)
項目1〜81のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
(項目83)
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目82に記載の薬学的組成物。
(項目84)
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目85)
がんの処置方法であって、有効量の項目82に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目86)
前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目85に記載の方法。
(項目88)
KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の活性を調節する方法であって、該KRASのG12C変異タンパク質を項目1〜81のいずれか1項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
(項目89)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目1〜81のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
(項目90)
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目89に記載の方法。
(項目91)
KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目82に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
(項目92)
前記障害ががんである、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目92に記載の方法。
(項目94)
標識されたKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質を調製する方法であって、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異体を項目1〜81のいずれか1項に記載の化合物と反応させて標識されたKRAS、HRAS、またはNRASのG12Cタンパク質を得る工程を含む、方法。
(項目95)
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目82に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために一定の項目を具体的に記載する。しかし、当業者は、本発明をこれらの具体的項目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
化合物
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であるか、あるいはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−CO2NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはRaとRbとが接合して炭素環または複素環を形成する)、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、
但し、R1、R2a、R2b、およびR2cがHおよびハロから全て独立して選択される場合、XおよびZの両方はNであり、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とし、但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とする)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体を有する。
化合物(I)のいくつかの他の実施形態では:
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6aであるか、あるいはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−CO2NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはRaとRbとが接合して炭素環または複素環を形成する)、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキル、またはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であるか、あるいはW、X、またはYのうちの少なくとも1つはNR5(式中、R5はL1への結合である)であり、
但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つ(least one)はHではないことを条件とする。
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル C3〜C8シクロアルキル、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、
但し、R1、R2a、R2b、およびR2cがHおよびハロから全て独立して選択される場合、XおよびZの両方はNであり、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とし、但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とする。
前述の構造(I)の化合物のいくつかの他の実施形態では、
Aは、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは結合またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、シアノ、アミノ、アルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、またはYのうちの少なくとも1つは、CR6(式中、R6はL1への結合である)である。
前述の一定の実施形態では、Eは、以下の構造:
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R’はR1であり、R’’はR2cであるか、またはR’はHであり、R’’はR1である)を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R’はR1であり、R’’はR2cであるか、またはR’はHであり、R’’はR1である)を有する。
例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造(I’’’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
AはNHまたはSである)を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環または複素環を形成する)を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)を有する。
R8はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR9がR10と接合して炭素の環を形成し;
R10はHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10がR9と接合して炭素の環を形成し、
R10aはHまたはC1〜C6アルキルである)のうちの1つを有する。
他の実施形態では、R3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成する。
なおさらなる実施形態では、R4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成する。
+ [M−H]−
# [M]
薬学的組成物
キット/製品
方法
以下の実施例を、例示のために提供する。他の構造(I)の化合物を、以下の表1に示した一般的手順にしたがって調製した。
実施例1
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(1)の合成
メチル2−アミノ−5−(2−クロロフェニル)−4−クロロベンゾアート
7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−オール
4,7−ジクロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン
tert−ブチル−4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(1)
1−(4−(7−クロロ−6−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(18)の合成
6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−オール
6−ブロモ−4,7−ジクロロキナゾリン
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(31)の合成
4−メチル−N’−(2’,4,6−トリクロロビフェニルカルボニル)ベンゼンスルホノヒドラジド
2’,4,6−トリクロロ−N’−トシルビフェニル−3−カルボヒドラゾノイルクロリド
tert−ブチル4−((6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−トシル−1H−インダゾール−3−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−((6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−アミン
1−(4−(6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(2−クロロフェニル)イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(24)の合成
N−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−2,2−ジエトキシエタンアミン
N−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−2,2−ジエトキシ−N−トシルエタンアミン
7−ブロモ−6−クロロイソキノリン
7−ブロモ−6−クロロイソキノリン2−オキシド
1−(4−(6−クロロ−7−(2−クロロフェニル)イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
実施例5
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(27)の合成
ジエチル2−((3−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)メチレン)マロナート
エチル7−クロロ−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−3−カルボキシラート
7−クロロ−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−3−カルボン酸
7−クロロ−6−ヨードキノリン−4−オール
4,7−ジクロロ−6−ヨードキノリン
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−ヨードキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル(42)の合成
3−クロロ−4−(4−クロロフェニル)ベンゼンアミン
(E)−エチル3−(3−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−フェニルアミノ)−2−シアノアクリラート
7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボニトリル
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル
1−(4−(5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−D]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(22)の合成
tert−ブチル4−(5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
5−(4−クロロフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジンヒドロクロリド
1−(4−(5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
0℃の上で得た5−(4−クロロフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジンヒドロクロリドを含むDCM(10mL)溶液に、Et3N(0.2mL)を添加後、塩化アクリロイルを添加した。得られた混合物をRTに加温し、1時間撹拌した。混合物を、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Isolera One(シリカカートリッジ、0−60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(27.5mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.64 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.42-6.60 (m, 1H), 6.26 (d, J = 24 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.10-3.35 (m, 8 H). ESI-MS m/z: 385.0 [M+H]+
1−(4−(8−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(35)の合成
tert−ブチル4−(8−ブロモキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(8−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(8−ブロモキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(8−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(28)の合成
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3]ピリミジン
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3]ピリミジン
4−クロロ−5−ヨード−7ベンゼンスルホニル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
tert−ブチル−4−(5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(2−アミノ−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(39)および1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(43)の合成
6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−2,4−ジオール
6−ブロモ−2,4,7−トリクロロキナゾリン
tert−ブチル−4−(6−ブロモ−2,7−ジクロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
tert−ブチル−4−(2−アミノ−6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(2−アミノ−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(2−アミノ−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(36)の合成
1−tert−ブチル4−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(45)
7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−4−(4−(ビニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン(45)の合成
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−4−(4−(ビニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(46)の合成
4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メタノールヒドロクロリド
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(47)の合成
4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−シアノピペラジン−1−カルボキシラート
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(50)の合成
6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−オール
6−ブロモ−4,7−ジクロロ−2−メチルキナゾリン
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(56)の合成
1−tert−ブチル2−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート
4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)−2−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート
−5℃の4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(221mg、0.435mmol)およびEt3N(176mg、1.738mmol)を含むTHF(35mL)溶液に、クロロギ酸エチル(51mg、0.465mmol)を添加した。混合物を−5℃で40分間撹拌し、NH3.H2O(30%、507mg、4.346mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(179mg、収率85%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:484.3[M+H]+.
tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)−2−シアノピペラジン−1−カルボキシラート
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(62)の合成
メチル2−(3−オキソピペラジン−2−イル)アセタート
2−(ピペラジン−2−イル)エタノール
2−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)エタノール
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
2−(1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトニトリル(70)の合成
ジベンジル2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
2−(1,4−ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン−2−イル)酢酸
ジベンジル2−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
2−(ピペラジン−2−イル)アセトアミド
2−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトアミド
2−(1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトアミド
2−(1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.70 (s, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 2.99 (m, 2H). ESI-MS m/z: 453.3 [M+H]+
4−(4−アクリロイル−3−シアノピペラジン−1−イル)−7−クロロキナゾリン−6−カルボニトリル(53)の合成
1−tert−ブチル2−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボン酸
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)−2−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
4−(4−アクリロイル−3−シアノピペラジン−1−イル)−7−クロロキナゾリン−6−カルボニトリル
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(55)の合成
tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(54)の合成
(S)−メチルピペラジン−2−カルボキシラートヒドロクロリド
(S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボン酸
(S)−tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(59)の合成
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル
(S)−1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(63)の合成
(S)−tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−((S)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(67)の合成
7−ブロモ−6−クロロキナゾリン−4−オール
7−ブロモ−4,6−ジクロロキナゾリン
1−(4−(6−クロロ−7−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(60)の合成
ジ−tert−ブチル2−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
N,N−ジメチルピペラジン−2−カルボキサミドジヒドロクロリド
N,N−ジメチル−1−(ピペラジン−2−イル)メタンアミン
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−アクリロイル−4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(61)の合成
6−クロロイソキノリン2−オキシド
1,6−ジクロロイソキノリン
4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
アクリロイル−4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
アクリロイル−4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル
(E)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)ピペラジン−2−カルボニトリル(66)の合成
4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
(E)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)ピペラジン−2−カルボキサミド
RTの4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、BOP(256.6mg、0.58mmol)、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エン酸(48mg、0.58mmol)を含むジクロロメタン(10ml)の混合物に、DIEA(108.6mg、0.78mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:10)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率39%)を得た。ESI−MS m/z:513.3[M+H]+
(E)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)ピペラジン−2−カルボニトリル
1−(4−(7−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−ブロモ−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼン
1−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−5−ニトロベンゼン
4−ブロモ−5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド
4−ブロモ−5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸
メチル4−ブロモ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾアート
メチル2−アミノ−4−ブロモ−5−メトキシベンゾアート
7−ブロモ−6−メトキシキナゾリン−4(1H)−オン
1−(4−(7−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール
1−(2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノン
7−ブロモ−6−クロロシンノリン−4(1H)−オン
7−ブロモ−4,6−ジクロロシンノリン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロシンノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
3−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン
N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
6−ブロモ−7−フルオロインドリン−2,3−ジオン
2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン
7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−3−カルボニトリルの合成
3−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼンアミン
ジエチル2−((3−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロフェニルアミノ)メチレン)マロナート
エチル7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボキシラート
エチル7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボキシラート
エチル4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボキシラート
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボン酸
tert−ブチル4−(7−ブロモ−3−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(3−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キノリン−3−カルボキサミド
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−3−カルボキサミド
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−3−カルボニトリル
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−(4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−(2−フルオロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
メチル2−アミノ−4−クロロ−5−ヨードベンゾアート
メチル2−アセトアミド−4−クロロ−5−ヨードベンゾアート
メチル2−アミノ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル2−アミノ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
2−アミノ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
7−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オール
4,7−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン
7−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オール(500mg、0.016mol)を含むSOCl2(20mL)の懸濁液に、DMF(1滴)を添加し、得られた混合物を、3時間撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
tert−ブチル4−(6−(トリフルオロメチル)−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−(トリフルオロメチル)−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
実施例34
1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オンの合成
tert−ブチル4−(2−クロロアセトアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート
5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードベンゼンアミン
N−(5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド
tert−ブチル4−(2−(N−(5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードフェニル)メチルスルホンアミド)アセトアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−(4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロキナゾリン−7−イル)−5−クロロピリジン−2(1H)−オンの合成
6−フルオロキナゾリン−4(1H)−オン
6−フルオロ−7−ニトロキナゾリン−4(1H)−オン
4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン
tert−ブチル4−(7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−ニトロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−アミノ−7−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロキナゾリン−7−イル)−5−クロロピリジン−2(1H)−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(2−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
tert−ブチル4−(7−(トリブチルスタンニル)−6−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(2−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−7−(2−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6,8−ジクロロ−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
2−ブロモ−6−ニトロアニリン
1−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロベンゼン
3−ブロモ−2−クロロアニリン
1−(4−(6,8−ジクロロ−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(8−フルオロ−7−(2−フルオロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
2−アミノ−4−クロロ−3−フルオロ安息香酸
メチル2−アミノ−4−クロロ−3−フルオロベンゾアート
1−(4−(8−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)エタノン
1−(2−アミノ−4−クロロフェニル)エタノン
1−(2−アミノ−4−クロロ−5−ヨードフェニル)エタノン
N−(2−アセチル−5−クロロ−4−ヨードフェニル)アセトアミド
N−(2−アセチル−5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
1−(2−アミノ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
7−クロロ−6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4(1H)−オン
1−(4−(7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−6−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
3−アミノ−2,2’,4’−トリフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
3−アミノ−6−ブロモ−2,2’,4’−トリフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
6−ブロモ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロキナゾリン−4−オール
6−ブロモ−4−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロキナゾリン
6−ブロモ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロキナゾリン−4−オール(320mg、0.901mmol)、SOCl2(3mL)、およびDMF(触媒)の混合物を、1時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
tert−ブチル−4−(6−ブロモ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−6−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−6−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジフルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン
3−ブロモ−2,4−ジフルオロアニリン
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
1−(4−(6,8−ジフルオロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
実施例42
1−(4−(6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−ヒドロキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン
1−(4−(6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−ヒドロキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
5−ブロモ−2−メチル−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン
4−ブロモ−2−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸
2−アミノ−4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸
メチル2−アミノ−4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル6−アミノ−4−ブロモ−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
1−(4−(6−クロロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オンの合成
7−ブロモ−4,6−ジクロロキノリンN−オキシド
7−ブロモ−2,4,6−トリクロロキノリン
7−ブロモ−4,6−ジクロロキノリン−2(1H)−オン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン
1−(4−(6−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
7−ブロモ−2,4,6−トリクロロ−8−フルオロキナゾリン
4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−2−((ジメチルアミノ)メチル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
メチル2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロベンゾアート
7−ブロモ−6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン−4−オール
7−ブロモ−4,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン
tert−ブチル−4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−((ジメチルアミノ)メチル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−2−((ジメチルアミノ)メチル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−5−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
5−ブロモ−2−メチル−1,3−ジニトロベンゼン
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロアニリン
5−ブロモ−1−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンゼン
5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−3−ニトロベンゼン
4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロベンズアルデヒド
4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸
2−アミノ−4−ブロモ−6−フルオロ安息香酸
メチル2−アミノ−4−ブロモ−6−フルオロベンゾアート
メチル6−アミノ−4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンゾアート
6−アミノ−4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ安息香酸
1−(4−(6−クロロ−5−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7,8’−ビキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−6−クロロキナゾリン−7−イル)ボロン酸
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.45g、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.02g、2.3当量)、および酢酸カリウム(1.66g、5.0当量)を含むジオキサンの混合物を、窒素ガスで脱気した。PdCl2(dppf)(306mg、0.11当量)の添加後、反応混合物を、窒素ガスで再度脱気した。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を収率43%で得た。
tert−ブチル4−(6−クロロ−[7,8’−ビキナゾリン]−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−[7,8’−ビキナゾリン]−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−(チアゾール−5−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−(チアゾール−5−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−(チアゾール−5−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−フルオロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−フルオロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−2−カルボニトリルの合成
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−ホルミルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
7−ブロモ−4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−2−カルボン酸
tert−ブチル4−(7−ブロモ−2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−2−カルボニトリル
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、10mMのDMSO原液(Fisherカタログ番号BP−231−100)として調製した。KRAS G12C 1−169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2μmに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
・最終化合物濃度を100μMにするために、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物原液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を30μMにするために、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物原液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を10μMにするために、化合物を500μM(2μlの10mM化合物原液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
49μlのタンパク質原液を、96−ウェルPCRプレート(Fisherカタログ番号1423027)の各ウェルに添加した。1μlの50×希釈化合物を、12−チャネルピペッターを使用してPCRプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、200μl多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合した。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、貯蔵室にて室温で30分間、2時間、または24時間保存した。次いで、5μlの2%ギ酸(Fisherカタログ番号A117)のDI H2O溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合した。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で保存した。
他のin vitro分析を以下に示す。
細胞成長の阻害:
RAS媒介シグナル伝達の阻害:
RAS媒介シグナル伝達の阻害:
RAS媒介シグナル伝達の阻害:
+は、5%〜25%の結合活性を示す。
++は、25%超から50%までの結合活性を示す。
+++は、50%超から75%までの結合活性を示す。
++++は、75%超の結合活性を示す。
Claims (48)
- 以下の構造(I’):
(式中、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、N、またはCR6aであるか、あるいはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R’は、Hであり;
R”は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、ハロ、−OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC3〜C8シクロアルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり;
R5は、各出現において独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−CO2NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはRaとRbとが接合して炭素環または複素環を形成する)、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニルまたはアリールアルキルオキシであり;
R6aは、Hまたはアルキルであり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し;
Eは、以下の構造:
(式中、
は二重結合または三重結合を示し;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
が二重結合である場合、R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、カルボキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであり;
が三重結合である場合、R9は存在せず、R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくは立体異性体。 - 前記化合物が、以下の構造(I’b)、(I’c)、(I’d)、または(I’e):
のうちの1つを有する、請求項1に記載の化合物。 - R”がアリールである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がフェニルである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がナフチルである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がアリールであり、R”が非置換である、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がアリールであり、R”が1つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がアリールであり、R”が1つまたはそれを超える置換基で置換されており、前記置換基が、ハロ、シアノ、シアノC1〜C6アルキル、シアノC3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルシクロアルキル(alkylcycloalky)、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6アルキルカルボニルアミニル、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、アミニルスルホン、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルC1〜C6アルキル、アミニルカルボニルC3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルキルアミニルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルアミニルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルアルキルおよびC3〜C8シクロアルキル、C3〜C8縮合シクロアルキル、ならびにヘテロアリールから選択される、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がアリールであり、R”が1つまたはそれを超える置換基で置換されており、前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”が、以下の構造:
のうちの1つを有する、
請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。 - R”がヘテロアリールである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がヘテロアリールであり、R”が、酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせを含む、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がヘテロアリールであり、R”が、チオフェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がヘテロアリールであり、R”が非置換である、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”がヘテロアリールであり、R”が1つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”が1つまたはそれを超える置換基で置換されているヘテロアリールであり、前記置換基が、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC2〜C6アルケニルカルボニルアミニルから選択される、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”が1つまたはそれを超える置換基で置換されているヘテロアリールであり、前記置換基が、フルオロ、クロロ、アミノ、およびメチルから選択される、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R”が、以下の構造:
のうちの1つを有する、
請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。 - R 2aがHである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがハロである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがクロロまたはフルオロである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがC1〜C6アルキルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがC3〜C8シクロアルキルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがシクロプロピルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R 2bが、Hである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが、ハロである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが、クロロまたはフルオロである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが−C(=O)−である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- Eが、以下の構造:
のうちの1つを有する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。 - Eが以下の構造:
を有する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。 - L 1 が結合である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- L 2 が結合である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R 3a、R3b、R4a、およびR4bがHである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aまたはR4aがアミニルカルボニルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aまたはR4aが
である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。 - R3aまたはR4aがシアノまたはシアノアルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R 3a またはR 4a がシアノメチルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがNである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがNであり、XがNである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがNであり、YがNである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがNであり、XがNであり、YがCR6(式中、R6はHである)である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがNであり、YがCR6(式中、R6はHである)であり、XがCR6(式中、R6は、シアノ、メトキシ、またはアミノである)である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがNであり、YがCR6(式中、R6はHである)であり、XがCR6(式中、R6は、シアノである)である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがNであり、YがNであり、XがCR6(式中、R6はHである)である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の構造
のうちの1つを有する、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
- がんの処置方法における使用のための請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項47に記載の使用のための薬学的組成物。
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