FI79299B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydrobensindoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydrobensindoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79299B FI79299B FI845070A FI845070A FI79299B FI 79299 B FI79299 B FI 79299B FI 845070 A FI845070 A FI 845070A FI 845070 A FI845070 A FI 845070A FI 79299 B FI79299 B FI 79299B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- alkyl
- color
- general formula
- Prior art date
Links
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- GHDKZRYOSSRTLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-benzo[g]indole Chemical class C1C=C2C=CC=CC2=C2C1CCN2 GHDKZRYOSSRTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 methanol or ethanol Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUARLQDWYSRQDF-UHFFFAOYSA-N 5-Nitroacenaphthene Chemical compound C1CC2=CC=CC3=C2C1=CC=C3[N+](=O)[O-] CUARLQDWYSRQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- BCXUTFLDHOWIBW-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-nitro-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1CC(N(CCC)CCC)CC2 BCXUTFLDHOWIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPOMVKJPPZWHRF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 SPOMVKJPPZWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100483630 Arabidopsis thaliana UCH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 229940005535 hypnotics and sedatives Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
x 79299
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetrahydrobentsin-dolien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 1,3,4,5-tetrahydrobents-5 [c,d]indolien valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä ja niiden fysiologisesti vaarattomien happojen kanssa muodostettuja suoloja voidaan käyttää sairauksien torjunnassa, erityisesti sydän-verisuonisairauksien hoidossa sekä keskushermosto-järjestelmän sairauksien hoidossa serotoninergiseen järjes-10 telmään kohdistuvan vaikutuksen avulla.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan tetrahydrobents-
indoleja, joilla on yleinen kaava I
___R, 15 || xry^ i
H
20 jossa R: ja R2 merkitsevät vetyä tai C3-C6-alkyyliä, ja X on ORj , jossa R3 on vety tai Cx-C4-alkyyli.
Näihin yhdisteisiin kuuluvat kaavan I mukaiset yhdisteet sekä raseemisessa että yksittäisten enantiomee-25 rien muodossa.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II
yCx^ X R2 nitrataan para-asemassa substituentin X suhteen, jolloin 35 saadaan yhdiste, jolla on kaava 2 79299 N°2 αχ.
c j ^ R
5 X R2 tämä nitroyhdiste asyloidaan oksaalihappoesterillä, jolla on kaava R.-O-C-C-O-R.
VK 4 10 0 0
jossa R4 on CH3 tai C2 Hs yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava III
0R4
15 I
20 X 2 ja tämä muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi esteri-ryhmän saippuoinnin, nitroryhmän pelkistyksen, syklisoinnin ja dekarboksyloinnin avulla yhdessä tai useammassa vaihees-25 sa. Viimeksi mainitussa menetelmävaiheessa muodostuu välituotteina yhdisteet, joilla on kaava
C00H
I H \ COOH
N°2 c=0 N-f
X R2 T V
X R2 35 (V) (VI) 3 79299 jolloin , R2 ja X kaavoissa II - VI merkitsevät samaa kuin kaavassa I.
Kaavan I mukaiset, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat tunnetuista vaikuttavista aineista, 5 joilla on samankaltainen rakenne (ks. esim. US-patentti julkaisu 4 110 339) selvästi trisyklisen rengasjärjestelmän 6-asemassa olevan X-substituentin suhteen. Tunnetuilla yhdisteillä, joissa X on H, on voimakas vaikutus dopamin-ergiseen järjestelmään, kun taas kaavan I mukaisilla, 10 keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, joissa X:llä on edellä annettu merkitys, dopaminergiseen järjestelmään kohdistuva vaikutus väistyy taka-alalle serotonin-ergiseen järjestelmään kohdistuvan vaikutuksen suhteen. On voitu osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla 15 yhdisteillä on korkea affiniteetti aivojen serotoniinire-septoreihin, erityisesti 5-HTj-tyyppisten reseptoreiden suhteen (kts. taulukko I). Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat täten selektiivisiä 5-HTj-reseptori-ligan-deja.
20 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukai silla vaikuttavilla aineilla on voimakas vaikutus keskushermosto järjestelmään. Erityisesti niiden vaikutus tulee ilmi koejärjestelyissä, joissa havaitaan anksiolyyttisiä ja antidepressiivisiä vaikutuksia. Sen lisäksi ne aiheutta-25 vat rotilla seksuaalisen käyttäytymisen voimakasta stimu-loitumista.
Näiden ominaisuuksien perusteella keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet rikastavat lääkeainevalikoimaa. Ne soveltuvat keskushermostojärjestelmän sairauksien tor-30 juntaan, erityisesti tuska- ja jännitystilojen, unihäiriöiden ja depressioiden, ja varsinkin seksuaaliseen kykyyn liittyvien ongelmien hoitoon.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista valaistaan esimerkinomaisesti seuraavan reaktiokaavion avulla.
35 4 79299
Reaktiokaavlo Ν02 5 NaN°2 r'r^i LLa/C3H7 CF COOHV U JL y C3H7
I C3H7 ! h; 5°c ^ C H
OCH-, UCH3 3 ' 3 0 10 <j-OC2H5 no2 c=:0 1.) KOC2H5/EtOH: _dietyylieetteri ^ ^ 15 2.) Ht-C^O-C-C-OC-H,. i ^C-,H_ 5 2 || || 2 5 OCH., 3 7
0 0 J 18 h; 18°C
(JOOH
20 o2n C=o
In NaOH/CH-jOH jj j c H FeS04/NH3/ --5-> H „0 15 h; 4°C _2 y H3CO C3H7 1 h; pa- 25 lautusjääh- H·^ _ COOH dytys I U C,H7 30 3 7 T c3h7 OCH-. Hx J N- - Δ 8-metyylikinolnrii | \ 1 1/2 h; 250°C 0CH3 3 7 5 79299
Kaavan II mukaisen 2-aminotetraliinin nitraus suoritetaan mineraalihapossa tai orgaanisissa karboksyylihapois-sa väkevällä tai savuavalla typpihapolla tai käyttäen NaN03:a nitrausreagenssina. Liuottimena on edullista käyt-5 tää rikkihappoa, typpihappoa tai trifluorietikkahappoa. Reaktio suoritetaan lämpötilojen -60°C ja +40°C välisellä alueella. Edullinen lämpötila-alue on -20°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
Saadun nitroyhdisteen asylointi kaavan III mukaisek-10 si yhdisteeksi suoritetaan oksaalihappodimetyyliesterillä tai -dietyyliesterillä voimakkaan emäksen läsnäollessa inertissä, proottisessa tai aproottisessa liuottimessa. Aktivoidun metyyliryhmän protonin poistossa tulevat kysymykseen metalliorgaaniset emäkset, kuten litiumdi-isoprop-15 yyliamidi, n-butyylilitium, natriumhydridi tai alkalialko-holaatit, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliummetylaatti tai -etylaatti.
Liuottimina käytetään aproottisia liuottimia, erityisesti eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraa-20 nia, dioksaania, 1,2-dimetoksietaania, diglymiä tai aproottisia liuottimia, kuten dimetyyliformamidia tai dimetyyli-sulfoksidia, tai proottisia liuottimia, erityisesti alkoholeja, kuten metanolia tai etanolia, tai niiden liuottimien seoksia.
25 Reaktio suoritetaan -80°C:n ja huoneen lämpötilan välisissä lämpötiloissa. Edullinen asylointireaktion suoritusmuoto on oksaalihappodietyyliesterin käyttö asylointi-reagenssina, kaliummetanolaatin käyttö emäksenä ja dietyy-lieetteri/etanoliseoksen käyttö liuottimena sekä reaktion 30 suoritus huoneen lämpötilassa.
Kaavan III mukaisissa yhdisteissä esiintyvän esteri-ryhmän saippuointi suoritetaan edullisesti vettä sisältävässä, alkalisessa ympäristössä. Emäksinä käytetään etupäässä alkali- tai maa-alkalihydroksideja tai -karbonaatte-35 ja. Reaktio suoritetaan vedessä tai edullisesti liuotin- 6 79299 seoksessa, joka koostuu vedestä ja veden kanssa sekoittuvasta liuottimesta, kuten metanolista tai etanolista. Reaktiolämpötila on 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden nitroryhmän pelkistys 5 ja renkaan sulkeminen kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu olosuhteissa, jotka ovat tavallisia aromaattisen nirtoryhmän pelkistämiselle NH2-ryhmäksi. Pelkistiminä voidaan käyttää esimerkiksi jalometallikatalysaattoreita, kuten esimerkiksi Ptrllä tai Pdrllä aktivoitua vetyä, 10 rauta-II-suoloja alkalisessa, esim. ammoniakkisessa väliaineessa, sinkkiä jääetikassa tai natriumditioniittia. Liuottimena käytetään etupäässä alkoholi/vesi-seosta tai jääetikkaa. Reaktiolämpötilat ovat huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumialämpötilan välillä. On edullista pelkis-15 tää rauta-II-sulfaatilla vettä sisältävässä ammoniakkisessa liuoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa.
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden dekarboksylointi halutuiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan inertissä liuottimessa 150 - 300°C:n välisessä lämpötilas-20 sa, mahdollisesti katalysaattorin, kuten Cu-jauheen läsnäollessa. On edullista käyttää orgaanisia liuottimia, kuten kinoliinia, kinaldiinia tai 8-metyylikinoliinia.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnet-25 tujen yhdisteiden kanssa [D. E. Ames et ai., J. Chem. Soc. (1965), s. 2636].
Kaavojen III, V ja VI mukaiset yhdisteet ovat uusia. Niiden valmistus ja käyttö kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on olennainen osa keksintöä.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida valmisteiksi, jotka myrkyttömien, inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden rinnalla sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai niiden suoloja, tai jotka koostuvat yhdestä tai useammasta 35 kaavan I mukaisesta yhdisteestä tai niiden suolasta.
7 79299
Terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä tulee olla edellä esitetyissä farmaseuttisissa valmisteissa ensisijaisesti 0,1 - 99,5 paino-%:n, edullisesti 0,5 - 95 paino-%:n konsentraationa kokonaisseoksesta.
5 Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää paitsi kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden suoloja, myös muita farmaseuttisesti vaikuttavia aineita.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistus suoritetaan tavanomaisella tavalla, esim. sekoittamalla vaikuttavaa 10 ainetta tai vaikuttavia aineita kantaja-aineen tai -aineiden kanssa.
Vaikuttavia aineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan annostella etupäässä oraalisesti, parenteraalisesti ja/tai peräsuolen kautta, erityisesti oraalisesti ja laski-15 monsisäisesti.
Yleisesti on osoittautunut edulliseksi antaa vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita parenteraalisessa annostelussa (i.v. tai i.m.) noin 0,005 - 5, edullisesti 0,01-1 mg/kg ruumiinpainoa joka 24. tunti ja suun kautta 20 suoritettavassa annostelussa noin 0,0 - 10, edullisesti 0,05-5 mg/kg ruumiinpainoa joka 24. tunti, mahdollisesti useamman yksittäisannoksen muodossa toivottujen tulosten saavuttamiseksi.
Yksi kerta-annos sisältää vaikuttavaa ainetta tai 25 vaikuttavia aineita noin 0,005 - 10, edullisesti 0,01 - 1 mg/kg ruumiinpainoa kohti. Voi olla kuitenkin tarpeellista poiketa mainituista annostuksista riippuen käsiteltävän kohteen laadusta ja ruumiinpainosta, sairauden laadusta ja vaikeudesta, lääkeaineen käytöstä ja valmistuksen laa-30 dusta sekä ajanjaksosta ja aikavälistä, jonka sisällä lääkkeen annostus tapahtuu. Siten voi joissakin tapauksissa olla riittävää tulla toimeen pienemmällä kuin edellä mainitulla määrällä mainittua vaikuttavaa ainetta; kun taas toisissa tapauksissa edellä esitetyt vaikuttavan aineen 35 määrät täytyy ylittää. Vaikuttavan aineen kulloinkin tar- β 79299 vittavan opt imi annoksen ja käyttötavan voi jokainen asiantuntija helposti määrätä tietämyksensä perusteella.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa myös yhdessä muiden vaikuttavien 5 aineiden kanssa. Ensisijaisesti mainittakoon β-reseptorien salpaajat, parasympatolyytit, anksiolyytit, neuroleptit, unilääkkeet ja rauhoittavat lääkkeet.
Jäljempänä esitettävä taulukko I valaisee esimerkinomaisesti keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 10 korkeaa affiniteettia aivojen serotoniinireseptoreita kohtaan.
Yhdisteet tutkittiin antidepressiivisten ja seksuaalikäyttäytymiseen kohdistuvien vaikutusten suhteen. Antiderpressiivisen vaikutuksen testinä toimi amfetamiinia 15 tehostava ja antitetrabenatsiinikoe. Antidepressiivisesti vaikuttavat aineet vahvistavat amfetamiinin indusoimaa stereotyyppistä käyttäytymistä rotilla sekä antiagonisoivat tetrabenatsiinin indusoimaa ptosista rotilla.
Annettu ED50-arvo on annos, jolla käyttäytyminen 20 voimistui 50-%risesti sen jälkeen, kun oli annettu intrave- nöösisti DL-amfetamiinisulfaattia (2 mg/kg), tai jolla vähennetään 50-%risesti ptosista, joka on indusoitu antamalla tetrabenatsiinia intraperitoneaalisesti 20 mg/kg.
25 Taulukko II
Antidepressiivinen vaikutus Koejärjestelmä Eläin ED50 (mg/kg i.v.)
Amfetamiinin 30 tehostus rotta 0,1
Tetrabenatsiinin antagonismi hiiri 2,5 9 79299
Kirjallisuus: J. L. Howard et ai.; Antidepressants: Neurochemical, behavioral and clinical perspectives; julk.
S. J. Ennä et ai., Raven Press, New York (1981), ss. 107- 120.
5
Seksuaalikäyttäytymiseen kohdistuvaa vaikutusta koskevana kokeena oli ejakulaatioviiveen ja pariutumisyri-tysten luvun mittaus. Arvot antavat ajan, joka kului uros-ja naaraspuolisten eläinten yhteenliittymiseen ja uroksen 10 ensimmäiseen ejakulaatioon, sekä pariutumisyritysten lukumäärään.
Taulukko III
Vaikutus urospuolisten rottien seksuaaliseen käyt-15 täytyrniseen
Annos Ejakulaation Pariutumisyritysten mg/kg Eläinten viive (sekuntia) lukumäärä i.v. lukum. Kontrolli Esim. 1 Kontrolli Esim. 1 20 - 0,032 6 141 104 4,5 4 0,125 6 143 70** 7,0 1* 0,50 12 163 56** 7,5 0*** 25 * P - 0,05 ** P - 0,025 *** P - 0,01
Mann-Whitney-testin mukaan
Kirjallisuus: Larsson L., Fuxe K., Everitt B. J., Holmgren M. ja Södersten P. (1978); Sexual behaviour in male rats after intercelebral injection of 5 - 7 dihydro-30 tryptamin Brain Research, 141, ss. 293 - 303.
10 79299 0 —
H M
P Ή I
H X H CO HO
H 0*0-0
Xl O H OOOOOO
•Η H O H O H
Λ X Σ (N (S
G <0 G
H > w
G
O
(1) Ή ·Η
μ G H H G H
jC h h G -h
3 G -H H H -H H
M 0) -H M X H μ X
G -H dl * G O) A! G -H G 0) μ O 01 μ
O (O O G O P G O
O O P <0 E O <0 S
h o o p h μ p h
0) X H 0) CO <D <U CO
μ ai s* ω co * ω
0 CO
p
01 -H
HO H G
01 G H
O O Ή -H Ή x μ ό -h μ
Λ -H G G O
3 G (O O 01
H -H 01 P G
3 -H -H O (O
10 G H μ P
HOI O O
p a mx
O m II
μ aa O mm m
1 -H
H ·Η H
P CO I
P (O (O E I G
O (OH (O (O G O l o μμ o o c x p χιό o a: μ h o <o
•H SP ai-HHHPP
g oio a οι οι o o μ p •H Σ E ·Η3(θμ(000 h a a > a p o μ p <
H
μ o
P H
aa <-i in
0 a H H
01 tn k a
0 >i I I
a p m m 11 79299
Esimerkki 1 6-metoksi-4-dipropyyliamino-l,3,4,5-tetrahydrobents-[c,d]indoli 5 °-ch3 . CH2-CH2-CH3 I w ch2-ch2-ch3 10 Yr 1 . HC1 H-N-1 15 Liuosta, jossa oli 0,35 g (0,00106 moolia) 6-metok- si-4-dipropyyliamino-l, 3,4,5-tetrahydrobents[c, d] Indoli-2-karboksyylihappoa 10 ml:ssa 8-metyylikinoliinia, sekoitettiin 0,2 g:n kanssa Cu-jauhetta, ja sitä kuumennettiin tämän jälkeen typpivirran alla "custilaattorissa" 250°C:ssa 20 1 1/2 tunnin ajan. Punaruskea liuos pantiin pylvääseen, joka oli täytetty piihappogeelillä (Kieselgel 60, E. Merck, Darmstadt). 8-metyylikinoliinin erottamiseksi eluoitiin CH2C12:11a, ja tämän jälkeen reaktiotuotetta eluoitiin CH2 Cl2 -MeOH-seoksella (20:4). Raaka-aine kromatografoitiin 25 uudelleen piihappogeelillä (Kieselgel 60) käyttäen etik-kaesteri/metanoli-seosta (20:2). Reaktiotuote liuotettiin eetteriin, ja muutettiin lisäämällä suolahapon eetteri-liuosta hydrokloridiksi. Kloorivetyhappo kuivattiin ek-sikaattorissa natriumhydroksidilla.
30 Saanto 0,226 g; sp. 134 - 136°C.
12 79299 Lähtöaineiden valmistus 6-metoksi-4-dipropyyliamino-l,3,4, 5-tetrahydrobents- [c,d]indoli-2-karboksyylihappo 5 O-CH- ] ch2-ch2-ch3 CH0-CH~-CH0 10 2 2 3 H-N-
COOH
15 Liuokseen, jossa oli 2 g (0,0005285 moolia) 4-(5- nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino-l, 2,3,4-tetrahydronaf-taleeni)-2-oksoetikkahappoa 7,5 ml:ssa 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta, lisättiin sekoittaen lämmin liuos, jossa oli 9,69 g (0,03485 moolia) FeS04 .7H20 10,6 ml:ssa vettä, ja 20 tämän jälkeen sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen.
Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon musta jäännös poistettiin suodattamalla ja pestiin MeOH/CH2Cl2-seoksella (50:50). Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä 25 (Kieselgel 60, E. Merck, Darmstadt) käyttäen CH2Cl2/MeOH-seosta (20:6). Näin saatu tuote kiteytettiin hiertämällä CH2Cl2:n kanssa ja kuivattiin eksikaattorissa P205 :llä. Saanto 0,35 g.
i3 79299 4-(5-nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni)-2-oksoetikkahappo 5 CH3? ^CH2~CH2~CH3 Γ Ϊ J ch2-ch2-ch3 o9n c=o
10 C-OH
!l 0 11,5 g (0,0283 moolia) etyyli-2-(5-nitro-8-metoksi-15 2-dipropyyliamino-l, 2,3,4-tetrahydronaftaleeni )-2-oksoase- taattia liuotettiin 300 ml:aan metanolia, ja siihen lisättiin typpivirran alla 18°C:ssa 100 ml (0,1 moolia) 1-n natriumhydroksidia. Punertavan reaktioliuoksen annettiin tämän jälkeen seistä 14 tunnin ajan -t-4°C:ssa. Reaktioliuos 20 neutraloitiin 100 ml:11a (0,1 moolia) 1-n kloorivetyhappoa, ja siitä poistettiin metanoli pyuröhaihduttimessa. Jäljelle jäävää vesifaasia uutettiin CH2Cl2:lla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kuivattiin eksikaattorissa P205 : llä.
25 Saanto 10,2 g kellanväristä kiteistä tuotetta.
Sp. (Mettler FP 61): 200,9°C.
i4 79299
Etyyli-2-(5-nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenl)-2-oksoasetaattl 5 CH3° ^CH2-CH2-CH3 ^ CH2-CH2'CH3 0,0 c=0
2 I
10
II
0-ch2-ch3 0,095 g (0,024 moolia) kaliumia kerrostettiin typen 15 ja kosteussulun alla 22 ml:n kanssa vedetöntä dietyylieet-teriä ja siihen lisättiin sekoittaen tämän jälkeen huoneen lämpötilassa viisi 1,11 ml:n (0,0191 moolia) erää vedetöntä etanolia. Sen jälkeen kun kalium oli liuennut, lisättiin reaktioseokseen 3,26 ml (0,024 moolia) oksaalihappodietyy-20 liesteriä sekä liuos, jossa oli 7,4 g (0,02415 moolia) 5-nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino-l, 2,3,4-tetrahydronaf-taleenia 7,5 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Sekoitettiin 1 1/2 tunnin ajan, sitten lisättiin toinen 3,26 ml:n erä oksaalihappodietyyliesteriä, ja reaktio saatettiin 25 loppuun sekoittamalla 18 tunnin ajan 18°C:ssa. Reaktio-liuokseen lisättiin 150 ml CH2 Cl2 ja suodatettiin piimään läpi. Suodoksesta poistettiin liuotin ja öljymäinen jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (Kieselgel 60, E. Merck, Darmstadt; raekoko 0,063 mm) käyttäen liuotinseosta CH2C12-30 MeOH (20:0,5).
Saanto 4,3 g; 1,4 g lähtöainetta saatiin takaisin.
is 79299 5-nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino-l,2,3,4-tetra- hydronaftaleeni 5 CH3° ^.ch2-ch2-ch3 ''ch2-ch2-ch3
O-N
10 2
Liuokseen, jossa oli 5,5 g (0,02106 moolia) 8-metok-si-2-dipropyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenia 152 15 ml:ssa (1,976 moolia) trifluorietikkahappoa, lisättiin sekoittaen kosteussulun ja typpi virtauksen alla 5°C:n lämpötilassa 2,9 g (0,0341 moolia) natriumnitraattia, ja sitä sekoitettiin tämän jälkeen 1 tunnin ajan 5°C:ssa.
Reaktioliuos lisättiin jäiden päälle, ja pH säädet-20 tiin arvoon 10 30-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tämän jälkeen uutettiin metyleenikloridilla. CH2C12-faasin jäännös kromatografoitiin Al203 :lla (A1203 , 90 E. Merck, Darmstadt; raekoko 0,063 - 0,200 mm), käyttäen tolu-eenia eluenttina.
25 Saanto 3,3 g kellanväristä öljyä (50,8 % teoreettisesta).
Claims (4)
16 79299 Patentt ivaat imus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetrahydro-bentsindolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 5 R, IXr2 x 1 10 T li y NT V I H jossa
15 Rj ja R2 merkitsevät vetyä tai Cx-C6-alkyyliä ja X on 0R3 , jossa R3 on vety tai C3 -C4 -alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II 20 i^Y^i X R2 25 jossa Rx, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, nitrataan para-asemassa substituentin X suhteen, saatu nitroyhdiste asyloidaan oksaalihappoesterillä, jolla on kaava R. -O-CO-CO-OR. 4. ii 4 4 30 0 0 jossa R4 on CH3 tai C2H5, yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava III i7 79299 γ4 ΝΗ2 c=o <Ϊ1<; X 2 jossa , Rj , R4 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, este-10 riryhmä saippuoidaan, nitroryhmä pelkistetään ja tämän jälkeen syklisoidaan ja dekarboksyloidaan yhdessä tai useammassa vaiheessa. 18 79299 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tetrahydrobensindoler med den allmänna formeln I 5 Rt N' 1 1\R2
10. Il / ks JJ—- N v I H väri
15 Rx och Rj betecknar väte eller C3-C6-alkyl och X är ORj , väri R3 är väte eller -C4 -alkyl, kännetecknat därav, att man nitrerar en för-ening med den allmänna formeln II : " X R2 25 väri R3, R2 och X betecknar samma som ovan, i para-ställ-ning i förhällande till substituenten X, acylerar den er-hällna nitroföreningen med en oxalsyraester med formeln R.-O-CO-CO-R. 4. ii II 4 30 0 0 väri R4 är CH3 eller C2 H5, tili en förening med den allmänna formeln III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3346573A DE3346573A1 (de) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3346573 | 1983-12-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI845070A0 FI845070A0 (fi) | 1984-12-20 |
| FI845070L FI845070L (fi) | 1985-06-24 |
| FI79299B true FI79299B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79299C FI79299C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=6217791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845070A FI79299C (fi) | 1983-12-23 | 1984-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydrobensindoler. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0148440B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60156670A (fi) |
| KR (1) | KR910006979B1 (fi) |
| AT (1) | ATE37711T1 (fi) |
| AU (1) | AU566758B2 (fi) |
| DE (2) | DE3346573A1 (fi) |
| DK (1) | DK157295C (fi) |
| ES (2) | ES8605237A1 (fi) |
| FI (1) | FI79299C (fi) |
| GR (1) | GR82577B (fi) |
| IL (1) | IL73875A (fi) |
| NO (1) | NO162615C (fi) |
| NZ (1) | NZ210665A (fi) |
| PH (1) | PH23272A (fi) |
| PT (1) | PT79750A (fi) |
| ZA (1) | ZA8410038B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5026869A (en) * | 1984-02-06 | 1991-06-25 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| US4983622A (en) * | 1984-02-06 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| CA1266482A1 (en) * | 1984-05-24 | 1990-03-06 | Carl Kaiser | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines |
| DE3525564A1 (de) * | 1985-07-15 | 1987-02-05 | Schering Ag | Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US4745126A (en) * | 1987-03-12 | 1988-05-17 | Eli Lilly And Company | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| US5273975A (en) * | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5212319A (en) * | 1990-02-26 | 1993-05-18 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor |
| US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| US5340838A (en) * | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
| US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| US5229410A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
| US5244911A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5643934A (en) * | 1991-03-28 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [CD]indoles |
| US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
| US5347013A (en) * | 1991-03-28 | 1994-09-13 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| DK0724584T3 (da) | 1993-07-27 | 1998-05-25 | Upjohn Co | Heterocycliske aminer med CNS-virkning |
| TW430660B (en) * | 1996-05-30 | 2001-04-21 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel benzindole derivatives for neuron cell protection, processes for production, and the pharmaceutical compounds containing them |
| US7074927B2 (en) | 1999-05-13 | 2006-07-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3194811A (en) * | 1963-09-05 | 1965-07-13 | Merck & Co Inc | Aroyl-benzindolyl acids |
| CH517732A (de) * | 1969-10-24 | 1972-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen |
| US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
| US4282240A (en) * | 1979-11-23 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Amino substituted tetrahydrobenzindoles |
| FR2522658A1 (fr) * | 1982-03-05 | 1983-09-09 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation |
| IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| CA1266482A1 (en) * | 1984-05-24 | 1990-03-06 | Carl Kaiser | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines |
-
1983
- 1983-12-23 DE DE3346573A patent/DE3346573A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-05 NO NO844868A patent/NO162615C/no unknown
- 1984-12-05 ES ES538290A patent/ES8605237A1/es not_active Expired
- 1984-12-12 EP EP84115218A patent/EP0148440B1/de not_active Expired
- 1984-12-12 DE DE8484115218T patent/DE3474444D1/de not_active Expired
- 1984-12-12 AT AT84115218T patent/ATE37711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-17 PH PH31592A patent/PH23272A/en unknown
- 1984-12-17 AU AU36904/84A patent/AU566758B2/en not_active Ceased
- 1984-12-19 JP JP59266500A patent/JPS60156670A/ja active Granted
- 1984-12-20 NZ NZ210665A patent/NZ210665A/xx unknown
- 1984-12-20 IL IL73875A patent/IL73875A/xx unknown
- 1984-12-20 FI FI845070A patent/FI79299C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GR GR82577A patent/GR82577B/el unknown
- 1984-12-21 DK DK625584A patent/DK157295C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 PT PT79750A patent/PT79750A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 KR KR1019840008206A patent/KR910006979B1/ko not_active Expired
- 1984-12-21 ZA ZA8410038A patent/ZA8410038B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-16 ES ES549978A patent/ES8701721A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3474444D1 (en) | 1988-11-10 |
| JPH0475909B2 (fi) | 1992-12-02 |
| GR82577B (en) | 1985-04-23 |
| DK625584A (da) | 1985-06-24 |
| ES549978A0 (es) | 1986-12-01 |
| EP0148440B1 (de) | 1988-10-05 |
| ES8701721A1 (es) | 1986-12-01 |
| AU566758B2 (en) | 1987-10-29 |
| DK157295B (da) | 1989-12-04 |
| IL73875A (en) | 1988-08-31 |
| IL73875A0 (en) | 1985-03-31 |
| NZ210665A (en) | 1988-06-30 |
| NO162615B (no) | 1989-10-16 |
| ES8605237A1 (es) | 1986-03-16 |
| KR910006979B1 (ko) | 1991-09-14 |
| ATE37711T1 (de) | 1988-10-15 |
| DK157295C (da) | 1990-05-07 |
| JPS60156670A (ja) | 1985-08-16 |
| NO844868L (no) | 1985-06-24 |
| AU3690484A (en) | 1985-07-04 |
| ES538290A0 (es) | 1986-03-16 |
| PH23272A (en) | 1989-06-23 |
| ZA8410038B (en) | 1985-08-28 |
| FI79299C (fi) | 1989-12-11 |
| FI845070L (fi) | 1985-06-24 |
| EP0148440A1 (de) | 1985-07-17 |
| DE3346573A1 (de) | 1985-07-04 |
| PT79750A (en) | 1985-01-01 |
| KR850004462A (ko) | 1985-07-15 |
| FI845070A0 (fi) | 1984-12-20 |
| NO162615C (no) | 1990-01-24 |
| DK625584D0 (da) | 1984-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79299B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydrobensindoler. | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| SK404191A3 (en) | Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents | |
| JPH0261465B2 (fi) | ||
| US3978066A (en) | Certain 4,6-dihydropyrrolotriazoline-quinoline derivatives | |
| US3975531A (en) | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof | |
| DK157995B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater | |
| JPH0699430B2 (ja) | 活性化合物，その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4529724A (en) | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives | |
| US4180581A (en) | N-9,10-dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative | |
| NZ195504A (en) | Indolobenzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IE69677B1 (en) | Isatine derivatives their preparation and use | |
| JPH068285B2 (ja) | 三環式アミン、その製法及び医薬組成物 | |
| HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4100278A (en) | Novel benzazepines | |
| Ott et al. | Tetrahydroisoquino [2, 1-d][1, 4] benzodiazepines. Synthesis and neuropharmacological activity | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| EP0234970B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3978057A (en) | Substituted amino-hydrazinopyridazines | |
| US4604383A (en) | Pyrrolidin-2-ones and medicaments containing them | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| FI66872C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TROPONWERKE GMBH & CO., KG |