FI79299C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydrobensindoler. - Google Patents

Description

x 79299

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetrahydrobentsin-dolien valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää 1,3,4,5-tetrahydrobents-5 [c,d]indolien valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä ja niiden fysiologisesti vaarattomien happojen kanssa muodostettuja suoloja voidaan käyttää sairauksien torjunnassa, erityisesti sydän-verisuonisairauksien hoidossa sekä keskushermosto-järjestelmän sairauksien hoidossa serotoninergiseen järjes-10 telmään kohdistuvan vaikutuksen avulla.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan tetrahydrobents-

indoleja, joilla on yleinen kaava I

___R, 15 || xry^ i

H

20 jossa R: ja R2 merkitsevät vetyä tai C3-C6-alkyyliä, ja X on ORj , jossa R3 on vety tai Cx-C4-alkyyli.

Näihin yhdisteisiin kuuluvat kaavan I mukaiset yhdisteet sekä raseemisessa että yksittäisten enantiomee-25 rien muodossa.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II

yCx^ X R2 nitrataan para-asemassa substituentin X suhteen, jolloin 35 saadaan yhdiste, jolla on kaava 2 79299 N°2 αχ.

c j ^ R

5 X R2 tämä nitroyhdiste asyloidaan oksaalihappoesterillä, jolla on kaava R.-O-C-C-O-R.

VK 4 10 0 0

jossa R4 on CH3 tai C2 Hs yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava III

0R4

15 I

20 X 2 ja tämä muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi esteri-ryhmän saippuoinnin, nitroryhmän pelkistyksen, syklisoinnin ja dekarboksyloinnin avulla yhdessä tai useammassa vaihees-25 sa. Viimeksi mainitussa menetelmävaiheessa muodostuu välituotteina yhdisteet, joilla on kaava

C00H

I H \ COOH

N°2 c=0 N-f

X R2 T V

X R2 35 (V) (VI) 3 79299 jolloin , R2 ja X kaavoissa II - VI merkitsevät samaa kuin kaavassa I.

Kaavan I mukaiset, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat tunnetuista vaikuttavista aineista, 5 joilla on samankaltainen rakenne (ks. esim. US-patentti julkaisu 4 110 339) selvästi trisyklisen rengasjärjestelmän 6-asemassa olevan X-substituentin suhteen. Tunnetuilla yhdisteillä, joissa X on H, on voimakas vaikutus dopamin-ergiseen järjestelmään, kun taas kaavan I mukaisilla, 10 keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, joissa X:llä on edellä annettu merkitys, dopaminergiseen järjestelmään kohdistuva vaikutus väistyy taka-alalle serotonin-ergiseen järjestelmään kohdistuvan vaikutuksen suhteen. On voitu osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla 15 yhdisteillä on korkea affiniteetti aivojen serotoniinire-septoreihin, erityisesti 5-HTj-tyyppisten reseptoreiden suhteen (kts. taulukko I). Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat täten selektiivisiä 5-HTj-reseptori-ligan-deja.

20 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukai silla vaikuttavilla aineilla on voimakas vaikutus keskushermosto järjestelmään. Erityisesti niiden vaikutus tulee ilmi koejärjestelyissä, joissa havaitaan anksiolyyttisiä ja antidepressiivisiä vaikutuksia. Sen lisäksi ne aiheutta-25 vat rotilla seksuaalisen käyttäytymisen voimakasta stimu-loitumista.

Näiden ominaisuuksien perusteella keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet rikastavat lääkeainevalikoimaa. Ne soveltuvat keskushermostojärjestelmän sairauksien tor-30 juntaan, erityisesti tuska- ja jännitystilojen, unihäiriöiden ja depressioiden, ja varsinkin seksuaaliseen kykyyn liittyvien ongelmien hoitoon.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista valaistaan esimerkinomaisesti seuraavan reaktiokaavion avulla.

35 4 79299

Reaktiokaavlo Ν02 5 NaN°2 r'r^i LLa/C3H7 CF COOHV U JL y C3H7

I C3H7 ! h; 5°c ^ C H

OCH-, UCH3 3 ' 3 0 10 <j-OC2H5 no2 c=:0 1.) KOC2H5/EtOH: _dietyylieetteri ^ ^ 15 2.) Ht-C^O-C-C-OC-H,. i ^C-,H_ 5 2 || || 2 5 OCH., 3 7

0 0 J 18 h; 18°C

(JOOH

20 o2n C=o

In NaOH/CH-jOH jj j c H FeS04/NH3/ --5-> H „0 15 h; 4°C _2 y H3CO C3H7 1 h; pa- 25 lautusjääh- H·^ _ COOH dytys I U C,H7 30 3 7 T c3h7 OCH-. Hx J N- - Δ 8-metyylikinolnrii | \ 1 1/2 h; 250°C 0CH3 3 7 5 79299

Kaavan II mukaisen 2-aminotetraliinin nitraus suoritetaan mineraalihapossa tai orgaanisissa karboksyylihapois-sa väkevällä tai savuavalla typpihapolla tai käyttäen NaN03:a nitrausreagenssina. Liuottimena on edullista käyt-5 tää rikkihappoa, typpihappoa tai trifluorietikkahappoa. Reaktio suoritetaan lämpötilojen -60°C ja +40°C välisellä alueella. Edullinen lämpötila-alue on -20°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.

Saadun nitroyhdisteen asylointi kaavan III mukaisek-10 si yhdisteeksi suoritetaan oksaalihappodimetyyliesterillä tai -dietyyliesterillä voimakkaan emäksen läsnäollessa inertissä, proottisessa tai aproottisessa liuottimessa. Aktivoidun metyyliryhmän protonin poistossa tulevat kysymykseen metalliorgaaniset emäkset, kuten litiumdi-isoprop-15 yyliamidi, n-butyylilitium, natriumhydridi tai alkalialko-holaatit, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliummetylaatti tai -etylaatti.

Liuottimina käytetään aproottisia liuottimia, erityisesti eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraa-20 nia, dioksaania, 1,2-dimetoksietaania, diglymiä tai aproottisia liuottimia, kuten dimetyyliformamidia tai dimetyyli-sulfoksidia, tai proottisia liuottimia, erityisesti alkoholeja, kuten metanolia tai etanolia, tai niiden liuottimien seoksia.

25 Reaktio suoritetaan -80°C:n ja huoneen lämpötilan välisissä lämpötiloissa. Edullinen asylointireaktion suoritusmuoto on oksaalihappodietyyliesterin käyttö asylointi-reagenssina, kaliummetanolaatin käyttö emäksenä ja dietyy-lieetteri/etanoliseoksen käyttö liuottimena sekä reaktion 30 suoritus huoneen lämpötilassa.

Kaavan III mukaisissa yhdisteissä esiintyvän esteri-ryhmän saippuointi suoritetaan edullisesti vettä sisältävässä, alkalisessa ympäristössä. Emäksinä käytetään etupäässä alkali- tai maa-alkalihydroksideja tai -karbonaatte-35 ja. Reaktio suoritetaan vedessä tai edullisesti liuotin- 6 79299 seoksessa, joka koostuu vedestä ja veden kanssa sekoittuvasta liuottimesta, kuten metanolista tai etanolista. Reaktiolämpötila on 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.

Kaavan V mukaisten yhdisteiden nitroryhmän pelkistys 5 ja renkaan sulkeminen kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu olosuhteissa, jotka ovat tavallisia aromaattisen nirtoryhmän pelkistämiselle NH2-ryhmäksi. Pelkistiminä voidaan käyttää esimerkiksi jalometallikatalysaattoreita, kuten esimerkiksi Ptrllä tai Pdrllä aktivoitua vetyä, 10 rauta-II-suoloja alkalisessa, esim. ammoniakkisessa väliaineessa, sinkkiä jääetikassa tai natriumditioniittia. Liuottimena käytetään etupäässä alkoholi/vesi-seosta tai jääetikkaa. Reaktiolämpötilat ovat huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumialämpötilan välillä. On edullista pelkis-15 tää rauta-II-sulfaatilla vettä sisältävässä ammoniakkisessa liuoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa.

Kaavan VI mukaisten yhdisteiden dekarboksylointi halutuiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan inertissä liuottimessa 150 - 300°C:n välisessä lämpötilas-20 sa, mahdollisesti katalysaattorin, kuten Cu-jauheen läsnäollessa. On edullista käyttää orgaanisia liuottimia, kuten kinoliinia, kinaldiinia tai 8-metyylikinoliinia.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnet-25 tujen yhdisteiden kanssa [D. E. Ames et ai., J. Chem. Soc. (1965), s. 2636].

Kaavojen III, V ja VI mukaiset yhdisteet ovat uusia. Niiden valmistus ja käyttö kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on olennainen osa keksintöä.

30 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida valmisteiksi, jotka myrkyttömien, inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden rinnalla sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai niiden suoloja, tai jotka koostuvat yhdestä tai useammasta 35 kaavan I mukaisesta yhdisteestä tai niiden suolasta.

7 79299

Terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä tulee olla edellä esitetyissä farmaseuttisissa valmisteissa ensisijaisesti 0,1 - 99,5 paino-%:n, edullisesti 0,5 - 95 paino-%:n konsentraationa kokonaisseoksesta.

5 Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää paitsi kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden suoloja, myös muita farmaseuttisesti vaikuttavia aineita.

Farmaseuttisten valmisteiden valmistus suoritetaan tavanomaisella tavalla, esim. sekoittamalla vaikuttavaa 10 ainetta tai vaikuttavia aineita kantaja-aineen tai -aineiden kanssa.

Vaikuttavia aineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan annostella etupäässä oraalisesti, parenteraalisesti ja/tai peräsuolen kautta, erityisesti oraalisesti ja laski-15 monsisäisesti.

Yleisesti on osoittautunut edulliseksi antaa vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita parenteraalisessa annostelussa (i.v. tai i.m.) noin 0,005 - 5, edullisesti 0,01-1 mg/kg ruumiinpainoa joka 24. tunti ja suun kautta 20 suoritettavassa annostelussa noin 0,0 - 10, edullisesti 0,05-5 mg/kg ruumiinpainoa joka 24. tunti, mahdollisesti useamman yksittäisannoksen muodossa toivottujen tulosten saavuttamiseksi.

Yksi kerta-annos sisältää vaikuttavaa ainetta tai 25 vaikuttavia aineita noin 0,005 - 10, edullisesti 0,01 - 1 mg/kg ruumiinpainoa kohti. Voi olla kuitenkin tarpeellista poiketa mainituista annostuksista riippuen käsiteltävän kohteen laadusta ja ruumiinpainosta, sairauden laadusta ja vaikeudesta, lääkeaineen käytöstä ja valmistuksen laa-30 dusta sekä ajanjaksosta ja aikavälistä, jonka sisällä lääkkeen annostus tapahtuu. Siten voi joissakin tapauksissa olla riittävää tulla toimeen pienemmällä kuin edellä mainitulla määrällä mainittua vaikuttavaa ainetta; kun taas toisissa tapauksissa edellä esitetyt vaikuttavan aineen 35 määrät täytyy ylittää. Vaikuttavan aineen kulloinkin tar- β 79299 vittavan opt imi annoksen ja käyttötavan voi jokainen asiantuntija helposti määrätä tietämyksensä perusteella.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa myös yhdessä muiden vaikuttavien 5 aineiden kanssa. Ensisijaisesti mainittakoon β-reseptorien salpaajat, parasympatolyytit, anksiolyytit, neuroleptit, unilääkkeet ja rauhoittavat lääkkeet.

Jäljempänä esitettävä taulukko I valaisee esimerkinomaisesti keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 10 korkeaa affiniteettia aivojen serotoniinireseptoreita kohtaan.

Yhdisteet tutkittiin antidepressiivisten ja seksuaalikäyttäytymiseen kohdistuvien vaikutusten suhteen. Antiderpressiivisen vaikutuksen testinä toimi amfetamiinia 15 tehostava ja antitetrabenatsiinikoe. Antidepressiivisesti vaikuttavat aineet vahvistavat amfetamiinin indusoimaa stereotyyppistä käyttäytymistä rotilla sekä antiagonisoivat tetrabenatsiinin indusoimaa ptosista rotilla.

Annettu ED50-arvo on annos, jolla käyttäytyminen 20 voimistui 50-%risesti sen jälkeen, kun oli annettu intrave- nöösisti DL-amfetamiinisulfaattia (2 mg/kg), tai jolla vähennetään 50-%risesti ptosista, joka on indusoitu antamalla tetrabenatsiinia intraperitoneaalisesti 20 mg/kg.

25 Taulukko II

Antidepressiivinen vaikutus Koejärjestelmä Eläin ED50 (mg/kg i.v.)

Amfetamiinin 30 tehostus rotta 0,1

Tetrabenatsiinin antagonismi hiiri 2,5 9 79299

Kirjallisuus: J. L. Howard et ai.; Antidepressants: Neurochemical, behavioral and clinical perspectives; julk.

S. J. Ennä et ai., Raven Press, New York (1981), ss. 107- 120.

5

Seksuaalikäyttäytymiseen kohdistuvaa vaikutusta koskevana kokeena oli ejakulaatioviiveen ja pariutumisyri-tysten luvun mittaus. Arvot antavat ajan, joka kului uros-ja naaraspuolisten eläinten yhteenliittymiseen ja uroksen 10 ensimmäiseen ejakulaatioon, sekä pariutumisyritysten lukumäärään.

Taulukko III

Vaikutus urospuolisten rottien seksuaaliseen käyt-15 täytyrniseen

Annos Ejakulaation Pariutumisyritysten mg/kg Eläinten viive (sekuntia) lukumäärä i.v. lukum. Kontrolli Esim. 1 Kontrolli Esim. 1 20 - 0,032 6 141 104 4,5 4 0,125 6 143 70** 7,0 1* 0,50 12 163 56** 7,5 0*** 25 * P - 0,05 ** P - 0,025 *** P - 0,01

Mann-Whitney-testin mukaan

Kirjallisuus: Larsson L., Fuxe K., Everitt B. J., Holmgren M. ja Södersten P. (1978); Sexual behaviour in male rats after intercelebral injection of 5 - 7 dihydro-30 tryptamin Brain Research, 141, ss. 293 - 303.

10 79299 0 —

H M

P Ή I

H X H CO HO

H 0*0-0

Xl O H OOOOOO

•Η H O H O H

Λ X Σ (N (S

G <0 G

H > w

G

O

(1) Ή ·Η

μ G H H G H

jC h h G -h

3 G -H H H -H H

M 0) -H M X H μ X

G -H dl * G O) A! G -H G 0) μ O 01 μ

O (O O G O P G O

O O P <0 E O <0 S

h o o p h μ p h

0) X H 0) CO <D <U CO

μ ai s* ω co * ω

0 CO

p

01 -H

HO H G

01 G H

O O Ή -H Ή x μ ό -h μ

Λ -H G G O

3 G (O O 01

H -H 01 P G

3 -H -H O (O

10 G H μ P

HOI O O

p a mx

O m II

μ aa O mm m

1 -H

H ·Η H

P CO I

P (O (O E I G

O (OH (O (O G O l o μμ o o c x p χιό o a: μ h o <o

•H SP ai-HHHPP

g oio a οι οι o o μ p •H Σ E ·Η3(θμ(000 h a a > a p o μ p <

H

μ o

P H

aa <-i in

0 a H H

01 tn k a

0 >i I I

a p m m 11 79299

Esimerkki 1 6-metoksi-4-dipropyyliamino-l,3,4,5-tetrahydrobents-[c,d]indoli 5 °-ch3 . CH2-CH2-CH3 I w ch2-ch2-ch3 10 Yr 1 . HC1 H-N-1 15 Liuosta, jossa oli 0,35 g (0,00106 moolia) 6-metok- si-4-dipropyyliamino-l, 3,4,5-tetrahydrobents[c, d] Indoli- 2-karboksyylihappoa 10 ml:ssa 8-metyylikinoliinia, sekoitettiin 0,2 g:n kanssa Cu-jauhetta, ja sitä kuumennettiin tämän jälkeen typpivirran alla "custilaattorissa" 250°C:ssa 20 1 1/2 tunnin ajan. Punaruskea liuos pantiin pylvääseen, joka oli täytetty piihappogeelillä (Kieselgel 60, E. Merck, Darmstadt). 8-metyylikinoliinin erottamiseksi eluoitiin CH2C12:11a, ja tämän jälkeen reaktiotuotetta eluoitiin CH2 Cl2 -MeOH-seoksella (20:4). Raaka-aine kromatografoitiin 25 uudelleen piihappogeelillä (Kieselgel 60) käyttäen etik-kaesteri/metanoli-seosta (20:2). Reaktiotuote liuotettiin eetteriin, ja muutettiin lisäämällä suolahapon eetteri-liuosta hydrokloridiksi. Kloorivetyhappo kuivattiin ek-sikaattorissa natriumhydroksidilla.

30 Saanto 0,226 g; sp. 134 - 136°C.

12 79299 Lähtöaineiden valmistus 6-metoksi-4-dipropyyliamino-l,3,4, 5-tetrahydrobents- [c,d]indoli-2-karboksyylihappo 5 O-CH- ] ch2-ch2-ch3 CH0-CH~-CH0 10 2 2 3 H-N-

COOH

15 Liuokseen, jossa oli 2 g (0,0005285 moolia) 4-(5- nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino-l, 2,3,4-tetrahydronaf-taleeni)-2-oksoetikkahappoa 7,5 ml:ssa 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta, lisättiin sekoittaen lämmin liuos, jossa oli 9,69 g (0,03485 moolia) FeS04 .7H20 10,6 ml:ssa vettä, ja 20 tämän jälkeen sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen.

Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen liukenematon musta jäännös poistettiin suodattamalla ja pestiin MeOH/CH2Cl2-seoksella (50:50). Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä 25 (Kieselgel 60, E. Merck, Darmstadt) käyttäen CH2Cl2/MeOH-seosta (20:6). Näin saatu tuote kiteytettiin hiertämällä CH2Cl2:n kanssa ja kuivattiin eksikaattorissa P205 :llä. Saanto 0,35 g.

i3 79299 4-(5-nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni)-2-oksoetikkahappo 5 CH3? ^CH2~CH2~CH3 Γ Ϊ J ch2-ch2-ch3 o9n c=o

10 C-OH

!l 0 11,5 g (0,0283 moolia) etyyli-2-(5-nitro-8-metoksi-15 2-dipropyyliamino-l, 2,3,4-tetrahydronaftaleeni )-2-oksoase- taattia liuotettiin 300 ml:aan metanolia, ja siihen lisättiin typpivirran alla 18°C:ssa 100 ml (0,1 moolia) 1-n natriumhydroksidia. Punertavan reaktioliuoksen annettiin tämän jälkeen seistä 14 tunnin ajan -t-4°C:ssa. Reaktioliuos 20 neutraloitiin 100 ml:11a (0,1 moolia) 1-n kloorivetyhappoa, ja siitä poistettiin metanoli pyuröhaihduttimessa. Jäljelle jäävää vesifaasia uutettiin CH2Cl2:lla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kuivattiin eksikaattorissa P205 : llä.

25 Saanto 10,2 g kellanväristä kiteistä tuotetta.

Sp. (Mettler FP 61): 200,9°C.

i4 79299

Etyyli-2-(5-nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenl)-2-oksoasetaattl 5 CH3° ^CH2-CH2-CH3 ^ CH2-CH2'CH3 0,0 c=0

2 I

10

II

0-ch2-ch3 0,095 g (0,024 moolia) kaliumia kerrostettiin typen 15 ja kosteussulun alla 22 ml:n kanssa vedetöntä dietyylieet-teriä ja siihen lisättiin sekoittaen tämän jälkeen huoneen lämpötilassa viisi 1,11 ml:n (0,0191 moolia) erää vedetöntä etanolia. Sen jälkeen kun kalium oli liuennut, lisättiin reaktioseokseen 3,26 ml (0,024 moolia) oksaalihappodietyy-20 liesteriä sekä liuos, jossa oli 7,4 g (0,02415 moolia) 5-nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino-l, 2,3,4-tetrahydronaf-taleenia 7,5 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Sekoitettiin 1 1/2 tunnin ajan, sitten lisättiin toinen 3,26 ml:n erä oksaalihappodietyyliesteriä, ja reaktio saatettiin 25 loppuun sekoittamalla 18 tunnin ajan 18°C:ssa. Reaktio-liuokseen lisättiin 150 ml CH2 Cl2 ja suodatettiin piimään läpi. Suodoksesta poistettiin liuotin ja öljymäinen jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (Kieselgel 60, E. Merck, Darmstadt; raekoko 0,063 mm) käyttäen liuotinseosta CH2C12-30 MeOH (20:0,5).

Saanto 4,3 g; 1,4 g lähtöainetta saatiin takaisin.

is 79299 5-nitro-8-metoksi-2-dipropyyliamino-l,2,3,4-tetra- hydronaftaleeni 5 CH3° ^.ch2-ch2-ch3 ''ch2-ch2-ch3

O-N

10 2

Liuokseen, jossa oli 5,5 g (0,02106 moolia) 8-metok-si-2-dipropyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenia 152 15 ml:ssa (1,976 moolia) trifluorietikkahappoa, lisättiin sekoittaen kosteussulun ja typpi virtauksen alla 5°C:n lämpötilassa 2,9 g (0,0341 moolia) natriumnitraattia, ja sitä sekoitettiin tämän jälkeen 1 tunnin ajan 5°C:ssa.

Reaktioliuos lisättiin jäiden päälle, ja pH säädet-20 tiin arvoon 10 30-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tämän jälkeen uutettiin metyleenikloridilla. CH2C12-faasin jäännös kromatografoitiin Al203 :lla (A1203 , 90 E. Merck, Darmstadt; raekoko 0,063 - 0,200 mm), käyttäen tolu-eenia eluenttina.

25 Saanto 3,3 g kellanväristä öljyä (50,8 % teoreettisesta).

Claims (4)

16 79299 Patentt ivaat imus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetrahydro-bentsindolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 5 R, IXr2 x 1 10 T li y NT V I H jossa

15 Rj ja R2 merkitsevät vetyä tai Cx-C6-alkyyliä ja X on 0R3 , jossa R3 on vety tai C3 -C4 -alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II 20 i^Y^i X R2 25 jossa Rx, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, nitrataan para-asemassa substituentin X suhteen, saatu nitroyhdiste asyloidaan oksaalihappoesterillä, jolla on kaava R. -O-CO-CO-OR. 4. ii 4 4 30 0 0 jossa R4 on CH3 tai C2H5, yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava III i7 79299 γ4 ΝΗ2 c=o <Ϊ1<; X 2 jossa , Rj , R4 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, este-10 riryhmä saippuoidaan, nitroryhmä pelkistetään ja tämän jälkeen syklisoidaan ja dekarboksyloidaan yhdessä tai useammassa vaiheessa. 18 79299 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tetrahydrobensindoler med den allmänna formeln I 5 Rt N' 1 1\R2

10. Il / ks JJ—- N v I H väri

15 Rx och Rj betecknar väte eller C3-C6-alkyl och X är ORj , väri R3 är väte eller -C4 -alkyl, kännetecknat därav, att man nitrerar en för-ening med den allmänna formeln II : " X R2 25 väri R3, R2 och X betecknar samma som ovan, i para-ställ-ning i förhällande till substituenten X, acylerar den er-hällna nitroföreningen med en oxalsyraester med formeln R.-O-CO-CO-R. 4. ii II 4 30 0 0 väri R4 är CH3 eller C2 H5, tili en förening med den all männa formeln III