DK157295B

DK157295B - Tetrahydrobenzindoler og deres anvendelse som laegemidler

Info

Publication number: DK157295B
Application number: DK625584A
Authority: DK
Inventors: Thomas Glaser; Bodo Junge; Joerg Traber; George Allen
Original assignee: Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date: 1983-12-23
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1989-12-04
Also published as: DE3474444D1; JPH0475909B2; GR82577B; DK625584A; ES549978A0; EP0148440B1; ES8701721A1; FI79299B; AU566758B2; IL73875A; IL73875A0; NZ210665A; NO162615B; ES8605237A1; KR910006979B1; ATE37711T1; DK157295C; JPS60156670A; NO844868L; AU3690484A

Description

0

DK 157295 B

Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte 1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indoler og deres salte med fysiologisk acceptable syrer og deres anvendelse til lægemidler. De kan især anvendes til behandling af kardio-5 vaskulære sygdomme og sygdoxnme i centralnervesystemet gennem pâvirkning af det serotoninerge System.

Opfindelsen angâr tetrahydrobenzindoler med den almene formel 10 * R? γΊ 1

H

hvon 1 2 R og R er hydrogen eller C^_g-alkyl, og 3 3 X er OR eller SR , hvor 20 R^ er H eller C^_^-alkylf samt salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angâr aktive stoffer med formlen I i bâde racemisk form og i form af de enkelte enantiomere.

De angivne forbindelser med den almene formel I 25 fremstilles ved, at man omdanner forbindelser med den almene formel 30 JL JL ^r1 u Y N , I ^R2

X

35 0 2

DK 157295 B

ved nitrering i para-stilling til substituenten X til for- fa indel s er med formlen no2 ^ 111

V

X

4 - 4 ' 4 derpâ ved acylering med oxalsyreestere (R OC-COR ^=CH-

10 II II J

0 0 eller C„H,-J omdanner disse til forbindelser med .formlen 2 5 ~ OR4 J°2 Ç=0 15

I j IV

T Nv* 20 og endelig omsætter disse ved forsæbning af estergruppen, reduktion af nitrogruppen, cyclisering og decarboxy.lering i et eller flere trin via mellemtrin med formerne It og ¥1

C00H Ηχ .C00H

p_o N-f > OCX'’1 OCX.-** " I I NvR2

X X

30 til forbindelser med formlen I, hvor i 2 R , R og X i formlerne II til VI har den ovenfor angivne betydning. Yderligere fâr man forbindelser med den almene formel I, nâr man reducerer forbindelser med formlen' III til 35 aniliner med formlen VII, 0 3

DK 157295 B

5 VI1 [ [ 1 j. Il I J VIII

X \r 2 I A2 10 derpâ eksempelvis overf0rer disse i et tofasesystem med CI^C^/NAOH til isonitriler med formlen VIII, og endelig 15 cyliserer disse med en stærk base, f.eks. lithumdiisopropyla-mid, til forbindelser med formlen I.

De aktive stoffer med formlen I if0lge opfindelsen adskiller sig éntydigt fra kendte aktive stoffer med lignende struktur (jfr. eksempelvis U.S.A.-patentskrift nr. 4.110.339) 20 ved subsituenten X i det tricycliske ringsystems 6-stilling. Medens de kendte forbindelser, hvor X = H, har en kraftig virkning pâ det dopaminerge System, træder ved forbindelser-ne med formlen I if0lge opfindelsen, hvor X har den ovenfor angivne betydning, virkningen pâ det dopaminerge System i 25 baggrunden i forhold til en kraftig virkning pâ det seroto-ninerge system. Det kan vises, at forbindelserne if0lge opfindelsen har en h0j affinitet til hjernens serotonin-receptorer, især til receptorer af 5-HT-^-typen (se tabel I) . Forbindelserne if0lge opfindelsen er f0lgelig selektive 30 5-HT^-receptor-ligander.

De aktive stoffer if0lge opfindelsen har ved dyrefors0g kraftig virkning pâ centralnervesystemet. Især viser de aktivi'Èet ved fors0gsanordninger, hvor der er blevet til-vejebragt anxiolytiske og antidepressive virkninger. Yder-35 ligere f0rer de til Kraftig stimulering af den seksuelle 0 4

DK 157295 B

adfærd hos rotter.

Pâ grundlag af disse egenskaber er forbindelserne if01ge opfindelsen et fremskridt inden for lægemiddelom-râdet. De egner sig til bekæmpelse af sygdomme. i.central-5 nervesysternet, især til behandling af angst-_og spændings- tilstande, s0vnforstyrrelser og depressionerf_fortrinsvis til behandling af problemer med den seksuelle potens.

Forbindelser med formel I foretrækkes, hvor R og R er en ligekædet eller forgrenet C^-^-àlkÿl-10 gruppe, og X er 0CH3 eller SCH3·

Især foretrækkes forbindelser med formlen I/'hvor 1 2 R og R er en ligekædet eller forgrenet C^^alkylgruppe, og X er 0CH3-gruppen.

15 Fremstilling af forbindelser med formlen I

belyses eksempelvis ved det f0lgende reaktionsskema: 20 NaN03 * C3H7 CF COOH ^ OCH, 3

3 1 t; 5° C

25 ^ °3 H? Îch3 X=3H7 30 35

DK 157295 B

5

1. KOC2H5 /ethanoüs Diethylether H

2. H-C-0-C-C-0C-Hc ^ C-°C2H5 ; 2 Π 5 »2

18 t ; 18° C

LX^/^3H7 OCH3 . ,C3H7

"'V’ .....COOH

0oN C=0

1n NaOH / CH3OH 2 » I

i5t*40 c ni .CH- Ι^Ι^/ν^^Γ3Η7 i[ Ν:3η? H3C0 | FeS04 / NH3 / H20 ' ** ----— ! 11 tilbacresvaling HN,n ^cooh

CXJv^7 A

I Nc3H7 8-Methyl quinolin jj

0CH3 1 1/2 t; 250° C

H

och3 '?3H7 TP 69 0 6

DK 157295 B

Nitreringen af 2-aminotetralinerne II til nitroforbindelserne III sker i mineralsyre eller organiske carboxylsyrer med koncentreret eller rygende salpetersyre eller NaN03 sont nitreringsreagens. Som opl0sningsmiddel anvendes .fortrins-5 vis svovlsyre, salpetersyre eller trifluoreddikesyre.Reak-tionen gennemf0res ved temperaturer mellem -60 og 40UC.

Det foretrukne temperaturomrâde ligger mellem -t2'0l°C og s tuetemperatur.

Acyleringen af forbindelserne III tii: .forbind-10 elserne IV med oxalsyredimethylester eller -diethy.les.ter —- ---------- gennemf0res i nærværelse af en stærk base i et indiffèrent .

protisk eller aprotisk opl0sningmiddel. Som baser:, til deprotonering af den aktiverede methylengruppe kommer metalorganiske baser, sâsom lithiumdiisopropylamid,n^butyl-15 lithium, NaH eller alkalimetalalkoholater, sâsom'lia-.eller K-methylat eller -ethylat, i betragtning.

Som opl0sningsmidler anvendes aprotiske:opl0s-ningsmidler, især ethere, sâsom diethylether, tetrahydro- furan, dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller diethylenglvcolether, 20 eller aprotiske opl0sningsmidler, sâsom dimethÿlformamid eller dimethylsulfoxid, eller protiske opl0sningsmidl.er, især alkoholer, sâsom methanol eller éthanol, éiler. bland-inger af disse opl0sningsmidler.

................ Reaktionen gennemf0res ved temperaturer mellem 25 ~80^C og stuetemperatur. En foretrukken udf0relsesform for acyleringsreaktionen er anvendelsen af oxalsyrediethylester som acyleringsreagens, kaliumethanolat som.base, en blanding af diethylether og éthanol som opl0sningsmiddel og gennemf0relsen af reaktionen ved stuetemperatur.

30 , ^Forsæbningen af esterfunktionen i forbindelserne med formlen IV gennemf0res fortrinsvis i et vandigt .àlkalisk milj0. Som baser anvendes fortrinsvis alkalimetal- eller jordalkalimetalhYdroxider- eller carbonater. Reaktionen udf0res i vand eller fortrinsvis i en opl0sningsmiddel-35 blanding af vand og et med vand blandbart opl0sningsmiddel, 0 7

DK 157295 B

sâaom methanol eller éthanol. Reaktionstemperaturen ligger mellem 0°C og stuetemperatur.

Reduktionen af nitrogruppen i forbindelserne 5 med formlen V og ringslutningen til forbindelserne med formlen VI sker under betingelser, der er almindelige for reduktionen af en aromatisk nitrogruppe til en NE^-gruppe.

Som reaktionsmidler kan man f. eks. anvende hydrogen, aktiveret med ædelmetalkalysatorer, sâsom Pt eller Pd, jern-10 (Il)-salte i alkalisk, f. eks. ammoniakalsk medium, zink i iseddike eller natriumdithionit. Som opl0sningsmiddel anvendes fortrinsvis vand eller en alkohol/vand-blanding eller iseddike. Reaktionstemperaturerne ligger mellem stuetemperatur og opl0sningsmidlets kogepunkt. Fortrinsvis 15 udf0res reduktionen med jern (Il)-sulfat i en vandig ammoniakalsk opl0sning ved tilbagesvalingstemperatur.

Decarboxyleringen af forbindelserne VI til forbindelserne if01ge opfindelsen med formlen I gennemf0res i et indifferent opl0sningsmiddel ved temperaturer mellem 20 150 og 300°C, eventuelt i nærværelse af en katalysator, sâsom Cu-pulver. Fortrinsvis anvendes basiske organiske opl0sningsmidler, sâsom quinolin, quinaldin eller 8-metyl-quinolin.

Udgangsstofferne med formlen II er kendt fra 25 litteraturen eller kan fremstilles i analogi med de kendte forbindelser, jfr. D.E. Ames et al., J. Chem. Soc. 1965, 2636.

Forbindelserne med formlerne III, IV, V og VI er hidtil ukendte.

Til den foreliggende opfindelse h0rer præparater, 30 der foruden indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer inde-holder en eller flere forbindelser if0lge opfindelsen eller deres salte.

Farmaceutiske præparater kan foreligge i dose-ringsenheder. Dette betyder, at præparaterne foreligger i 35 form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragéers, kapsler, 0

DK 157295 B

8 kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af aktivt stof svarer til en br0kdel af eller et multiplum af en enkeltdosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en 5 enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde aktivt stof, der bliver indtaget ved en indgift, og som sæd-vanligvis svarer til en hel, en halv eller en tredjëdel.eller en fjerdedel af dagsdosis.

Ved ikke-tokslske, indifferente, farmaceutisk 10 egnede bærerstoffer skal forstâs faste, halvfaste eller fiyden-de fortyndingsmidler, fyldstoffer og præparathjælpestdffer af enhver art.

Som foretrukne farmaceutiske præparater : kan nævnes tabletter, dragées, kapsler, piller, granulater, supposi-15 torier, opl0sninger, suspensioner og emulsioner.

Tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater kan indeholde det eller de aktive stoffer forudeu de gængse bærerstoffer, sâsom (a) fylde- og strækkemidler, sâsom stivelsesarter, mælkesukker, r0rsukker, glucose, mannitol 20 og kiselsyre, (b) bindemidler, sâsom carboxymethylcellulo-se, alginater, gélatine og polyvinylpyrrolidon, (c) fugt-sugende midler sâsom glycerol, (o) sprængemidlersâsom agar-agar, calciumcarbonat og natriumbicarbonat, (e) opl0s-ningsretarderende midler, sâsom paraffin, og (f) resorp-25 tionsaccelererende midler, sâsom kvaternære ammoniumfor- bindelser, (g)fugtemidler, sâsom cetylalkohol og glycerol-monostearat, (h) adsorptionsmidler, sâsom kaolin.og bentonit, og (i) glidemidler, sâsom talkum, calcium- og magnesium- stearat og faste polyethylenglycoler, eller blandinger af 30 de under (a) til (i) angivne stoffer.

Tabletterner dragéèrne., kapslerne, pillerne-.og- granulaterne kan forsynes med de gængse overtræk.og ind- hyldingsmaterialer, der eventuelt indeholder opaliserings midler, og ogsâ være sâledes sammensat, at de, eventuelt oo forsinket, afgiver det eller de aktive stoffer udelukkende eller fortrinsvis i en bestemt del af intestinalregionen, idet man som indlægningsmasse kan anvende f. eks. polymère ςί-nffpr ησ vokRarter.

9

DK 157295 B

0

Det eller de aktive stof(fer). kan eventuelt ogsâ foreligge i mikroindkapslet form med ët eller flere af de ovenfor angivne bærerstoffer.

Suppositorier kan foruden det eller de aktive stof(-5 fer)indeholde de gængse vandopl0selige eller vanduopl0slige bærerstoffer, sâsom polyethylenglycoler, fedtstoffer, sâsom kakaofedt, og h0jere estere (f. eks. C-^-alkohol med C^g--fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.

Opl0sninger og emulsioner kan foruden det eller 10 de aktive stof(fer) indeholde de gængse bærerstoffer sâsom opl0sningsmiddel, opl0sningsformidlende stof og emulgator, f. eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, l'3-butylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfr0-15 olie, jordn0ddeolie, majskimolie, Olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfuryl-alkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.

Til parentéral indgift kan opl0sningerne og 20 emulsionerne ogsâ foreligge i steril og blod- isotonisk form.

Suspensioner kan foruden det eller de aktive stof(fer) indeholde de gængse bærerstoffer, sâsom flydende -fortyndingsmidler, f. eks. vand, ethylalkohol og propylenglycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearyl-25 alkoholer, polyethylensorbitol- og sorbitanestere, mikrokry-stallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar--agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.

De nævnte præparatformer kan ogsâ indeholde farvestoffer, konserveringsmidler samt aroma- og smagsfor-30 bedrende tilsætningsstoffer, sâsom pebermynteolie og eucal-yptusolie og s0demidler, sâsom saccharin.

De terapeutisk aktive forbindelser skal i de ovenfor angivne farmaceutiske præparater fortrinsvis være tilstede i en koncentration fra ca. o,l til 99,5 vægt-%, især fortrinsvis fra ca. 0,5 til 95 vægt-% af hele bland-ingen.

35 10

DK 157295 B

O

De ovenfor angivne farmaceutiske præparater kan ud over forbindelser med formelen I og /eller deres salte ogsâ indeholde andre farmaceutisk aktive stoffer.

Freinstillingen af de ovenfor angivne farmaceu-5 tiske præparater sker pâ gængs mâde ved kendte metoder, f. eks. ved at blande det eller de aktive stof(fer) med bærerstoffet-(erne).

De aktive stoffer eller de farmaceutiske præparater kan indgives fortrinsvis oralt, parenteralt'og/eller 10 rectalt, fortrinsvis oralt og parenteralt, især oralt og -±ntraven0st.

I almindelighed har det vist sig at være fordél-agtigt at indgive det eller de aktive stof(fer) ved parentéral (i.v. eller i.m.) indgift i mængder fra ca. 0,005 t'il ca. 5 15 mg/kg, fortrinsvis fra 0,01 til 1 mg/kg legemsvægt hver 24. time og ved oral indgift i mængder fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg fortrinsvis 0,05 til 5 mg/kg legemsvægt hver 24. time, eventuelt i form af flere enkeltdoser til opnâelse af de 0nskede resultater. En enkeltdoses indeholder det eller de 20 aktive stof(fer), fortrinsvis i mængder fra ca. 0,005 til ca. 10 mg/kg legemsvægt, især fra 0,1 til 1 mg/kg legemsvægt.

Det kan imidlertid være n0dvendigt at afvige fra _____ de nævnte doseringer, nemlig afhængig af arten og legems-25 vægten af den patient, der skal behandles, sygdommens art og sværhed, præparatets art og lægemidlets indgift samt tidsrummet eller intervallet, inden for hvilket indgiften sker. Sâledes kan man i nogle tilfælde klare sig med mindre end den ovenfor angivne mængde aktivt stof, medens man 30 i andre tilfælde mâ overskride den ovenfor angivne mængde aktivt stof. Fastlæggelsen af den hver gang n0dvendige optimale dosering og indgiftsart af det aktive stof kan let ud-f0res af en hvilken som helst fagmand pâ baggrund af hans faglige viden.

35 0 11

DK 157295 B

Den f01gende tabel I belyser med forbindelsen if0lge opfindelsen fra eksempel 1 som eksempel de her omhandlede forbindelsers h0je affinitet til hjernens sero-toninreceptorer.

5 Den selektive 5-HT^-receptor-antagonist-aktivitet af forbindelserne med formlen I vises ved fortrængningen 3 af [ H]5-HT fra pandehjernebark hos rotter fortrinsvis i forhold til fortrængningen af [ H]spiroperidol, som fortrinsvis binder til 5-HT2~receptorer. Hos 10 Peroutka et al., Molecular Pharmacology 16:687-699 (1979) er denne fors0gsprocedure beskrevet, og de serotonin- 3 3 -receptorer, som er mærket med [ H]5-HT og [ H]spiroperidol, betegnet som henholdsvis 5-HT^ og 5-HT2· Icgo (Concentration, der kræves for at fortrænge 50% af [^H]5-HT-15 -bindingen fra pandehjernebarken hos rotter) for forbin delserne 6-methoxy-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4--amin.hemioxalat, 6-hydroxy-l, 3,4,5-tetrahydrobenz [c,d]'*4--amin.oxalat og N,N-dimethyl-6-methoxy-l,3,4,5-tetrahydrobenz [c,d]indol-4-amin.oxalat er fra ca. 40 til ca. 70 nM.

20 Selektiv 5-HT^-receptor-antagonist-aktivitet af forbindelserne med formlen I kan ligeledes vises ved evnen til at antagonisere virkningen af serotonin i et in vitro basilart arterie-præparat fra hunde, Peroutka et al., Brain Research 259: 327-330 (1983). 6-Methoxy-l,3,4,5-25 -tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin.hemioxalat viser selektiv 5-HT,-aktivitet ved ΚΏ = 4,63 x 10 ^M.

Den centrale serotoninerge virkning af lægemidler med forbindelser med formlen I som aktivt stof pâvises pâ to mâder. Den f0rste metode viser inhibering af 30 tritieret serotoninoptagelse if01ge nedenstâende for- skrift (der bestemmes ligeledes svag inhibering af tritieret spiperon-optagelse). Der afpr0ves (-)-4-di-n-propyl-amino-6-substituerede-l,3,4,5-tetrahydroindoler plus det tilsvarende lægemiddel fra US-patentskrift nr. 4.110.339, 35 som mangler en C-6 substituent.

0 12

DK 157295 B

Ïïjernevæv fâs fra han-Wistar-rotter med en vægt pâ 150-200 g. Hjernebarken dissekeres ud og homogeniseres og centrifugeres derpâ ved fremgangsmàden, beskrevet af Nelson og medarbejdere, Mol. Pharmacol., 14, 983-995 5 (1978), under anvendelse af præ-inkubation i pùffer uden tilsat monoamin-oxidase-inhibitor for at fjerne endogen serotonin. Til receptorbinding indeholder hver pr0ve 300-400 mikrogram membran-protein og 10 μΜ pargyline 3 foruden H-liganden i 1 ml 0,05 M Tris-puffer,:pH-værdi = 10 7,4. Analysen for serotoninbinding foretages ved:frem- gangsmâden if0lge Bennett og Snyder, Mol. Pharmacol., 12, 373-389 (1976), og analysen for tritieret spiperone if01ge Peroutka og Snyder, Mol. Pharmacol., 16, 687-699 (1979). Pr0verne inkuberes i 15 minutter ved 37°C pg 15 filtreres derpâ gennem GF/C-glasfiberfilterlag under anvendelse af en Brandel M-24 celle-indh0stningsanordning, modificeret til receptorbinding. Efter to 5 ml:' sr skylninger anbringes filterskiverne i scintillations-haeitteglas og tælles i 10 ml Amersham PCS scintillationsvæske. Ikke- _ 3 3 20 -specifik binding af JH-serotonin ι H-5HT) bestemmes i -5 . 3 nærværelse af 10 M serotonin og af H-spiperon i nær-— 6 værelse af 10 M LSD. Specifik binding beregnes som forskellen mellem total binding uden tilsat ikke-radio-aktiv forbindelse og den ikke-specifikke binding.

25 IC50-værdier bestemmes, hvor IC^q er den mængde stof, der bevirker 50% inhibering af den specifikke binding, under anvendelse af 10-12 koncentrationer i et omrâde -9-4 3 fra 10 til 10 M. Koncentrationerne af H-liganderne er: serotonin (Amersham, 11 Ci/mmol) , 2-3 nM; LSD (Amersham, 30 1,8 Ci/mmol)^ 1,8-2,6 nM) ; spiperon (Amersham, 20 Ci/mmol), 0,6-0,7 nM.

De opnâede resultater er angivet nedenfor.

35 0 3 13

DK 157295 B

Receptor-bmding H-ligand-IC™ * 3 3

Forbmdelsens navn_H-5HT_H-SPIP_ (+) -4-di-n-propylamino-6-methoxy- l73,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol 50 950 5 (+)-4-dimethylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz [c,d]indol 120 730 *) Værdierne er i nanomol inhibitor.

Dernæst mâles mindskningen af serotonin-metabo-10 litter i hjernen soin en mâl for central serotonin-anta- gonist-aktivitet. Et mâl for dopamin-agonist-aktivitet vises ligeledes ved ændringer i dopaminmetabolitter.

Man anvender f0lgende forskrift:

Wistar-rotter, der vejer 150-200 g, fâr ved 15 subcutan indgift 0,3 mg/kg (+)-4-di-n-propylamino-6- -substitueret-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol. Derpâ halshugges efter 60 minutters forl0b hver rotte, og hypothalamus og striatum dissekeres ud og ekstraheres. Mængderne af homovanillinsyre (HVA) og 3,4-dihydroxyphenyl-20 eddikesyre (DOPAC) i striatum og af 5-hydroxyindoleddike- syre (5HIAA) i hypothalamus mâles ved hjælp af væske-chromatografi med h0j ydeevne under anvendelse af elektrokemisk detektion. Sérum corticosteroider mâles ligeledes. I den f0lgende tabel er angivet resultaterne 25 af dette fors0g. I tabellen angiver kolonne 1 og 2 substitutionsm0nstret i de her omhandlede forbindelser, kolonne 3-5 5HT- eller dopamin-metabolit-koncentrationerne og kolonne 6 sérum corticosteroiderne.

30 35 14

DK 157295 B

g O H U g Q) 4-) O * * CQ O Oî 1—1

S OH

S ü\ +1 +1 +1 U -H tn 0) -P 3. 00 H Γ" ω M ^

O

U

• tn 0) Λ P « flj * ü 4J tn oo H t"· ό +J \ H 04 C4

H i—I (P

H O <1 +1 +1 +1 Ü 0 S > % o iz trj ro oo ^ <ü (C w N +i 4_) g * *· » 4->

Q) g 04 'si* O

Ë 3 H

l4-i * *

β (0 O M 00 P

rl -Ht) H <N fO ·©.

g M C PH

G 4-1 CP + i +1 +1 Λ ω O <u OP rH 10) CO g

H Q -H υο H 10) -H

H *- - * 4J

^ in

H H

(U 1

Λ O

tti cp tn o

Eh l-N 2 4î -K * Λ g tn 5> f. h “

ro O O H

H H H tn . 2 Ο ο ο o ^ -P G g1

H +1 +1 +1 S

K

LT) H <01 Cl 0Π LO) 140 ΙΟ -

O

H H CM

Ό <ü

S

•

tn -P

o G

P rô

0) M

ü -H

04 -H PH

pi ·η ·Η

GG

tri P -H Cn

O P (U -H

G g (U ω

H I I G

·Η vH P

Ό rH <U tn

O tn -H

P H 4-1 .μ Φ tn

G Ό -H

O G -P

X· -H <tS

^ -Q -P

Où) P tn g S o X Ο Ο (XI 4t 0 15

DK 157295 B

De to afpr0vede forbindelser viser sig at hâve nogen dopamin-agonist-aktivitet. De har ligeledes signi-fikant serotonin-agonist-aktivitet pa det sanune dosis--niveau.

5 Endelig fâr fors0gsrotterne (+)-4-di-n-propyl- amino-6-methoxy-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol for at fâ et mal for central serotonin-agonist-aktivitet.

Faldet i serotonin-omsætningen i hjernen mâles som en funktion af 5-hydroxytryptofan (5-HTP)-akkumulering, nâr 10 decarboxyleringen af 5-HTP blokeres af m-hydroxybenzyl- hydrazin under anvendelse af den ovennævnte forskrift med den undtagelse, at m-hydroxybenzylhydrazin injiceres i en dosis pâ 100 mg/kg i.p. 30 minutter efter injektion af lægemidlet. 40 Minutter senere halshugges hver enkelt 15 rotte, hypothalamus dissekeres ud og ekstraheres. Mængden af 5-HTP i hvert ekstrakt mâles ved væskechromatografi med h0j ydeevne under anvendelse af elektrokemisk detektion. Hos normale rotter er 5-HTP-indholdet i hjernen sâ lavt, at det i realiteten ikke kan detekteres. Kontrolgruppen 20 fâr den samme dosis- m-hydroxybenzylhydrazin som fors0gs- rotterne, men intet lsegemiddel. i den f0lgende tabel er resultaterne af dette fors0g angivet.

Tabel IV

25 Inhibering af optagelse Lægemiddeldosis 5HTP-indhold i nanomol af mg/kg hypothalamus + middelafvigelse 30 0 1,81 + 0,11 0,01 1,85 + 0,06 0,03 1,72 + 0,07 0,10 1,16 + 0,051 0,30 0,97 + 0,031 35 _

Signifikant forskel fra 0-dosisgruppen (P<0,05).

0 16

DK 157295 B

De ovennævnte resultater viser, at visse dosis-niveauer af (+)-4-di-n-propylamino-6-methoxy-l,3,4,5--tetrahydrofuran[c,d]indol signifikant mindsker 5HTP--akkumulering, og det tyder sâledes pâ central serotonin-5 -agonist-aktivitet ved disse dosis-niveauer eller ved h0jere dosis-niveauer.

Forbindelserne afpr0ves ligeledes med hensyn til antidepressiv virkning og virkning, der influerer pâ den seksuelle adfærd. Forbindelsen if0lge opfindelsen fra 10 eksempel 1 anvendes soin eksempel.

Som afpr0vning af den antidepressive virkning tjener amfetaminpotenseringstesten og antitetrabenazintesten.

Antidepressivt virkende stoffer potenserer den med amfe- tamin fremkaldte sterotype adfærd hos rotter oq antagoniserer 15 den med tetrabenazin fremkaldte ptosis hos mus. Den angivne EDç-Q-værdi er den dosis, ved hvilken adfærden efter indgift af 2 mg/kg DL-amfetaminsulfat i.v. forstærkes 50%, respek-tive den dosis, ved hvilken den med 20 mg/kg i.p. tetrabenazin framkaldte ptosis reduceres 50%.

20 25 30 35 17

DK 15729SB

Ο

Tabel V

Antidepressiv virkning 5 Test-system Dyreart ED_n(mg/kg i.p.) _______ J U _^_

Amfetamin-potense- . Rotte 0,1 ring

Tetrabenazin- Mus 2,5 -antagonisme 10 _:_

Litteratur: J.L. Howard et al. i: Antidepressants:

Neurochemical, behavioral and clinical perspectives Eds.: S. J. Enna et al., Raven Press,

New York, S. 107-120, 1981.

15

Som afpr0vning af den virkning, der influerer pâ den seksuelle adfærd, tjener mâlingen af ejakulations-latensen og antallet af kopulationsfors0g. Værdierne an-giver den tid, der forl0ber fra han- og hundyret bliver sat 20 sammen og til handyrets f0rste ejakulation, og antallet af kopulationsfors0g.

Tabel VI 25

Virkning pâ hanrotters seksuelle afdærd

Dosis Antal dyr Ejakulationslatens Antal kopulations- mg/kg i.p. (sekunder) fors0g

Kontrol Eksempel 1 Kontrol Eksempel 1 30 0,032 6 141 104 4,5 4 0,125 6 143 70 7,0 1 0,50 12 163 56** 7,5 0*** 35 J» w Jejltil’ P -0,05 P -0,025 P - 0,01 if01ge Mann-Whitney-test

Litteratur: Larsson K., Fuxe K., Everitt B.J., Holmgren M. og Sôdersten P. (1978). Sexual behaviour in male rats after

DK 157295 B

18

H

«

-P

G

(d

-P

CO

d P o

CD M

P co o d —

•P OH

Pi H 1

0) -P H

O -H 00 H

(U Λ H “ *· M -hohoo o oo Γ xi g ο ο o d d d O H 00

•H H ^ <N CN H

d R d (d

O d P d P

p i d -h ή d h h

oj ρω -h P .1 h P 'P

m o ta d ® m d ocu

IHH 0 CQÜ1H 0 CO WH

H (DO -P fip ÿ -P d H CD

H >Td O id ® P O (d CD P< •P -Q.d p -p ^ S P -P 'R 6

d H (D (D d (ü Q) 0) d QJ

-P cm Λ en « -P » en Ni H co

m Λ Μ Λ X

jj d (D d (ü P P 1 r° g | Ni CD m HO O ta h d -P d CH rd O <d

tn d -P

H (D CD

h en Ni i i d t d

M MH M- H

m en d oo d en d 'p CD Pi d I H g +j d (d δ P i (d H ü o XQ)

d d O > P <ü +J

,Q (D CMH p -P -P

s -P Pi (d ‘p PO

Q) fd H Ni S O Pi g g Ml P O 1

CM

P

H O

-P

H CM (D H ΟΊ

(D (D PM B B

Λ Ο >ι Μ M

(d Q) -P I I

Eh Μ I co ir> 0 19

DK 157295 B

Eksempel 1 6-Methoxy-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahÿdrobenz[c,d]-indol 5 Γ™3 m^CH2-C82-CH3 -CH0-CH, I II I 2 2 3 H-N_Il * HCl 10

Til en opl0sning af 0,35 g (0,00106 mol) 6-methoxy- - -s -4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz [c,dj-indol-2-carboxyl- syre i 10 ml 8-methylquinolin sættes der 0,2 g Cu-pulver,

og der opvarmes derefter under nitrogenskylning i en custila-15 O

tor i 1,5 time ved 250 C. Den m0rker0dt-farvede reaktions- opl0sning sættes til en kolonne, fyldt med silicagel (Kiesel- gel 60 fra firma E. Merck, Darmstadt). Til adskillelse af 8-methylquinolin elueres reaktionsproduktet med CH2C12 og derpâ med en blanding af CHoCl0og methanol i forholdet 20:4.

20 ^ .

Det râ stof chromatograferes pâny pâ silicagel (Keiselgel 60 fra firma E. Merck, Darmstadt) med en blanding af ethyl- acetat og methanol i forholdet 20;2. Reaktionsproduktet op- l0ses i ether og omdannes ved tilsatning af etherisk salt- syre til hydrochloridet. Hydrochloridet t0rres i en eksikkator 25 over NaOH.

üdbytte: 0,226 g, smp. 134-136°C.

Fremstilling af udgangsforbindelserne: 30 6-Metyl-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol-2-_ -carboxylsyre_________ O-CH, J 3 ^CH.-CH--CH-£ δ ô oc il r CH.-CH.-CH, 35 I Jl I 2 2 3

^COOH

20

DK 157295 B

O

Til en opl0sning af 2 g (0,005285 mol) 4-(5--nitro-8-methoxy-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalen)-2-oxo-eddikesyre i 7,5 ml 25 %'s vandig ammoniak -opl0sning sættes der under omr0ring en varm opl0sning af 6,69 g 5 (0,03485 mol) FeSO^ . 7H20 i 10,6 ml vand, og derpâ op- varmes der i 1 time ved tilbagesvaling.

Efter afk0ling til stuetemperatur filtreres den uopl0selige sorte remanens fra, og der vaskes med en bland-ing af methanol og CE^C^ i forholdet 50:50. Efter fjernelse 10 af opl0sningsmidlet chromatograferes remanensen pâ silicagel (kieselgel 60 fra firma E. Merck, Darmstadt) med en bland-ing af og methanol i forholdet 20:6. Det sâledes udvundne produkt krystalliseres ved rivning med Cï^C^ og t0rres i en eksikkator over ^2^5* 15 Udbytte: 0,35 g.

4-(5-Nitro-8-methQxy-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalen)-2-oxo-eddikesyre 20 CH3"? ^ch2-ch2-ch3 [VcH2‘CH2_CH3 °2 N C=0

25 f0H

O

11,5 g (0,0283 Mol) ethyl-2-(5-nitro-8-methoxy--2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen)-2-oxoacetat opl0ses i 300 ml methanol, og der tilsættes under nitrogen-30 skylning ved 18°C 100 ml (0,1 mol) 1 N NaOH-opl0sning. Man lader derefter den r0dfarvede reaktionsopl0sning henstâ i 14 timer ved 4 °C. Reaktxonsopl0sningen neutraliseres med 100 ml (0,1 mol/ 1 N saltsyre og befries for methanol ved hjælp af en rotationsfordamper. Den tilbageblevne vandige 35 fase ekstraheresmed CH2C12· Efter fjernelse af opl0snings-midlet t0rresremanensen i en eksikkator over P2°5* 0 21

DK 157295 B

Udbytte: 10,2 g gulfarvet krystallinsk produkt.

Smp. (Mettler FP 61) = 200,9°C.

Ethyl-2- (5-nitro-8-methoxy-2-dipropylamino--l ,2,3,4-tetra-5 hydronaphthalen)-2-oxoacetat

CH-'-O ^CH.-CH^-CH

c i i 1 \f T ch2“CH2“CH3 0o N C=0 2 I C=0 ! o-ch2-ch3 15 0,94g(o,024Mol) kalium overdækkes under nitrogen og udelukkelse af fugtighed med 22 ml absolut diethylether, og derefter tilsættes der under omr0ring ved stuetemperatur 5 portioner â 1,11 ml (0,0191 mol) absolut éthanol. Efter at ka-liummetallet er opl0st, sætter man til reaktionsopl0sningen den 20 f0rste del (3,26 ml (0,024 mol)) oxalsyrediethylester og en opl0sning af 7,4 g (0,02415 mol) 5-nitro-8-methoxy-2-dipro-pylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen i 7,5 ml absolut diethylether, lader omr0re i 1,5 time, tilsætter derpâ den anden del (3,26 ml (0,024 mol)) oxalsyrediethylester og 25 kompletterer reaktionen med 18 timers omr0ring ved 18^C.

Til reaktionsopl0sningen sættes 150 ml CH^Cl.^, og der filtre-res over kiselgur. Filtratet befries for opl0sningsmidlet, og den olieagtige remanens chromatograferes pâ silicagel (Kieselgel 60 fra firma E. Merck, Darmstadt? 0,04-0,063 mm 30 kornst0rrelse) med elueringsmiddel-blandingen CH2CI2 /metha-nol i forholdet 20:0,5.

Udbytte: 4,3 g. Der genvindes 1,4 g udgangs- produkt.

35 0 22

DK 157295 B

5-Nitro-8-methoxy-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen C83"?. ^CH -CH -CH, . N ^23 5 rYY ch2-ch2-ch3

02 N

10

Til en opl0sning af 5,5 g (0,02106 mol) 8-methoxy--2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen 1 152 ml (1,976 mol) trifluoreddikesyre sættes der under omr0ring, ude-lukkelse af fugtighed og skylning med nitrogen ved en tempera-tur pâ 5° 2,9 g (0,0341 mol) natriumnitrat, og derefter om-15 r0res der i 1 time ved 5 °C.

Reaktionsblandingen sættes til is og indstilles pâ en pH-værdi pâ 10 med en 30 %'s vandig NaOH-opl0sning. Derefter ekstraherer man med methylenchlorid. C^C^-fasens remanens chromatograferes pâ (A^O^ 90 fra firma

Merck, Darmstadt? kornst0rrelse 0,063-0,200 mm) med toluen som elueringsmiddel.

Udbytte: 3,3 g gulfarvet olie (50,8 % af teorien) .

25 30 35

Claims

1. Tetrahydrobenzindoler med den almene formel r 2

10 H hvori r! og R2 er hydrogen eller C1_6-alkyl, X er OR3 eller SR3,°-idet R3 er hydrogen eller C1_4-alkyl/ 15 samt salte deraf.

2. Tetrahydrobenzindoler if0lge krav l, kende-t e g n e t ved, at r! og R2 er en ligekædet eller forgrenet C1_4~alkylgruppe, og 20. er OCH3 eller SCH3,^ samt salte deraf.

3. Tetrahydrobenzindoler if0lge kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at R3 og R2 er en ligekædet eller forgrenet C1_4-alkylgruppe, 25 og X er OCH3, samt salte deraf.

4. Anvendelse af forbindelser med den almene formel N-r R1

30 JC**2 H 35 DK 157295 B 24 hvori R1 og R2 er hydrogen eller C^-g-alkyl, X er OR3 eller SR3, idet R3 er hydrogen eller C1_4-alkyl/ 5 til fremstilling af lægemidler.

5. Præparat indeholdende en eller flere forbindelser med den almene formel

15 H hvori R1 og R2 er hydrogen eller C^.g-alkyl, X er OR3 eller SR3, idet R3 er hydrogen eller C^_4-alkyl, samt indifferente farmaceutisk egnede bærerstoffer.